JPH06767B2 - フエノチアジン化合物 - Google Patents
フエノチアジン化合物Info
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- JPH06767B2 JPH06767B2 JP58227775A JP22777583A JPH06767B2 JP H06767 B2 JPH06767 B2 JP H06767B2 JP 58227775 A JP58227775 A JP 58227775A JP 22777583 A JP22777583 A JP 22777583A JP H06767 B2 JPH06767 B2 JP H06767B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗ヒスタミンおよび抗アレルギー活性を示す新
規化合物、それらの製造法、それらの製造に含まれる新
規中間体、それらを含有する医薬組成物、そして医療に
おけるそれらの使用に関する。
規化合物、それらの製造法、それらの製造に含まれる新
規中間体、それらを含有する医薬組成物、そして医療に
おけるそれらの使用に関する。
米国特許第2,５３0,４５１号は、抗ヒスタミン活性を有
する１群の９−（ジアルキルアイノアルキル）フェノチ
アジンを開示しており、その最も著明なものはその一般
名プロメタジン （promethazine）と命名され、以後その名で示す化合物
（１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジ
ンである。プロメタジンはトランキライザーとして、お
よび抗ヒスタミン剤としてかなりの程度の臨床的容認を
獲得している。
する１群の９−（ジアルキルアイノアルキル）フェノチ
アジンを開示しており、その最も著明なものはその一般
名プロメタジン （promethazine）と命名され、以後その名で示す化合物
（１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジ
ンである。プロメタジンはトランキライザーとして、お
よび抗ヒスタミン剤としてかなりの程度の臨床的容認を
獲得している。
ジフェンヒドラミン、フェニラミン類、ピリラミン、プ
ロメタジンおよびトリプロリジンを含む現在使用されて
いる抗ヒスタミン剤は、共通に１つの強力な欠点を有し
ており；それらはすべて、若干の患者において鎮静また
は睡む気を生じる。プロメタジンはまたは、強力な抗コ
リン作動活性を有するという付加欠点を有している。
ロメタジンおよびトリプロリジンを含む現在使用されて
いる抗ヒスタミン剤は、共通に１つの強力な欠点を有し
ており；それらはすべて、若干の患者において鎮静また
は睡む気を生じる。プロメタジンはまたは、強力な抗コ
リン作動活性を有するという付加欠点を有している。
アナフィライキシー様活性の遮断により限定される如き
抗アレルギー活性をインビボで有する新規な群の化合物
が今や発見された。それらの化合物の若干のものはま
た、よい抗ヒスタミン活性を有し、そしてＣＮＳ副作用
が殆んどないようであり、そしてプロメタジンに比し著
しく低い抗コリン作動活性しか有しない。
抗アレルギー活性をインビボで有する新規な群の化合物
が今や発見された。それらの化合物の若干のものはま
た、よい抗ヒスタミン活性を有し、そしてＣＮＳ副作用
が殆んどないようであり、そしてプロメタジンに比し著
しく低い抗コリン作動活性しか有しない。
従って、本発明は、式(I) 〔式中、Ｒ１はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基また
は単結合であり； Ｒ２およびＲ３は等しいかまたは異なったものであり、
そして各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒
素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたは
モルホリン環を形成し； Ｒ４は７位置または８位置に結合しており、そして水
素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、１から３個までの
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１〜４アル
キル；あるいは上記定義のとおりの基R1CO2Hであり、そ
してＡはＣ１〜４アルキレンである〕 で示され、ただし、R1CO2Hがフェノチアジン環の２位置
に結合している-CH2CO2Hであり、Ｒ４が水素であり、そ
して-ANR2R3がジエチルアミノエチルである化合物を除
いた化合物あるいはそれらの塩を提供する。
は単結合であり； Ｒ２およびＲ３は等しいかまたは異なったものであり、
そして各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒
素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたは
モルホリン環を形成し； Ｒ４は７位置または８位置に結合しており、そして水
素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、１から３個までの
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１〜４アル
キル；あるいは上記定義のとおりの基R1CO2Hであり、そ
してＡはＣ１〜４アルキレンである〕 で示され、ただし、R1CO2Hがフェノチアジン環の２位置
に結合している-CH2CO2Hであり、Ｒ４が水素であり、そ
して-ANR2R3がジエチルアミノエチルである化合物を除
いた化合物あるいはそれらの塩を提供する。
式(I)の化合物のうち、式(II) 〔式中、Ｒ1からＲ4まで、およびＡは式(I)に関係して
限定した如くである〕の化合物、あるいはそれらの塩が
好ましい。
限定した如くである〕の化合物、あるいはそれらの塩が
好ましい。
Ｒ1は、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水
素基、あるいは単一結合でありうる。適当には、Ｒ1は
Ｃ１〜３炭化水素基または単一結合である。適当には、
Ｒ1は多くて１個の二重結合を含有する。好ましくは、
Ｒ1は基（ＣＨ２）ｎ〔式中、ｎは整数０から３までで
ある〕、または基CH=CH、または基-(CH3)(CH2)m〔式
中、ｍは０または１である〕、または基-C(CH3)2であ
る。最も好ましくは、R1CO2Hは基CH2CO2Hである。
素基、あるいは単一結合でありうる。適当には、Ｒ1は
Ｃ１〜３炭化水素基または単一結合である。適当には、
Ｒ1は多くて１個の二重結合を含有する。好ましくは、
Ｒ1は基（ＣＨ２）ｎ〔式中、ｎは整数０から３までで
ある〕、または基CH=CH、または基-(CH3)(CH2)m〔式
中、ｍは０または１である〕、または基-C(CH3)2であ
る。最も好ましくは、R1CO2Hは基CH2CO2Hである。
適当には、Ｒ2およびＲ3は等しいかまたは異ったもので
あり、そして各々メチルまたはエチルであり、あるいは
それらが結合している窒素原子と一緒で４から６員の複
素環、好ましくは飽和複素環たとえばピロリジン、ピペ
リジンまたはモルホリンを形成する。NR2R3は最も適当
には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、そして好
ましくはジメチルアミノ基である。
あり、そして各々メチルまたはエチルであり、あるいは
それらが結合している窒素原子と一緒で４から６員の複
素環、好ましくは飽和複素環たとえばピロリジン、ピペ
リジンまたはモルホリンを形成する。NR2R3は最も適当
には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、そして好
ましくはジメチルアミノ基である。
適当には、Ｒ4は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルま
たはトリフルオロメチルである。最も適当には、Ｒ4は
水素、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。
好ましくは、Ｒ4は水素である。Ｒ4が水素以外のもので
あるとき、それはフェノチアジン環系の７ーまたは８−
位、そして便宜に適当には７−位に結合する。
たはトリフルオロメチルである。最も適当には、Ｒ4は
水素、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。
好ましくは、Ｒ4は水素である。Ｒ4が水素以外のもので
あるとき、それはフェノチアジン環系の７ーまたは８−
位、そして便宜に適当には７−位に結合する。
適当には、Ａはエチレン、あるいはｎ−またはイソ−プ
ロピレン基である。
ロピレン基である。
本発明の範囲内に包含される式(I)の化合物のアミド
は、カルボン酸から便宜に形成されるアミドである。ア
ンモニア、第一級アミンまたはアミノ酸たとえばグリシ
ンから形成されるアミドは特に適当である。
は、カルボン酸から便宜に形成されるアミドである。ア
ンモニア、第一級アミンまたはアミノ酸たとえばグリシ
ンから形成されるアミドは特に適当である。
式(I)の化合物の溶媒和物はまた、本発明の範囲内に包
含される。好ましい溶媒和物は、ヒドレートおよびＣ
１〜４アルカノレートを包含する。
含される。好ましい溶媒和物は、ヒドレートおよびＣ
１〜４アルカノレートを包含する。
式(I)の化合物のエステルおよびアミドは、それら自体
の権利において若干の抗ヒスタミン活性を有しながら、
また式(I)のカルボキシ化合物の製造における有用な中
間体でありうる。適当なエステルは、カルボン酸基を保
護するのに有用であることが知られている通常のエステ
ス基、たとえばそのアルキル基が直鎖または分枝鎖であ
りそしてハロゲンにより随意に置換されていもよいＣ
１〜６アルキルエステルを包含する。アルキルエステル
（Ｃ１〜４）が特に好ましい。式(I)の化合物の塩は、
酸付加塩またはカルボン酸基とで形成される塩のいずれ
かでありうる。酸付加塩が好ましいが、カルボン酸基か
ら形成される塩は、対応のカルボキシル化合物の製造に
おいて有用でありうる。医薬的に受容しうる塩が好まし
い。
の権利において若干の抗ヒスタミン活性を有しながら、
また式(I)のカルボキシ化合物の製造における有用な中
間体でありうる。適当なエステルは、カルボン酸基を保
護するのに有用であることが知られている通常のエステ
ス基、たとえばそのアルキル基が直鎖または分枝鎖であ
りそしてハロゲンにより随意に置換されていもよいＣ
１〜６アルキルエステルを包含する。アルキルエステル
（Ｃ１〜４）が特に好ましい。式(I)の化合物の塩は、
酸付加塩またはカルボン酸基とで形成される塩のいずれ
かでありうる。酸付加塩が好ましいが、カルボン酸基か
ら形成される塩は、対応のカルボキシル化合物の製造に
おいて有用でありうる。医薬的に受容しうる塩が好まし
い。
医療において使用するとき、式(I)の化合物の塩は、薬
理学的および医薬的の両方で受容しうるものでなければ
ならないが、医薬的に受容しえない塩は遊離の活性化合
物またはそれらの医薬的に受容しうる塩を製造するのに
便宜に使用しえ、そして本発明の範囲から排除されな
い。そのような薬理学的および医薬的に受容しうる酸付
加塩は次の酸から製造されるものを包含するがそれらに
限定されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン
酸、サリチル酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、イソチ
オン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸および
ベンゼンスルホン酸。また、医薬的に受容しうる塩は、
カルボン酸基のアルカリ金属またはアルカリ土金属塩、
たとえばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩とし
て製造しうる。
理学的および医薬的の両方で受容しうるものでなければ
ならないが、医薬的に受容しえない塩は遊離の活性化合
物またはそれらの医薬的に受容しうる塩を製造するのに
便宜に使用しえ、そして本発明の範囲から排除されな
い。そのような薬理学的および医薬的に受容しうる酸付
加塩は次の酸から製造されるものを包含するがそれらに
限定されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン
酸、サリチル酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、イソチ
オン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸および
ベンゼンスルホン酸。また、医薬的に受容しうる塩は、
カルボン酸基のアルカリ金属またはアルカリ土金属塩、
たとえばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩とし
て製造しうる。
式(I)の化合物がカルボン酸基に終る側鎖中に二重結合
を含有するとき、それらはシスまたはトランス異性形
（芳香環に関係して）のいずれかで存在する。それら化
合物の両方の異性体および異性混合物は、本発明の範囲
内に包含される。
を含有するとき、それらはシスまたはトランス異性形
（芳香環に関係して）のいずれかで存在する。それら化
合物の両方の異性体および異性混合物は、本発明の範囲
内に包含される。
R1CO2Hが二重結合を含有するとき、好ましい異性体は、
カルボン酸基が芳香環に対しトランスであるものであ
る。
カルボン酸基が芳香環に対しトランスであるものであ
る。
好ましい式(I)の化合物は、次のものを包含する：トラ
ンス−β−〔１０−２（２−ジメチルアミノプロピル）
フェノチアジン−２−イル〕アクリル酸、 ２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕酢酸、 ２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕プロピオン酸、 １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−３−カルボン酸、Ｅ −３−（２−カルボキシビニール）−１０−（２−ジ
メチルアミノプロピル）フェノチアジン、３−（２−カ
ルボキシエチル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン、 １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−４（または１）−カルボン酸、 (E)−４（または１）−（２−カルボキシビニール）−
１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジ
ン、 ４（または１）−（２−カルボキシエチル）−１０−
（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン、 〔７−クロロ−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）
−２−フェノチアジニル〕酢酸、 〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７−メチル−
２−フェノチアジニル〕酢酸、 〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ
−２−フェノチアジニル〕酢酸、 ２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）−２−フ
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸、 ２−〔１０−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−フ
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸、 ２−メチル−２−〔１０−〔３−（Ｎ−ピロリジノ）プ
ロピル〕−２−フェノチアジニル〕プロピオン酸、 １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−２−カルボン酸、 あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド。
ンス−β−〔１０−２（２−ジメチルアミノプロピル）
フェノチアジン−２−イル〕アクリル酸、 ２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕酢酸、 ２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕プロピオン酸、 １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−３−カルボン酸、Ｅ −３−（２−カルボキシビニール）−１０−（２−ジ
メチルアミノプロピル）フェノチアジン、３−（２−カ
ルボキシエチル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン、 １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−４（または１）−カルボン酸、 (E)−４（または１）−（２−カルボキシビニール）−
１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジ
ン、 ４（または１）−（２−カルボキシエチル）−１０−
（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン、 〔７−クロロ−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）
−２−フェノチアジニル〕酢酸、 〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７−メチル−
２−フェノチアジニル〕酢酸、 〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ
−２−フェノチアジニル〕酢酸、 ２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）−２−フ
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸、 ２−〔１０−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−フ
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸、 ２−メチル−２−〔１０−〔３−（Ｎ−ピロリジノ）プ
ロピル〕−２−フェノチアジニル〕プロピオン酸、 １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−２−カルボン酸、 あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド。
本発明の化合物２種およびプロメタジンの脳および血漿
中の相対分布を比較する薬動学的研究は、プロメタジン
と異ってそれら化合物（化合物ＡおよびＢ、実施例参
照）は、ゲツ歯類の脳を容易には貫通しないことを示
す。
中の相対分布を比較する薬動学的研究は、プロメタジン
と異ってそれら化合物（化合物ＡおよびＢ、実施例参
照）は、ゲツ歯類の脳を容易には貫通しないことを示
す。
本発明はまたは、式(I)の化合物を製造するための類似
方法を提供し、たとえば： ａ）式(I)〔式中、ANR2R3は または でない〕の化合物を製造することが必要なとき、Ａおよ
びＲ1からＲ4までが上記に限定した如くでありそしてＬ
が除去される基である式(III) の化合物またはそのエステルをアミンHNR2R3と反応さ
せ； ｂ）式(I)〔式中Ｒ1は(CH2)0である〕の化合物を製造す
ることが必要なとき、 (i)式(IV) 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは上記に限定した如く
であり、そしてＲ5は水素またはハロゲン原子である〕
の化合物をＣ１〜６のアルキルリチウム化合物と反応さ
せ、引続いて二酸化炭素で処理し； (ii)式(V) 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは上記に限定した如く
