NL8004836A - Aroylethenylpiperidinobutyrofenonen met anti-psycho- tische werking. - Google Patents
Aroylethenylpiperidinobutyrofenonen met anti-psycho- tische werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004836A NL8004836A NL8004836A NL8004836A NL8004836A NL 8004836 A NL8004836 A NL 8004836A NL 8004836 A NL8004836 A NL 8004836A NL 8004836 A NL8004836 A NL 8004836A NL 8004836 A NL8004836 A NL 8004836A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- acceptable acid
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* a ^
Aroylethenylpiperidinobutyrofenonen met aati-psychotisehe werking.
De uitvinding heeft betrekking op aroylethenylpiper-idinobutyrofenonderivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die men als anti-psychotische middelen kan gebruiken. De 5 uitvinding heeft met name betrekking op ^-aroylethenyl-1-piperidi-nobutyrofenonen en op tussenprodukten en werkwijzen voor het bereiden daarvan.
Verwante H-aroyl-1-piperidinobutyrefonen zijn bijvoorbeeld bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.852.U55» 3.888.
10 867 en k.101.662, de Nederlandse octrooiaanvrage 7-^09.752 en uit
Costall et al, Psycopharmacologia, 32(2). 161-170 (1973).
De (B-aroylethenyl-1 -piperidino)-butyrofenonen van de uitvinding hebben de algemene formule 1, waarin Z een zuurstofatoom voorstelt, R waterstof, alkyl, alkoxy, halogeen of trifluor-15 methyl voorstelt en R' waterstof of halogeen voorstelt. Onder de uitvinding vallen ook de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten van bovengenoemde verbindingen alsmede farmaceutische pre-peraten, die de actieve stoffen van de uitvinding bevatten en werkwijzen voor het bereiden en gebruiken daarvan.
20 De uitvinding heeft verder betrekking op verbindingen met de algemene formules 1, 2 en 3, waarin R en R* dezelfde betekenis hebben als in de formule 1 en Z een dialkyl- of alkyleenketalfunctie voorstelt, die als tussenprodukten de sleutel vormen tot de bereiding van de verbindingen met 25 de formule 1, waarin (Z zuurstof voorstelt).
In de verbindingen met de formule 1, kan substituent R waterstof, trifluormethyl, alkyl, in het bijzonder alkyl, als methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl en t-butyl, alkoxy, in het bijzonder alkoxy, als met-30 hoxy, ethoxy, n-propcxy, isopropoxy, n-butoxy,:isobutoxy, sec.bu- 8004836 2 toxy en t-butoxy of een halogeenatoom als fluor, chloor of broom voorstellen. Substituent R kan in ortho-, meta- of parastand aan het fenylradiaal staan.
De substituent R' kan een waterstofatoom voorstellen of 5 een halogeenatoom, bijvoorbeeld fluor, chloor of broom, in het bijzonder fluor.
De substituent Z is een zuurstofatoom of een dialkyl-of alkyleenketalfunctie, bijvoorbeeld dialkoxy met 1-8, bij voorkeur 1-3 koolstofatomen in elke alkoxygroep, bijvoorbeeld methoxy 10 of ethoxy, of alkyleendioxy met 2-8, bij voorkeur 2-h koolstofatomen met 2 of 3 koolstofatomen in de keten tussen de zuurstofatomen, bijvoorbeeld ethyleendioxy, 1,2-propyleendioxy of trimethyleendioxy.
De dubbele binding, die de aroylgroep met de piperidi-nering verbindt, kan cis of trans of een mengsel van geometrische 15 isomeren zijn. De verbindingen met een trans (£) dubbele binding verdienen de voorkeur.
Speciale voorkeursverbindingen van de uitvinding zijn verbindingen met de formule 1, waarin Z een zuurstofatoom voorstelt R waterstof, p-fluor of p-chloor voorstelt en R' een fluoratoom 20 voorstelt, terwijl deze verbindingen een trans (E) dubbele binding hebben.
De uitvinding heeft ook betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de bovengenoemde formules, bijvoorbeeld zouten met anorganische zuren als 25 zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, f osforzuur, enzovoort en met organische carbonzuren als azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, pyrodruivenzuur, malonzuur, bamsteenzuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, maleïnezuur, hydroxymaleïnezuur en dihydroxymalelnezuur, benzoëzuur, fenylazijn-30 zuur, U-aminobenzoëzuur, antranilzuur, kaneelzuur, 4-hydroxyben-zoëzuur, salicylzuur, 4-aminosalicylzuur, 2-fenoxybenzoëzuur, 2-acetoxybenzoëzuur, aaandelzuur, enzovoort.
