Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dibenzothiépinne La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo [b.f] thiépinne de formule générale
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Dans la formule (1), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou alcoylthio, R représente un radical alcoyle ou phénylalcoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle, alcoyloxyle, amino et alcoylamino. Dans ce qui précède et ce qui suit, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux con tiennent 1 à 5 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (I) sont préparés par réduction, autrement que par un borohydrure alca lin, du fait que par action de celui-ci la réduction s'ar rête au stade du dérivé tétrahydro pyridyl, d'un dérivé de la dibenzo [b,f] thiépinne de formule générale
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dans laquelle X et R sont définis comme précédemment et Y représente un reste d'ester réactif. tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique tel que méthoxysulfonyloxyle, méthanesulfonyloxyle ou p.toluènesulfonyloxyle.
Cette réduction peut être effectue par hydrogénation catalytique, cri milieu hydroalcoolique, à température ordinaire, en présence de platine comme catalyseur.
Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés par quaternisation d'un composé de formule générale :
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dans laquelle X est défini comme précédemment, au moyen d'un ester de formule YR dans laquelle Y et R Ont la même signification que précédemment.
Les composés de formule générale (1I1) peuvent être obtenus par déshydratation d'un composé de formule générale :
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dans laquelle X est défini comme précédemment. Cette déshydratation est effectuée selon les méthodes habi tuelles de déshydratation des alcools tertiaires. On opère avantageusement en chauffant les produits de formule générale (IV). en milieu aqueux ou hydroorganique, en présence d'un acide fort. tel que l'acide méthanesulfo- nique, à une température comprise entre 50 C et la tem pérature de reflux du milieu réactionnel. L'anhydride acétique dans l'acide acétique en présence d'acide per chlorique peut également être utilisé.
Les produits (le formule (IV) peuvent être obtenus par action du pyridyl-4 lithium sur (les drivés de la dihydro-10,11 dibenzo [b.f] thiépinne de formule géné rale :
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dans laquelle X est défini comme précédemment. Cette réaction est effectuée avantageusement dans l'éther à une température voisine de -70o C.
Les dérivés de la dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thié- pinne de formule générale (V) peuvent être obtenus selon la méthode de J.O. Jilek et coll, Monatsh. Chem. 96. 182 (1965) utilisée pour préparer l'oxo-10 dihydro-10.11 dibenzo [b,f] thiépinne.
Les nouveaux produits préparés par le procédé selon l'invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisa tion, chromatographie) ou chimiques (telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations, la nature de l'anion (lu sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.
Les nouveaux produits préparés par le procédé selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides et peuvent être utilisés pour préparer les sels d'ammonium quaternaires.
Les sels d'addition avec les acides des nouveaux produits préparés par le procédé selon l'invention peu vent être obtenus par action de ceux-ci sur des acides dans des solvants appropriés : comme solvants organi ques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits préparés par le procédé selon l'invention peuvent être utilisés pour préparer les sels d'ammonium quaternaires par action de ceux-ci sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les nouveaux produits préparés par le procédé selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quaternaires présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes : ils sont très actifs en particulier sur le système nerveux central comme neuroleptiques, sédatifs, tranquillisants ; ils ont généra lement une bonne activité antihistaminique, antiséroto- nine, spasmolytique et antiémétique. Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux à des doses de 0.1 à 50 mg par kilo de poids d'animal, par voie orale.
Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des nouveaux composés, soit à l'état de base. soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables. c'est-à-dire non toxi ques aux doses d'utilisation.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutique- ment acceptables, peuvent être cités des sels d'acide: minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrate. phosphates) ou organiques (tels que les acétates, pro- pionates, succinctes, benzoates, fumarates, maléates. théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, mé thylène bis-3-oxynaphtoates) ou des dérivés de substi tution de ces acides.