であり、Ｒ1は単一結合であり、そしてＢは水素であ
る〕の化合物を酸化し； ｃ）式(I)〔式中、R1は(CH2)aCH=CH(CH2)b)であり、そ
してａは０であり、そしてｂは０から５までである〕の
化合物を製造することが必要なとき、上記に限定した如
き式(V)の化合物を、側鎖 CH=CH(CH2)bCOR6〔式中、COR6は上記に限定した如き
酸、エステルまたはアミド基である〕を結合するのに適
当なウィッティッヒ試薬と反応させ、もしも所望なら
ば、引続いて、カルボキシ基の脱保護基を行い； ｄ）式(I)〔式中、Ｒ1はCH=CHである〕の化合物を製造
することが必要なとき、上記に限定した如き式(V)の化
合物をマロン酸またはマロン酸エステルと反応させ； ｅ）式(VI) 〔式中、Ｒ2からＲ4までおよびＡは上記に限定した如く
であり、そしてＲ1Ｚは基R1CN（式中Ｒ1はＣ１〜７の２
価の炭化水素基である〕、または基R7-CH=C(Y)XH（式
中、Ｒ7はＣ１〜６の２価の炭化水素基または単一結合
であり、Ｘは酸素または硫黄であり、そしてＹは第二ア
ミノ基である）である〕の化合物を加水分解し； ｆ）式(VII) 〔式中、Ｒ1およびＲ4は上記に限定した如くであり、CO
R6はエステルまたはアミド基である〕の化合物をアルキ
ル化し； そしてその後、式(I)の化合物を、この技術分野におい
て熟練している者によく知られている方法により、たと
えば１個もしくはそれ以上の二重結合の還元、またはエ
ステル基の脱エステル化、あるいはアミドの加水分解に
より式(I)の他の化合物に随意に変換する。
方法を提供し、たとえば： ａ）式(I)〔式中、ANR2R3は または でない〕の化合物を製造することが必要なとき、Ａおよ
びＲ1からＲ4までが上記に限定した如くでありそしてＬ
が除去される基である式(III) の化合物またはそのエステルをアミンHNR2R3と反応さ
せ； ｂ）式(I)〔式中Ｒ1は(CH2)0である〕の化合物を製造す
ることが必要なとき、 (i)式(IV) 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは上記に限定した如く
であり、そしてＲ5は水素またはハロゲン原子である〕
の化合物をＣ１〜６のアルキルリチウム化合物と反応さ
せ、引続いて二酸化炭素で処理し； (ii)式(V) 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは上記に限定した如く
であり、Ｒ1は単一結合であり、そしてＢは水素であ
る〕の化合物を酸化し； ｃ）式(I)〔式中、R1は(CH2)aCH=CH(CH2)b)であり、そ
してａは０であり、そしてｂは０から５までである〕の
化合物を製造することが必要なとき、上記に限定した如
き式(V)の化合物を、側鎖 CH=CH(CH2)bCOR6〔式中、COR6は上記に限定した如き
酸、エステルまたはアミド基である〕を結合するのに適
当なウィッティッヒ試薬と反応させ、もしも所望なら
ば、引続いて、カルボキシ基の脱保護基を行い； ｄ）式(I)〔式中、Ｒ1はCH=CHである〕の化合物を製造
することが必要なとき、上記に限定した如き式(V)の化
合物をマロン酸またはマロン酸エステルと反応させ； ｅ）式(VI) 〔式中、Ｒ2からＲ4までおよびＡは上記に限定した如く
であり、そしてＲ1Ｚは基R1CN（式中Ｒ1はＣ１〜７の２
価の炭化水素基である〕、または基R7-CH=C(Y)XH（式
中、Ｒ7はＣ１〜６の２価の炭化水素基または単一結合
であり、Ｘは酸素または硫黄であり、そしてＹは第二ア
ミノ基である）である〕の化合物を加水分解し； ｆ）式(VII) 〔式中、Ｒ1およびＲ4は上記に限定した如くであり、CO
R6はエステルまたはアミド基である〕の化合物をアルキ
ル化し； そしてその後、式(I)の化合物を、この技術分野におい
て熟練している者によく知られている方法により、たと
えば１個もしくはそれ以上の二重結合の還元、またはエ
ステル基の脱エステル化、あるいはアミドの加水分解に
より式(I)の他の化合物に随意に変換する。
類似の方法が以下の如く適宜行われる。
ａ）式(III)の化合物における適当な除去される基Ｌは
マーチ（J.March）〔アドバンスト、オーガニック、ケ
ミストリー（Advanced Organic Chemistry）、第２版、
６８３〜８９５頁、マックグロー、ヒル（Mc Graw Hil
l）、ニーヨーク、１９７７〕により限定された如きも
の、たとえば-Br、-Cl、トルエンスルホネート、メタン
スルホネート、アシルオキシ（たとえば、アセテートの
如き）等である。
マーチ（J.March）〔アドバンスト、オーガニック、ケ
ミストリー（Advanced Organic Chemistry）、第２版、
６８３〜８９５頁、マックグロー、ヒル（Mc Graw Hil
l）、ニーヨーク、１９７７〕により限定された如きも
の、たとえば-Br、-Cl、トルエンスルホネート、メタン
スルホネート、アシルオキシ（たとえば、アセテートの
如き）等である。
この反応は通常、そのような置換反応を行うのに適当な
溶媒、たとえば極性溶媒たとえばＣ１〜４アルカノー
ル、または極性アプロチック溶媒たとえばDMSO中、０か
ら１８０℃までの間の温度で行われる。
溶媒、たとえば極性溶媒たとえばＣ１〜４アルカノー
ル、または極性アプロチック溶媒たとえばDMSO中、０か
ら１８０℃までの間の温度で行われる。
式(III)の化合物は、Ｌがヒドロキシ基である対応化合
物のエスエルを酸または適当な反応性酸誘導体と反応さ
せ、引続いてもしも所望ならばエステル官能基を除去す
ることにより製造しうる。適当な反応体は、ハロゲン化
水素、ハロゲン化リン化合物たとえば五塩化リンまたは
オキシ塩化リン、適当なスルホニルクロライド（たとえ
ばメタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスル
ホニルクロライド）、または酸無水物たとえば無水酢酸
を包含する。反応は、適当な溶媒中、この技術分野にお
いて熟練した者によく知られている条件下に、たとえ
ば、アプロチック溶媒たとえばエーテルまたはハロゲン
化炭化水素中、塩基たとえば第三級アミン（たとえばト
リエチルアミン）の存在において、極端でない温度たと
えば０°から１００℃までで、そして便宜には室温で便
宜に行われる。第三級アミンを塩基として使用すると
き、このものの過剰は溶媒として使用しうる。
物のエスエルを酸または適当な反応性酸誘導体と反応さ
せ、引続いてもしも所望ならばエステル官能基を除去す
ることにより製造しうる。適当な反応体は、ハロゲン化
水素、ハロゲン化リン化合物たとえば五塩化リンまたは
オキシ塩化リン、適当なスルホニルクロライド（たとえ
ばメタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスル
ホニルクロライド）、または酸無水物たとえば無水酢酸
を包含する。反応は、適当な溶媒中、この技術分野にお
いて熟練した者によく知られている条件下に、たとえ
ば、アプロチック溶媒たとえばエーテルまたはハロゲン
化炭化水素中、塩基たとえば第三級アミン（たとえばト
リエチルアミン）の存在において、極端でない温度たと
えば０°から１００℃までで、そして便宜には室温で便
宜に行われる。第三級アミンを塩基として使用すると
き、このものの過剰は溶媒として使用しうる。
ヒドロキシ化合物は、１０−位（即ち、基ＡＬにより）
が未置換のフェノチアジンを、除去される基をまた担っ
ているアルキレンオキサイドたとえばエトレン（または
より高級な）オキサイドまたはアルカノールのいずれか
と、強塩基たとえばアルカリアルコレートの存在におい
て、極端でない温度たとえば０°から１００℃までの間
で反応させることにより製造しうる。
が未置換のフェノチアジンを、除去される基をまた担っ
ているアルキレンオキサイドたとえばエトレン（または
より高級な）オキサイドまたはアルカノールのいずれか
と、強塩基たとえばアルカリアルコレートの存在におい
て、極端でない温度たとえば０°から１００℃までの間
で反応させることにより製造しうる。
ｂ）(i)式(IV)の化合物とアルキルリチウムとの反応、
引続く二酸化炭素での処理は、使用する反応条件下に不
活性な溶媒たとえばベンゼン、トルエン、またはエーテ
ルたとえばテトラヒドロフラン中、不活性雰囲気たとえ
ば窒素下、そして低温たとえば−８０℃から−２０℃ま
での間で適当に行われる。Ｒ5は好ましくは臭素または
ヨウ素である。アルキルリチウム化合物は適当にはブチ
ルリチウムである。反応はトルエンまたはテトラヒドロ
フラン中、−８０℃から−５０℃までの間の温度で、窒
素下に、便宜に行われる。式(IV)の化合物は、式(VIII) 〔式中、Ｒ4は上記に限定した如くである〕の化合物
を、化合物LANR2R3〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3およびＬは上
記に限定した如くである〕と反応させることにより製造
しうる。この反応は、塩基、たとえばアルカリ金属アル
コキサイドたとえばカリウムブトキサイドの存在におい
て、不活性溶媒たとえばキシレン中、高められた温度即
ち２０°から１５０℃までの間、そして便宜には５０°
から８０℃までの間の温度で適当に行われる。
引続く二酸化炭素での処理は、使用する反応条件下に不
活性な溶媒たとえばベンゼン、トルエン、またはエーテ
ルたとえばテトラヒドロフラン中、不活性雰囲気たとえ
ば窒素下、そして低温たとえば−８０℃から−２０℃ま
での間で適当に行われる。Ｒ5は好ましくは臭素または
ヨウ素である。アルキルリチウム化合物は適当にはブチ
ルリチウムである。反応はトルエンまたはテトラヒドロ
フラン中、−８０℃から−５０℃までの間の温度で、窒
素下に、便宜に行われる。式(IV)の化合物は、式(VIII) 〔式中、Ｒ4は上記に限定した如くである〕の化合物
を、化合物LANR2R3〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3およびＬは上
記に限定した如くである〕と反応させることにより製造
しうる。この反応は、塩基、たとえばアルカリ金属アル
コキサイドたとえばカリウムブトキサイドの存在におい
て、不活性溶媒たとえばキシレン中、高められた温度即
ち２０°から１５０℃までの間、そして便宜には５０°
から８０℃までの間の温度で適当に行われる。
()式(V)の化合物は、対応のアルコールをフェノチ
アジン環の成分の酸化を導かない条件下に酸化すること
により、たとえば、不活性炭化水素溶媒たとえばベンゼ
ン中、極端でない温度たとえば０°から１００℃までの
間、便宜には環流下に、ケイ藻土上の炭酸銀で酸化する
ことにより適当に製造される。アルコールは対応の酸ま
たはそのエステル、即ちＲ1が(CH2)0である式(I)の化合
物の還元により製造しうる。この還元は金属ヒドリドた
とえばリチウムアルミニウムヒドリドを使用し、不活性
溶媒たとえばジエチルエーテルのようなエーテル中、０
から７５℃までの間、適当には環流下に、適当に行いう
る。
アジン環の成分の酸化を導かない条件下に酸化すること
により、たとえば、不活性炭化水素溶媒たとえばベンゼ
ン中、極端でない温度たとえば０°から１００℃までの
間、便宜には環流下に、ケイ藻土上の炭酸銀で酸化する
ことにより適当に製造される。アルコールは対応の酸ま
たはそのエステル、即ちＲ1が(CH2)0である式(I)の化合
物の還元により製造しうる。この還元は金属ヒドリドた
とえばリチウムアルミニウムヒドリドを使用し、不活性
溶媒たとえばジエチルエーテルのようなエーテル中、０
から７５℃までの間、適当には環流下に、適当に行いう
る。
この反応は通常のウィッティツヒ反応であり、そしてそ
れ自体、オーガニック、リアクションズ（Organic Reac
tions）、１４、２７０〜４９０（１９６５）、および
ピュア、アンド、アプライド、ケミストリー（Pure and
Applied Chemistry)、９、２４５〜２５４（１９６
４）中に記載されているものと同様のものである。反応
は使用する反応条件下に不活性な溶媒、たとえばトルエ
ン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリ
コルエーテルおよびＣ１〜６アルキルエーテルたとえば
エチルエーテル中、−８０℃から１００℃までの間の温
度で適当に行われる。ウィッティッヒ試薬は通常、ホス
ホニウム塩を、上記に特定したものの如き適当な不活性
溶媒中、強塩基、たとえばＣ１〜４アルキルまたはアリ
ールリチウム化合物たとえばブチルリチウム、あるいは
金属ヒドリドたとえばナトリウムヒドリドで処理するこ
とにより製造しうる。
れ自体、オーガニック、リアクションズ（Organic Reac
tions）、１４、２７０〜４９０（１９６５）、および
ピュア、アンド、アプライド、ケミストリー（Pure and
Applied Chemistry)、９、２４５〜２５４（１９６
４）中に記載されているものと同様のものである。反応
は使用する反応条件下に不活性な溶媒、たとえばトルエ
ン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリ
コルエーテルおよびＣ１〜６アルキルエーテルたとえば
エチルエーテル中、−８０℃から１００℃までの間の温
度で適当に行われる。ウィッティッヒ試薬は通常、ホス
ホニウム塩を、上記に特定したものの如き適当な不活性
溶媒中、強塩基、たとえばＣ１〜４アルキルまたはアリ
ールリチウム化合物たとえばブチルリチウム、あるいは
金属ヒドリドたとえばナトリウムヒドリドで処理するこ
とにより製造しうる。
ｃ）反応(C)におけるウィッティッヒ試薬は、式(R8)2P
O.(CH2)dCO2R6〔式中、Ｒ6は上記に限定した如くであ
り、Ｒ8はＣ１〜４アルコキシ基であり、そしてｄは１
から６までである〕の化合物、あるいは式(R9)3P(CH2)d
CO2R6〔式中、Ｒ6は上記に限定した如くであり、Ｒ9は
Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、そしてｄは１
から６までである〕の化合物を、強塩基たとえばナトリ
ウムヒドリドと、適当な不活性溶媒たとえばテトラヒド
ロフランまたはジメトキシエタン中、０°から５０℃ま
での間の温度、便宜には室温において反応させることに
より便宜に製造される。
O.(CH2)dCO2R6〔式中、Ｒ6は上記に限定した如くであ
り、Ｒ8はＣ１〜４アルコキシ基であり、そしてｄは１
から６までである〕の化合物、あるいは式(R9)3P(CH2)d
CO2R6〔式中、Ｒ6は上記に限定した如くであり、Ｒ9は
Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、そしてｄは１
から６までである〕の化合物を、強塩基たとえばナトリ
ウムヒドリドと、適当な不活性溶媒たとえばテトラヒド
ロフランまたはジメトキシエタン中、０°から５０℃ま
での間の温度、便宜には室温において反応させることに
より便宜に製造される。
ウィッティッヒ試薬と式(V)の化合物との間の反応は、
式(V)の化合物をウィッティッヒ試薬に、０°から５０
℃までの間の温度、適宜には室温において加えることに
より、便宜に行われる。
式(V)の化合物をウィッティッヒ試薬に、０°から５０
℃までの間の温度、適宜には室温において加えることに
より、便宜に行われる。
ｄ）式(V)の化合物とマロン酸またはそのエステルとの
反応は、塩基、便宜には溶媒としてまた作用するピリジ
ンの存在において、高められた温度、即ち２０°から１
５０℃までの間、そして便宜には８０°から１２０℃ま
での間の温度で適当に行われる。
反応は、塩基、便宜には溶媒としてまた作用するピリジ
ンの存在において、高められた温度、即ち２０°から１
５０℃までの間、そして便宜には８０°から１２０℃ま
での間の温度で適当に行われる。
ｅ）式(VI)の化合物の加水分解は、希鉱酸たとえば塩酸
を添加し、そして高められた温度、たとえば５０°から
１００℃までの間、そして便宜には１００℃において加
熱することにより適当に行われる。ニトリル基、アミド
およびチオアミド基のそのような加水分解反応は、この
技術分野において熟練している者にはよく知られてい
る。Ｒ1Ｚが基R1CNである式(VI)の化合物は、式(V)〔式
中、Ｂは水素またはメチルであり、そしてＲ1は単一結
合または上記に限定した如きＣ１〜６の２価の炭化水素
基である〕の化合物を、化合物L1CH2N=C〔式中、Ｌはス
ルホニルオキシ基たとえばトシル基である〕と、塩基た
とえばカリウムエトキサイドのようなアルカリ金属アル
コキサイドの存在において、アプロチツク溶媒たとえば
ジメチルスルホキサイド中、極端でない温度たとえば−
２０°から１００℃までの間、そして便宜には２０℃に
おいて反応させることにより製造しうる。式(VI)〔式
中、Ｒ1ＺはそのＸが硫黄であり、かつＹが第二アミノ
基である基R7-CH=C(Y)XHである〕の化合物は、式(V)
〔式中、Ｒ1は単一結合であり、そしてＢは水素または
Ｃ１〜４アルキルである〕の化合物を、硫黄おび第二ア
ミンたとえばモルホリンと、高められた温度、即ち５０
°から１５０℃までの間において、好ましくは不活性雰
囲気中で反応させることにより製造しうる。対応のアミ
ド（即ちＸが酸素の化合物）は、対応のチオアミドまた
はニトリルの加水分解により製造しうる。
を添加し、そして高められた温度、たとえば５０°から
１００℃までの間、そして便宜には１００℃において加
熱することにより適当に行われる。ニトリル基、アミド
およびチオアミド基のそのような加水分解反応は、この
技術分野において熟練している者にはよく知られてい
る。Ｒ1Ｚが基R1CNである式(VI)の化合物は、式(V)〔式
中、Ｂは水素またはメチルであり、そしてＲ1は単一結
合または上記に限定した如きＣ１〜６の２価の炭化水素
基である〕の化合物を、化合物L1CH2N=C〔式中、Ｌはス
ルホニルオキシ基たとえばトシル基である〕と、塩基た
とえばカリウムエトキサイドのようなアルカリ金属アル
コキサイドの存在において、アプロチツク溶媒たとえば
ジメチルスルホキサイド中、極端でない温度たとえば−
２０°から１００℃までの間、そして便宜には２０℃に
おいて反応させることにより製造しうる。式(VI)〔式
中、Ｒ1ＺはそのＸが硫黄であり、かつＹが第二アミノ
基である基R7-CH=C(Y)XHである〕の化合物は、式(V)
〔式中、Ｒ1は単一結合であり、そしてＢは水素または
Ｃ１〜４アルキルである〕の化合物を、硫黄おび第二ア
ミンたとえばモルホリンと、高められた温度、即ち５０
°から１５０℃までの間において、好ましくは不活性雰
囲気中で反応させることにより製造しうる。対応のアミ
ド（即ちＸが酸素の化合物）は、対応のチオアミドまた
はニトリルの加水分解により製造しうる。
ｆ）式(VII)の化合物のアルキル化は、そのような反応
の技術分野にいて熟練している者によく知られている条
件下に行われる。アルキル化剤LANR2R3〔式中、Ｌ、
Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記に限定した如くである〕は、式
(VII)の化合物と、塩基の存在において、極端でない温
度、たとえば０°から１５０℃までの間で、不活性溶媒
中において反応される。
の技術分野にいて熟練している者によく知られている条
件下に行われる。アルキル化剤LANR2R3〔式中、Ｌ、
Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記に限定した如くである〕は、式
(VII)の化合物と、塩基の存在において、極端でない温
度、たとえば０°から１５０℃までの間で、不活性溶媒
中において反応される。
強塩基、たとえばｔ−ブトキサイドのようなアルコキサ
イド、ナトリウムヒドリドのようなヒドリドまたはナト
リウムアミドが適宜に使用される。温度は便宜には２０
°から９０℃までの間であり、そして溶媒は適当には炭
化水素たとえばトルエン、エーテルたとえばテトラヒド
ロフラン、または二極性アプロチック溶媒たとえばジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキサイドであ
る。
イド、ナトリウムヒドリドのようなヒドリドまたはナト
リウムアミドが適宜に使用される。温度は便宜には２０
°から９０℃までの間であり、そして溶媒は適当には炭
化水素たとえばトルエン、エーテルたとえばテトラヒド
ロフラン、または二極性アプロチック溶媒たとえばジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキサイドであ
る。
式(VII)の化合物は、ここに添付する反応式１に記載し
た如く製造しうる。
