FR2464252A1 - Aroylvinylpiperidinobutyrophenones, utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procede de leur preparation et produits nouveaux utiles comme intermediaires dans ce procede - Google Patents
Aroylvinylpiperidinobutyrophenones, utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procede de leur preparation et produits nouveaux utiles comme intermediaires dans ce procede Download PDFInfo
- Publication number
- FR2464252A1 FR2464252A1 FR8019136A FR8019136A FR2464252A1 FR 2464252 A1 FR2464252 A1 FR 2464252A1 FR 8019136 A FR8019136 A FR 8019136A FR 8019136 A FR8019136 A FR 8019136A FR 2464252 A1 FR2464252 A1 FR 2464252A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- acetal
- formula
- acid addition
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES AROYLVINYL-4 PIPERIDINOBUTYROPHENONES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE, ALCOXY, HALOGENO OU TRIFLUOROMETHYLE ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL HALOGENO, AINSI QUE LEURS SELS CONVENANT EN PHARMACIE, QUI SONT UTILES NOTAMMENT COMME AGENTS ANTIPSYCHOTIQUES; UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES COMPOSES PAR ALDOLISATION D'UNE ACETOPHENONE AVEC UNE (FORMYL-4 PIPERIDINO)-4 BUTYROPHENONE PROTEGEE, AINSI QUE DES PRODUITS NOUVEAUX UTILES COMME INTERMEDIAIRES DANS CE PROCEDE SONT EGALEMENT DECRITS.
Description
La présente invention concerne des aroylvinylpipéri-
dinobutyrophénones utiles comme médicaments antipsychotiques, un procédé de leur préparation et des produits nouveaux utiles comme intermédiaires dans ce procédé. Plus particulièrement, l'invention concerne des aroylvinyl-4 pipéridinobutyrophénones et leurs sels
convenant en pharmacie, un procédé de leur préparation et des pro-
duits nouveaux utiles comme intermédiaires dans ce procédé.
Des aroyl-4 pipéridinobutyrophénones apparentées aux produits de l'invention sont décrites par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 852 455, n 3 888 867 et n 4 101 662, le brevet des PaysBas n 7 409 752 et par Costall et col., dans
Psycopharmacologia, 32(2), 161-170 (1973).
Les (P-aroylvinyl-4 pipéridino)-4 butyrophénones de l'invention répondent à la formule générale
C-CH=CH(I
(1)
N Z
il
(CH2)3-C Q -R'
o Z représente un atome d'oxygène; R représente un atome d'hydro-
gène ou un radical alkyle, alcoxy, halogéno ou trifluorométhyle; et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno. Les
sels d'addition d'acides convenant en pharmacie des composés ci-
dessus entrent également dans le cadre de l'invention de même que les compositions thérapeutiques et les formes pharmaceutiques qui
les contiennent et le procédé de leur préparation.
L'invention concerne également des composés répondant aux formules générales I, II et III
CN CH0
tC2)3-C Q R')3 -C v (II) (III)
o R et R' ont la même définition que pour la formule I et Z repré-
sente une fonction dialkylacétal ou alkylène-acétal, qui sont des intermédiaires clés pour la préparation des composés de formule I
(Z = O).
L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. Dans les composés de formule I, le symbole R peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle,
alkyle, en particulier alkyle en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, pro-
pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle; alcoxy, en particulier alcoxy en C1-C4 teLqe &méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secbutoxyet tert-butoxy; ou halogéno, tel que fluoro, chloro ou brom\.-Le symbole R peut être
en position ortho, méta ou- para du.radical phényle.
Le symbole R' peut représenter un atome d'hydro-
gène ou un radical halogéno, tel que fluoro, chloro ou bromo, en par-
ticulier fluoro.
Le symbole Z représente un atome d'oxygène ou une fonction dialkylacétal ou alkylèneacétal, par exemple dialcoxy comportant 1 a 8 et, de préférence, 1 à 3 atomes de carbone dans
chaque radical alcoxy t el que diméthoxy ou diéthoxy, ou alkylène-
dioxy comportant de préférence 2 à 4 atomes de carbone et ayant 2 ou 3 atomes de carbone dans la chaîne entre les atomes d'oxygène, tel
que éthylènedioxy, propylène-l,2 dioxy et triméthylènedioxy.
