CH377356A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine

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CH377356A
CH377356A CH1325363A CH1325363A CH377356A CH 377356 A CH377356 A CH 377356A CH 1325363 A CH1325363 A CH 1325363A CH 1325363 A CH1325363 A CH 1325363A CH 377356 A CH377356 A CH 377356A
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CH
Switzerland
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cyano
phenothiazine derivatives
phenothiazinyl
propyl
preparation
Prior art date
Application number
CH1325363A
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English (en)
Inventor
Michel Jacob Robert
Jacques Horclois Raymond
Original Assignee
Rhone Poulenc Sa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
    • C03B23/00—Re-forming shaped glass
    • C03B23/20—Uniting glass pieces by fusing without substantial reshaping
    • C03B23/207—Uniting glass rods, glass tubes, or hollow glassware
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la   phénothiazine   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine représentés par la formule suivante :
EMI1.1     
   aans    laquelle A represente un radical   nyarocarnone    aliphatique saturé divalent à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, alcoyloxy, acyle ou carbalcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cyano,   méthylthio,    méthane  sulfonyle    ou diméthylsulfamido, et n est égal à 1 ou 2.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on décarboxyle par chauffage un composé de formule :
EMI1.2     

 On effectue cette décarboxylation de préférence à une température supérieure à   lOOo C,    par exemple de 150 à 2200 C, sans solvant ou en présence d'un solvant organique inerte à point d'ébullition élevé tel que diphényle, oxyde de diphényle, quinoléine, bases faibles, o.   dichlorobenzène.   



   Les nouveaux dérivés de la phénothiazine obtenus par le procédé selon la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques ; ils sont en particulier très actifs comme   séda-    tifs, activité mise en évidence notamment par les tests de potentialisation des hypnotiques et   analgé-    siques, test de la traction, test de Winter et Flataker.



  Ils ont également une forte activité antiémétique et cataleptique.



   Des composés très actifs en ces domaines sont ceux pour lesquels A représente la   chaine- (CH2) 3-    et n est égal à 2. Parmi ceux-ci il convient de signaler plus particulièrement ceux pour lesquels X représente des radicaux tels que cyano,   méthylthio,    méthyle ou acétyle, ou encore un atome d'halogène, et plus particulièrement le composé pour lequel X désigne le radical cyano.



   Ils peuvent tre utilisés sous forme de sels thérapeutiquement acceptables tels que : chlorhydrate, phosphate, nitrate, sulfate,   maléate,    fumarate, citrate, tartrate, oxalate, méthane-sulfonate,   éthanedisulfo-    nate, ou de composés d'ammonium quaternaire thérapeutiquement acceptables tels que : chloro-, bromoou   iodométhylate      ou-éthylate,    chloro-ou bromo  benzylate    ou-allylate.



   Dans l'exemple qui suit, les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler.



   Exemple
 On chauffe entre 160 et 220  et sous une pression de 2 mm de mercure, 5 g   d'(acétyl-3 phénothiazinyl-    10) carboxylate de   (cyanéthyl-4"pipérazinyl-1")-3'    propyle jusqu'à la fin du dégagement de gaz carbonique. On dissout la masse réactionnelle encore tiède dans 50   cm3    de chloroforme et on épuise la solution avec 20 et 10 cm3 d'acide chlorhydrique à 10    /o    
Après lavage avec 2 fois 100   cm    de chloroforme, la phase aqueuse acide est alcalinisée avec de la lessive de soude   (d =    1,33) et la base libérée est extraite avec du chloroforme.

   Après élimination du solvant, on obtient 3 g de base impure que l'on dissout dans 120   cm3    d'un mélange benzène-cyclohexane (2 : 1) et que l'on chromatographie sur une colonne de 100 g d'alumine. Après élimination de produits secondaires par   élution    par le mélange benzène-cyclohexane, on isole facilement la base pure en   éluant    par le benzène puis par le mélange benzène-acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, on obtient ainsi l'[(acétyl-3"   phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l (cyano-2'éthyl)-4    pipérazine, huile jaune dont le   dimaléate,    préparé dans   l'éthanol,    est une poudre cristalline jaune fondant à   1540.   



   L'(acétyl-3 phénothiazinyl-10)   carboxylate    de   (cyanéthyl-4"pipérazinyl-1")-3'propyle    de départ, qui fond à 126  peut tre obtenu par condensation du chlorure de l'acide   (acétyl-3      phénothiazinyl-10)    carboxylique sur   1' (hydroxy-3 propyl)-l (cyano-2'    éthyl)-4 pipérazine dans le toluène à reflux pendant 7 heures.



   En opérant de façon analogue à partir des   matiè-    res premières convenables, on peut préparer les produits suivants :   [(phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l cyanométhyl-4    pi
 pérazine, p. f.   126     ;   [(phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l (cyano-2'éthyl)-4   
 pipérazine, p. f. du dimaléate 154  ;   [(chloro-3"phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l    cyano
   méthyl-4    pipérazine, p. f.   960    ;    [(chloro-3"phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l (cyano-   
 2'éthyl)-4 pipérazine, p. f.   100"    ;   [(méthyl-3"phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l cyano-   
   méthyl-4    pipérazine, p. f.   1070    ;

     [(méthyl-3"phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l    (cyano
 2'éthyl)-4 pipérazine, p. f. du dimaléate   1800    ;   [(cyano-3"phénothiazinyl-10")-3'prepyl]-l    cyano
   méthyl-4    pipérazine, p. f. du monomaléate   188     ;   [ (cyano-3" phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l    (cyano
 2'éthyl)-4 pipérazine, p. f. du dichlorhydrate   
 222l ;

   [(méthylthio-3"phénothiazinyl-10")-3'propyl]-l   
 (cyano-2'éthyl)-4 pipérazine, p. f. du   dimaléate   
 160  ;
 On décrit ci-dessous comment un produit obtenu par le procédé selon l'invention peut tre transformé en dérivé d'ammonium quaternaire :
 On chauffe pendant 6 heures à reflux au bainmarie 4,1 g de   [(chloro-3"phénothiazinyl-10")-3'      propyl]-l (cyano-2'éthyl)-4 pipérazine    avec 50   cm3    d'iodure de méthyle. En concentrant, on obtient 7 g de   diiodométhylate    qui, recristallisé dans   l'éthanol    à   75 9/0,    fond à   2450.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés de la phéno- thiazine de formule : EMI2.1 dans laquelle A représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé divalent à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 4 atomes de carbone, X un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoyle, alcoyloxy, acyle ou carbalcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, méthylthio, méthanesulfonyle ou diméthylsulfamido et n est égal à 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on décarboxyle par chauffage un composé de formule : EMI2.2 SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérise en ce que l'on transforme le produit obtenu en sel d'addition d'acide.
CH1325363A 1957-02-07 1958-01-28 Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine CH377356A (fr)

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CH377354A (fr) 1964-05-15
GB823191A (en) 1959-11-04
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