た如く製造しうる。
１または２個の二重結合の還元、即ちカルボキシ側鎖中
の二重結合の還元は、遷移金属触媒たとえば炭素上白金
の存在における水素化により便宜に行いうる。対応のカ
ルボン酸からのエステルまたはアミドの製造、およびそ
の逆は、この技術分野において熟練している者によく知
られている方法により同様に行いうる。
の二重結合の還元は、遷移金属触媒たとえば炭素上白金
の存在における水素化により便宜に行いうる。対応のカ
ルボン酸からのエステルまたはアミドの製造、およびそ
の逆は、この技術分野において熟練している者によく知
られている方法により同様に行いうる。
新規であるそれら中間体は、更に本発明の重要な特徴を
形成する。
形成する。
抗アレルギー活性を有する本発明の化合物は、臨床的に
使用されている抗喘息化合物と同じ適応症に、即ち、ア
レルギー性喘息および運動誘導喘息に特徴的な気管支収
縮または気管支痙攣、そして急性または慢性気管支炎か
ら生じる気管支収縮おび気管支痙攣の症状を制御するの
を助けるために使用しうる。本化合物はマスト細胞から
のオータコイド（即ちヒスタミン、セロトニン等）の放
出を阻害し、そしてヒスタミンの抗原誘導製造を直接阻
害するものと信じられる。
使用されている抗喘息化合物と同じ適応症に、即ち、ア
レルギー性喘息および運動誘導喘息に特徴的な気管支収
縮または気管支痙攣、そして急性または慢性気管支炎か
ら生じる気管支収縮おび気管支痙攣の症状を制御するの
を助けるために使用しうる。本化合物はマスト細胞から
のオータコイド（即ちヒスタミン、セロトニン等）の放
出を阻害し、そしてヒスタミンの抗原誘導製造を直接阻
害するものと信じられる。
抗ヒスタミン活性を有する本発明の化合物は、臨床的に
使用されている抗ヒスタミンと同じ適応症に、即ち、風
邪および血管運動性鼻炎に起因する鼻づまりのヒスタミ
ン遊離により引起される有害な症状を軽減するために、
そして鼻アレルギー、多年性鼻炎、じんましん、血管神
経性湿疹、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、医薬
および血清反応、昆虫刺傷および刺傷、そして脱感作反
応を包含するアレルギー状態の症状的制御に使用しう
る。本化合物はまた、アレルギー性皮膚炎、神経性皮膚
炎、アノジエニタル （anogenital）痒症、そして非特異起源たとえな湿疹
（eczyma）、そして特異原因たとえば水痘、光感受性お
よび日焼けの痒症を包含する抗痒活性に反応する状
態に使用しうる。従って、本発明は、式(I)の化合物の
有効量を投与することによるアレルギー状態の症状の治
療方法を提供する。本発明はまた、式(I)の化合物の有
効量を投与することによる内因的に放出されるヒスタミ
ンの拮抗のための方法を提供する。本発明の化合物の若
干のものは、鎮静作用が殆んどなく、そして抗コリン作
動作用が僅かかまたはないことが見出された。
使用されている抗ヒスタミンと同じ適応症に、即ち、風
邪および血管運動性鼻炎に起因する鼻づまりのヒスタミ
ン遊離により引起される有害な症状を軽減するために、
そして鼻アレルギー、多年性鼻炎、じんましん、血管神
経性湿疹、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、医薬
および血清反応、昆虫刺傷および刺傷、そして脱感作反
応を包含するアレルギー状態の症状的制御に使用しう
る。本化合物はまた、アレルギー性皮膚炎、神経性皮膚
炎、アノジエニタル （anogenital）痒症、そして非特異起源たとえな湿疹
（eczyma）、そして特異原因たとえば水痘、光感受性お
よび日焼けの痒症を包含する抗痒活性に反応する状
態に使用しうる。従って、本発明は、式(I)の化合物の
有効量を投与することによるアレルギー状態の症状の治
療方法を提供する。本発明はまた、式(I)の化合物の有
効量を投与することによる内因的に放出されるヒスタミ
ンの拮抗のための方法を提供する。本発明の化合物の若
干のものは、鎮静作用が殆んどなく、そして抗コリン作
動作用が僅かかまたはないことが見出された。
上記の状態における使用のために必要な活性化合物の量
は、選択した合成物、投与経路、そして治療を受ける状
態および哺乳動物により変化させえ、そして結局医師の
指示による。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口
用量、１日当り0.００３から1.０mg／kg体重の範囲内、
好ましくは0.０４から0.２４mg／kgまでの間にある。た
とえば、人間受容者のための化合物(B)（以後の実施例
２および表１参照）の典型的容量は、１日当り0.０３か
ら0.１mg／kg体重の間にある。
は、選択した合成物、投与経路、そして治療を受ける状
態および哺乳動物により変化させえ、そして結局医師の
指示による。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口
用量、１日当り0.００３から1.０mg／kg体重の範囲内、
好ましくは0.０４から0.２４mg／kgまでの間にある。た
とえば、人間受容者のための化合物(B)（以後の実施例
２および表１参照）の典型的容量は、１日当り0.０３か
ら0.１mg／kg体重の間にある。
所望の１日量は、好ましくは必要な１日を通して適当な
間隔で投与される１から６回までの分割量で提供され
る。式(I)の化合物の３回の分割量が使用される場合、
各々は好ましくは0.０１４から0.０８mg／kgまでの範囲
内にあり；たとえば、人間受容者のためのそのような化
合物の典型的分割用量は１から２０mgまでの間、たとえ
ば４または８mgである。
間隔で投与される１から６回までの分割量で提供され
る。式(I)の化合物の３回の分割量が使用される場合、
各々は好ましくは0.０１４から0.０８mg／kgまでの範囲
内にあり；たとえば、人間受容者のためのそのような化
合物の典型的分割用量は１から２０mgまでの間、たとえ
ば４または８mgである。
式(I)の化合物は、化学物質そのものとして単独で投与
することが可能であるけれども、式(I)の化合物は医薬
製剤として提供するのが好ましい。従って、本発明は、
１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担持、そし
て随意に任意の他の治療成分と一緒で、式(I)の化合物
を包含する、動物および人間の両方の医療用の医薬製剤
を提供する。たとえば、活性化合物は、交感神経作動剤
たとえば充血除去剤プソイドエフェドリン、鎮咳剤たと
えばコデイン、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤
と製剤化しうる。担体は、製剤の他の成分と相容性であ
りそしてその受容者に有害でないという意味において、
医薬的に受容しうるものでなければならない。
することが可能であるけれども、式(I)の化合物は医薬
製剤として提供するのが好ましい。従って、本発明は、
１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担持、そし
て随意に任意の他の治療成分と一緒で、式(I)の化合物
を包含する、動物および人間の両方の医療用の医薬製剤
を提供する。たとえば、活性化合物は、交感神経作動剤
たとえば充血除去剤プソイドエフェドリン、鎮咳剤たと
えばコデイン、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤
と製剤化しうる。担体は、製剤の他の成分と相容性であ
りそしてその受容者に有害でないという意味において、
医薬的に受容しうるものでなければならない。
製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内、また非経口
（皮下、筋肉内および静脉内を含む）投与に適当なもの
を包含する。
（皮下、筋肉内および静脉内を含む）投与に適当なもの
を包含する。
製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１種もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担持と組合せにもっ
ていく工程を包含する。一般に、製剤は活性化合物を液
体担体または微細に分割した固体担体、もしくは両者と
均一そして緊密な組合せにもっていき、ついでもしも必
要ならば生成物を所望の製剤に成型することにより製剤
される。
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１種もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担持と組合せにもっ
ていく工程を包含する。一般に、製剤は活性化合物を液
体担体または微細に分割した固体担体、もしくは両者と
均一そして緊密な組合せにもっていき、ついでもしも必
要ならば生成物を所望の製剤に成型することにより製剤
される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位、各々
が所定量の活性化合物（式(I)の化合物としてここに限
定される）を含有するたとえば、カプセル剤、カシエ
剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末または顆粒とし
て；あるいはたとえばシロップ剤およびエリキシル剤の
如き水性液体または非水性液体中の懸濁液として；乳剤
またはドラフト剤として提供しうる。
が所定量の活性化合物（式(I)の化合物としてここに限
定される）を含有するたとえば、カプセル剤、カシエ
剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末または顆粒とし
て；あるいはたとえばシロップ剤およびエリキシル剤の
如き水性液体または非水性液体中の懸濁液として；乳剤
またはドラフト剤として提供しうる。
錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分とで、
圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠剤は、随意に
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤ま
たは分散化剤と混合されてもよい自由流動形たとえば粉
末または顆粒におけるものである活性化合物を適当な機
械で圧縮することにより製造しうる。粉末化した活性化
合物と任意の適当な担体との混合物からなる成型錠剤
は、適当な機械で成型することにより製造しうる。
圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠剤は、随意に
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤ま
たは分散化剤と混合されてもよい自由流動形たとえば粉
末または顆粒におけるものである活性化合物を適当な機
械で圧縮することにより製造しうる。粉末化した活性化
合物と任意の適当な担体との混合物からなる成型錠剤
は、適当な機械で成型することにより製造しうる。
シロップ剤は、活性化合物を、任意の補助成分をまた加
えうる糖、たとえばショ糖の濃い水溶液に加えることに
より製造しする。そのような補助成分は、香料、糖の結
晶化を遅延させる薬剤、任意の他の成分の溶解度を増加
させる薬剤たとえばグリセロールまたはソルビトールの
ような多価アルコール、そして防腐剤を包含しうる。
えうる糖、たとえばショ糖の濃い水溶液に加えることに
より製造しする。そのような補助成分は、香料、糖の結
晶化を遅延させる薬剤、任意の他の成分の溶解度を増加
させる薬剤たとえばグリセロールまたはソルビトールの
ような多価アルコール、そして防腐剤を包含しうる。
腸内投与用の製剤は、通常の担体、たとえばカカオ脂、
水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸でお坐剤として
提供しうる。
水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸でお坐剤として
提供しうる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と
等張である活性化合物の滅菌水性剤から便宜になる。
等張である活性化合物の滅菌水性剤から便宜になる。
鼻噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有する活性化合
物の精製された水溶液からなる。そのような製剤は、鼻
粘膜と相容性のpHおよび等張性に調節される。
物の精製された水溶液からなる。そのような製剤は、鼻
粘膜と相容性のpHおよび等張性に調節される。
眼科用製剤は、pHおよび等張要素が眼のそれに適合する
ように調節されることを除いては鼻噴霧剤と同様の方法
により製剤される。
ように調節されることを除いては鼻噴霧剤と同様の方法
により製剤される。
局所製剤は、１種もしくはそれ以上の媒質、たとえば鉱
油、石油、多価アルコール、あるいは局所医薬製剤に使
用される他の基剤中に溶解または懸濁した活性化合物か
らなる。他の補助成分（後記参照）の添付が望ましい。
油、石油、多価アルコール、あるいは局所医薬製剤に使
用される他の基剤中に溶解または懸濁した活性化合物か
らなる。他の補助成分（後記参照）の添付が望ましい。
上記成分に加えて、本発明の製剤は、更に希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含する）等から選択され
る１種もしくはそれ以上の補助成分を包含しうる。
ファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含する）等から選択され
る１種もしくはそれ以上の補助成分を包含しうる。
本発明はまた、医療における式(I)の化合物の第１の使
用を提供する。
用を提供する。
以下の実施例は本発明を説明するために提供するもので
あり、そしてそれを限定するものとは考えられるべきで
ない。示されるすべての温度は摂氏度である。
あり、そしてそれを限定するものとは考えられるべきで
ない。示されるすべての温度は摂氏度である。
例１トランス−β−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン−２−イル〕アクリル酸 ａ）２−ブロモ−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン（化合物ex−１ａ） ２−ブロモフェノチアジン（5.０ｇ）およびカリウムｔ
−ブトキサイド（2.４ｇ）を乾燥キシレン２５ml中で組
合せ、そして窒素下に攪拌し、そして６５℃で１０分間
加熱した。これに、キシレン（２m1）中の２−ジメチル
アミノプロピルクロライド（2.８ｇ）の溶液を１０分間
かかって滴下した。窒素下の攪拌および６０〜７０°で
の加熱を３時間継続した。反応混合物を酢酸エチル（１
００m1）中に注入し、そして希HClで抽出した。酸抽出
液を過剰の水性アンモニアで塩基性にし、そしてCH2Cl2
で抽出し、それを乾燥(MgSO4)し、そして蒸発して、粘
稠な油（6.３５ｇ）が残留した。この油は表題化合物お
よびその異性体２−ブロモ−１０−（２−ジメチルアミ
ノ−１−メチルエチル）フェノチアジンの混合物であ
り、それからそれをEtOAc/CH2cl2（４：１）で溶出する
シリカカラム上の製造HPLCにより粘稠な無色な油として
分離した。
ル）フェノチアジン−２−イル〕アクリル酸 ａ）２−ブロモ−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン（化合物ex−１ａ） ２−ブロモフェノチアジン（5.０ｇ）およびカリウムｔ
−ブトキサイド（2.４ｇ）を乾燥キシレン２５ml中で組
合せ、そして窒素下に攪拌し、そして６５℃で１０分間
加熱した。これに、キシレン（２m1）中の２−ジメチル
アミノプロピルクロライド（2.８ｇ）の溶液を１０分間
かかって滴下した。窒素下の攪拌および６０〜７０°で
の加熱を３時間継続した。反応混合物を酢酸エチル（１
００m1）中に注入し、そして希HClで抽出した。酸抽出
液を過剰の水性アンモニアで塩基性にし、そしてCH2Cl2
で抽出し、それを乾燥(MgSO4)し、そして蒸発して、粘
稠な油（6.３５ｇ）が残留した。この油は表題化合物お
よびその異性体２−ブロモ−１０−（２−ジメチルアミ
ノ−１−メチルエチル）フェノチアジンの混合物であ
り、それからそれをEtOAc/CH2cl2（４：１）で溶出する
シリカカラム上の製造HPLCにより粘稠な無色な油として
分離した。
化合物ex−１ａは結晶化せず、そして結晶性塩を得る試
みはしなかった。それは、その指示した構造と一致しそ
してその異性体のそれと異っていたそのnmrスペクトル
により特徴づけた。
みはしなかった。それは、その指示した構造と一致しそ
してその異性体のそれと異っていたそのnmrスペクトル
により特徴づけた。
ｂ）１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチア
ジン−２−イル−カルボキサアルデヒド（化合物ex−１
ｂ） 注入器および窒素雰囲気を使用して、THF（２０m1）
を、化合物ex−１ａ（2.８ｇ）を含有するフラスコに加
えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で攪拌および
冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.５Ｍ
溶液5.２m1）を５分間かかって滴下した。−７８℃で３
０分間攪拌した後、蒸留DMF（0.８m1）を加え、そして
反応混合物を室温にゆっくり（２５分以上）加温した。
それをついで冷希HClに注入し、それをベンゼンで洗滌
し、ついでNH4OHで塩基性にした。生成物をCH2Cl2に抽
出し、それを乾燥(MgSO4)しそして蒸発して、非常に粘
稠な黄色油、化合物ex−１ｂ）2.５ｇが残留した。
ジン−２−イル−カルボキサアルデヒド（化合物ex−１
ｂ） 注入器および窒素雰囲気を使用して、THF（２０m1）
を、化合物ex−１ａ（2.８ｇ）を含有するフラスコに加
えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で攪拌および
冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.５Ｍ
溶液5.２m1）を５分間かかって滴下した。−７８℃で３
０分間攪拌した後、蒸留DMF（0.８m1）を加え、そして
反応混合物を室温にゆっくり（２５分以上）加温した。
それをついで冷希HClに注入し、それをベンゼンで洗滌
し、ついでNH4OHで塩基性にした。生成物をCH2Cl2に抽
出し、それを乾燥(MgSO4)しそして蒸発して、非常に粘
稠な黄色油、化合物ex−１ｂ）2.５ｇが残留した。
化合物ex−１ｂは結晶化せず、そして結晶性塩を得る試
みはしなかった。それは指示した構造と一致したそのnm
rおよびirスペクトルにより特徴づけた。tecはシリカ上
（CHCl3/MeOH、９：１）、単一成分を示し、それは出発
物質（化合物ex−１ａ）に比し移動性が僅かに劣った。
みはしなかった。それは指示した構造と一致したそのnm
rおよびirスペクトルにより特徴づけた。tecはシリカ上
（CHCl3/MeOH、９：１）、単一成分を示し、それは出発
物質（化合物ex−１ａ）に比し移動性が僅かに劣った。
ｃ）トランス−β−〔１０−（２−ジメチルアミノプロ
ピル）フェノチアジン−２−イル〕アクリル酸（化合物
Ａ） 化合物ex−１ｂ（2.４ｇ）、マロン酸（1.１ｇ）および
モルホリン（0.１２０ｇ）をピリジン（８m1）に溶か
し、そして蒸気上加熱した。二酸化炭素ガスが最初激し
く発生した。２時間後に、ピリジンを減圧において蒸発
した。残渣を沸騰EtOH（２５m1）と研和し、それは冷却
および攪拌により黄色固体を導いた。これをEtOHから再
結晶して、化合物Ａ（黄色結晶性固体、融点２１４〜２
１２８℃）が生成した。nmrおよびCHN分析は指示した構
造と一致した。
ピル）フェノチアジン−２−イル〕アクリル酸（化合物
Ａ） 化合物ex−１ｂ（2.４ｇ）、マロン酸（1.１ｇ）および
モルホリン（0.１２０ｇ）をピリジン（８m1）に溶か
し、そして蒸気上加熱した。二酸化炭素ガスが最初激し
く発生した。２時間後に、ピリジンを減圧において蒸発
した。残渣を沸騰EtOH（２５m1）と研和し、それは冷却
および攪拌により黄色固体を導いた。これをEtOHから再
結晶して、化合物Ａ（黄色結晶性固体、融点２１４〜２
１２８℃）が生成した。nmrおよびCHN分析は指示した構