La double liaison unissant le radical aroyle et
le cycle pipéridine peut Etre en configuration cis ou trans ou cor-
respondre à un mélange des isomères géométriques. On préfère les
composés à double liaison trans (E).
Les composés de l'invention que l'on préfère particulièrement sont les composés de formule I o Z représente un atome d'oxygène, R représente un atome d'hydrogène ou un radical p-fluoro ou p-chloro et R' représente un atome de fluor et qui ont
une double liaison trans (E).
L'invention concerne également les sels d'addi-
tion d'acides convenant en pharmacie des composés répondant aux formules précédemment indiquées, tels que les sels formés avec des
acides minéraux comme, par exemple, les acides chlorhydrique, brom-
hydrique, sulfurique, phosphorique et similaires, et avec des acides organiques carboxyliques tels que, par exemple, les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, dihydroxymalêique, benzoique, phénylacétique, amino-4 benzolque, hydroxy-4 benzoique, anthranilique, cinnamique, salicylique,
amino-4 salicylique, phénoxy-2 benzoique, acétoxy-2 benzoique, man-
délique et similaires.
On peut citer comme exemples de composés de l'invention la (benzoylvinyl4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone et la (p-chlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone et, en
particulier, leurs isomères trans (E).
Les composés de formule I (Z = O) et leurs sels d'addition d'acides sont des agents antipsychotiques. On peut les
administrer sous forme de compositions thérapeutiques en doses uni-
taires convenant à l'administration orale ou parentérale. On peut administrer les compositions thérapeutiques sous une forme solide, par exemple des capsules, des pilules ou des comprimés ou sous une forme liquide, ces deux types de formes contenant éventuellement,
en plus des composés actifs, une quantité non négligeable d'un sup-
port convenant en pharmacie. On peut administrer ces composés à des animaux, y compris les rats, les souris, les chiens, les chats, les chevaux, les porcs, les vaches, les moutons, les. oiseaux et divers autres animaux àsang chaud et mammifères, ainsi qu'à l'homme. La quantité
de composé actif de formule I (Z = O) contenue dans les doses uni-
taires peut varier dans une gamme étendue permettant, par exemples qu'une dose unitaire apporte environ 0,01 à 20 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel du sujet traité pour qu'on obtienne l'effet désiré. On peut, par exemple, obtenir l'effet désiré par prise une à
quatre fois par jour de 1 à 3 comprimés dosés à 1 à 50 mg.
On peut utiliser les composés de l'invention pour le traitement de troubles psychotiques et on peut donc les utiliser
comme l'halopéridol qui est un agent antipsychotique connu.
Leur efficacité comme agent antipsychotique apparaît dans les conditions d'essai standard, par un blocage important de la toxicité des amphétamines avec une faible tendance
à provoquer des effets secondaires extrapyramidaux.
Le schéma réactionnel suivant illustre le pro-
cédé de préparation des composés de l'invention.
SCHEMA 1 -
O CHO
C-CH3
+ ()
R N Z'
(CH2)3"-C R'
(III)
o R R' et Z (acétal) correspondent aux définitions précédentes.
On effectue normalement la réaction d'aldolisation entre une acéto-
phénone et un acétal de formyl-4 pipéridinobutyrophénone en présence d'une base modérée, telle que l'acétate de pipéridiniumdans un solvant approprié. On effectue généralement la réaction en environ 4 h à environ 3 jours, de préférence à une température élevée telle
que la température d'ébullition du solvant. Parmi les solvants ap-
propriés figurent des hydrocarbures tels que le benzène et le toluène, On soumet le mélange réactionnel refroidi à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse et on recueille l'acétal brut de formule I (Z = acétal) de la phase organique après élimination des
solvants.
On effectue normalement l'hydrolyse de l'acétal par agitation entre O et 40 C dans un mélange d'eau et d'un solvant
organique, tel que le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le dimé-
thoxyéthane (DME), ou des alcools inférieurs (par exemple en C1-C) 1 4
en présence d'un acide fort tel que l'acide perchlorique. La neutra-
lisation et l'extraction dans une phase organique, le lavage à l'eau
et à l'eau salée, le séchage sur sulfate de magnésium et la concen-
tration fournissent-un produit brut de formule I (Z = O). On effectue de façon typique une purification complémentaire par chromatographie suivie de la formation d'un so1, tel que le chlorhydrate,et d'une recristallisation.