Voorbeelden van verbindingen van de uitvinding zijn 1*-(4-benzoylethenyl-1-piperidino)-p-f luorbutyrofenon, U-(U-p-fluor-35 benzoylethenyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrof enon en ^-(^-p-chloor- 1004336 ~4 3 r.
benzoylethenyl-1-piperidino)-p-f luorbutyrofenon, in het bijzonder de trans (£) isomeren daarvan.
De verbindingen met de formule 1 (Z=0) en hun zuurad-ditiezouten zijn anti-psychot is che middelen. Men kan ze in de vorm 5 van farmaceutische preperaten toedienen in eenheidsdoseringen, geschikt voor orale of parenterale toediening. De farmaceutische preparaten kunnen worden toegediend in vaste vorm, bijvoorbeeld als capsules, pillen of tabletten, of in vloeibare vorm, waarbij elke vorm eventueel naast de actieve verbindingen een aanzienlijke hoe-10 veelheid farmaceutisch aanvaardbare drager kan bevatten. De verbindingen kunnen worden toegediend aan dieren, waaronder ratten, muizen, honden, katten, paarden, varkens, koeien, schapen, vogels, warmbloedige dieren, zoogdieren en mensen.
De hoeveelheid actieve verbinding met de formule 1 (Z= 15 0) voor het verkrijgen van het gewenste effect kan in de doseer- eenheid over een groot gebied variëren, bijvoorbeeld van 0,01-20 mg/kg lichaamsgewicht te behandelen patiënt. Het effect kan bijvoorbeeld worden verkregen door consumptie van een tot drie 1-50 mg tabletten, die 1-4 maal daags worden ingenomen.
20 Men kan de verbindingen van de uitvinding gebruiken bij de behandeling van verschijnselen van psychotische storingen en kunnen dus op dezelfde wijze worden gebruikt als haloperidol, een bekend anti-psychoticum.
Hun effect als anti-psychotica wordt geïndiceerd door 25 duidelijke blokkering van amfetaminetoxiciteit bij geringe kans op extrapyramidale neveneffecten bij standaardproeven.
Bijgaand reactieschema A toont een werkwijze voor het bereiden van verbindingen van de uitvinding. In dit schema hebben R, R' en Z als ketal bovengenoemde betekenissen. De aldolcondensa-30 tie+ reactie tussen een acetofenon en een 4-formyl-1-piperidinobu*— tyrofenonketal wordt normaliter uitgevoerd in aanwezigheid van een zwakke base, bijvoorbeeld piperidiniumacetaat in een geschikt oplosmiddel. Men voert de reactie in het algemeen uit in een tijd van 4 uur tot 3 dagen, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur als het 35 kookpunt van het oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen zijn bij- 8604836 Η voorbeeld koolwaterstoffen als benzeen en tolueen. Men verdeelt het afgekoelde reactiemengsel tussen een organische en een waterfase en wint het ruwe ketal met de formule 1 (Z=ketal) na verwijdering van de oplosmiddelen uit de organische fase.
5 De hydrolyse van het ketal geschiedt normaliter door bij Q-Uo°C te roeren in een mengsel van water en een organisch oplosmiddel als tetrahydrofuran (THF), dioxaan, dimethoxyethaan (DME), of lagere (bijvoorbeeld alcoholen, in aanwezigheid van een sterk zuur als perchloorzuur. Neutralisatie en extractie in een 10 organische fase, wassen met water en pekel, drogen boven magnesium-sulfaat en concentratie levert een ruw produkt op met de formule 1 (Z=0). Verdere zuivering geschiedt bijvoorbeeld door chromato-grafie gevormd door de vorming van een zout, bijvoorbeeld het hydrochloride en herkristallisatie.