造と一致した。
例２２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕酢酸、 ａ）２−アセチルフェチアジンエチレンケタール（化合
物ex−２ａ） 窒素下に、ベンゼン（９００m1）中の２−アセチルフェ
チアジン（１００ｇ）、エチレングリコール（５０ｇ）
およびｐ−トルエンスルホン酸ヒドレート（2.０ｇ）の
溶液を、水分離器（ディーン−スターク、トタップ）下
に１８時間環流した。t1c（シリカゲル、ヘキサン／EtO
Ac４：１）による分析は、殆んどすべての出発物質が消
費されそしてより高いＲf値を有するもの（ex−４）に
置換されたことを確証した。冷却後、ベンゼン溶液を１
％NaOH溶液で洗滌し、固定K2CO3上乾燥し、そして蒸発
して、暗色油１１５ｇが残留し、それは室温で放置によ
り暗緑色結晶性固体に凍結した。nmrは指定した構造に
一致した。それは更に精製することなしに次の工程に使
用した。
アジン−２−イル〕酢酸、 ａ）２−アセチルフェチアジンエチレンケタール（化合
物ex−２ａ） 窒素下に、ベンゼン（９００m1）中の２−アセチルフェ
チアジン（１００ｇ）、エチレングリコール（５０ｇ）
およびｐ−トルエンスルホン酸ヒドレート（2.０ｇ）の
溶液を、水分離器（ディーン−スターク、トタップ）下
に１８時間環流した。t1c（シリカゲル、ヘキサン／EtO
Ac４：１）による分析は、殆んどすべての出発物質が消
費されそしてより高いＲf値を有するもの（ex−４）に
置換されたことを確証した。冷却後、ベンゼン溶液を１
％NaOH溶液で洗滌し、固定K2CO3上乾燥し、そして蒸発
して、暗色油１１５ｇが残留し、それは室温で放置によ
り暗緑色結晶性固体に凍結した。nmrは指定した構造に
一致した。それは更に精製することなしに次の工程に使
用した。
ｂ）２−アセチル−１０−（ジメチルアミノプロピル）
フェノチアジン（化合物ex−２ｂ） 粗化合物ex−２ａ（４7.５ｇ）およびカリウムｔ−ブト
キサイド（２0.９ｇ）をベンゼン（２５０m1）中で組合
せ、そして窒素下に１５分間攪拌した。これに２−ジメ
チルアミノプロピルクロライド（２３ｇ）を加え、そし
て生成した溶液を７５分間還流加熱した。冷却後、アミ
ンを希水性HCl中に抽出し、そして生成した酸溶液を蒸
気上２０分間加熱してケタールを加水分解した。冷却
後、水溶液をエーテルで洗滌し、ついで過剰のNaOHで塩
基性にした。遊離アミンをついでCH2Cl2中に抽出し、そ
れを乾燥(MgSO4）し、そして蒸発して、赤色粘稠油が残
留し、それは化合物ex−２ｂおよびその異性体２−アセ
チル−１０−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチ
ル）フェノチアジンの粗混合物に一致した。化合物ex−
２ｂが優勢であり、そしてEtOAc/MeOH中で水素マレエー
トを形成させ、そして同じ溶媒から２回再結晶すること
により分析的に純粋に得られた、融点１８７〜１９１
°。nmrおよびCHN分析は指示した構造に一致した。異性
体は、母液からEtOAc/EtOH（２０：１）で溶出するシリ
カゲル上の遊離アミンのカラムクロマトフラフィにより
純粋に得られた。
フェノチアジン（化合物ex−２ｂ） 粗化合物ex−２ａ（４7.５ｇ）およびカリウムｔ−ブト
キサイド（２0.９ｇ）をベンゼン（２５０m1）中で組合
せ、そして窒素下に１５分間攪拌した。これに２−ジメ
チルアミノプロピルクロライド（２３ｇ）を加え、そし
て生成した溶液を７５分間還流加熱した。冷却後、アミ
ンを希水性HCl中に抽出し、そして生成した酸溶液を蒸
気上２０分間加熱してケタールを加水分解した。冷却
後、水溶液をエーテルで洗滌し、ついで過剰のNaOHで塩
基性にした。遊離アミンをついでCH2Cl2中に抽出し、そ
れを乾燥(MgSO4）し、そして蒸発して、赤色粘稠油が残
留し、それは化合物ex−２ｂおよびその異性体２−アセ
チル−１０−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチ
ル）フェノチアジンの粗混合物に一致した。化合物ex−
２ｂが優勢であり、そしてEtOAc/MeOH中で水素マレエー
トを形成させ、そして同じ溶媒から２回再結晶すること
により分析的に純粋に得られた、融点１８７〜１９１
°。nmrおよびCHN分析は指示した構造に一致した。異性
体は、母液からEtOAc/EtOH（２０：１）で溶出するシリ
カゲル上の遊離アミンのカラムクロマトフラフィにより
純粋に得られた。
ｃ）２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェ
ノチアジン−２−イル〕酢酸（化合物Ｂ） 化合物ex−２ｂ（１5.４ｇ）、硫黄（3.２ｇ）およびモ
ルホリン（１０m1）を組合せ、そして窒素下に５時間還
流加熱した。温反応混合物をついてEtOH（３００m1）お
よびエーテル（１００m1）中に注入し、それを攪拌しそ
して濾過した。小量の不溶性物質を捨てた。アミンを希
HCl(H2O４００m1および濃いHCl１６m1）中に抽出した。
水溶液をエーテルで洗滌し、ついで過剰のNaOHで塩基性
にした。生成物をCHCl3（４００m1）中に抽出し、それ
をH2O（３×６００m1）で洗滌した。CHCl3溶液の蒸発は
粘稠な赤色油（１6.４ｇ）を導き、そのtlc（シリカゲ
ル、CH2Cl2/MeOH、２５：１）は多くの成分が存在する
ことを指示した。検体を製造HPLCにより分画し、２つの
シリカカラムを連続的に使用し、そしてCH2Cl2/MeOH
（９８：２）で溶出し、ついでCH2Cl2/MeOH（９７：
３）に切りかえた。主画分は、蒸発後に、全量9.２ｇの
粘稠な橙色油を生成し、そのnmrおよびtlcはそれらが期
待されるチオモルホイドおよび（明らかに）その部分加
水分解生成物、オキシモルホイドの不完全に分離された
混合物であることを示した。両者の所望の酸、化合物Ｂ
への加水分解のための満足な中間体であったので、それ
らは更に精製することなしに組合せ、４NHCl（２２５m
1）に溶かし、そして６時間還流し、それは微量の出発
物質のすべてをtlcから除去した。
ノチアジン−２−イル〕酢酸（化合物Ｂ） 化合物ex−２ｂ（１5.４ｇ）、硫黄（3.２ｇ）およびモ
ルホリン（１０m1）を組合せ、そして窒素下に５時間還
流加熱した。温反応混合物をついてEtOH（３００m1）お
よびエーテル（１００m1）中に注入し、それを攪拌しそ
して濾過した。小量の不溶性物質を捨てた。アミンを希
HCl(H2O４００m1および濃いHCl１６m1）中に抽出した。
水溶液をエーテルで洗滌し、ついで過剰のNaOHで塩基性
にした。生成物をCHCl3（４００m1）中に抽出し、それ
をH2O（３×６００m1）で洗滌した。CHCl3溶液の蒸発は
粘稠な赤色油（１6.４ｇ）を導き、そのtlc（シリカゲ
ル、CH2Cl2/MeOH、２５：１）は多くの成分が存在する
ことを指示した。検体を製造HPLCにより分画し、２つの
シリカカラムを連続的に使用し、そしてCH2Cl2/MeOH
（９８：２）で溶出し、ついでCH2Cl2/MeOH（９７：
３）に切りかえた。主画分は、蒸発後に、全量9.２ｇの
粘稠な橙色油を生成し、そのnmrおよびtlcはそれらが期
待されるチオモルホイドおよび（明らかに）その部分加
水分解生成物、オキシモルホイドの不完全に分離された
混合物であることを示した。両者の所望の酸、化合物Ｂ
への加水分解のための満足な中間体であったので、それ
らは更に精製することなしに組合せ、４NHCl（２２５m
1）に溶かし、そして６時間還流し、それは微量の出発
物質のすべてをtlcから除去した。
反応混合物を粘稠な緑色残渣に分離し、それをH2O（７
０m1）に溶かし、そしてEtOAcで洗滌した。溶液をつい
で僅に過剰（リトマス）の固体NaOHで塩基性にし、そし
てCH2Cl2で洗滌した。水溶液の部分蒸発は、化合物Ｂの
Na塩の沈澱を与えた。沈澱は等容量の飽和NaCl溶液での
希釈により増加した。生成した固体を濾過し、そしてH2
O／飽和NaCl（４：１）から再結晶した。濾過おび７０
℃における真空乾燥の後、生成物は乾燥粉末4.３ｇであ
り、それはH2O0.５モルを包含する化合物ＢNa塩につい
ての正確なCHM分析およびカールフイツシヤー分析を与
えた。
０m1）に溶かし、そしてEtOAcで洗滌した。溶液をつい
で僅に過剰（リトマス）の固体NaOHで塩基性にし、そし
てCH2Cl2で洗滌した。水溶液の部分蒸発は、化合物Ｂの
Na塩の沈澱を与えた。沈澱は等容量の飽和NaCl溶液での
希釈により増加した。生成した固体を濾過し、そしてH2
O／飽和NaCl（４：１）から再結晶した。濾過おび７０
℃における真空乾燥の後、生成物は乾燥粉末4.３ｇであ
り、それはH2O0.５モルを包含する化合物ＢNa塩につい
ての正確なCHM分析およびカールフイツシヤー分析を与
えた。
水素マレエート塩（融点１１５〜１２０°）をこれから
また製造し、そのnmrおよび元素分析は指示した構造に
ついて正確であった。
また製造し、そのnmrおよび元素分析は指示した構造に
ついて正確であった。
例３２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン−２−イル〕プロピオン酸 ａ）２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェ
ノチアジン−２−イル〕プロピオニトリル、化合物ex−
３ａ 窒素下に、DMSO（１５m1）およびTHF（４m1）中のトシ
ルメチルイソシアナイド（4.０ｇ）の溶液を氷浴中で攪
拌し、そしてカリウムｔ−ブトキサイド（5.４ｇ）を加
えた。５分後に、メタノール0.６８ｇを加えた。これ
に、ついでDMSO（３m1）およびTHF（１m1）中の化合物e
x−２ｂ（3.４ｇ）の溶液を３分間かかって滴下した。
それを室温まで加温し、そして２０時間攪拌した。反応
混合物をエーテル中に注入し、そしてH2Oで洗滌した。
アミンを希HCl中に注入し、それをエーテルで洗滌し、
ついで過剰のNaOHで塩基性にした。遊離アミンをついで
エーテル中に抽出し、それを乾燥（MgSO4)し、そして蒸
発して、粗生成物を油（2.５ｇ）として残留し、そのtc
l（シリカ、CH2Cl2/MeOH)は複数成分を示した。所望成
分、化合物ex−３ａを、CH2Cl2/MeOH（９７：３）で溶
出するシリカ上の製造HPLCにより清浄に分離した。化合
物ex−３ａは油であり、そのirおよびnmrスペクトルに
より同定し、それは指定した構造に一致した。
アジン−２−イル〕プロピオン酸 ａ）２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェ
ノチアジン−２−イル〕プロピオニトリル、化合物ex−
３ａ 窒素下に、DMSO（１５m1）およびTHF（４m1）中のトシ
ルメチルイソシアナイド（4.０ｇ）の溶液を氷浴中で攪
拌し、そしてカリウムｔ−ブトキサイド（5.４ｇ）を加
えた。５分後に、メタノール0.６８ｇを加えた。これ
に、ついでDMSO（３m1）およびTHF（１m1）中の化合物e
x−２ｂ（3.４ｇ）の溶液を３分間かかって滴下した。
それを室温まで加温し、そして２０時間攪拌した。反応
混合物をエーテル中に注入し、そしてH2Oで洗滌した。
アミンを希HCl中に注入し、それをエーテルで洗滌し、
ついで過剰のNaOHで塩基性にした。遊離アミンをついで
エーテル中に抽出し、それを乾燥（MgSO4)し、そして蒸
発して、粗生成物を油（2.５ｇ）として残留し、そのtc
l（シリカ、CH2Cl2/MeOH)は複数成分を示した。所望成
分、化合物ex−３ａを、CH2Cl2/MeOH（９７：３）で溶
出するシリカ上の製造HPLCにより清浄に分離した。化合
物ex−３ａは油であり、そのirおよびnmrスペクトルに
より同定し、それは指定した構造に一致した。
ｂ）２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェ
ノチアジン−２−イル〕プロピオン酸化合物Ｃ 化合物ex−３ａ（1.７ｇ）を４NHCl（５０m1）に溶か
し、そして２０時間還流加熱した。溶液を減圧において
粘稠油まで蒸発し、それをついでH2O（３０m1）に再溶
解し、エーテルで洗滌し、ついでNaOHの注意した添加に
より塩基性pH（1/3１０、リトマス）にもっていった。
生成溶液をエーテルで洗滌し、ついでもとの容量の約半
量まで蒸発した。化合物ＣのHCl塩が過剰の濃HClの添加
により油として沈澱した。この油をH2Oに再溶解し、過
剰のHClで再沈澱（再び油として）させ、ついでエーテ
ルと研和し、それは油の固化を生じた。この塩をMeOH/E
tOAcから再結晶して、化合物Ｃ．HCl．H2O〔無色結晶、
融点１５６〜１６２℃（分解）〕が生成し、その元素分
析(CHN)は指定した構造に正確であった。
ノチアジン−２−イル〕プロピオン酸化合物Ｃ 化合物ex−３ａ（1.７ｇ）を４NHCl（５０m1）に溶か
し、そして２０時間還流加熱した。溶液を減圧において
粘稠油まで蒸発し、それをついでH2O（３０m1）に再溶
解し、エーテルで洗滌し、ついでNaOHの注意した添加に
より塩基性pH（1/3１０、リトマス）にもっていった。
生成溶液をエーテルで洗滌し、ついでもとの容量の約半
量まで蒸発した。化合物ＣのHCl塩が過剰の濃HClの添加
により油として沈澱した。この油をH2Oに再溶解し、過
剰のHClで再沈澱（再び油として）させ、ついでエーテ
ルと研和し、それは油の固化を生じた。この塩をMeOH/E
tOAcから再結晶して、化合物Ｃ．HCl．H2O〔無色結晶、
融点１５６〜１６２℃（分解）〕が生成し、その元素分
析(CHN)は指定した構造に正確であった。
例４１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−３−カルボン酸 ０℃に冷却した乾燥エーテル中の３−ブロモ−１０−
（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン（2.５
ｇ）（例１の２−ブロモ化合物と同様の方法で製造）の
溶液に、ヘキサイン中のブチルリチウムの溶液（1.５５
Ｍ溶液6.７m1）を滴下した。溶液を０℃で１時間攪拌
し、ついで−４０℃に冷却し、そして大過剰の固体二酸
化炭素を加えた。混合物を室温にもっていき、そして水
を加えた。充分な混合の後、エーテル層を分離しそして
捨て、水溶液を２Ｎ塩酸の注意深い添加によりpH６と
し、ついで蒸発乾固した。残渣をエタノールと煮沸し、
そして濾過したエタノール溶液を蒸発乾固して、半固体
が残留した。溶出媒体としてクロロホルムとメタノール
の混合物でのシリカのカラム上の物質のクロマトグラフ
ィ分離は、不純なカルボン酸を灰色に着色した固体（１
ｇ）として与え、それを次の如くそのメチルエステルと
するとにより更に精製した。メタノール（２０m1）中の
粗酸（６７０mg）の溶液および濃硫酸（0.６５m1）を３
時間還流した。メタノールの大部分を蒸発し、そして水
を加えた。溶液をエーテルで洗滌し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、そして沈澱した油をエーテルに抽出
した。エーテル溶液を水で洗滌し、乾燥(MgSO4)し、そ
して蒸発して、黄色粘稠油（５７０mgが残留した。この
エステルを小過剰の希塩酸に溶かし、溶液を蒸発乾固
し、そして残渣をエタノールとエーテルの混合物から再
結晶して、メチル１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン−３−カルボキシレート塩塩酸の微
細な単黄色針晶〔融点２１８℃（分解）〕を得た。エタ
ノール（４m1）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.７
７m1）の混合物中の上記エステル塩酸塩（５８４mg）
を、室温２０時間攪拌した。溶液を２Ｎ塩酸（１m1）の
添加により中和し、そして蒸発乾固した。残渣を熱エタ
ノールで抽出し、そして濾過した抽出液を蒸発乾固し
た。残渣固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶し
て、１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチア
ジン−３−カルボン酸（化合物Ｄ）の小さな無色プリズ
ム晶〔融点１８５〜１８８℃）を得た。
−３−カルボン酸 ０℃に冷却した乾燥エーテル中の３−ブロモ−１０−
（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン（2.５
ｇ）（例１の２−ブロモ化合物と同様の方法で製造）の
溶液に、ヘキサイン中のブチルリチウムの溶液（1.５５
Ｍ溶液6.７m1）を滴下した。溶液を０℃で１時間攪拌
し、ついで−４０℃に冷却し、そして大過剰の固体二酸
化炭素を加えた。混合物を室温にもっていき、そして水
を加えた。充分な混合の後、エーテル層を分離しそして
捨て、水溶液を２Ｎ塩酸の注意深い添加によりpH６と
し、ついで蒸発乾固した。残渣をエタノールと煮沸し、
そして濾過したエタノール溶液を蒸発乾固して、半固体
が残留した。溶出媒体としてクロロホルムとメタノール
の混合物でのシリカのカラム上の物質のクロマトグラフ
ィ分離は、不純なカルボン酸を灰色に着色した固体（１
ｇ）として与え、それを次の如くそのメチルエステルと
するとにより更に精製した。メタノール（２０m1）中の
粗酸（６７０mg）の溶液および濃硫酸（0.６５m1）を３
時間還流した。メタノールの大部分を蒸発し、そして水
を加えた。溶液をエーテルで洗滌し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、そして沈澱した油をエーテルに抽出
した。エーテル溶液を水で洗滌し、乾燥(MgSO4)し、そ
して蒸発して、黄色粘稠油（５７０mgが残留した。この
エステルを小過剰の希塩酸に溶かし、溶液を蒸発乾固
し、そして残渣をエタノールとエーテルの混合物から再
結晶して、メチル１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン−３−カルボキシレート塩塩酸の微
細な単黄色針晶〔融点２１８℃（分解）〕を得た。エタ
ノール（４m1）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.７
７m1）の混合物中の上記エステル塩酸塩（５８４mg）
を、室温２０時間攪拌した。溶液を２Ｎ塩酸（１m1）の
添加により中和し、そして蒸発乾固した。残渣を熱エタ
ノールで抽出し、そして濾過した抽出液を蒸発乾固し
た。残渣固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶し
て、１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチア
ジン−３−カルボン酸（化合物Ｄ）の小さな無色プリズ
ム晶〔融点１８５〜１８８℃）を得た。
例５Ｅ−３−（２−カルボキシビニール）−１０−（２−ジ
メチルアミノプロピル）−フェノチアジン ａ）(E)−３−（２−メトキシカルボニルビニール）−
１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン ０℃において、乾燥エーテル中の３−ブロモ−１０−
（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン（4.０
ｇ）の攪拌した溶液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサ
ン中の１．５５Ｍ溶液8.５m1）を滴下した。生成した黄
色溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで乾燥エーテル（２
０m1）中のジメチルホルムアミド（1.７m1）の溶液で１
時間かかって滴下処理した。反応混合物を室温で３時間
攪拌し、ついで水およびエーテルと振盪した。洗滌しそ
して乾燥したエーテル溶液を蒸発して、粗アルデヒドが
黄色油として残留した。
メチルアミノプロピル）−フェノチアジン ａ）(E)−３−（２−メトキシカルボニルビニール）−
１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン ０℃において、乾燥エーテル中の３−ブロモ−１０−
（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン（4.０
ｇ）の攪拌した溶液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサ
ン中の１．５５Ｍ溶液8.５m1）を滴下した。生成した黄
色溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで乾燥エーテル（２
０m1）中のジメチルホルムアミド（1.７m1）の溶液で１
時間かかって滴下処理した。反応混合物を室温で３時間
攪拌し、ついで水およびエーテルと振盪した。洗滌しそ
して乾燥したエーテル溶液を蒸発して、粗アルデヒドが
黄色油として残留した。
乾燥１，２−ジメトキシエタン（２０m1）中のこの粗ア
ルデヒド（4.０ｇ）の溶液を、室温で１，２−ジメトキ
シエタン（３０m1）中のジエチルメトキシカルボニルメ
チルホスホネート（2.６９ｇ）およびナトリウムヒドリ
ド（油中８０％分散液３８５mg）から製造したホスホネ
ートカルボアニオンの攪拌した溶液に加えた。４時間の
攪拌の後、反応混合物を真空中で蒸発し、そして水およ
びエーテルを加えた。エーテル層を分離し、洗滌し、乾
燥しそして蒸発して、粗(E)−３−（２−メトキシカル
ボニルビニール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジンが蛍光黄色油として残留した。
ルデヒド（4.０ｇ）の溶液を、室温で１，２−ジメトキ
シエタン（３０m1）中のジエチルメトキシカルボニルメ
チルホスホネート（2.６９ｇ）およびナトリウムヒドリ
ド（油中８０％分散液３８５mg）から製造したホスホネ
ートカルボアニオンの攪拌した溶液に加えた。４時間の
攪拌の後、反応混合物を真空中で蒸発し、そして水およ
びエーテルを加えた。エーテル層を分離し、洗滌し、乾
燥しそして蒸発して、粗(E)−３−（２−メトキシカル
ボニルビニール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジンが蛍光黄色油として残留した。
ｂ）Ｅ−３−（２−カルボキシビニール）−１０−（２
−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン このエステル（４ｇ）、エタノール（２２m1）および２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（8.８m1）の溶液中、室温で４
時間加水分解した。生成物を例１に記載した如く単離し
て、粗カルボン酸を橙色ゴム状物（3.０ｇ）として得
た。これを塩0.４Ｎ塩酸に溶かし、そして濃塩酸を加え
て、橙色板状晶の結晶化を誘導した。エタノールとエー
テルの混合物からの再結晶は、Ｅ−３−（２−カルボキ
シビニール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）
−フェノチアジン塩酸塩へミヒドレートの黄色小針状晶
〔融点約１７０℃（発泡）〕を与えた。１５０℃で乾燥
した後、無水の塩（化合物Ｅ）は融点２２０〜２２５℃
（分解）を有した。
−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン このエステル（４ｇ）、エタノール（２２m1）および２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（8.８m1）の溶液中、室温で４
時間加水分解した。生成物を例１に記載した如く単離し
て、粗カルボン酸を橙色ゴム状物（3.０ｇ）として得
た。これを塩0.４Ｎ塩酸に溶かし、そして濃塩酸を加え
て、橙色板状晶の結晶化を誘導した。エタノールとエー
テルの混合物からの再結晶は、Ｅ−３−（２−カルボキ
シビニール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）
−フェノチアジン塩酸塩へミヒドレートの黄色小針状晶
〔融点約１７０℃（発泡）〕を与えた。１５０℃で乾燥
した後、無水の塩（化合物Ｅ）は融点２２０〜２２５℃
（分解）を有した。
例６３−（２−カルボキシエチル）−１０−（２−ジメチル
アミノプロピル）フェノチアジン １０％パラジウム−炭素触媒（１００mg）を含有するメ
タノール（２０m1）中のＥ−３−（２−カルボキシビニ
ール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノ
チアジン塩酸塩（例４） （１ｇ）の溶液を、水素の雰囲気中、摂取が完了するま
で（９時間）攪拌した。触媒を濾去し、そして溶媒を蒸
発して、飽和したカルボン酸の塩酸塩が残留した。それ
は、例３に記載した如くエステル化、シリカのカラム上
クロロホルム−メタノール（５０：１）中のエステルの
クロマトグラフィ、および例４に記載した如き純エステ
ルの加水分解により、少量の不純物が除かれた。かく得
られた３−（２−カルボキシエチル）−１０−（２−ジ
メチルアミノプロピル）フェノチアジンは、エタノール
−エ−テル混合物からクリーム色の固体（化合物Ｆ）
（融点１７０〜１７３℃）として結晶化した。
アミノプロピル）フェノチアジン １０％パラジウム−炭素触媒（１００mg）を含有するメ
タノール（２０m1）中のＥ−３−（２−カルボキシビニ
ール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノ
チアジン塩酸塩（例４） （１ｇ）の溶液を、水素の雰囲気中、摂取が完了するま
で（９時間）攪拌した。触媒を濾去し、そして溶媒を蒸
発して、飽和したカルボン酸の塩酸塩が残留した。それ
は、例３に記載した如くエステル化、シリカのカラム上
クロロホルム−メタノール（５０：１）中のエステルの
クロマトグラフィ、および例４に記載した如き純エステ
ルの加水分解により、少量の不純物が除かれた。かく得
られた３−（２−カルボキシエチル）−１０−（２−ジ
メチルアミノプロピル）フェノチアジンは、エタノール
−エ−テル混合物からクリーム色の固体（化合物Ｆ）
（融点１７０〜１７３℃）として結晶化した。
例７１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−４（または１）−カルボン酸 乾燥エーテル（１５０m1）中の１０−（２−ジメチルア
ミノプロピル）フェノチアジン（5.７ｇ）の攪拌した溶
液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.５５Ｍ溶
液）２０mlを２０℃で滴下した。溶液をこの温度で３０
時間攪拌し、ついで、−１５℃に冷却し、そして固体二
酸化炭素（約２５ｇ）を加えた。混合物を室温にもって
いき、そして１６時間放置した。水を加え、混合物をよ
く振盪し、そしてエーテル層を分離した。洗滌しそして
乾燥した抽出液の蒸発は、未変化の出発物質（4.５ｇ）
を生成した。水溶液を２Ｎ塩酸の添加により中和し、そ
して蒸発乾固した。残渣をエタノールで抽出し、そして
濾過した抽出液を蒸発乾固した。残渣（2.５ｇ）を、シ
リカのカラム上、溶出溶媒としてクロロホルム−メタノ
ール混合物でのクロマトグラフイにより精製して、１０
−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン−４
（または１）−カルボン酸（化合物Ｇ）を無色針状晶
〔融点２２０〜２２２℃（分解）〕として得た。
−４（または１）−カルボン酸 乾燥エーテル（１５０m1）中の１０−（２−ジメチルア
ミノプロピル）フェノチアジン（5.７ｇ）の攪拌した溶
液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中1.５５Ｍ溶
液）２０mlを２０℃で滴下した。溶液をこの温度で３０
時間攪拌し、ついで、−１５℃に冷却し、そして固体二
酸化炭素（約２５ｇ）を加えた。混合物を室温にもって
いき、そして１６時間放置した。水を加え、混合物をよ
く振盪し、そしてエーテル層を分離した。洗滌しそして
乾燥した抽出液の蒸発は、未変化の出発物質（4.５ｇ）
を生成した。水溶液を２Ｎ塩酸の添加により中和し、そ
して蒸発乾固した。残渣をエタノールで抽出し、そして
濾過した抽出液を蒸発乾固した。残渣（2.５ｇ）を、シ
リカのカラム上、溶出溶媒としてクロロホルム−メタノ
ール混合物でのクロマトグラフイにより精製して、１０
−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン−４
（または１）−カルボン酸（化合物Ｇ）を無色針状晶
〔融点２２０〜２２２℃（分解）〕として得た。
例８(E)−４（または１）−（２−カルボキシビニール）−
１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン ａ）(E)−４（または１）−（２−メトキシカルボニル
ビニール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）−
フェノジアジン １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
（5.７ｇ）を、例７に記載した条件下にブチルリチウム
で処理した。生成した溶液に、ジメチルホルムアミド
（3.１m1）をゆっくり加え、そして混合物を室温に１８
時間放置した。粗アルデヒドをエーテル抽出により単離
し、そして更に精製することなく使用した。
１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン ａ）(E)−４（または１）−（２−メトキシカルボニル
ビニール）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）−
フェノジアジン １０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
（5.７ｇ）を、例７に記載した条件下にブチルリチウム
で処理した。生成した溶液に、ジメチルホルムアミド
（3.１m1）をゆっくり加え、そして混合物を室温に１８
時間放置した。粗アルデヒドをエーテル抽出により単離
し、そして更に精製することなく使用した。
粗アルデヒドを例５に記載した如きジエチルメトキシカ
ルボニルメチルホスホネートに由来するホスホネートカ
ルボアニオンで処理して、４（または１）−（２−メト
キシカルボニルビニール）−１０−（２−ジメチルアミ
ノプロピル）フェノチアジンを得、それはエタノールか
ら結晶化した、融点１２９〜１３０℃。
ルボニルメチルホスホネートに由来するホスホネートカ
ルボアニオンで処理して、４（または１）−（２−メト
キシカルボニルビニール）−１０−（２−ジメチルアミ
ノプロピル）フェノチアジンを得、それはエタノールか
ら結晶化した、融点１２９〜１３０℃。
ｂ）(E)−４（または１）−（２−カルボキシビニー
ル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン このエステルを例５に記載した如く希NaOH溶液で加水分
解して、Ｅ−４（または１）−（２−カルボキシビニー
ル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジンを与え、イソプロパノール−軽油（沸点６０〜８
０℃）から黄色小針状晶（融点１２０〜１２５℃）とし
て結晶化した（化合物Ｈ）。
ル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジン このエステルを例５に記載した如く希NaOH溶液で加水分
解して、Ｅ−４（または１）−（２−カルボキシビニー
ル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチ
アジンを与え、イソプロパノール−軽油（沸点６０〜８
０℃）から黄色小針状晶（融点１２０〜１２５℃）とし
て結晶化した（化合物Ｈ）。
例９４（または１）−（２−カルボキシエチル）−１０−
（２−ジメチルアミノプロピル）−フェノチアジン 酢酸エチル（２０m1）中の(E)−４（または１）−（２
−メトキシカルボニルビニール）−１０−（２−ジメチ
ルアミノプロピル）フェノチアジン（５００mg）の溶液
を、ラネーニッケル触媒の存在下、水素の雰囲気中で、
それ以上水素が吸収されなくなるまで攪拌した。濾過し
た溶液を蒸発して４−（または１）−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジンを得、それを水エタノール性水酸化
ナトリウム溶液中で例５に記載した如く加水分解に付し
た。かく製造された４（または１）−（２−カルボキシ
エチル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェ
ノチアジンは、イソプロパノールから無色針状晶（融点
１５５〜１５７℃）として結晶化した（化合物Ｉ）。
（２−ジメチルアミノプロピル）−フェノチアジン 酢酸エチル（２０m1）中の(E)−４（または１）−（２
−メトキシカルボニルビニール）−１０−（２−ジメチ
ルアミノプロピル）フェノチアジン（５００mg）の溶液
を、ラネーニッケル触媒の存在下、水素の雰囲気中で、
それ以上水素が吸収されなくなるまで攪拌した。濾過し
た溶液を蒸発して４−（または１）−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジンを得、それを水エタノール性水酸化
ナトリウム溶液中で例５に記載した如く加水分解に付し
た。かく製造された４（または１）−（２−カルボキシ
エチル）−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェ
ノチアジンは、イソプロパノールから無色針状晶（融点
１５５〜１５７℃）として結晶化した（化合物Ｉ）。
例１０〔７−クロロ−１０−（２−ジメチルアミノプロピル）
−２−フェノチアジニル〕酢酸、化合物Ｋ ａ）４′−ブロモ−３′−ニトロフェニル酢酸（化合物
ex−１０ａ） 濃HNO3（２０m1）およびH2SO4（２０m1）を混合し、そ
して４′−ブロモフェニル酢酸（21.５ｇ）を攪拌した
溶液に、内温が５０〜５５°の範囲内に維持されるよう
に水冷しながら２０分間かかって少量ずつ加えた。混合
物をついで８５°で１０分間加熱した。混合物をついで
氷上に注加し、そしてH2Oで希釈した。生成した黄色固
体を濾過し、H2Oで洗滌し、小過剰の２Ｎ NaOHに溶か
し、ついで過剰の濃HClの添加により再沈澱させた。固
体を乾燥し、そしてベンゼンから３回再結晶して、化合
物ex−１０ａ（１0.２ｇ）（融点１０８〜１１３°）が
生成した。NMR分析は、指示した構造の単一異性体と一
致した。
−２−フェノチアジニル〕酢酸、化合物Ｋ ａ）４′−ブロモ−３′−ニトロフェニル酢酸（化合物
ex−１０ａ） 濃HNO3（２０m1）およびH2SO4（２０m1）を混合し、そ
して４′−ブロモフェニル酢酸（21.５ｇ）を攪拌した
溶液に、内温が５０〜５５°の範囲内に維持されるよう
に水冷しながら２０分間かかって少量ずつ加えた。混合
物をついで８５°で１０分間加熱した。混合物をついで
氷上に注加し、そしてH2Oで希釈した。生成した黄色固
体を濾過し、H2Oで洗滌し、小過剰の２Ｎ NaOHに溶か
し、ついで過剰の濃HClの添加により再沈澱させた。固
体を乾燥し、そしてベンゼンから３回再結晶して、化合
物ex−１０ａ（１0.２ｇ）（融点１０８〜１１３°）が
生成した。NMR分析は、指示した構造の単一異性体と一
致した。
ｂ）エチル−４′−ブロモ−３′−ニトロフェニルアセ
テート（化合物ex−１０ｂ） 化合物ex−１０ａを、エタノール（４００m1）、トリエ
チルオルトホルメート（２５m1）および濃硫酸（２m1）
の溶液中に懸濁し、そして３時間還流加温した。溶媒を
蒸発し、そして残渣をエーテルに溶かし、そしてH2O、
５％NaOHおよび飽和Naclで順次洗滌した。エーテルを乾
燥しそして蒸発して、化合物ex−１０ｂ（３5.１ｇ）、
易動性の黄橙色油が残留し、そのnmrは指示した構造と
一致した。
テート（化合物ex−１０ｂ） 化合物ex−１０ａを、エタノール（４００m1）、トリエ
チルオルトホルメート（２５m1）および濃硫酸（２m1）
の溶液中に懸濁し、そして３時間還流加温した。溶媒を
蒸発し、そして残渣をエーテルに溶かし、そしてH2O、
５％NaOHおよび飽和Naclで順次洗滌した。エーテルを乾
燥しそして蒸発して、化合物ex−１０ｂ（３5.１ｇ）、
易動性の黄橙色油が残留し、そのnmrは指示した構造と
一致した。
ｃ）エチル−４′−（４−クロロフェニルチオ）−３′
−ニトロフェニルアセテート（化合物ex−１０ｃ） エタノール（７５m1）中の化合物ex−１０ｂ（8.６
ｇ）、４−クロロチオフェニノール（5.５ｇ）およびNa
CO3（6.３ｇ）の混合物を、窒素下、還流において5.５
時間攪拌した。それを氷冷５％NaOH（９００m1）中に注
入し、そしてエーテル（３×１００m1）で抽出した。エ
ーテルを５％NaOHで洗滌し、ついで乾燥(MgSO4)し、そ
して蒸発して、化合物ex−１０ｃ（１0.３ｇ）が黄色油
として残留し、それは固体（融点７１〜８２°）に凍結
し、そのnmrは指定した構造と一致した。それは更に精
製はしなかった。
−ニトロフェニルアセテート（化合物ex−１０ｃ） エタノール（７５m1）中の化合物ex−１０ｂ（8.６
ｇ）、４−クロロチオフェニノール（5.５ｇ）およびNa
CO3（6.３ｇ）の混合物を、窒素下、還流において5.５
時間攪拌した。それを氷冷５％NaOH（９００m1）中に注
入し、そしてエーテル（３×１００m1）で抽出した。エ
ーテルを５％NaOHで洗滌し、ついで乾燥(MgSO4)し、そ
して蒸発して、化合物ex−１０ｃ（１0.３ｇ）が黄色油
として残留し、それは固体（融点７１〜８２°）に凍結
し、そのnmrは指定した構造と一致した。それは更に精
製はしなかった。
ｄ）エチル−（７−クロロ−２−フェノチアジニル）ア
セテート（化合物ex−１０ｄ） 化合物ex−１０ｃ（２4.３ｇ）およびトリエチルホスフ
ァイト（４6.０ｇ）を乾燥しそして脱酸素化したｎ−プ
ロピルベンゼン（２００m1）中で組合せ、そしてN2下に
４時間還流した。揮発性成分をH2Oアスピレーター上８
０°で除去した。暗色の残留油をシリカ上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸
エチル（６：１）で溶出した。これは黄色固体6.１ｇを
生成し、それをエタノール／酢酸エチル（１：１）から
再結晶した。生成物、化合物ex−１０ｄは無色の固体
（融点１９３〜１９４°（であり、そのnmrは提案した
構造に一致した。この結晶化／転位反応は、カドガン(C
adogan)等〔ザ、ジャーナル、オブ、ザ、ケミカル、ソ
サエティ（Ｊ．Chem.Soc.）（１９６０）２４３７〕に
より記載されている。
セテート（化合物ex−１０ｄ） 化合物ex−１０ｃ（２4.３ｇ）およびトリエチルホスフ
ァイト（４6.０ｇ）を乾燥しそして脱酸素化したｎ−プ
ロピルベンゼン（２００m1）中で組合せ、そしてN2下に
４時間還流した。揮発性成分をH2Oアスピレーター上８
０°で除去した。暗色の残留油をシリカ上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／酢酸
エチル（６：１）で溶出した。これは黄色固体6.１ｇを
生成し、それをエタノール／酢酸エチル（１：１）から
再結晶した。生成物、化合物ex−１０ｄは無色の固体
（融点１９３〜１９４°（であり、そのnmrは提案した
構造に一致した。この結晶化／転位反応は、カドガン(C
adogan)等〔ザ、ジャーナル、オブ、ザ、ケミカル、ソ
サエティ（Ｊ．Chem.Soc.）（１９６０）２４３７〕に
より記載されている。
ｅ）エチル〔７−クロロ−１０−（２−ジメチルアミノ
プロピル）−２−フェノチアジニル〕アセテート（化合
物ex−１０ｅ）（化合物Ｊ） 化合物ex−１０ｄ（4.１ｇ）およびカリウムｔ−ブトキ
サイド（1.５２ｇ）を乾燥し脱酸素化したトルエン（３
０m1）中で組合せ、そしてN2下１０分間攪拌した。２−
クロロ−１−ジメチルアミノプロパン（1.７ｇ）を加
え、そして反応混合物を８０℃で１時間加熱した。カリ
ウムｔ−ブトキサイド更に1.５ｇおよび２−クロロ−１
−ジメチルアミノプロパン1.７ｇを加え、そして攪拌お
よび加熱を２時間継続した。反応混合物をトルエン（５
０m1）で希釈し、そしてH2Oおよび飽和NaClで洗滌し
た。アミンをついで希HCl中に抽出し、それをトルエン
で１回洗滌し、塩基性にし（リトマス、濃NH4OH）、そ
してCHCl3で抽出した。CHCl3の蒸発は、多成分（シリカ
tlc、EtOH、EtOAc６：１）を有する油5.８５ｇを生成し
た。この油を、EtOAc／EtOH（前進的１２：１、８：
１、５：１）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマ
トグラフィにより分画した。表題化合物ex−１０ｅ（1.
