JPS63166887A - 新規なチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用な新規なチアゾロ〔３、２−
ａ　）ピリミジン誘導体に関するものである。

更に詳細にはアヘンアルカロイド及びその誘導体と異な
り習慣性がなくかつ強力な鎮痛活性を有し、鎮痛剤とし
て有゛用な化合物である。

（ロ）従来の技術 ２．３−ジヒドロチアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン
−５−オン誘導体において６位あるいは７位にカルボン
酸残基を含むものとしてジャーナル　オン　ジ　ケミカ
ル　ソサエティ　パーキン　トランスアクシヨシズ　１
．１８．、２０２２−２０２４（１９７３）　（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ　ｐｅｒｋｉｎ　ｔｒａｎｓ−ａｃｔｉｏｎｓ　
１．１８．２０２２−２０２４（１９７３））に記載の
化合物はエトキシカルボニル基が６位に直接付いており
本願化合物の如くアルキレン基もしくは硫黄原子を介し
たカルボン酸残基を含む化合物は未だ開示されていない
。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 痛みは物理的或いは精神的な原因により発現する脳の生
体警告である。しかしながら、痛みが持続的或いは必要
以上に生体に加われば生体にとって好ましいものではな
く、これらの場合に鎮痛剤が使用される。

現在、鎮痛剤にはモルヒネを代表とする麻薬性鎮痛薬と
アスピリンやインドメタシン等の解熱鎮痛抗炎症薬があ
る。前者は強力な鎮痛作用を有する反面、精神的、身体
的依存性があり、後者においてもプロスタグランディン
生合成障害作用に伴う胃腸管障害や腎障害などの副作用
が認められることは周知の事実であり、これらの欠点を
カバーした安全性の高い強力な鎮痛剤の開発が望まれて
いる。そこで、本発明者等は非麻薬性の強力な鎮痛剤を
求め、一般式（１）で表わされる新規なチアゾロ（３，
２−ａ　）ピリミジン−５−オン誘導体を合成し、薬理
作用を種々検討したところ、上記一般式（１）で表わさ
れる化合物は強力な鎮痛活性を有し、副作用の少−ない
鎮痛剤として有用であることを見出し、本発明を完成さ
せたのである。

（ニ）問題を解決するための手段 本発明は下記一般式（１） 〔式中、Ｒは水素原子又はアルキル基、ｍはＯ〜５の整
数、Ａはメチレン又は硫黄原子、Ｙはアルキレン基、Ｚ
は水酸基もしくは置換アミノ基を意味する。〕で表わさ
れる新規なチアゾロ（３，２−ａ〕ピリミジン誘導体に
関するものである。前記一般式（１）について更に具体
的に説明すると、Ｒは水素原子又はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル＊　ｔｅｒ
ｔ−ブチル等のアルキル基、ｍは０〜５の整数、Ａはメ
チジ等のアルキレン基、Ｚは水酸基もしくは置換アミノ
基を意味する。

置換アミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチ
ルアミノ、イソペンチルアミノ。

ヘキシルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ等のジ置換ア
ミン基、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、
シクロへキシルアミノ等の環状アルキルアミノ基、アニ
リン又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基、水酸基、トリフルオロメチル基等で置
換されたアニリノ基等の芳香族アミノ基、２−ピリジル
アミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ。

２−チアゾリルアミノ、２−フリルアミノ等の複素環式
アミノ基、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペ
ラジノ、ピベコリノ、ルベチジノ等の環状アミノ基を意
味する。

又、本発明の化合物は慣用の賦形剤との配合において薬
学的に許容できる薬剤の形態を取ることが可能である。

例えば、錠剤、顆粒、シロップ。

カプセル等の経口薬剤、又は注射剤、座薬、軟膏。

ゲル、クリーム、ローション、リニメント、貼付薬等の
非経口薬剤として使用しうるちのである。

尚、必要に応じ無機塩又は有機塩の付加塩を形成させる
ことができる。又、シクロデキストリン等において安定
性あるいは溶解性改善の目的で包接化合物とすることも
可能である。

本発明の化合物は、以下に記載する方法、又はその他の
公知方法によっても収率よく製造することができる。

以下、本発明の化合物の製造法を例示する。

製造法１ （式中、Ｒ，ｍ、Ａ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を表わす
が、この場合、Ａは硫黄原子、Ｚは水酸基に限定され、
Ｘは塩素臭素などのハロゲン原子を意味する。） ωハロゲノアルキル基を６位又は７位に有するチアゾロ
（３，２−ａ　）ピリミジン誘導体（２）とメルカプト
体（３）を炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基あるいはトリエチルアミン。

ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデ
セン−７）、２．６−ルチジン等の有機塩基の存在下、
不活性溶媒（例えば、アセトン、エタノール。

ベンゼン、トルエン等）中、室温又は加熱下に反応させ
ることにより一般式（１）で表わされる目的化合物を得
る。更に当該業者に公知の方法に準じてカルボキシル基
は種々のアミン類との反応によりアミド化合物と変換し
得るものである。