15 De nieuwe, als tussenprodukten te gebruiken U-formyl- 1-piperidinobutyrofenonketalen met de formule 3, alsmede hun U-cy-aan voorlopers met de formule 2 kunnen worden bereid volgens bijgaand reactieschema, waarin R' en Z (ketal) bovengenoemde betekenis hebben en X een reactief halogeen voorstelt als broom, chloor of 20 jodium, of een equivalente, reactieve, afsplitsbare groep. Daarbij zet men het in de handel verkrijgbare piperidine ^-carboxamide om in 4-cyaanpiperidine, bijvoorbeeld door reactie met trifluorazijnzuur-anhydride, gevolgd door hydrolyse van het resulterende U-cyaan-1-trifluoracetylpiperidine. De alkylering met k-halogeenbutyrofenon-25 ketal, bijvoorbeeld het ethyleendioxyderivaat, geschiedt normaliter in aanwezigheid van een zuuracceptor, bijvoorbeeld natrium of kali-umcarbonaat of bicarbonaat waarbij men eventueel als katalysator een kleine hoeveelheid kaliumjodide gebruikt, in een geschikt oplosmiddel. Men voert de reactie in het algemeen uit in een tijd van 30 b uur tot 3 dagen, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur als het kookpunt van het oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen als tolueen, xyleen of chloor-benzeen, ketonen als methylisobutylketon, of lagere alcoholen als ethanol, propanol, butanol, enzovoort. Bij voorkeur voert de· reac-35 tie uit onder gebruikmaking van kaliumcarbonaat in n-butanol onder 8004836 -i 5 verwarming aan een terugvloeikoeler gedurende 5 uur. Het afgekoelde reactiemengsel wordt verdeeld tussen een organische en een waterfase, waarna men het geproduceerde ketal met de formule 2 na verwijdering van gereduceerd tot een aldehydefunctie onder gebruikma-5 king van een hydride als reductiemiddel, bij voorkeur diisobutyla-luminiumhydride, bijvoorbeeld in een koolwaterstof als oplosmiddel als hexaan of benzeen. De normaliter exotherme reactie kan goed bij kamertemperatuur worden uitgevoerd, waarna men het afgeschikte mengsel tussen een organische en een waterfase verdeelt. Bij afdam-10 ping van het organische oplosmiddel blijft er een ruw imineafdruk, dat men tot het aldehyde hydroliseert, bijvoorbeeld door behandeling met een zwak zuur als wijnsteenzuur in een waterhoudend oplosmiddel, bij voorkeur waterbevattend THF bij 0°C gedurende 0,5 tot 2 uur. Verdeling van het produkt tussen een organische en een wa-15 terfase en winning van de waterfase na verwijdering van oplosmiddelen, levert het formylketal op met de formule 3, dat geschikt is voor gebruik bij de daarop volgende aldolcondensatie volgens reac-tieschema A.
De bereiding van de 4-halogeenbutyrofenonketalen, die 20 men bij de reactie van schema B gebruikt, geschiedt door een overeenkomstige glycol in benzeen of tolueen te laten reageren met een in de handel verkrijgbaar k-halogeenbutyrofenon onder katalyse met p-tolueensulfonzuur (HOTs) en azeotrope verwijdering van water, bijvoorbeeld met een Dean-Stark opvanger. De reactietijd varieert van 25 12 tot j2 uurj in het algemeen van bo tot k8 uur.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld 1 U-(^-cyaan-1-piperidino)-p-f luorbutyrof enonethyleenke-tal (formule 2, E'=F, Z^OCHgCHgO) 30 Men bereidt U-cyaanpiperidine door 130 gram of 1,02 mol piperidine-4-carboxamide (Aldrich Chemical Company) te laten reageren met U5U gram of 2,16 mól trifluorazijnzuur-anhydride onder 19 uur verwarming aan een terugvloeikoeler. Men verwijdert trifluora-zijnzuuranhydride en trifluorazijnzuur in vacuum en voegt het ver-35 kregen k-cyaan-1-trifluoracetylpiperidine langzaam toe aan 3^5 gram 8004836 6 of 2,5 mol kaliumcarbonaat in 650 ml water en 1500 ml methanol.
Men verhit het reactiemengsel totdat de meeste methanol is weggekookt, voegt 500 ml benzeen toe en verwarmt de oplossing tot de damp een temperatuur van 85°C bereikt. Het afgekoelde reactiemeng-5 sel wordt verzadigd met NaCl, geextraheerd met methyleenchloride en de extracten worden boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het overblijfsel wordt opgelost in ether, gefiltreerd, in vacuum geconcentreerd en gedistilleerd tot 30,2 gram k-cyaanpiperidine, kookpunt 115—1l6°C bij aanjagerdruk.