Compte exemples (le sels d'ammonium quaternaire, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des dérivés d'esters minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo- ou iodométhylates, -éthylates, -allylates ou -benzyhttes, les méthyl- ou éthylsulfates, les benzène- sulfonates cru (les dérivés de substitution de ces coin- posés. Dans le groupe des composés de formule générale (1), il faut mentionner tout spécialement ceux pour lesquels le symbole X représente un atome d'halogène, et plus particulièrement les produits suivants chloro-2 (méthyl-1 pipéridyl-4)
-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne. chloro-2 [(méthoxy-4 benzyl)-1 pipéridyl-4]-11 dihy- dro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique. La nomenclature utilisée dans ces exemples repose sur les représentations suivantes
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<I>Exemple I</I> 9,5 g de bromure de (dibenzo [b,f] thiépinnyl-10)-4 méthyl-1 pyridinium, solvaté par une molécule d'étha nol, sont dissous dans le mélange constitué par l20 cm d'éthanol et 30 cm-; d'eau distillée puis hydrogénés pen dant 5 heures (50 bars ; température ordinaire) en pré sence de 1,1 g de platine Adams. Après filtration du catalyseur et évaporation des solvants, le résidu est repris par 500 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éther. La solu tion aqueuse décantée est alcalinisée par 10 cm3 de les sive de soude 10N. L'huile qui apparaît est extraite 3 fois par 450cm3 au total d'éther.
Les solutions éthé rées réunies sont lavées 2 fois par 300 cm' au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées. Le résidu huileux (7 g) est dissous dans 15,5 cm3 d'heptane bouillant. Après 2 h de refroidisse ment à 3 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 5 cm3 d'heptane glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 5 g de (méthyl-1 pipé- ridyl-4)-10 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne fondant < < 75u C.
Le bromure de (dibenzo [b,f] thiépinnyl-10)-4 mè- thyl-1 pyridinium de départ peut être préparé de la façon suivante - Préparation d'oxo-10 dihydro-10,11 dibenzo thiepinne selon J.O. Jilex et coll., Monatsh. Chem. 96, 182 (1965).
Préparation de 22,7g d'hydroxy-10 (pyridyl-4)-10 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne (p. f. =2481,C) par action du pyridyl-4 lithium, préparé à partir de 26,9 g de bromo-4 pyridine, sur 19,2g d'oxo-10 dihy- dro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne, en opérant dans l'éther à -70,1C.
- Préparation de 8.4 g de (pyridyl-4)-10 dibenzo [b,f] thiépinne (p. f. = 147 C) par action de l'anhydride acétique en excès dans l'acide acétique, en présence d'acide perchlorique, sur 12,2g d'hydroxy-l0 (pyri- dyl-4)-10 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne.
- Préparation de 8,8g de bromure de (dibenzo [b,f] thiépinnyl-10)-4 méthyl-1 pyridinium, solvaté par une molécule d'éthanol (p. f. sup. à 250e C), par action de bromure de méthyle en excès sur 8,3 g de (pyri- dyl-4)-10 dibenzo [b,f] thiépinne, dans l'acétonitrile à 80 C puis recristallisation dans l'éthanol. Exemple <I>2</I> 6,1 g de bromure de (chloro-2 dibenzo [b,f] thiépin- nyl-11)-4 méthyl-1 pyridinium dissous dans le mélange constitué par 60 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'eau distillée sont hydrogénés pendant 3 h (50 bars ; température ordi naire) en présence de 0,6 g de platine Adams.
Après filtration du catalyseur et évaporation des sol vants, le résidu est repris par 400 cm:' d'eau distillée et 35 cm' de lessive de soude 10N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 500 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées cinq fois par 300 cm:, au total d'eau distillée, séchées sur du carbonate de potassium anhydre et évaporées. Le résidu huileux (4,9 g) dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant est traité par une solution bouillante de 1,75 g d'acide maléique dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle.
Après 17 h de refroidissement à 3 C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 20 cm:' au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mer cure). On obtient 4,45 g de maléate de chloro-2 (méthyl-1 pipéridyl-4)-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne. fondant à 195,) C.
Le bromure de (chloro-2 dibenzo [b,f] thiépinnyl- 11)-4 méthyl-1 pyridinium de départ peut être préparé de la façon suivante - Préparation de 191,6 g d'acide (chloro-4 phénylthio)-2 benzoïque (p. f. = 240 C) par action de 200 g d'acide iodo-2 benzoïque sur 116,8 g de chloro-4 thiophénol en solution aqueuse alcaline, au reflux pendant 8 h, en présence de 4,8 g de poudre de cuivre.
- Préparation de 132g de (chloro-4 phénylthio)-2 benzoate de méthyle (p. f. = 79 C) par action de méthanol anhydre au reflux sur 150,4g d'acide (chloro-4 phénylthio)-2 benzoïque en présence d'acide sulfurique concentré.