On peut préparer de la façon suivante les nou-
veaux acétals de formyl-4 pipéridinobutyrophénone de formule III utiles comme Intermédiaires, ainsi que leurs précurseurs de type cyano-4 de formule II. \
SCHEM, 2
CONH2 N X-(c il) -c( R'
N N X_(CH2)3__ R,
| |_-_+ > (II) > (III)
! I
H H
o R' et Z (acétal) correspondent aux définitions précitées et X représente un radical halogéno réactif tel que bromo, chloro ou iodo ou un radical réactif labile équivalent. On transforme le pipéridinecarboxamide-4 du commerce en cyano-4 pipéridine de façon typique par réaction avec l'anhydride trifluoroacétique, puis hydrolyse de la cyano-4 trifluoroacétyl-l pipéridine obtenue. On
effectue normalement l'alkylation avec un acétal d'halogéno-4 buty-
rophénone, de façon typique le dérivé de type éthylènedioxy, en présenced'un accepteur d'acide tel que, par exemple, le carbonate
ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, et on la catalyse éven-
tuellement avec une petite quantité d'iodure de potassium dans un solvant approprié. La réaction s'effectue généralement en environ 4 h à environ 3 jours, de préférence à une température élevée, telle
que la température d'ébullition du solvant. Parmi les solvants appro-
priés figurent des hydrocarbures aromatiques, tels que le toluène,
le xylène ou le chlorobenzène, des cétones telles que la méthyliso-
butylcétone, et des alcools inférieurs tels que l'éthanol, le propanol, le butanol et similaires. De préférence, on effectue la réaction
avec du carbonate de potassium dans le butanol normal a reflux pen-
dant 5 h. On soumet le mélange réactionnel refroidi a un partage entre
une phase organique et une phase aqueuse et on isole l'acétal II pro-
duit de la phase organique après élimination des solvants. On réduit le radical cyano en fonction aldéhyde avec un agent réducteur de type hydrure, de façon avantageuse l'hydrure de diisobutylaluminium, de façon typique dans un solvant hydrocarboné tel que l'hexane ou
le benzène. De façon avantageuse, on effectue à la température ordi-
naire la réaction qui est normalement exothermique et on soumet le mélange produit, après arrêt de la réaction, à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse. On évapore le solvant organique pour laisser une imine brute que l'on hydrolyse en l'aldéhyde de façon typique par traitement avec un acide faible, tel que l'acide
tartrique, dans un solvant aqueux tel que le THF aqueux, à 0 C pen-
dant 0,5 à 2 h. On soumet le produit à un partage entre une phase organique et une phase aqueuse,et l'isolement de la phase organique fournit,après élimination des solvants, le formylacétal III convenant
à l'emploi ultérieur dans l'aldolisation du schéma 1.
Pour préparer les acétals d'halogéno-4 butyro-
phénone utilisés dans la réaction du schéma 2, on fait réagir un glycol
approprié dans le benzène ou le toluène avec une halogéno-4 butyro-
phénone du commerce en catalysant par l'acide p-toluènesulfonique avec élimination azéotrope de l'eau, de façon typique par emploi d'un piège de Dean-Stark. La durée de réaction varie entre 12 et 72 h et généralement entre 40 et 48 h. L'invention est illustrée par les exemples non
limitatifs suivants.
EXEMPLE 1
(Cyano-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone éthylène-acétal
(II, R' = F. Z = OO2CH20)
Pour préparer la cyano-4 pipéridine, on fait réagir 130 g (1,02 mol) de pipéridinecarboxamide-4 (Aldrich Chemical Company) et 454 g (2,16 mol) d'anhydride trifluoroacétique et on
chauffe à reflux pendant 19 h. On chasse sous vide l'anhydride tri-
fluoroacétique et l'acide trifluoroacétique et on ajoute lentement la cyano-4 trifluoroacétyl-l pipéridine résiduelle à 345 g (2,5 mol)
de carbonate de potassium dans 650 ml d'eau et 1500 ml de méthanol.