10 Men verwarmt een mengsel van 11,1 gram of 0,10 mol k- cyaanpiperidine, 2k,8 gram of 0,10 mol ethyleenketal van k-chloor-p-fluorbenzofenon (bereid door het keton met ethyleenglycol in ben-zeen/HOTs te ketaliseren onder gebruikmaking van een Dean-Stark op-vanger) en 21 gram of 0,152 mol kaliumcarbonaat in 200 ml n-butanol 15 17 uur aan een terugvloeikoeler. Men voegt aan het afgekoelde reac- tiemengsel water toe, verzadigt de waterlaag met NaCl en verdunt de organische laag met ether. De waterlaag wordt met benzeen geëxtraheerd en de gecombineerde organische lagen worden boven magnesium-sulfaat gedroogd en geconcentreerd tot 31,5 gram ethyleenketal van 20 k-(k-cyaan-1-piperidino)-p-fluorbutyrofenon als lichtgele olie. Het gewonnen produkt is geschikt voor gebruik bij de reductiereactie van voorbeeld II.
Voorbeeld II
k-(k-formyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrofenon ethyleenket al 25 (formule 3, R*«F, ZsOCHgCHgO)
Bij een oplossing van 6,k gram of mol cyaanketal van voorbeeld 1 in 80 ml tolueen onder argonatmosfeer voegt men een op-
0 9k. M
lossing van 2k,5 ml of 23 mmolydiisobufcylaluminiumhydride in hexaan, hetgeen tot een exotherme reactie leidt. Na twee uur roeren bij 30 o 25 C, afschrikken met methanol en verdeling van het verkregen mengsel tussen ether en waterige alkali, wordt de organische laag met water en pekel gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd tot een ruw imine. Het imine wordt opgelost in 75 ml THF, waaraan men 0,36 ml of 20 mmol water toevoegt. Men koelt de op-^ lossing tot 0°C af en voegt 3,0 gram of 20 mmol DL-wijnsteenzuur toe.
8004836 7
Men voegt slechts voldoende extra water toe voor het vormen van een heldere oplossing. Na 20 min. roeren bij 0°C en afschrikken met natriumbicarbonaat wordt het mengsel uitgegoten in water, tweemaal met ether geëxtraheerd en de etherextracten worden gewassen met pe-5 kei, boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum geconcentreerd tot het gewenste aldehyde met de formule 3, dat geschikt is voor gebruik bij de volgende aldolcondensatiereactie.
Voorbeeld III
(E) -lt-benzoylethenyl-1 -piperidino) -p-f luorbutyrofenon 10 (formule 1. Z=0, R=H, R'-F) (hydrochloride)
Men verwarmt een mengsel van 8,1 gram of 25 mmol volgens voorbeeld bereid aldehydeketal en 3,2k ml of 28 mmol acetofe-non in 65 ml benzeen, die 2,53 ml of 26 mmol piperidine en 1tk2 ml of 25 mmol ijsazijn bevat, 2k uur aan een terugvloeikoeler in een 15 inrichting, die voorzien is van een Dean-Stark opvanger ter afscheiding van water. Het afgekoelde reactiemengsel wordt in vacuum geconcentreerd en het verkregen ketal met de formule U wordt ge-hydrolyseerd door toevoeging van 15 ml J0% perchloorzuur en 25 ml water aan een oplossing van het ketal in 125 ml THF en 60 ml water 20 en 21 uur roeren bij kamertemperatuur. Het hvdrolysemengsel wordt in U50 ml koude, verdunde alkali en 125 ml tolueen uitgegoten, de organische laag wordt afgescheiden en de waterlaag tweemaal geëxtraheerd met ether/tolueen. De gecombineerde organische extracten worden gewassen met water en pekel, boven magnesiumsulfaat gedroogd 25 en in vacuum geconcentreerd onder verkrijging van 13,8 gram ruw produkt als een olie. De olie wordt gechromatografeerd over sili-cagel, opgelost in ethanol en omgezet in het hydrochloride, dat men herkristalliseert uit butanon/methanol, smeltpunt 211°C (onder ontleding).
30 Voorbeeld IV
(E)-k-(U-p-fluorbenzoyletheny1-1-piperidon)-p-fluorbutyro-fënon (formule 1, Z=0. R=p-F. R'=F) (hydrochloride)
Volgens de in voorbeeld III beschreven werkwijze en onder gebruikmaking van p-fluoracetofenon, verkrijgt men het ge-35 wenste hydrochloride. Herkristallisatie uit butanon/benzeen levert 8004836 8 het zuivere produkt op met smeltpunt 173,5-175°C.