- Préparation de 108,5g d'alcool (chloro-4 phényl- thio)-2 benzylique (p. é.",:= = 164-167 C ;
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par action de borohydrure de lithium en excès, sur 132,0g de (chloro-4 phénylthio)-2 benzoate de mé thyle, dans le tétrahydrofurane anhydre au reflux.
- Préparation de 110,4g de chlorure de (chloro-4 phé- nylthio)-2 benzyle (p.e.0,2=148 C;
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p. f. = 42-43^ C) par action de 76,8g de chlorure de thionyle sur 134,3 ; d'alcool (chloro-4 phénylthio)-2 benzylique, dans le chloroforme à froid puis au reflux.
- Préparation de 77,0 g de (chloro-4 phénylthio)-2 phé- nylacétonitrile (p. f. = 49-50 C) par action de 30g de cyanure de potassium sur 98,8 '- de chlorure de (chloro-4 phénylthio)-2 benzyle, en milieu hydro- éthanolique au reflux.
- Préparation de 84 g d'acide (chloro-4 phénylthio)-2 phénylacétique (p. f. = 115 C) par action de la po tasse en excès sur 84 g de (chloro-4 phénylthio)-2 phénylacétonitrile, en milieu hydroéthanolique au reflux.
-- Préparation de 38,5g de chloro ? oxo-1 l dihydro- 10,11 dibenzo [b,f] thiépinne (p. f. = 124 C) par action d'acide polyphosphorique en excès sur 60,2g d'acide (chloro-4 phénylthio)-2 phénylacétique, à 130 C. pendant<B>3h.</B>
- Préparation de 21 g de chloro-2 hydroxy-11 (pyridyl- 4)-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne (p. f. = 266e C) par action de pyridyl-4 lithium (préparé par action du butyl-lithium sur la bromo-4 pyridine) sur 20,8g de chloro-2 oxo-1 1 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne, dans l'éther anhydre, à -700 C.
- Préparation de 7,4g de chloro-2 (pyridyl-4)-11 dibenzo [b,f] thiépinne (p. f. = 188 C) par action d'un excès d'anhydride acétique dans l'acide acétique en présence d'acide perchlorique, sur 10,5g de chloro-2 hydroxy-11 (pyridyl-4)-11 dihydro-10,11 dibenzo [b,f] thiépinne.
- Préparation de 14,4g de bromure de (chloro-2 dibenzo [b,f] thiépinnyl-11)-4 méthyl-1 pyridinium (p. f. = 215-216 C) par action de bromure de mé thyle en excès sur 14,5g de chloro-2 (pyridyl-4)-1 1 dibenzo [b,f] thiépinne, dans l'acétonitrile, à 80 C. Exemple j 5,2g de bromure de (chloro-2 dibenzo [b,f] thiépin- nyl-ll)-4 (méthoxy-4 benzyl)-1 pyridinium dissous dans le mélange constitué par 75 cm3 d'éthanol et 19 cm3 d'eau distillée sont hydrogénés pendant 6 h (80 bars, température ordinaire) en présence de 1 g de platine Adams. Après filtration du catalyseur, la solution est amenée à pH 8 par addition de 15 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium.
L'éthanol est évaposé sous pression réduite et le résidu repris par 200cm3 d'eau distillée et 10cm3 de lessive de soude 5 N. L'huile qui relargue est extraite quatre fois par 400 cm3 au total d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées quatre fois par 200 cm3 au total d'eau dis tillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre et évapo rées. Le résidu huileux (3,6 g) dissous dans 10 cm3 d'acé tone bouillant est traité par une solution bouillante de 0,72g d'acide oxalique anhydre dans 2 cm:' d'acétone. Après 16h de refroidissement à 3 C, les cristaux appa rus sont essorés, lavés par 3 cm:; d'acétone glacée puis 10 cm3 d'éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 4,3g d'oxalate de chloro-2 [(méthoxy-4 benzyl)-1 pipéridyl-4]-11 dihydro- 10,11 dibenzo [b,f] thiépinne, fondant à l46 C.
On prépare 10,7g de bromure de (chloro-2 dibenzo [b,f] thiépinnyl-11)-4 (méthoxy-4 benzyl)-1 pyridinium de départ (p. f. = l97^ C) par recristallisation dans l'étha nol du produit obtenu par action, dans l'acétonitrile à 80 C. de 7.2e de bromure de méthoxy-4 benzyle sur 8.2t; de chloro-2 (pyridyl-4)-1 1 dibenzo [b,f] thiépinne.