On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à ce que la majeure partie du méthanol soit élixinée par ébullition, on ajoute 500 ml de benzène et on chauffe la solution jusqu'à ce que la température de la vapeur
atteigne 85 C. On sature en chlorure de sodium le mélange réaction-
nel refroidi, on extrait par le chlorure de méthylène, on sèche l'ex-
trait sur sulfate de sodium et on concentre. On dissout le résidu dans l'éther, on filtre, on concentre sous vide et on distille pour obtenir 30, 2 g de cyano-4 pipéridine, E. 115-116 C sous le vide de
la trompe à eau.
On porte à reflux pendant 17 h un mélange de 11,1 g (0,10 mol) de cyano-4 pipéridine, 24,8 g (0,10 mol) de
chloro-4 p-fluorobenzophénone éthylène-acétal (préparé par acétali-
sation de la cétone par l'éthylèneglycol dans un mélange de benzène et d'acide p-toluènesulfonique avec un piège de Dean-Stark) et 21 g
(0,152 mol) de carbonate de potassium dans 200 ml de butano! normal.
On ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi, on sature la couche aqueuse avec du chlorure de sodium et on dilue la couche organique avec de l'éther. On extrait la couche aqueuse par le benzène, on sèche sur sulfate de magnésium les couches organiques
combinées et on concentre pour obtenir 31,5 g de (cyano-4 pipéri-
dino)-4 p-fluorobutyrophénone éthylène-acétal sous forme d'une huile jaune pale. Le produit isolé convient à l'emploi dans la réaction de
réduction de l'exemple 2.
EXEMPLE 2
(Formyl-4 pipéêidino)-4 p-fluorobutyrophénone éthylène-acétal
(III, R' = F, Z = OCH2CH 20)
A une solution de 6,4 g (20 mmol) du cyano-acétal de l'exemple 1, dans 80 ml de toluène, sous atmosphère d'argon, on
ajoute une solution de 24,5 ml (23 mmol) d'hydrure de diisobutyl-
aluminium 0,94 M dans l'hexane, ce qui provoque une réaction exo-
thermique. Apres 2 h d'agitation à 25 C, on arrête la réaction avec du méthanol et on soumet le mélange obtenu à un partage entre l'éther et un alcali aqueux, on lave la couche organique avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir une imine brute. On dissout l'imine dans 75 ml de THF auxquels on a ajouté 0,36 ml (20 mmol) d'eau, on refroidit la solution à 0 C et on ajoute 3,0 g (20 mmol) d'acide DL-tartrique. On ajoute la quantité d'eau juste nécessaire pour former une solution
limpide. Après agitation à 0 C pendant 20 min et arrêt de la réac-
tion avec du bicarbonate de sodium, on verse le mélange dans de l'eau, on extrait deux fois par l'éther, on lave les extraits éthérés à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir l'aldéhyde III désiré convenant à l'emploi dans
la réaction ultérieure d'aldolisation.
EXEMPLE 3
(E) (benzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Z = O, R = H, R' = F) (chIorhydrate) On chauffe à reflux pendant 24 h dans un appareil muni d'un piège de Dean-Stark pour la séparation de l'eau un mélange de 8, 1 g (25 mmol) de l'aldéhyde-acétal produit dans l'exemple 2 et 3,24 ml (28 mmol) d'acétophénone dans 65 ml de benzène contenant
2,53 ml (26 mmol) de pipéridine et 1,42 ml (25 mmol) d'acide acé-
tique glacial. On concentre sous vide le mélange réactionnel refroidi et on hydrolyse l'acétal IV obtenu par addition de 15 ml d'acide perchlorique à 70 % et 25 ml d'eau a une solution de l'acétal dans ml de THF et 60 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 21 h. On verse le mélange d'hydrolyse dans 450 ml d'un alcali dilué froid, on sépare la couche organique et on extrait deux fois la couche aqueuse avec un mélange d'éther et de toluène. On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et de l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 13,8 g de produit brut sous forme d'une huile. On chromatographie l'huile sur gel de silice, on dissout dans l'éthanol et on transforme en le chlorhydrate que l'on recristallise dans un mélange de butanone
et de méthanol-; F. 211 C (décomposition).
EXEMPLE 4
(E) (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluarobutyrophénone (I, Z = O, R =p-F, R'=F) (chlorhydrate) On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode
opératoire décrit dans l'exemple 3 par emploi de la p-fluoroacéto-
phénone. Par recristallisation dans un mélange de butanone et de
benzène, on obtient le produit.pur; F. 173,5-175 C.
EXEMPLE 5
(E) (p-chlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone (I, Z = O, R = p-Cl, R' = F) (chlorhydrate) On obtient le chlorhydrate désiré selon le mode
opératoire décrit dans l'exemple 3 par emploi-.de la p-chloroacdto-
phénone. Par recristallisation dans un mélange de butanone et de
méthanol, un obtient le produit pur; F. 172,5-173,5 C.
EXEMPLE 6
Préparation en comprimés
Un exemple de composition pour comprimés conte-
nant un composé actif de l'invention est le suivant: Par comprimé (a) chlorhydrate de (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 pfluorobutyrophénone 25,0 mg (b) amidon de blé 3,5 mg (c) lactose 10,0 mg (d) stéarate de magnésium 0,5 mg On sèche des granules obtenus par mélange du
lactose avec une portion de l'amidon et des granulés d'empois d'ami-
don préparés avec le reste de l'amidon, on tamise et on mélange avec l'ingrédient actif (a) et le stéarate de magnésium. On façonne le
mélange en comprimés pesant chacun 39,0 mg.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non
limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
Claims (12)
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule A z (Cu2)3- C c R' o R' représente un atome d'hydrogène ou un radical fluoro, chloro ou bromo, A représente -CHO, CN ou un radical benzoyléthylène de formule
, O
C-CH=CH-
R o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4,
alcoxy en C1-C4, fluoro, chloro, bromo ou trifluoromêthyle, et Z re-
présente soit une fonction acétal constituée par un radical dialcoxy dont chaque fragment alcoxy comporte 1 à 8 atomes de carbone ou alkylènedioxy comportant 2 à 8 atomes de carbone avec 2 à 3 atomes de carbone dans la chaîne entre les atomes d'oxygène, soit, lorsque A représente un radical benzoyléthylène comme précédemment défini,
également un atome d'oxygène; et les sels d'addition d'acides conve-
nant en pharmacie de ces composés o A représente un radical benzoyl-
éthylène comme précédemment défini et Z représente un atome d'oxygène.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un radical benzoyléthylène comme défini, Z représente un atome d'oxygène et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie..
3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que
R' représente un radical fluoro.
4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils consistent en la (benzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, la (pchlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyrophénone, et leurs
sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule x R v C H
&=
H O
N-(CH2)3-C 3 -R'
o R et R' correspondent à la définition indiquées et leurs sels
d'addition d'acides convenant en pharmacie.
6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce-qu'ils
consistent en la (E)(benzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro-
phénone, la (E)(p-fluorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro-
phénone, la (E)(p-chlorobenzoylvinyl-4 pipéridino)-4 p-fluorobutyro-
phénone et leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie.
7. Produits nouveaux selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente -CHO et Z est une fonction acétal comme défini,
utiles comme intermédiaires de la synthèse des composés selon la re-
vendication 2.
8. Produits nouveaux selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente -CN et Z est une fonction acétal comme défini,
utiles comme intermédiaires de la synthèse des composés selon la re-
vendication 2.
9. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antipsychotiques,
caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendi-
cation 2.
10. Compositions thérapeutiques,caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon
la revendication 9, avec éventuellement un support convenant en phar-
macie.
11. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou
parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication I0.
12. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 2,
y compris les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, caracté-
risé en ce qu'il consiste à: ( (a) faire réagir un formyl-acétal de formule CH0O LEZ
(CH2)3 Q - R'
o R' a la même définition que précédemment et Z représente une fonction cétal comme précédemment défini, avec une acétophénone de formule o0 CCH3 o R a la même définition que précédemment, en présence d'une base, pour produire un acétal de formule
X C-CH=CH
R A
- N Z
(CH9)3-c < R' o R. R' et Z ont la même définition que précédemment; (b) hydrolyser l'acétal obtenu en présence d'un acide aqueux pour produire la dicétone correspondante o Z représente un atome d'oxygène; et (c) faire éventuellement réagir le produit du stade (b),
lorsqu'il est obtenu sous forme de la base libre, avec un acide conve-
nant en pharmacie pour former un sel d'addition d'acide ou, lorsqu'on l'a obtenu, sous forme d'un sel d'addition d'acide, avec une base pour
produire la base libre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/072,499 US4283404A (en) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2464252A1 true FR2464252A1 (fr) | 1981-03-06 |
| FR2464252B1 FR2464252B1 (fr) | 1983-05-27 |
Family
ID=22107983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8019136A Granted FR2464252A1 (fr) | 1979-09-04 | 1980-09-04 | Aroylvinylpiperidinobutyrophenones, utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procede de leur preparation et produits nouveaux utiles comme intermediaires dans ce procede |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283404A (fr) |
| JP (1) | JPS5640666A (fr) |
| AU (1) | AU538603B2 (fr) |
| BE (1) | BE885018A (fr) |
| CA (1) | CA1147735A (fr) |
| CH (1) | CH646951A5 (fr) |
| DE (1) | DE3031929A1 (fr) |
| ES (1) | ES8106144A1 (fr) |
| FR (1) | FR2464252A1 (fr) |
| GB (3) | GB2057444B (fr) |
| IL (1) | IL60743A (fr) |
| IT (1) | IT1145386B (fr) |
| NL (1) | NL8004836A (fr) |
| ZA (1) | ZA804664B (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0661266A1 (fr) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Composés cycliques aminés substitués comme 5HT2 antagonistes |
| CA2651732C (fr) | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Inhibiteurs de kinases intracellulaires |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB979555A (en) * | 1962-01-17 | 1965-01-06 | Bellon Labor Sa Roger | New benzyl piperidyl ketones |
| US3637712A (en) * | 1970-01-26 | 1972-01-25 | Bristol Myers Co | Piperidylpropanol compounds |
| FR2237633A1 (fr) * | 1973-07-19 | 1975-02-14 | Robins Co Inc A H | |
| FR2331557A1 (fr) * | 1975-11-14 | 1977-06-10 | Robins Co Inc A H | Procede de preparation de la 4-(p-fluorobenzoyl)-1-(3-(p-fluorobenzoyl)propryl)-piperidine, et produit ainsi obtenu |
| US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
| US3689492A (en) * | 1965-09-10 | 1972-09-05 | Hans Detlef Schroeder | 1-{8 4{40 -OXO-4-(p-FLUOROPHENYL)-n-BUTYL-1{40 {9 -4-ACETYL-4-(m-HYDROXY-PHENYL-PIPERIDINE |
| US3646014A (en) * | 1966-05-09 | 1972-02-29 | Aldrich Chem Co Inc | Chemical compounds |
| US3484446A (en) * | 1967-01-16 | 1969-12-16 | Aldrich Chem Co Inc | 1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl) - and 1 - (1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - fluorophenyl)-4-butyl)-4-piperidyl carbamates |
| NL130760C (fr) * | 1967-01-25 | |||
| CH516557A (de) * | 1967-12-01 | 1971-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| CH533114A (de) * | 1967-12-01 | 1973-03-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
| US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
| US3852455A (en) * | 1970-11-27 | 1974-12-03 | Richardson Merrell Inc | 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers |
| ZA717147B (en) * | 1970-11-27 | 1972-07-26 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives |
| US3816443A (en) * | 1972-02-17 | 1974-06-11 | Merck & Co Inc | 4-(benzothiazol-2-yl)fluoro phenyl-acetic acids |
| US3797932A (en) * | 1972-10-31 | 1974-03-19 | Eastman Kodak Co | Vibration isolation arrangement for aperture card photographic copying machine |
| GB1535791A (en) * | 1975-05-07 | 1978-12-13 | Ferrosan Ab | Derivatives of 4-piperidinol |
-
1979
- 1979-09-04 US US06/072,499 patent/US4283404A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-31 ZA ZA00804664A patent/ZA804664B/xx unknown
- 1980-08-01 IL IL60743A patent/IL60743A/xx unknown
- 1980-08-07 CA CA000357813A patent/CA1147735A/fr not_active Expired
- 1980-08-13 ES ES494223A patent/ES8106144A1/es not_active Expired
- 1980-08-15 AU AU61489/80A patent/AU538603B2/en not_active Ceased
- 1980-08-23 DE DE19803031929 patent/DE3031929A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-26 JP JP11652680A patent/JPS5640666A/ja active Granted
- 1980-08-27 NL NL8004836A patent/NL8004836A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-28 CH CH649280A patent/CH646951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 BE BE0/201939A patent/BE885018A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-02 GB GB8028273A patent/GB2057444B/en not_active Expired
- 1980-09-02 IT IT49598/80A patent/IT1145386B/it active
- 1980-09-04 FR FR8019136A patent/FR2464252A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-02-01 GB GB08302742A patent/GB2121032B/en not_active Expired
- 1983-02-08 GB GB08303500A patent/GB2121033B/en not_active Expired
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB979555A (en) * | 1962-01-17 | 1965-01-06 | Bellon Labor Sa Roger | New benzyl piperidyl ketones |
| US3637712A (en) * | 1970-01-26 | 1972-01-25 | Bristol Myers Co | Piperidylpropanol compounds |
| US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
| FR2237633A1 (fr) * | 1973-07-19 | 1975-02-14 | Robins Co Inc A H | |
| FR2331557A1 (fr) * | 1975-11-14 | 1977-06-10 | Robins Co Inc A H | Procede de preparation de la 4-(p-fluorobenzoyl)-1-(3-(p-fluorobenzoyl)propryl)-piperidine, et produit ainsi obtenu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3031929A1 (de) | 1981-03-26 |
| ES494223A0 (es) | 1981-08-01 |
| ZA804664B (en) | 1981-07-29 |
| GB2057444B (en) | 1983-11-30 |
| NL8004836A (nl) | 1981-03-06 |
| GB2121032A (en) | 1983-12-14 |
| GB2121033B (en) | 1984-05-16 |
| IT8049598A0 (it) | 1980-09-02 |
| CH646951A5 (de) | 1984-12-28 |
| GB8303500D0 (en) | 1983-03-16 |
| IL60743A0 (en) | 1980-10-26 |
| ES8106144A1 (es) | 1981-08-01 |
| GB2121032B (en) | 1984-06-06 |
| IL60743A (en) | 1984-07-31 |
| US4283404A (en) | 1981-08-11 |
| GB2057444A (en) | 1981-04-01 |
| BE885018A (fr) | 1980-12-31 |
| AU6148980A (en) | 1981-03-12 |
| AU538603B2 (en) | 1984-08-23 |
| JPS6341389B2 (fr) | 1988-08-17 |
| GB2121033A (en) | 1983-12-14 |
| GB8302742D0 (en) | 1983-03-02 |
| CA1147735A (fr) | 1983-06-07 |
| IT1145386B (it) | 1986-11-05 |
| JPS5640666A (en) | 1981-04-16 |
| FR2464252B1 (fr) | 1983-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4133814A (en) | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents | |
| FR2534580A1 (fr) | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent | |
| EP0012643B1 (fr) | Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| CH640837A5 (fr) | Derives de l'imidazole. | |
| JPS5811850B2 (ja) | １− オキソ −２，２− ジチカン −５− インダニロキシ （ マタハチオ ＃ アルカノイツクアシド | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4966907A (en) | 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| FR2639044A1 (fr) | Derives de la butynylamine | |
| CA1338494C (fr) | Derives de l'oxime du 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| CH641798A5 (fr) | Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese. | |
| US4255575A (en) | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives | |
| FR2510113A1 (fr) | ||
| FR2464252A1 (fr) | Aroylvinylpiperidinobutyrophenones, utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procede de leur preparation et produits nouveaux utiles comme intermediaires dans ce procede | |
| BE854655A (fr) | 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese | |
| FR2464251A1 (fr) | Nouvelles 4-(4-cinnamoyl-1-piperidino)butyrophenones, utiles notamment comme agents antipsychotiques, et leur procede de preparation | |
| EP0266246A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2468592A1 (fr) | Nouvelles (alkyl-4 aroyl-4 piperidino)-4 butyrophenones utiles notamment comme medicaments antipsychotiques, procedes et intermediaires, pour leur preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| FR2475543A1 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6045191B2 (ja) | 新しい抗受精剤 | |
| EP0210886B1 (fr) | Alcools tertiaires halogéno biphéniles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| EP0039646A1 (fr) | Nouvelles benzo (1,4) dioxines, leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5610161A (en) | Therapeutic agents | |
| IL29176A (en) | Benzylpyridinium compounds,their preparation and pharmaceutical preparations containing them |