Voorbeeld V
(E)-U-(^-p-chloorbenzoylethenyl-1-piperidino)-p-fluorbutyro-fenon (formule 1, Z=0. R=p-F, RI=F) (hydrochloride) 5 Volgens de in voorbeeld III beschreven werkwijze onder gebruikmaking van p-chlooraeetofenon verkrijgt men het gewenste hydrochloride. Herkristallisatie uit butanol/methanol levert het zuivere produkt op, smeltpunt 172,5-173,5°C.
Voorbeeld VI
10 Tabletpreperaat
Een voorbeeld van een representatief tabletpreperaat van een actieve verbinding van de uitvinding is het volgende: (a) h-(ii-p-fluorbenzoylethenyl-1 - 15 piperidino)-p-fluorbutyrofenon hydrochloride 25,0 mg (b) Tarwezetmeel 3,5 mg (c) Lactose 10,0 mg (d) Magnesiumstearaat 0,5 mg 20 Een granulering, verkregen door vermenging van lactose met een hoeveelheid zetmeel en gegranuleerde zetmeelpasta, bereid uit het restant van het zetmeel, wordt gedroogd, gezeefd en gemengd met het actieve bestanddeel (a) en het magnesiumstearaat. Het mengsel wordt tot tabletten van elk 39,0 mg geperst.
25 8064836
Claims (14)
1. Verbinding met de formule 5, waarin R' waterstof, fluor, chloor of broom voorstelt, A CHO, CN, of benzoylethyleen met de formule 6 voorstelt, waarbij R waterstof, ^alkyl, ^- 5 aikoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, en Z hetzij een ketalfunctie in de vorm van dialkoxy met 1-8 koolstofatomen in elke alkoxygroep of alkyleendioxy met 2-8 koolstofatomen en 2-3 koolstofatomen in de keten voorstelt, hetzij, als A benzoylethyleen is als boven gedefileerd, ook nog een zuurstofatoom kan voorstellen, 10 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van een dergelijke verbinding, waarin A benzoylethyleen als boven gedefinieerd is en Z een zuurstofatoom voorstelt.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A benzoylethyleen is als boven gedefinieerd en Z een zuurstof- 15 atoom is en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 2. met het kenmerk, dat R' fluor is.
4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat zij 4-(4-benzoylethenyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrof enon of 20 een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
5· Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat z ij 4-(4-p-fluorbenzoylethenyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
6. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, 25 dat zij 4-(4-p-chloorbenzoyletheny1-1-piperidino)-p-fluorbutyrofe-non of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
7· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij de formule 7 heeft, waarin R en R' de boven gedefinieerde betekenis hebben of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 30 daarvan is.
8. Verbinding volgens conclusie 7» met het kenmerk. dat zij (E)-4-(4-benzoylethenyl-1-piperidino)-p-f luorbutyrof enon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
9· Verbinding volgens conclusie 7» met het kenmerk, 35 dat zij (E) 4-(4-p-fluorbenzoylethenyl-1-piperidino)-p-fluorbutyro- 8004836 fenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.
10. Verbinding volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat zij (E)-4-(4-p-chloorbenzoylethenyl-1-piperidino)-p-fluorbuty-rofenon of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan 5 is.
11. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A -CH0 en Z een ketalfunctie als gedefinieerd voorstelt.
12. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A Cïï en Z een ketalfunctie als gedefinieerd voorstelt.