０ｇ）は油であった。水素マレエートを製造し、そして
酢酸エチルから結晶化し〔融点１５８〜１６０℃（分
解）〕、そのnmrおよびCHN分析は指定した構造と一致し
た。
プロピル）−２−フェノチアジニル〕アセテート（化合
物ex−１０ｅ）（化合物Ｊ） 化合物ex−１０ｄ（4.１ｇ）およびカリウムｔ−ブトキ
サイド（1.５２ｇ）を乾燥し脱酸素化したトルエン（３
０m1）中で組合せ、そしてN2下１０分間攪拌した。２−
クロロ−１−ジメチルアミノプロパン（1.７ｇ）を加
え、そして反応混合物を８０℃で１時間加熱した。カリ
ウムｔ−ブトキサイド更に1.５ｇおよび２−クロロ−１
−ジメチルアミノプロパン1.７ｇを加え、そして攪拌お
よび加熱を２時間継続した。反応混合物をトルエン（５
０m1）で希釈し、そしてH2Oおよび飽和NaClで洗滌し
た。アミンをついで希HCl中に抽出し、それをトルエン
で１回洗滌し、塩基性にし（リトマス、濃NH4OH）、そ
してCHCl3で抽出した。CHCl3の蒸発は、多成分（シリカ
tlc、EtOH、EtOAc６：１）を有する油5.８５ｇを生成し
た。この油を、EtOAc／EtOH（前進的１２：１、８：
１、５：１）で溶出するシリカフラッシュカラムクロマ
トグラフィにより分画した。表題化合物ex−１０ｅ（1.
０ｇ）は油であった。水素マレエートを製造し、そして
酢酸エチルから結晶化し〔融点１５８〜１６０℃（分
解）〕、そのnmrおよびCHN分析は指定した構造と一致し
た。
ｆ）〔７−クロロ−１０−（２−ジメチルアミノプロピ
ル）−２−フェノチアジニル〕酢酸（化合物ex−Ｋ） 濃HCl（１０m1）およびH2O（１０m1）中の化合物ex−１
０ｅ（0.４ｇ）の溶液を蒸気上１６時間加熱した。溶媒
の蒸発はガラス状残渣を残留し、それを２−プロパノー
ルに溶かし、そして脱色（炭素）した。溶液の冷却は、
HCl付加塩を殆んど無色の固体〔融点１４０℃（分
解）〕として生成した。融点（分解点）は、それが加熱
の速度に強く依存しているので再現するのが困難であっ
た。化合物はモノヒドレート、ex−１０Ｆ、HCl、H2Oで
あり、そのCHN、nmrおよびマススペクトル分析はこの式
および構造を補正した。
ル）−２−フェノチアジニル〕酢酸（化合物ex−Ｋ） 濃HCl（１０m1）およびH2O（１０m1）中の化合物ex−１
０ｅ（0.４ｇ）の溶液を蒸気上１６時間加熱した。溶媒
の蒸発はガラス状残渣を残留し、それを２−プロパノー
ルに溶かし、そして脱色（炭素）した。溶液の冷却は、
HCl付加塩を殆んど無色の固体〔融点１４０℃（分
解）〕として生成した。融点（分解点）は、それが加熱
の速度に強く依存しているので再現するのが困難であっ
た。化合物はモノヒドレート、ex−１０Ｆ、HCl、H2Oで
あり、そのCHN、nmrおよびマススペクトル分析はこの式
および構造を補正した。
例１１〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７−メチル−
２−フェノチアジニル〕酢酸、化合物Ｍ ａ）エチル４′−（４−メチルフェニルチオ）−３′−
ニトロフェニルアセテート、化合物ex−１１ａ これは、４−クロロチオフェノールの代りに４−メチル
チオフェノールを使用したことを除いては例１０ｃの方
法により製造した。粗生成物化合物ex−１１ａは黄色固
体（融点７８〜８２°）であり、そのnmrスペクトルは
提案した構造と一致した。それは更に精製することなく
次の工程に使用した。
２−フェノチアジニル〕酢酸、化合物Ｍ ａ）エチル４′−（４−メチルフェニルチオ）−３′−
ニトロフェニルアセテート、化合物ex−１１ａ これは、４−クロロチオフェノールの代りに４−メチル
チオフェノールを使用したことを除いては例１０ｃの方
法により製造した。粗生成物化合物ex−１１ａは黄色固
体（融点７８〜８２°）であり、そのnmrスペクトルは
提案した構造と一致した。それは更に精製することなく
次の工程に使用した。
ｂ）エチル（７−メチル−２−フェノチアジニル）アセ
テート、化合物ex−１１ｂ これは、化合物ex−１１ａから例１０ｄの方法により合
成した。カラムクロマトグラフィおよび再結晶もまた同
じであった。生成物、化合物ex−１１ｂは結晶性固体
（融点１８９〜１９２°）であり、そのnmrは指示した
構造に一致した。
テート、化合物ex−１１ｂ これは、化合物ex−１１ａから例１０ｄの方法により合
成した。カラムクロマトグラフィおよび再結晶もまた同
じであった。生成物、化合物ex−１１ｂは結晶性固体
（融点１８９〜１９２°）であり、そのnmrは指示した
構造に一致した。
ｃ）エチル〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７
−メチル−２−フェノチアジニル〕アセテート．化合物
ex−１１ｃ（化合物Ｌ） これは、２−ジメチルアミノエチルクロライドを使用
し、例１０ｄの方法により製造した。遊離塩基を、EtOH
／EtOAc（１：１０）で溶出するフラッシュカラムクロ
マトグラフィにより精製した。油を水素マレエート塩に
変換し、そしてEtOAcから結晶化した。これは、固体、
化合物ex−１１ｃ水素マレエート（融点１４６〜１４８
°）であり、そのnmrスペクトルおよび元素分析は指示
した構造に一致した。
−メチル−２−フェノチアジニル〕アセテート．化合物
ex−１１ｃ（化合物Ｌ） これは、２−ジメチルアミノエチルクロライドを使用
し、例１０ｄの方法により製造した。遊離塩基を、EtOH
／EtOAc（１：１０）で溶出するフラッシュカラムクロ
マトグラフィにより精製した。油を水素マレエート塩に
変換し、そしてEtOAcから結晶化した。これは、固体、
化合物ex−１１ｃ水素マレエート（融点１４６〜１４８
°）であり、そのnmrスペクトルおよび元素分析は指示
した構造に一致した。
ｄ）〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７−メチ
ル−２−フェノチアジニル〕酢酸．（化合物Ｍ） 化合物ex−１１ｃ（0.５０ｇ）を3.５ＮHCl（１４m1）
に溶かし、そして蒸気上１０時間加熱した。蒸発乾固の
後、残渣を２−プロパノール中に取り、そして脱色（炭
素）し、ついで再蒸発した。残渣を固体が形成するまで
エーテルと研和し、それをメタノールに溶かし、そして
酢酸エチルおよびエーテルを添加することにより部分的
に精製した。これは黄色粉末を導き、そのHPLCクロマト
グラムは著しい夾雑を示した。従って、それを４０％Me
OH＋0.１％トリエチルアミンそして最後に１００％MeOH
＋0.１％トリエチルアミンで溶出するブラウンリ−C18
ガード（Brownlee C18 guard）カラムを有する１０mm×
５０cmのスフェリソルブ（Spherisorb）Ｇ．Ｐ．C18カ
ラム上の半製造HPLCにより精製した。これは表題化合物
を中性固体〔融点１２７〜１３２°（分解）〕として生
成し、そのnmrおよびCHN分析、ならびにマススペクトル
は、少くとも１種の未同定夾雑物がなお明瞭（tlc、nm
r、およびマススペクトル）であるが、満足すべきもの
であった。
ル−２−フェノチアジニル〕酢酸．（化合物Ｍ） 化合物ex−１１ｃ（0.５０ｇ）を3.５ＮHCl（１４m1）
に溶かし、そして蒸気上１０時間加熱した。蒸発乾固の
後、残渣を２−プロパノール中に取り、そして脱色（炭
素）し、ついで再蒸発した。残渣を固体が形成するまで
エーテルと研和し、それをメタノールに溶かし、そして
酢酸エチルおよびエーテルを添加することにより部分的
に精製した。これは黄色粉末を導き、そのHPLCクロマト
グラムは著しい夾雑を示した。従って、それを４０％Me
OH＋0.１％トリエチルアミンそして最後に１００％MeOH
＋0.１％トリエチルアミンで溶出するブラウンリ−C18
ガード（Brownlee C18 guard）カラムを有する１０mm×
５０cmのスフェリソルブ（Spherisorb）Ｇ．Ｐ．C18カ
ラム上の半製造HPLCにより精製した。これは表題化合物
を中性固体〔融点１２７〜１３２°（分解）〕として生
成し、そのnmrおよびCHN分析、ならびにマススペクトル
は、少くとも１種の未同定夾雑物がなお明瞭（tlc、nm
r、およびマススペクトル）であるが、満足すべきもの
であった。
例１２〔１０−（２−ジメチルアミノエチル）−７−フルオロ
−２−フェノチアジニル〕酢酸．（化合物Ｎ） ａ）エチル４′−（４−フルオロフェニルチオ）−３′
−ニトロフェニルアセテート．化合物ex−１２ａ これは、４−フルオロチオフェノールを使用し、例１０
ｃの方法により製造した。粗生成物、化合物ex−１２ａ
は黄色固体（融点４１〜４８°）であり、そのnmrは指
示した構造に一致し、そして更に精製することなく使用
した。
−２−フェノチアジニル〕酢酸．（化合物Ｎ） ａ）エチル４′−（４−フルオロフェニルチオ）−３′
−ニトロフェニルアセテート．化合物ex−１２ａ これは、４−フルオロチオフェノールを使用し、例１０
ｃの方法により製造した。粗生成物、化合物ex−１２ａ
は黄色固体（融点４１〜４８°）であり、そのnmrは指
示した構造に一致し、そして更に精製することなく使用
した。
ｂ）エチル（７−フルオロ−２−フェノチアジニル）ア
セテート．化合物ex−１２ｂ これは、化合物ex−１２ａから、例１０ｄ方法により合
成した。再結晶した生成物、化合物ex−１２ｄ（融点１
６７〜１６９°）は、指示する構造と一致するnmrと一
致した。
セテート．化合物ex−１２ｂ これは、化合物ex−１２ａから、例１０ｄ方法により合
成した。再結晶した生成物、化合物ex−１２ｄ（融点１
６７〜１６９°）は、指示する構造と一致するnmrと一
致した。
ｃ）エチル〔１０−（２−ジエチルアミノエチル）−７
−フルオロ−２−フェノチアジニル〕アセテート．化合
物ex−１２ｃ この化合物は、化合物ex−１２ｂおよび２−ジエチルア
ミノエチルクロライドから例１０ｄの方法による合成に
よって油として得られ、そしてエーテルで溶出するシリ
カ上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し
た。そのnmrおよびマススペクトルは指示した構造に一
致した。
−フルオロ−２−フェノチアジニル〕アセテート．化合
物ex−１２ｃ この化合物は、化合物ex−１２ｂおよび２−ジエチルア
ミノエチルクロライドから例１０ｄの方法による合成に
よって油として得られ、そしてエーテルで溶出するシリ
カ上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し
た。そのnmrおよびマススペクトルは指示した構造に一
致した。
ｄ）〔１０−（２−ジエチルアミノエチル）−７−フル
オロ−２−フェノチアジニル〕酢酸．化合物Ｎ 化合物ex−１２ｃ（0.６ｇ）をジオキサン（３m1）およ
び１ＮNaOH（６m1）の混合物に懸濁し、そして混合物を
２４時間還流加熱した。これを蒸発し、１ＮHCl（８m
1）で酸性化し、そして蒸発乾固した。残渣を熱２−プ
ロパノール（３０m1）で温浸した。濾過および溶媒の蒸
発は化合物ＮのHCl塩を樹脂状塊として生成し、それは
結晶化に失敗した。それは、従つて、１０mm×５０cmス
フェリソルブＧ．Ｐ．（逆層）C18カラムおよびブラウ
ンリーC18ガードカラムを使用し、５０％MeOHおよび0.
１％トリエチルアミンで溶出するHPLCにより精製した。
これは中性化合物Ｎを固体として生成し、それは酢酸エ
チルから再結晶の後融点＝１４１〜１４３°を有した。
そのCHN分析、nmrおよびマススペクトルは指示した構造
に一致した。
オロ−２−フェノチアジニル〕酢酸．化合物Ｎ 化合物ex−１２ｃ（0.６ｇ）をジオキサン（３m1）およ
び１ＮNaOH（６m1）の混合物に懸濁し、そして混合物を
２４時間還流加熱した。これを蒸発し、１ＮHCl（８m
1）で酸性化し、そして蒸発乾固した。残渣を熱２−プ
ロパノール（３０m1）で温浸した。濾過および溶媒の蒸
発は化合物ＮのHCl塩を樹脂状塊として生成し、それは
結晶化に失敗した。それは、従つて、１０mm×５０cmス
フェリソルブＧ．Ｐ．（逆層）C18カラムおよびブラウ
ンリーC18ガードカラムを使用し、５０％MeOHおよび0.
１％トリエチルアミンで溶出するHPLCにより精製した。
これは中性化合物Ｎを固体として生成し、それは酢酸エ
チルから再結晶の後融点＝１４１〜１４３°を有した。
そのCHN分析、nmrおよびマススペクトルは指示した構造
に一致した。
例１３２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）−２−フ
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸．化合物Ｐ ａ）２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオ
ン酸．化合物ex−１３ａ 表題化合物のエチルエステルを、ザ、ジャーナル、オ
ブ、ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエティ（J.Am.Che
m.Soc.）、９３．６８７７〜６８８７（１９７１）に記
載された方法により製造した。このエステル（５4.１
ｇ）を、エタノール（５０m1）およびNaOH〔H2O（４０
０m1）中、４０ｇ〕の溶液中で５時間還流した。混合物
を室温で冷却し、ペンタンで洗滌し、ついで濃HCl（１
００m1）で酸性化した。これは、化合物ex−１３ａを白
色粉末（融点１２１〜１２４°）として沈澱させ、その
nmrは指示した構造に一致した。
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸．化合物Ｐ ａ）２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオ
ン酸．化合物ex−１３ａ 表題化合物のエチルエステルを、ザ、ジャーナル、オ
ブ、ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエティ（J.Am.Che
m.Soc.）、９３．６８７７〜６８８７（１９７１）に記
載された方法により製造した。このエステル（５4.１
ｇ）を、エタノール（５０m1）およびNaOH〔H2O（４０
０m1）中、４０ｇ〕の溶液中で５時間還流した。混合物
を室温で冷却し、ペンタンで洗滌し、ついで濃HCl（１
００m1）で酸性化した。これは、化合物ex−１３ａを白
色粉末（融点１２１〜１２４°）として沈澱させ、その
nmrは指示した構造に一致した。
ｂ）２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メ
チルプロピオン酸．化合物ex−１３ｂ これは、例１０ａの方法による化合物ex−１３ａのニト
ロ化によって得られた。生成した化合物ex−１３ｂは固
体（融点１６７〜１７１°）であり、そのnmrは指定し
た構造に一致した。
チルプロピオン酸．化合物ex−１３ｂ これは、例１０ａの方法による化合物ex−１３ａのニト
ロ化によって得られた。生成した化合物ex−１３ｂは固
体（融点１６７〜１７１°）であり、そのnmrは指定し
た構造に一致した。
ｃ）エチル２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−
２−メチルプロピオネート．化合物ex−１３ｃ このエステルは、化合物ex−１２ｂから、例１０ｂに記
載した方法により得られた。生成した化合物ex−１３ｃ
は固体であり、それは室温のすぐ上で熔融した。そのnm
rは指示した構造に一致し、そしてそれは更に精製する
ことなく使用した。
２−メチルプロピオネート．化合物ex−１３ｃ このエステルは、化合物ex−１２ｂから、例１０ｂに記
載した方法により得られた。生成した化合物ex−１３ｃ
は固体であり、それは室温のすぐ上で熔融した。そのnm
rは指示した構造に一致し、そしてそれは更に精製する
ことなく使用した。
ｄ）エチル２−メチル−２−（３−ニトロ−４−フェニ
ルチオフェニル）プロピオネート．化合物ex−１３ｄ この合成は、チオフェノールおよび化合物ex−１３ｃを
使用し、例１０ｃの方法により行った。生成物、化合物
ex−１３ｄは非常に粘稠な黄色油として定量的収率で得
られ、それは固化に失敗した。そのtlcは基本的に均一
であり、そしてそのnmrは指示した構造に一致したの
で、それを更に精製することなく使用した。
ルチオフェニル）プロピオネート．化合物ex−１３ｄ この合成は、チオフェノールおよび化合物ex−１３ｃを
使用し、例１０ｃの方法により行った。生成物、化合物
ex−１３ｄは非常に粘稠な黄色油として定量的収率で得
られ、それは固化に失敗した。そのtlcは基本的に均一
であり、そしてそのnmrは指示した構造に一致したの
で、それを更に精製することなく使用した。
ｅ）エチル２−メチル−２−（２−フェノチアジニル）
プロピオネート・化合物ex−１３ｅ この化合物は、化合物ex−１３ｄから、例１０ｄの閉環
方法により製造し、そしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィにより明らかな均一（tlc、シリカ、ヘキサン／
酢酸エチル１０：１）まで精製した。それは結晶化しな
かったが、そのnmrは指示した構造に一致し、そしてそ
れは更に精製することなく使用した。
プロピオネート・化合物ex−１３ｅ この化合物は、化合物ex−１３ｄから、例１０ｄの閉環
方法により製造し、そしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィにより明らかな均一（tlc、シリカ、ヘキサン／
酢酸エチル１０：１）まで精製した。それは結晶化しな
かったが、そのnmrは指示した構造に一致し、そしてそ
れは更に精製することなく使用した。
ｆ）エチル２−〔１０−２−ジメチルアミノプロピル）
−２−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオネート
・化合物ex−１３ｆ・化合物Ｏ この化合物は、化合物ex−１３ｅから、例１０ｅのアル
キル化反応により合成した。遊離塩基は油であり、それ
から結晶性塩を製造し、そして酢酸エチル／ヘキサンか
ら、化合物ex−１３ｆ水素マレエート・H2O（融点１０
７〜１１０°）を結晶化させた。そのCHN、nmrおよびマ
スクスペクトル分析は指定した構造に一致した。
−２−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオネート
・化合物ex−１３ｆ・化合物Ｏ この化合物は、化合物ex−１３ｅから、例１０ｅのアル
キル化反応により合成した。遊離塩基は油であり、それ
から結晶性塩を製造し、そして酢酸エチル／ヘキサンか
ら、化合物ex−１３ｆ水素マレエート・H2O（融点１０
７〜１１０°）を結晶化させた。そのCHN、nmrおよびマ
スクスペクトル分析は指定した構造に一致した。
ｇ）２−〔１０−（２−ジメチルアミノプロピル）−２
−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸．化合
物Ｐ これは、例１２ｄの方法による化合物ex−１３ｆの化合
物の塩基（NaOH）加水分解によって合成した。酸性化、
蒸発および２−プロパノール温浸の後に得られた粗HCl
塩はエーテルと研和することによって首尾よく固化し、
ついでメタノール／酢酸エチルから再結晶して化合物Ｐ
HCl〔融点１９２〜１９６°（分解）〕が生成し、そのC
HN、nmrおよびマススペクトル分析は指定した構造に一
致した。
−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸．化合
物Ｐ これは、例１２ｄの方法による化合物ex−１３ｆの化合
物の塩基（NaOH）加水分解によって合成した。酸性化、
蒸発および２−プロパノール温浸の後に得られた粗HCl
塩はエーテルと研和することによって首尾よく固化し、
ついでメタノール／酢酸エチルから再結晶して化合物Ｐ
HCl〔融点１９２〜１９６°（分解）〕が生成し、そのC
HN、nmrおよびマススペクトル分析は指定した構造に一
致した。
例１４２−〔１０−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−フ
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸．化合物Ｑ ａ）エチル２−〔１０−３−ジメチルアミノプロピル）
−２−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオネート
・化合物ex−１４ａ 化合物ex−１３ｅ（2.９ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（３０m1）を溶かし、引続いてKOBut（1.１３ｇ）お
よびLiI（0.２０ｇ）を加えた。これをN2下８０°に加
熱し、そして３−ジメチルアミノプロピルクロライド
（1.２ｇ、そのHCl塩から新たに遊離させた）を加え
た。８０°で３０分間加熱した後、別のKOBut0.２４ｇ
および３−ジメチルアミノプロピルクロライド0.７ｇ、
引続いて３０分後に最後のKOBut0.３４ｇを加えた。更
に３０分後に、反応混合物を水に注入し、そしてCH2Cl2
で抽出した。CH2Cl2の蒸発により粘稠な油4.３ｇが生成
し、それをシリカ上フラッシュクロマトグラフィし、CH
2Cl2／MeOH９６：４で溶出した。これは化合物ex−１４
ａ2.８ｇを油として導き、それはtlcにより明らかに均
一であり、そしてそのnmrスペクトルは指定した構造に
一致した。
ェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸．化合物Ｑ ａ）エチル２−〔１０−３−ジメチルアミノプロピル）
−２−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオネート
・化合物ex−１４ａ 化合物ex−１３ｅ（2.９ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（３０m1）を溶かし、引続いてKOBut（1.１３ｇ）お
よびLiI（0.２０ｇ）を加えた。これをN2下８０°に加
熱し、そして３−ジメチルアミノプロピルクロライド
（1.２ｇ、そのHCl塩から新たに遊離させた）を加え
た。８０°で３０分間加熱した後、別のKOBut0.２４ｇ
および３−ジメチルアミノプロピルクロライド0.７ｇ、
引続いて３０分後に最後のKOBut0.３４ｇを加えた。更
に３０分後に、反応混合物を水に注入し、そしてCH2Cl2
で抽出した。CH2Cl2の蒸発により粘稠な油4.３ｇが生成
し、それをシリカ上フラッシュクロマトグラフィし、CH
2Cl2／MeOH９６：４で溶出した。これは化合物ex−１４
ａ2.８ｇを油として導き、それはtlcにより明らかに均
一であり、そしてそのnmrスペクトルは指定した構造に
一致した。
ｂ）２−〔１０−（３−ジメチルアミノプロピル）−２
−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸・化合
物Ｑ この化合物は、例１２ｄの方法により化合物ex−１４ａ
の塩基（１Ｎ NaOH）加水分解により製造した。HClが
水性HClからヒドレー１、化合物Ｑ HCl.H2O〔融点１２
８°（分解）、融点はそれが加熱の速度に強く依存して
いるので再現できなった〕として結晶化した。CHN、nmr
およびマススペクトル分析は、指示した構造および式に
一致した。
−フェノチアジニル〕−２−メチルプロピオン酸・化合
物Ｑ この化合物は、例１２ｄの方法により化合物ex−１４ａ
の塩基（１Ｎ NaOH）加水分解により製造した。HClが
水性HClからヒドレー１、化合物Ｑ HCl.H2O〔融点１２
８°（分解）、融点はそれが加熱の速度に強く依存して
いるので再現できなった〕として結晶化した。CHN、nmr
およびマススペクトル分析は、指示した構造および式に
一致した。
例１５エチル２−メチル−２−〔１０−〔３−（Ｎ−ピロリジ
ノ）プロピル〕−２−フェノチアジニル〕プロピオネー
ト・化合物Ｒ ａ）エチル２−メチル−２−〔１０−（３−ブロモプロ
ピル）−２−フェノチアジニル〕プロピオネート化合物
ex−１５ａ 化合物ex−１３ｅ（4.７ｇ）を１，３−ジブロモプロパ
ン（２５m1）に溶かし、そしてKOBut（1.６ｇ）を加え
た。化合物をN2下室温で３０分間攪拌し、ついで８０°
に加熱した。３０分間加熱した後、更にKOBut1.０ｇを
加え、そしてこの添加を更に３０分後にもう１度繰返し
た。最後の添加の後、反応混合物を更に１時間加熱し、
ついでセーテルおよびH2Oの間に抽出した。エーテル層
を蒸発し、そして残渣をヘキサン／酢酸エチル（２０：
１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
により部分的に精製した。これは、かなりの量のより速
く溶出する化合物により夾雑された標的化合物〔化合物
（ex−１５ａ〕を油として生成し、これはnmrおよびマ
ススペクトルにより、化合物ex−１５ａからHBrの脱離
によって形成されたオレフィンと同定された。化合物ex
−１５ａとその夾雑物との混合物は、指示した構造と一
致するそのnmrおよびマススペクトルによって特徴づけ
られた。夾雑物は引続く反応に無害であることが予想さ
れたので、生成物は更に精製することなく次の工程に使
用した。
ノ）プロピル〕−２−フェノチアジニル〕プロピオネー
ト・化合物Ｒ ａ）エチル２−メチル−２−〔１０−（３−ブロモプロ
ピル）−２−フェノチアジニル〕プロピオネート化合物
ex−１５ａ 化合物ex−１３ｅ（4.７ｇ）を１，３−ジブロモプロパ
ン（２５m1）に溶かし、そしてKOBut（1.６ｇ）を加え
た。化合物をN2下室温で３０分間攪拌し、ついで８０°
に加熱した。３０分間加熱した後、更にKOBut1.０ｇを
加え、そしてこの添加を更に３０分後にもう１度繰返し
た。最後の添加の後、反応混合物を更に１時間加熱し、
ついでセーテルおよびH2Oの間に抽出した。エーテル層
を蒸発し、そして残渣をヘキサン／酢酸エチル（２０：
１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
により部分的に精製した。これは、かなりの量のより速
く溶出する化合物により夾雑された標的化合物〔化合物
（ex−１５ａ〕を油として生成し、これはnmrおよびマ
ススペクトルにより、化合物ex−１５ａからHBrの脱離
によって形成されたオレフィンと同定された。化合物ex
−１５ａとその夾雑物との混合物は、指示した構造と一
致するそのnmrおよびマススペクトルによって特徴づけ
られた。夾雑物は引続く反応に無害であることが予想さ
れたので、生成物は更に精製することなく次の工程に使
用した。
ｂ）エチル２−メチル−２−〔１０−〔３−（Ｎ−ピロ
リジノ）−プロピル〕−２−フェノチアジニル〕−プロ
ピオネート・化合物Ｒ 化合物ex−１５ａ（0.８ｇ）およびピロリジン（1.７
ｇ）をエタノール（５m1）に溶かし、そして溶液を室温
で５日間放置した。混合物をついでエーテルと希HClの
間に抽出し、そしてエーテルを更にHClで洗滌した。合
せたHCl溶液をついで過剰のNaOHで処理し、そしてCH2Cl
2で抽出した。CH2Cl2を乾燥しそして蒸発し、そして残
渣をCH2Cl2／MeOH（９４：６）で溶出する短かいシリカ
カラム上クロマトグラフィした。これは、化合物Ｒを澄
明な粘稠油として導き、それはtlcで均一であった。結
晶性付加塩を製造する試みは不成功に終ったが、化合物
はそのnmrおよびマススペクトルにより特徴づけ、それ
は指定した構造に一致した。
リジノ）−プロピル〕−２−フェノチアジニル〕−プロ
ピオネート・化合物Ｒ 化合物ex−１５ａ（0.８ｇ）およびピロリジン（1.７
ｇ）をエタノール（５m1）に溶かし、そして溶液を室温
で５日間放置した。混合物をついでエーテルと希HClの
間に抽出し、そしてエーテルを更にHClで洗滌した。合
せたHCl溶液をついで過剰のNaOHで処理し、そしてCH2Cl
2で抽出した。CH2Cl2を乾燥しそして蒸発し、そして残
渣をCH2Cl2／MeOH（９４：６）で溶出する短かいシリカ
カラム上クロマトグラフィした。これは、化合物Ｒを澄
明な粘稠油として導き、それはtlcで均一であった。結
晶性付加塩を製造する試みは不成功に終ったが、化合物
はそのnmrおよびマススペクトルにより特徴づけ、それ
は指定した構造に一致した。
例１６１０−（２−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン
−２−イル−カルボン酸・（化合物Ｓ） 硝酸銀（３５７mg）をH2O（1.０m1）に溶かし、そして
これにHaOH1.００ｇの溶液（4.２０Ｍ）を加えることに
より酸化銀の懸濁液を製造した。生成した懸濁液に、エ
タノール（２m1）および１０−（２−ジメチルアミノプ
ロピス）フェノチアジン−２−イル−カルボキシアルデ
ヒド（３００mg）を加えた。この懸濁液を室温で１０分
間、ついで６０°で１０分間攪拌した。温懸濁液を濾過
し、そして濾液を部分的に蒸発し、それは所望カルボン
酸のナトリウム塩の沈澱を生じさせた。これを採取し、
そして過剰の濃HClでそのHCl付加塩に変換した。HCl塩
をエタノールに溶かし、それから結晶化させて、化合物
Ｓ塩酸塩が固体〔融点２５７〜２６１°（分解）〕とし
て生成した。そのマスクペクトルおよび元素分析は、指
示した構造に一致した。
−２−イル−カルボン酸・（化合物Ｓ） 硝酸銀（３５７mg）をH2O（1.０m1）に溶かし、そして
これにHaOH1.００ｇの溶液（4.２０Ｍ）を加えることに
より酸化銀の懸濁液を製造した。生成した懸濁液に、エ
タノール（２m1）および１０−（２−ジメチルアミノプ
ロピス）フェノチアジン−２−イル−カルボキシアルデ
ヒド（３００mg）を加えた。この懸濁液を室温で１０分
間、ついで６０°で１０分間攪拌した。温懸濁液を濾過
し、そして濾液を部分的に蒸発し、それは所望カルボン
酸のナトリウム塩の沈澱を生じさせた。これを採取し、
そして過剰の濃HClでそのHCl付加塩に変換した。HCl塩
をエタノールに溶かし、それから結晶化させて、化合物
Ｓ塩酸塩が固体〔融点２５７〜２６１°（分解）〕とし
て生成した。そのマスクペクトルおよび元素分析は、指
示した構造に一致した。
例１７抗ヒスタミン活性 Ａ．インビトロ抗ヒスタミン活性：縦節をモルモット
〔ハートレー（Hartley）、雄２５０〜４０ｇ〕の完全
な回腸から単離し、そして３００mg張力下、器官浴中に
入れた。１時間の平衡の後、ヒスタミンに対する累積濃
度応答曲線〔バンロツサム（Van Rossum,J.M.）、アル
ヒーグ、アンテルナショナール、デ、ファーマコジナミ
ー、エ、デ、セテピー（Arch.Int.Pharmacodyn.The
r.）、１４３．２９９〜３３０（１９６３）〕を得た。
洗滌に引続いて、組織を試験化合物と１時間インキュベ
ートし、ついで第２のヒスタミン濃度応答曲線をとっ
た。拮抗物質により誘導された作用物質濃度−応答曲線
の右への移動は、シールドプロット（Schild plots）を
構成するために使用した〔アルンラクシャナ（Arunlaks
hana，Ｏ．およびシールド（Shield，Ｈ．Ｏ．）、ブリ
ティッシュ、ジャーナル、オブ、ザ、ファーマコロジー
（Br.J.Pharmacol.）、１４．４８〜５８．１９５
９〕。Log〔Ｂ〕に対するLog(dr−１）〔そのdrは拮抗
物質の存在および不存在における等活性応答であり、そ
して〔Ｂ〕は拮抗物質のモル濃度である〕の回帰はpA2
の評価、即ち対照ヒスタミン濃度応答曲線を右方に２Ｘ
移動させる拮抗物質の負の対数を許容する。
〔ハートレー（Hartley）、雄２５０〜４０ｇ〕の完全
な回腸から単離し、そして３００mg張力下、器官浴中に
入れた。１時間の平衡の後、ヒスタミンに対する累積濃
度応答曲線〔バンロツサム（Van Rossum,J.M.）、アル
ヒーグ、アンテルナショナール、デ、ファーマコジナミ
ー、エ、デ、セテピー（Arch.Int.Pharmacodyn.The
r.）、１４３．２９９〜３３０（１９６３）〕を得た。
洗滌に引続いて、組織を試験化合物と１時間インキュベ
ートし、ついで第２のヒスタミン濃度応答曲線をとっ
た。拮抗物質により誘導された作用物質濃度−応答曲線
の右への移動は、シールドプロット（Schild plots）を
構成するために使用した〔アルンラクシャナ（Arunlaks
hana，Ｏ．およびシールド（Shield，Ｈ．Ｏ．）、ブリ
ティッシュ、ジャーナル、オブ、ザ、ファーマコロジー
（Br.J.Pharmacol.）、１４．４８〜５８．１９５
９〕。Log〔Ｂ〕に対するLog(dr−１）〔そのdrは拮抗
物質の存在および不存在における等活性応答であり、そ
して〔Ｂ〕は拮抗物質のモル濃度である〕の回帰はpA2
の評価、即ち対照ヒスタミン濃度応答曲線を右方に２Ｘ
移動させる拮抗物質の負の対数を許容する。
化合物 ｐＡ２ プロメタジン 8.９＊ Ａ 8.２ Ｂ 9.４ Ｃ 8.１ Ｄ 6.２ Ｅ 6.２ Ｆ 5.２ Ｇ 6.８ Ｈ 7.８ Ｉ 7.２ Ｊ 9.０ Ｋ 8.８ Ｌ 9.１ Ｍ 8.９ Ｎ 8.６ Ｏ 8.５ Ｐ 8.８ Ｑ 8.７ Ｓ 9.０ ＊バルロウ（R.B.Barlow）、イントロダクション、ツ
ー、ケミカル、ファーマコロジー （Introducion to Chemical Pharmacology）、第２版、
３６３頁、ウイリー（Weley）、ニュ−ヨーク、１９６
４。
ー、ケミカル、ファーマコロジー （Introducion to Chemical Pharmacology）、第２版、
３６３頁、ウイリー（Weley）、ニュ−ヨーク、１９６
４。
Ｂ．インビボ抗ヒスタミン活性：モルモット（ハートレ
ー、雄、３００〜３５０ｇ）を２０時間絶食させ、つい
で試験化合物を経口または複腔内投薬した。固体基礎で
投薬の１時間後に、モルモットをエアロゾルネブライザ
ーから0.２５％ヒスタミンで飽和し、そして連続的にガ
ス導入した澄明なプラスチック室に入れた。モルモット
のヒスタミンアナフィラキシーの徴候〔たとえば、咳、
くしゃみ、強い腹部運動、チアノーゼあるいは直立（ri
ghting）の減少〕を追跡した。試験条件下に、対照動物
は平均３３秒以内に虚脱した。ヒスタミンに対する保護
のED550はプロビット分析により計算した。この試験に
おいて、ED50は、その特定の容量において動物の５０％
が試験時（投薬後１時間）にヒスタミン攻撃に対し完全
に保護されたことを示す。完全な保護は、エアロゾル室
内で６分間ヒスタミン徴候がないことを定義した（対照
動物の虚脱時間の約１０Ｘ）。
ー、雄、３００〜３５０ｇ）を２０時間絶食させ、つい
で試験化合物を経口または複腔内投薬した。固体基礎で
投薬の１時間後に、モルモットをエアロゾルネブライザ
ーから0.２５％ヒスタミンで飽和し、そして連続的にガ
ス導入した澄明なプラスチック室に入れた。モルモット
のヒスタミンアナフィラキシーの徴候〔たとえば、咳、
くしゃみ、強い腹部運動、チアノーゼあるいは直立（ri
ghting）の減少〕を追跡した。試験条件下に、対照動物
は平均３３秒以内に虚脱した。ヒスタミンに対する保護
のED550はプロビット分析により計算した。この試験に
おいて、ED50は、その特定の容量において動物の５０％
が試験時（投薬後１時間）にヒスタミン攻撃に対し完全
に保護されたことを示す。完全な保護は、エアロゾル室
内で６分間ヒスタミン徴候がないことを定義した（対照
動物の虚脱時間の約１０Ｘ）。
表 Ｉ 抗ヒスタミン検定の結果 化合物 ED50（mg／kg経口） トリプロリジン 5.７７ Ａ 1.７ Ｂ 0.３（投薬４時間後） それら結果に加えて、化合物Ａは非常に長い時間の抗ヒ
スタミン活性（たとえば１１mg／kg経口は２４時間保護
のためのED50である）を提供しえた。アナフィラキシー様作用試験方法 絶食させないウィスター（Wister）ラット（１８０〜３
００ｇ）に、試験化合物を、化合物４８／８０攻撃の２
時間前に投薬（腹腔内または経口）した。攻撃の１時間
前に、プロプラノロール５mg／kgを静脉内投与した。ア
ナフィラキシー様作用誘導剤、化合物４８／８０は２mg
／kgを静脉内投与し、そして動物は呼吸困難の徴候を追
跡した。
スタミン活性（たとえば１１mg／kg経口は２４時間保護
のためのED50である）を提供しえた。アナフィラキシー様作用試験方法 絶食させないウィスター（Wister）ラット（１８０〜３
００ｇ）に、試験化合物を、化合物４８／８０攻撃の２
時間前に投薬（腹腔内または経口）した。攻撃の１時間
前に、プロプラノロール５mg／kgを静脉内投与した。ア
ナフィラキシー様作用誘導剤、化合物４８／８０は２mg
／kgを静脉内投与し、そして動物は呼吸困難の徴候を追
跡した。
データーをプロビッド決定により分析した。応答は所定
時間において動物の５０％を死から保護する試験化合物
の量を決定することにより定量化した。
時間において動物の５０％を死から保護する試験化合物
の量を決定することにより定量化した。
上記の実験設計は、選択抗ヒスタミンにつき陽性の結果
を与えない。また、ラットはヒスタミン（静脉内）に対
しアナフィラキシーの徴候で応答しない。化合物４８／
８０の効果を遮断する薬剤は、アナフィラクチックメジ
エーターの阻害剤またはアナフィリックメジエーターの
放出の阻害剤として普通分類される。化合物４８／８０誘導アナフィラキシー様反応の阻害 化合物 ED50 * ケトチフェン 0.８７ Ａ 2.６４ Ｂ 0.８９（1.２）＊＊ Ｃ 1.４３ Ｅ 3.１１ アステミゾール 1.０８ ＊化合物４８／５０によって誘導される死に対し５０％
の保護を提供する化合物の用量（腹腔内）。
を与えない。また、ラットはヒスタミン（静脉内）に対
しアナフィラキシーの徴候で応答しない。化合物４８／
８０の効果を遮断する薬剤は、アナフィラクチックメジ
エーターの阻害剤またはアナフィリックメジエーターの
放出の阻害剤として普通分類される。化合物４８／８０誘導アナフィラキシー様反応の阻害 化合物 ED50 * ケトチフェン 0.８７ Ａ 2.６４ Ｂ 0.８９（1.２）＊＊ Ｃ 1.４３ Ｅ 3.１１ アステミゾール 1.０８ ＊化合物４８／５０によって誘導される死に対し５０％
の保護を提供する化合物の用量（腹腔内）。
＊＊経口経路によるED50。
化合物Ｂ（例２）は、ラットでLD50約２１０mg／kg（腹
腔内）および５００mg／kg（経口）以上を有した。
腔内）および５００mg／kg（経口）以上を有した。
例１８ 製剤 (A)−注射剤 成 分 １アンプル当りの量 式(I)の化合物 1.0mg 注射用水 適量 全量 1.0m1 微細に粉砕した活性化合物を注射用水に溶かした。溶液
を濾過し、そしてオートクレーブ処理により滅菌した。
を濾過し、そしてオートクレーブ処理により滅菌した。
(B)−坐剤 成 分 １坐剤当りの量 式(I)の化合物 1.0mg カカオ脂、 2.0 g ウエコビーTM(WecobeeTM)基剤 適量 ウエコビーは商品名であり、そして水素化脂肪族カルボ
ン酸である。
ン酸である。
微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基剤（カカオ
脂またはウエロビーＴＭ基剤のいずれか）と混合し、型
に注入し、そして冷却して、所望の坐剤を生成させた。
脂またはウエロビーＴＭ基剤のいずれか）と混合し、型
に注入し、そして冷却して、所望の坐剤を生成させた。
(C)−シロップ剤 成 分 １m1当りの量 式(I)の化合物 1.0mg エタノール 0.3mg ショ糖 2.0m1 メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適 量 着色料 適 量 水 適量 全量 5.0m1 エタノール、ショ糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラ
ベンおよび香料を水の総量の７０％中で組合せた。着色
料および活性化合物を残りの水に溶かし、ついで２つの
溶液を混合し、そして濾過により澄明にした。
ベンおよび香料を水の総量の７０％中で組合せた。着色
料および活性化合物を残りの水に溶かし、ついで２つの
溶液を混合し、そして濾過により澄明にした。
(D)−錠剤 成 分 １錠当りの量 式(I)の化合物 1.0mg 乳糖 110.0mg ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイショデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、ぞして粉末化した賦形薬乳
糖、コーンスターチ、バレイショデンプンおよびステア
リン酸マグネシウムと緊密に混合した。調合物をついで
圧縮して重量１２６mgの錠剤を生成させた。
糖、コーンスターチ、バレイショデンプンおよびステア
リン酸マグネシウムと緊密に混合した。調合物をついで
圧縮して重量１２６mgの錠剤を生成させた。
(E)−カプセル剤 成 分 １カプセル当りの量 式(I)の化合物 1.0mg 乳糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬乳糖、コ
ーンスターチおよびステアリン酸と混合し、そしてゼラ
チンカプセル中に充填した。
ーンスターチおよびステアリン酸と混合し、そしてゼラ
チンカプセル中に充填した。
(F)−錠剤 成 分 １錠当りの量 式(I)の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl60.0mg 乳糖 62.5mg バレイショデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を上記調合物から先の例１８（Ｄ）に記載した方法
により製造した。
により製造した。
(G)−シロップ剤 成 分 ５m1当りの量 式(I)の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100 mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香料 適 量 着色料 適 量 グリセロール 500 mg ショ糖 2000 mg 精製水 適量 全量 5.0m1 式(I)の化合物に加えて他の活性成分を含有するシロッ
プ剤を、上記成分から、上記例１８（Ｃ）に記載したと
同様の方法により製造した。
プ剤を、上記成分から、上記例１８（Ｃ）に記載したと
同様の方法により製造した。
(H)−鼻噴霧剤 成 分 １００．０m1当りの量 式(I)の化合物 １ ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 精製水 適量 全量 100.0m1 防腐剤を温精製水に溶かし、そして２５°〜３０℃に冷
却した後塩化ナトリウムおよび式(I)の化合物を加え
た。pHをついで5.５〜6.５に調節し、そして精製水を加
えて最終容量を１００．０m1とした。
却した後塩化ナトリウムおよび式(I)の化合物を加え
た。pHをついで5.５〜6.５に調節し、そして精製水を加
えて最終容量を１００．０m1とした。
(I)−眼科用溶液 成 分 １００．０m1当りの量 式(I)の化合物 0.1ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 注射用水 適量 全量 100.0m1 この製剤は鼻噴霧剤と同様の方法で製造した。
(J)−局所クリーム剤 成 分 １００．０m1当りの量 式(I)の化合物 0.1ｇ 乳化ワックス、N.F. 15.0ｇ 鉱油 5.0ｇ反応式Ｉ １）ニトロ化剤、たとえばHNO3/H2SO4、０°〜１００
℃、便宜には６０℃において、 ２）チオール および塩基、たとえば炭酸ナトリウム、極性溶媒、たと
えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール、
高められら温度、たとえば５０°〜１００℃、便宜には
還流において、 ３）高沸点炭化水素、たとえばｎ−プロピルベンゼン中
Ｐ(OEt)3２モル、高められた温度、たとえば１２５°〜
２００℃、便宜には還流において。
℃、便宜には６０℃において、 ２）チオール および塩基、たとえば炭酸ナトリウム、極性溶媒、たと
えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール、
高められら温度、たとえば５０°〜１００℃、便宜には
還流において、 ３）高沸点炭化水素、たとえばｎ−プロピルベンゼン中
Ｐ(OEt)3２モル、高められた温度、たとえば１２５°〜
２００℃、便宜には還流において。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハリ−・ジエフア−ソン・レイトン アメリカ合衆国ノ−スカロライナ州ダ−ハ ム・チエシヤ−・コ−ト4500 (56)参考文献 特公 昭39−4639（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基また
は単結合であり； Ｒ２およびＲ３は等しいかまたは異なったものであり、
そして各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒
素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたは
モルホリン環を形成し； Ｒ４は７位置または８位置に結合しており、そして水
素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、１から３個までの
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１〜４アル
キル；あるいは上記定義のとおりの基R1CO2Hであり、そ
してＡはＣ１〜４アルキレンである〕 で示され、ただし、R1CO2Hがフェノチアジン環の２位置
に結合している-CH2CO2Hであり、Ｒ４が水素であり、そ
して-ANR2R3がジエチルアミノエチルである化合物を除
いた化合物あるいはそれらの塩。 - 【請求項２】式(II) 〔式中、Ｒ１〜Ｒ４、およびＡは式（Ｉ）に関して定義
されているとおりである〕 で示される化合物またはその塩である特許請求の範囲第
１項の化合物。 - 【請求項３】Ｒ１が基-(CH2)n-〔式中、ｎは整数０から
３までである〕、または基-CH=CH-、または基-CH(CH3)
(CH2)m-〔式中、ｍは０または１である〕、または基＞
Ｃ(CH3)2である、特許請求の範囲第１項または第２項の
いずれか一つの化合物。 - 【請求項４】-NR2R3がジメチルアミノまたはジエチルア
ミノ基である、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
か一つの化合物。 - 【請求項５】Ｒ４が水素、メチル、クロロまたはフルオ
ロである、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一
つの化合物。 - 【請求項６】Ａがエチレン、n-またはイソ−プロピレン
基である、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一
つの化合物。 - 【請求項７】トランス−β−〔10-2(2-ジメチルアミノ
プロピル）フェノチアジン-2-イル〕アクリル酸、 〔10-(2-ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン-2-
イル〕酢酸、 〔10-(2-ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン-2-
イル〕プロピオン酸、 〔10-(2-ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン-3-
カルボン酸、 Ｅ-3-(2-カルボキシビニル）-10-(2-ジメチルアミノプ
ロピル）フェノチアジン、 3-(2-カルボキシエチル）-10-(2-ジメチルアミノプロピ
ル）フェノチアジン、 10-(2-ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン-4（ま
たは1)-カルボン酸、 (E)-4（または1)-(2-カルボキシビニル）-10-(2-ジメチ
ルアミノプロピル）フェノチアジン、 ４（または1)-(2-カルボキシエチル）-10-(2-ジメチル
アミノプロピル）フェノチアジン、 〔7-クロロ-10-(2-ジメチルアミノプロピル）-2-フェノ
チアジニル〕酢酸、 〔10-(2-ジメチルアミノエチル）-7-メチル-2-フェノチ
アジニル〕酢酸、 〔10-(2-ジメチルアミノエチル）-7-フルオロ-2-フェノ
チアジニル〕酢酸、 2-〔10-(2-ジメチルアミノプロピル）-2-フェノチアジ
ニル〕-2-メチルプロピオン酸、 2-〔10-(3-ジメチルアミノプロピル）-2-フェノチアジ
ニル〕-2-メチルプロピオン酸、 2-メチル-2-〔10-〔3-(N-ピロリジノ）プロピル〕-2-フ
ェノチアジニル〕プロピオン酸、および10-(2-ジメチル
アミノプロピル）フェノチアジン2-カルボン酸またはそ
の塩から選択される特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項８】塩である特許請求の範囲第１項〜第７項の
いずれか一つの化合物。 - 【請求項９】式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基また
は単結合であり； Ｒ２およびＲ３は等しいかまたは異なったものであり、
そして各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒
素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはモ
ルホリン環を形成し； Ｒ４は７位置または８位置に結合しており、そして水
素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、１から３個までの
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１〜４アル
キル；あるいは上記定義のとおりの基R1CO2Hであり、そ
して、ＡはＣ１〜４アルキレンである〕 で示され、ただし、R1CO2Hがフェノチアジン環の２位置
に結合している-CH2CO2Hであり、Ｒ４が水素であり、そ
して-ANR2R3がジエチルアミノエチルである化合物を除
いた、化合物あるいはその塩を、１種もしくは２種以上
の医薬担体とともに含有する抗ヒスタミン剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8234398 | 1982-12-02 | ||
| GB8234398 | 1982-12-02 | ||
| GB8318832 | 1983-07-12 | ||
| GB838318832A GB8318832D0 (en) | 1983-07-12 | 1983-07-12 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59110684A JPS59110684A (ja) | 1984-06-26 |
| JPH06767B2 true JPH06767B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=26284560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58227775A Expired - Lifetime JPH06767B2 (ja) | 1982-12-02 | 1983-12-01 | フエノチアジン化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH06767B2 (ja) |
| KR (1) | KR890000638B1 (ja) |
| AU (1) | AU572105B2 (ja) |
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| DK (1) | DK551283A (ja) |
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