製造法２ （式中、Ｒ，ｍ、Ａ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を表わす
が、この場合、Ａはメチレン、Ｚは水酸基を意味する。

） ω−シアノアルキル基を６位又は７位に有するチアゾロ
（３，２−ａ　）ピリミジンＢＭ　”３体（４）を塩酸
、硫酸等の鉱酸もしくは水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム等の無機塩基の存在下加熱することによ
って一般式（１）で表わされる目的化合物を得る。更に
当該業者に公知の方法に準じてカルボキシル基は種々の
アミン類との反応によりアミド化合物へと交換し得るも
のである。

次に、前記製造法において説明した一般式（２）及び（
４）で表わされる原料化合物について、その製造例を参
考例として示す。

参考例１ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシアセト酢酸エチルエステル１８
．６ｇと２−アミノ−２−チアゾリン９．４ｇを５０ｍ
１のキシレン中、ディーン・スタークのトラップを用い
て反応中に生成する水性エタノールを捕集しながら２時
間加熱還流した。キシレンを減圧蒸留して得られた残留
物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにか
け塩化メチレン／メタノール溶液（容積比３０：１から
漸時１０：１へ変えた）で溶離した。

生成物を含む主画分を蒸発し残留物をヘキサンより結晶
化し、２．３−ジヒドロ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシメチ
ル−チアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン１
１．６ｇを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融　　　　点　　６７〜６８　　℃ 元素分析値　　Ｃ＋＋Ｈ＋ａＮｚＯ□Ｓ計算値　Ｃ：５
４．９８１１：６．７１　Ｎ：１１．６６実測値　Ｃ：
５４．８３　Ｈ：６．７０　Ｎ：１１．７３参考例２ ２．３−ジヒドロ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−チ
アゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン１１．５
ｇを１８％塩酸６０ｍ　Ｉ中で室温にて１５時間攪拌し
た。

水冷下、水酸化ナトリウム水溶液で注意深く中和し、水
を減圧留去した後、更にベンゼンで共沸し乾固させる。

残留物を熱エタノール４０ｍ１を数回用いて生成物を完
全に抽出する。エタノールを減圧留去して得られた結晶
を無機塩の混入に注意して再結晶し５．９ｇの２．３−
ジヒドロ−７−ヒトロキシメチルーチアゾロ（３，２−
ａ　）ピリミジン−５−オンを無色針状晶として得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融　　　　点　　１６０〜１６１　　℃元素分析値　　
ＣＪａＮｚＯｚＳ 計算値　Ｃ：４５．６４旧４．３８　Ｎ：１５．２１実
測値　Ｃ：４５．８？　＋（：４．４３　Ｎ：１４．９
Ｂ参考例３ ２．３−ジヒドロ−７−ヒトロキシメチルーチアゾロ（
３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン１４．１ｇを１８
．３ｇの塩化チオニル中で３０分加熱還流した。過剰の
塩化チオニルを減圧留去し、冷水２０ｍ　ｌを加え水酸
化ナトリウム水溶液で注意深く中和した。この溶液を塩
化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥後留去した。得られ
た残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにかけ塩化メチレン／メタノール（２０：１）で溶離
した。生成物を含む両分を蒸発して得られた結晶をヘキ
サンを加えて濾別し１３．１ｇの２，３−ジヒドロ−７
−クロロメチル−チアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン
−５−オンを無色針状晶として得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融　　　　点　　　１１５〜１１７　　℃元素分析値　
　ＣＪｔＮｚＯＳＣ＋ 計算値　Ｃ：４１．４９１１：３．４８　Ｎ：１３．８
２実測値　Ｃ：４１．６３　＋１：３．６１　Ｎ：１３
．７６実施例１ ２．３−ジヒドロ−７−クロロメチル−チアゾロ（３，
２−ａ　）ピリミジン−５−オン１．５　ｇ　、α−メ
ルカプトプロピオン酸０．８７　ｇ　、炭酸カリウム１
．２ｇを５０ｍ　ｌのエタノール中で３０分加熱還流し
た。エタノールを減圧留去し、約１０ｍ１の冷水を加え
水冷上濃塩酸でｐＨ，を４〜５に調節し、水を減圧濃縮
し最終的に２〜３ｎ＋１となし析出する結晶を濾別した
。

冷水で水洗後、乾燥した結晶をエタノールより再結晶し
１．１ｇの２−（（２，３−ジヒドロ−５−オキソ−チ
アゾロ（２，３−ａ　）ピリミジン−７−イル）メチル
チオ〕プロピオン酸を無色針状晶として得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融　　　　点　　１６２〜１６３　　℃元素分析値　　
Ｃ８゜ＨＩＪｚ（ｈＳｚ理論値　Ｃ：４４．ｌＯＨ：４
．４４　Ｎ：１０．２９実測値　Ｃ：４４．２７　Ｈ：
４．６６　Ｎ：１０．４７実施例２ ６−ジアツエチルー７−メチルー２．３−ジヒドロチア
ゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン−５−オン１．２ｇを
濃塩酸１０ｎ＋１中９０〜９５℃で１時間加熱する。冷
後、冷水４０ｍ１に希釈して析出する結晶を濾別し、冷
水で洗浄し乾燥する。濾液を塩化メチレン３０ｍ１で３
回抽出し、有機層を乾燥後留去して得られた結晶と合わ
せて１．２ｇの粗結晶を得た。５ｍｌのエタノールより
再結晶し、無色針状晶の３−（２，３−ジヒドロ−７−
メチル−５−オキソチアゾロ〔３、２−ａ　）ピリミジ
ン−６−イル）プロピオン酸１．１ｇを得た。

この物質の融点及び元素分析値は次の通りであった。

融　　　　点　　１７９〜１８１　　’Ｃ元素分析値　
　Ｃ＋ｏＨ＋ｚＮｚＯ＊Ｓ理論値　Ｃ：４９．９９１１
：５．０３　Ｎ：１１．６６実測値　Ｃ：５０．ＯＩ　
Ｈ：４．９７　Ｎ：１１．８２以下、前記実施例の方法
に準じて以下の化合物を合成した。

（ネ）作用 次に、本発明化合物の薬理実験方法及び薬理データを示
す。

実験例１　　マウスでの酢酸ライジングに及ぼす影響 体重２０〜２３ｇ前後のｄｄＹ系雄性マウスを１群６〜
８匹用いた。試験化合物を経口投与し、３０分後に０．
６％酢酸を０．１ａ＋１／１０ｇ腹腔内投与した。

酢酸投与５分後より１０分間のライジング数を数え１、
対照群のライジング回数と比較して抑制率を求めた。

以上の結果から、本発明の化合物は顕著な酢酸ライジン
グ抑制作用を有することが明らかである。

実験例２　　ラットでのカラゲニン足浮腫に及ぼす影響 体重１５０　ｇ前後のウィスター系雄性ラットの足踏に
１％ラムダカラゲニン０．１ｍｌを皮下注射して反応を
惹起した。以後経時的に足蹴容積を測定した。尚、本化
合物は反応惹起前６０分に経口投与した。結果は反応惹
起２時間目の対照群（コントロール）に対する抑制率で
示した。

以上の結果から、本発明の化合物は顕著なカラゲニン足
浮腫抑制作用を有することが示唆される。

実験例３　　ラットでの消化管障害試験体重１２０〜１
４０ｇのウィスター系雄性ラットを用い、１８時間絶食
後本化合物を経口投与し、３．５時間後に５％ボンタミ
ンスカイブルー溶液１　ｍｌ／ラット静注した。１０分
後断頭により放血致死後背を摘出し、７０％エタノール
１０ｍ１を注入し固定後、更に１０％過酸化水素水−エ
タノール液で洗浄した後、潰瘍形成の有無を肉眼的に観
察した。

（へ）発明の効果 本発明のチアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン誘導体は
、本発明者らにおいて初めて合成された新規構造を有す
る化合物である。この化合物は前記実験例から明らかな
如く、消化管に及ぼす障害が少なく、顕著な酢酸ライジ
ング抑制作用及びカラゲニン足浮腫抑制作用を有するも
のである。

以上詳述した如く、本発明の化合物は薬効、安全性等に
おいて優れた特徴を有し、非麻薬性の鎮痛剤として医薬
産業上非常に有用なものである。

手続補正書、自発） 昭和６２年１１月２４日 特許庁長官　　　小　川　邦　夫　殿 昭和６１年　特許願第３１４６６５号 ２、発明の名称 新規なチアゾロ（３，２−ａ　）ピリミジン誘導体３、
補正をする者 ヨ ４、補正命令の日付　　　　　自発 ５、補正の対象 （１）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第３真上から第１０行目の「プロスタグランディン生合
成障害作用」とあるを、「プロスタグランディン生合成
阻害作用１と訂正する。

（２）同書中、第７頁最初の行の「塩素臭素」とあるを
、ｒ塩素、臭素１と訂正する。

（３）　　同書中、第７頁上から第１４行目の「アミド
化合物と変換」とあるを、「アミド化合物へと変換」と
訂正する。

（４）同書中、第８真上から第１１行目の「交換」とあ
るを、「変換ｊと訂正する。

（５）　　同書中、第１２真下から第２行目の「加熱す
る」とあるを、「加熱した１と訂正する。

（６）　　同書中、第１７頁最後の行の「この化合物は
」とあるを、「これらの化合物はｊと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒは水素原子又はアルキル基、ｍは０〜５の整
   数、Ａはメチレン又は硫黄原子、Ｙはアルキレン基、Ｚ
   は水酸基もしくは置換アミノ基を意味する。〕で表わさ
   れるチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体。