13. Farmaceutisch preperaat, met het kenmerk, dat het als actieve stof een verbinding volgens conclusie 2, bij voorkeur in hoeveelheid van 1 tot 50 mg, alsmede eventueel een hoeveelheid farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
14. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding 15 volgens conclusie 2 met inbegrip van de farmaceutisch aanvaardbare zuur additiezouten, met het kenmerk, dat men achtereenvolgens a. een formyl-ketal met de formule 3, waarin R' bovengenoemde betekenis heeft en Z een ketalfunctie als gedefinieerd voorstelt, in aanwezigheid van een base laat reageren met een ace- 20 tofenon met de formule k, waarin R bovengenoemde betekenis heeft, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R, R' en Z bovengenoemde betekenis hebben, b. het verkregen ketal in aanwezigheid van een waterbe-vattend zuur hydrolyseert tot het overeenkomstige diketon, waarin 25. een zuurstofatoom voorstelt en c. eventueel het reactieprodukt van b, wanneer het in vrije basevorm is verkregen, laat reageren met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur onder vorming van een zuuradditiezout, of, wanneer de verbinding als een zuuradditiezout is verkregen, te laat 30 reageren met een base onder vorming van de vrije base. 8004836 o - /f^y_C-CH=CH CN Λ 6 Y Z Y z . ! (cha)r c R' (ch4 - c R' CH° O A (j rM-c-™> Λ z 4 (CHa)3-C R' (L) - c R' 3 5 o JÖl·1-6 R 0 R^-\ /H c=cr 0 7 / ll ATV , k^-N - (CH4)3 — C -\0)“ R -A— o II fH0 (OJ + (j , m R 4 (CHz) —" -k§)~ R' J — p_ Z d conh2 cn y , ü /7k\ Λ _ Λ YT kN^ 1 . 8 0 0 4 8 3 fi
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/072,499 US4283404A (en) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US7249979 | 1979-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004836A true NL8004836A (nl) | 1981-03-06 |
Family
ID=22107983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004836A NL8004836A (nl) | 1979-09-04 | 1980-08-27 | Aroylethenylpiperidinobutyrofenonen met anti-psycho- tische werking. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283404A (nl) |
| JP (1) | JPS5640666A (nl) |
| AU (1) | AU538603B2 (nl) |
| BE (1) | BE885018A (nl) |
| CA (1) | CA1147735A (nl) |
| CH (1) | CH646951A5 (nl) |
| DE (1) | DE3031929A1 (nl) |
| ES (1) | ES8106144A1 (nl) |
| FR (1) | FR2464252A1 (nl) |
| GB (3) | GB2057444B (nl) |
| IL (1) | IL60743A (nl) |
| IT (1) | IT1145386B (nl) |
| NL (1) | NL8004836A (nl) |
| ZA (1) | ZA804664B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
| EP2027087A2 (en) | 2006-05-18 | 2009-02-25 | MannKind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
| GB979555A (en) * | 1962-01-17 | 1965-01-06 | Bellon Labor Sa Roger | New benzyl piperidyl ketones |
| US3689492A (en) * | 1965-09-10 | 1972-09-05 | Hans Detlef Schroeder | 1-{8 4{40 -OXO-4-(p-FLUOROPHENYL)-n-BUTYL-1{40 {9 -4-ACETYL-4-(m-HYDROXY-PHENYL-PIPERIDINE |
| US3646014A (en) * | 1966-05-09 | 1972-02-29 | Aldrich Chem Co Inc | Chemical compounds |
| US3484446A (en) * | 1967-01-16 | 1969-12-16 | Aldrich Chem Co Inc | 1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl) - and 1 - (1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - fluorophenyl)-4-butyl)-4-piperidyl carbamates |
| NL130760C (nl) * | 1967-01-25 | |||
| CH533114A (de) * | 1967-12-01 | 1973-03-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
| CH516557A (de) * | 1967-12-01 | 1971-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
| US3637712A (en) * | 1970-01-26 | 1972-01-25 | Bristol Myers Co | Piperidylpropanol compounds |
| US3852455A (en) * | 1970-11-27 | 1974-12-03 | Richardson Merrell Inc | 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers |
| ZA717147B (en) * | 1970-11-27 | 1972-07-26 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives |
| US3816443A (en) * | 1972-02-17 | 1974-06-11 | Merck & Co Inc | 4-(benzothiazol-2-yl)fluoro phenyl-acetic acids |
| US3797932A (en) * | 1972-10-31 | 1974-03-19 | Eastman Kodak Co | Vibration isolation arrangement for aperture card photographic copying machine |
| US4101662A (en) * | 1973-05-03 | 1978-07-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for inhibiting emesis and compositions therefor |
| SE7409245L (nl) * | 1973-07-19 | 1975-01-20 | Robins Co Inc A H | |
| GB1535791A (en) * | 1975-05-07 | 1978-12-13 | Ferrosan Ab | Derivatives of 4-piperidinol |
| CH602642A5 (nl) * | 1975-11-14 | 1978-07-31 | Orgamol Sa |
-
1979
- 1979-09-04 US US06/072,499 patent/US4283404A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-31 ZA ZA00804664A patent/ZA804664B/xx unknown
- 1980-08-01 IL IL60743A patent/IL60743A/xx unknown
- 1980-08-07 CA CA000357813A patent/CA1147735A/en not_active Expired
- 1980-08-13 ES ES494223A patent/ES8106144A1/es not_active Expired
- 1980-08-15 AU AU61489/80A patent/AU538603B2/en not_active Ceased
- 1980-08-23 DE DE19803031929 patent/DE3031929A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-26 JP JP11652680A patent/JPS5640666A/ja active Granted
- 1980-08-27 NL NL8004836A patent/NL8004836A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-28 CH CH649280A patent/CH646951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 BE BE0/201939A patent/BE885018A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-02 IT IT49598/80A patent/IT1145386B/it active
- 1980-09-02 GB GB8028273A patent/GB2057444B/en not_active Expired
- 1980-09-04 FR FR8019136A patent/FR2464252A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-02-01 GB GB08302742A patent/GB2121032B/en not_active Expired
- 1983-02-08 GB GB08303500A patent/GB2121033B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2121032A (en) | 1983-12-14 |
| JPS5640666A (en) | 1981-04-16 |
| US4283404A (en) | 1981-08-11 |
| GB2057444B (en) | 1983-11-30 |
| JPS6341389B2 (nl) | 1988-08-17 |
| IL60743A0 (en) | 1980-10-26 |
| GB2057444A (en) | 1981-04-01 |
| GB2121032B (en) | 1984-06-06 |
| AU6148980A (en) | 1981-03-12 |
| CH646951A5 (de) | 1984-12-28 |
| GB2121033B (en) | 1984-05-16 |
| IT8049598A0 (it) | 1980-09-02 |
| ZA804664B (en) | 1981-07-29 |
| BE885018A (fr) | 1980-12-31 |
| FR2464252B1 (nl) | 1983-05-27 |
| GB8302742D0 (en) | 1983-03-02 |
| ES494223A0 (es) | 1981-08-01 |
| AU538603B2 (en) | 1984-08-23 |
| IL60743A (en) | 1984-07-31 |
| FR2464252A1 (fr) | 1981-03-06 |
| DE3031929A1 (de) | 1981-03-26 |
| CA1147735A (en) | 1983-06-07 |
| GB2121033A (en) | 1983-12-14 |
| ES8106144A1 (es) | 1981-08-01 |
| GB8303500D0 (en) | 1983-03-16 |
| IT1145386B (it) | 1986-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1090795A (en) | 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides | |
| Hannah et al. | Novel analgesic-antiinflammatory salicylates | |
| NL7907741A (nl) | Difenylbutyl-piperazinecarboxamiden. | |
| JPS6158472B2 (nl) | ||
| US3940386A (en) | Substituted cinnamoyl-piperazine-pyridyl compound | |
| CA1275102A (en) | Intermediates for diphenyl and phenyl pyridyl anti- histamines | |
| NL7907686A (nl) | Nieuwe derivaten van 4-(naftylmethyl)-piperidinen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| JPH0390063A (ja) | 二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体 | |
| JPH0390064A (ja) | 環式置換基を含む（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体 | |
| JPS6350353B2 (nl) | ||
| NL8004836A (nl) | Aroylethenylpiperidinobutyrofenonen met anti-psycho- tische werking. | |
| US4255575A (en) | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives | |
| US5089654A (en) | Chalcone derivatives | |
| GB2047698A (en) | 6-substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals | |
| US3862159A (en) | 5-(haloalkyl) picolinic acid and derivatives | |
| US4284636A (en) | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents | |
| CA1148162A (en) | 4-(4-alkyl-4-aroyl-1-piperidino)- butyrophenone antipsychotic agents | |
| RAMIREZ et al. | STUDIES ON α-PYRIDONES. ALKYLATION OF 2-CARBETHOXY-CYCLOHEXANONE WITH ETHYL 2-BROMOMETHYL-1, 4, 5, 6-TETRAHYDRO-6-OXONICOTINATE AND ETHYL 2-BROMOMETHYL-6-CHLORONICOTINATE | |
| US4129658A (en) | 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols | |
| Azzena et al. | Ion pairing effects on the regioselectivity of arylic versus benzylic C–O bond reductive cleavage: synthetic applications | |
| US4171371A (en) | Diketones | |
| US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives | |
| US4358460A (en) | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof | |
| WO1984002702A1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| CS235057B2 (en) | Method of arylphenylnaphtalen derivatives production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |