CH646951A5 - Piperidinobutyrophenon-derivate. - Google Patents
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Description
so Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidino-butyro-phenon-Derivate und deren pharmazeutisch zulässige Salze, die als antipsychotische Mittel brauchbar sind. Es handelt sich um 4-AroyIethenyl-l-piperidino-butyrophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verbindungen als Mittel zur 55 Durchführung dieses Verfahrens.
Verwandte 4-Aroyl-l-piperidinobutyrophenone sind bekannt, siehe z.B. die US-PS 3 852 455, 3 888 867 und 4 101 662, NL-PS 7 409 752 und Costali et al., Psycho-pharmacologia, 32 (2), 161-170 (1973).
m Die erfindungsgemässen 4-(ß-Aroylethenyl-l-piperidino)--butyrophenone entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Ketalfunktion mit zwei Ct bis C8-Alkoxyresten oder in Form einer Alkylendioxygruppe mit 2 bis 8 C-Atomen im Alkylenrest und 2 oder 3 C-Atomen in der Kette bedeuten, mit einem Acetophenon der Formel
3
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CH«CH
Ô
(CH2)3
(I)
.s<3>
worin R Wasserstoff, einen Cr bis C4-Alkyl- oder Alkoxy-rest, Fluor, Chlor, Brom oder den Trifluormethylrest und R' Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom darstellen. In den Rahmen der Erfindung fallen ferner pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze obiger Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II
L / y
(ii)
(ch2)3-c worin R' die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt und Z eine Di(Cr bis C8-)alkyl- oder Cr bis C8 Alkylenketal-Funktion mit 2 oder 3 Ketten-C-Atomen darstellt, sind Ausgangsverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I.
In den Verbindungen der Formel I kann der Substituent R aus Wasserstoff, dem Trifluormethylrest, einem C1-4-Alkyl-rest wie dem Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyi- oder tert.-Butylrest, einem Cj-^-Alkoxy-rest wie z.B. dem Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Iso-propoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-But-oxyrest oder Fluor, Chlor oder Brom bestehen. Der Substituent R kann sich in ortho-, metha- oder para-Stellung des Phenylrests befinden. Der Substituent R' ist ein Wasserstoffatom oder Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Fluor.
Der Substituent Z ist eine Dialkyl- oder Alkylenketal-Funktion, nämlich Dialkoxy mit 1 bis 8 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkoxyrest, der beispielsweise ein Methoxy- oder Ethoxyrest sein kann, oder Alkylen-dioxy mit 2 bis 8 und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der die Sauerstoffatome verbindenden Kette, z.B. der Ethylendioxy-, 1,2-Pro-pylendioxy- oder Trimethylendioxyrest.
Die Doppelbindung, die den Aroylrest mit dem Piperidin-ring verbindet, kann eis- oder trans-Form haben oder als Gemisch der geometrischen Isomeren vorliegen. Verbindungen mit einer trans-(E)-Doppelbindung werden bevorzugt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin R Wasserstoff, p-Fluor oder p-Chlor und R' ein Fluoratom bedeuten und die eine trans--(E)-Doppelbindung aufweisen.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen obiger Formeln, d.h. Salze mit anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren und dergleichen oder mit organischen Carbonsäuren wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hy-5 droxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesaure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Mandelsäure und dergleichen.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind das 4 (4-Benzoyl-ethenyl- l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon, 4-(4-io -p-Fluorbenzoyl-ethenyl-1 -piperidino)-p-fluorbutyrophenon und 4-(4-p-Chlorbenzoylethenyl-piperidino)-p-fluorbutyro-phenon und insbesondere die trans-(E)-Isomeren dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureaddi-u tionssalze stellen antipsychotische Mittel dar. Sie können in Form pharmazeutischer Zubereitungen in zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Dosiseinheiten verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form vorliegen, z.B. als Kapseln, Pillen oder Ta-2o bletten oder in flüssiger Form, wobei in jedem Fall gegebenenfalls zusätzlich zum Wirkstoff eine erhebliche Menge eines pharmazeutisch zulässigen Trägers vorliegen kann. Die Verbindungen können an Tiere, einschliesslich Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rinder, Schafe, Vögel, 25 warmblütige Tiere und Säugetiere und Menschen verabreicht werden. Die Menge der Wirkstoffverbindung der Formel I pro Dosiseinheit kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken und derart sein, dass etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres oder Menschen 30 bereitgestellt werden, womit man die gewünschte antipsychotische Wirkung erzielt. Die Wirkung kann beispielsweise erreicht werden bei Einnahme von 1 bis 3 1-50 mg-Tabletten ein- bis viermal täglich.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I kön-35 nen gegeben werden beim Auftreten von psychotischen Störungen und können hier ähnlich wie Haloperidol, ein bekanntes Psychopharmakon, eingesetzt werden.
Ihre Wirksamkeit als antipsychotische Mittel ergibt sich aus der signifikanten Blockierung der Amphetamin-Toxizität, 40 bei geringer Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen.
Folgendes Reaktionsschema illustriert teilweise ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen:
0
c-ch,
Schema 1 cho
(ch2)3-c/oVr
—i> (I)
(II)
In obigen Formeln besitzen R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen, Z ist ein Ketal gemäss obiger Definition. Die Aldol-Kondensation zwischen einem Acetoso phenon und einem 4-Formyl-l-piperidinobutyrophenon-ketal wird in Gegenwart einer milden Base wie Piperidiniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktion läuft gewöhnlich im Verlauf von etwa 4 Std. bis etwa 3 Tagen ab, zweckmässig bei erhöhter Temperatur wie z.B. dem 65 Siedepunkt des Lösungsmittels. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen einer organischen und einer wässrige Phase verteilt und das rohe
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4
Ketal der Formel I' (Z = Ketal) wird nach Entfernung der Lösungsmittel aus der organischen Phase gewonnen.
Die Hydrolyse des Ketals erfolgt gewöhnlich, indem man dieses bei 0 bis 40°C in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Di-oxan, Dimethoxyethan oder einem niederen Alkohol (1 bis 4 Kohlenstoffatome) in Gegenwart einer starken Säure wie Perchlorsäure rührt. Dann wird neutralisiert, in eine organische Phase extrahiert, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt der Formel I erhält. Die weitere Reinigung erfolgt typischesweise durch Chromatographieren und Bildung eines Salzes, z.B. des Hydrochlorids, das dann umkristallisiert wird.
Die als Ausgangsprodukte im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten neuen 4-Formyl-l-piperidinobutyrophe-non-ketale II und die entsprechenden 4-Cyan-Verbindun-gen II' können wie folgt hergestellt werden:
Schema 2
CONH. CN }, ,—v
X*-(ch2)3-c-(o)-R>
r j —1> r j 1> (in —* (n )
I f
H H
In den obigen Formeln besitzen R' und Z (Ketal) die vorstehend angegebene Bedeutung, X bedeutet ein reaktionsfähiges Halogen wie Chlor, Brom oder Jod oder eine glei-chermassen reaktionsfähige abspaltbare Gruppe. Das im Handel erhältliche Piperidin-4-carboxamid wird in 4-Cyanpiperi-din überführt, typischerweise durch Umsetzung mit Tri-fluoressigsäureanhydrid und Hydrolyse des resultierenden 4-Cyan-l-trifluoracetylpiperidins. Die Alkylierung mit einem 4-Halogenbutyrophenon-ketal, typischerweise dem Ethylen-dioxy-derivat, erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bi-carbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei man gegebenenfalls mit Kaliumiodid katalysieren kann. Die Reaktion wird im allgemeinen im Verlauf von etwa 4 Std. bis etwa 3 Tagen ausgeführt, zweckmässig bei erhöhter Temperatur wie z.B. dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Ketone wie Methylisobutyl-keton, niedere Alkohole wie Ethanol, Propanol oder Butanol und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung ausgeführt mit Kaliumcarbonat in n-Butanol unter 5stündigem Kochen am Rückfluss. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen einer organischen und einer wässrigen Phase verteilt und das Ketal II' wird nach Entfernung der Losungsmittel aus der organischen Phase isoliert. Dann wird die Cyangruppe mit einem Hydrid zur Aldehyd-Funktion reduziert, vorzugsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und typischerweise in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Hexan oder Benzol. Die gewöhnlich exotherme Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur ausgeführt, das gestoppte Reaktionsgemisch wird dann zwischen einer organischen und einer wässrigen Phase verteilt. Nach Abdunsten des organischen Lösungsmittels bleibt ein rohes Imin zurück, das zum Aldehyd hydrolysiert wird, typischerweise mit einer schwachen Säure wie Weinsäure in einem wässrigen Lösungsmittel wie wässrigem Tetrahydrofuran bei 0°C während 1% bis 2 Stunden. Die Verteilung des Produkts zwischen organischer und wässriger Phase und Isolierung aus der organischen Phase nach Entfernung der Lösungsmittel führt zum For-mylketal der Formel II, das zur Verwendung in der Aldol-Kondensation gemäss Schema 1 geeignet ist.
Die Herstellung der im Schema 2 verwendeten 4-Halo-genbutyrophenon-ketale erfolgt, indem man das entsprechende Glycol in Benzol oder Toluol mit einem handelsüblichen 4-Halogenbutyrophenon umsetzt, wobei mit p-Toluolsulfon-säure katalysiert und das Wasser azeotrop entfernt wird, typischerweise mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle. Die Reaktionszeit beträgt 12 bis 72 und im allgemeinen 40 bis 48 Stunden.
Beispiel 1 (Herstellung von Ausgangsmaterial)
4-(4-Cyan-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon-ethylketal (II, R' = F, Z = 0CH2CH20)
4-Cyanpiperidin wird hergestellt, indem man 130 g (1,02 Mol) Piperidin-4-carboxamid (Aldrich Chemical Company) und 454 g (2,16 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid 19 Std. unter Rückfluss erhitzt. Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluor-essigsäure werden im Vakuum entfernt, das zurückbleibende 4-Cyan-l-trifluoracetylpiperidin wird langsam zu 345 g (2,5 Mol) Kaliumcarbonat in 650 ml Wasser und 1500 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt, bis die Hauptmenge des Methanols abgedunstet ist, dann werden 500 ml Benzol zugegeben und die Lösung wird weiter erhitzt, bis der Dampf 85°C erreicht hat. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird destilliert, wobei man 30,2 g 4-Cyanpiperidin erhält, das beim Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 115 bis 116°C siedet.
Ein Gemisch aus 11,1 g (0,10 Mol) 4-Cyanpiperidin, 24,8 g (0,10 Mol) des Ethylenketals von 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon (Herstellung durch Ketalisierung des Ketons mit Ethylenglycol in Benzol/Toluolsulfonsäure unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle) und 21 g (0,152 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml n-Butanol wird 17 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben, die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und die organische Phase wird mit Äther verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 31,5 g des Ethylenketals von 4-(4-Cyaru-l-piperidino)-p-fIuorbutyro-phenon als blassgelbes Öl erhält. Das isolierte Produkt eignet sich zur Verwendung bei der Reduktion gemäss Beispiel 2.
Beispiel 2 (Herstellung von Ausgangsmaterial) 4-(4-Formyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon-ethyIen£etai (III, R' = F, Z = 0CH2CH20)
Zu einer Lösung von 6,4 g (20 Millimol) des Cyanketals gemäss Beispiel 1 in 80 ml Toluol wird in Argon-Atmosphäre eine Lösung von 24,5 ml (23 Millimol) 0,94-molarem Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan zugegeben, worauf eine exotherme Reaktion folgt. Nach 2stündigem Rühren bei 25°C wird Methanol zugegeben, u. das resultierende Gemisch wird zwischen Äther und wässriger Alkalilösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das rohe Imin erhält. Das Imin wird in 75 ml Tetrahydrofuran, dem 0,36 ml (20 Millimol) Wasser zugesetzt sind, gelöst, die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit 3,0 g (20 Millimol) DL-Weinsäure versetzt. Dann wird nur die bis zur Bildung einer klaren Lösung erforderliche Wassermenge zugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei 0°C wird mit Natriumbicarbonat gestoppt, das
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Gemisch wird in Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man den Aldehyd III erhält, der sich zur Verwendung bei der Aldol-Kondensation eignet.
Beispiel 3
(E)-4-(4-Benzoylethenyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon (I, R = H, R' = F) (Hydrochlorid)
Ein Gemisch aus 8,1 g (25 Millimol) des Aldehyd-Ketals gemäss Beispiel 2 und 3,24 ml (28 Millimol) Acetophenon in 65 ml Benzol, welches 2,53 ml (26 Millimol) Piperidin und 1,42 ml (25 Millimol) Eisessig enthält, wird 24 Std. in einer mit einer Dean-Stark-Falle zur Wasserabscheidung ausgestatteten Vorrichtung unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und das resultierende Ketal IV wird hydrolysiert, indem man 15 ml 70% ige Perchlorsäure und 25 ml Wasser zu einer Lösung des Ketals in 125 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Wasser zugibt und 21 Std. bei Raumtemperatur rührt. Das Hydrolysengemisch wird in 450 ml kalte verdünnte Alkali-Lösung und 125 ml Toluol gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Äther/Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 13,8 g Rohprodukt in Form eines Öls erhält. Das Öl wird an Silicagel chromatographiert, dann in Ethanol gelöst und in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus Butanon/Methanol umkristallisiert wird; F. 211°C (Zers.).
Beispiel 4
(E)-4-(4-p-Fluorbenzoylethenyl-l-piperidino)-p-fluorbutyro-phenon
(I, R = p-F, R' = F) (Hydrochlorid)
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von p-Fluoracetophenon das obige Hydrochlorid. Beim Umkristallisieren aus Butanon/Benzol wird das reine Produkt vom F. 173,5 bis 175°C erhalten.
Beispiel 5
(E)-4-(4-p-Chlorbenzoylethenyl-l-piperidino)-p-fluorbutyro-phenon
(I, R = p-Cl, R' = F) (Hydrochlorid)
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von p-Chloracetophenon das obige Hydrochlorid. Beim Umkristallisieren aus Butanon/Methanol wird das reine Produkt vom F. 172,5 bis 173,5°C erhalten.
Beispiel 6 T abletten-Formulierung
Folgende repräsentative Tabletten-Formulierung kann mit 25 einem erfindungsgemässen Wirkstoff hergestellt werden:
a) 4-(4-p-Fluorbenzoylethenyl-l-piperidino)- pro Tablette -p-fluorbutyrophenon-hydrochlorid 25,0 mg b) Weizenstärke 3,5 mg 30 c) Lactose 10,0 mg d) Magnesiumstearat 0,5 mg
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Ein Granulat, hergestellt durch Vermischen der Lactose mit einem Teil der Stärke und granulierter Stärkepaste aus 35 der restlichen Stärke wird getrocknet, gesieht und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von je 39,0 mg verpresst.
Claims (12)
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- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' Fluor bedeutet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel»C-CH=CH—( ÌN-(CH2) 3-C-(^0^)-Pworin bedeuten:R Wasserstoff, Ct- bis C4-Alkyl, Cr bis C4-Alkoxy, Fluor,Chlor, Brom, Trifluormethyl und R' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
- 3. 4-(4-Benzoylethenyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophe-non und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditions-salze, nach Anspruch 1.
- 4. 4-(4-p-Fluorbenzoylethenyl-l -piperidino)-p-fluorbutyro-phenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, nach Anspruch 1.
- 5. 4-(4-p-Chlorbenzoylethenyl-l-piperidmo)-p-fluorbu-tyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, nach Anspruch 1.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel\.c/H0<ch2>3-k5>/R'in der trans-Konfiguration,worin R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
- 7. (E)-4-(4-Benzoylethenyl-l-piperidino)-p-fluorbutyro-phenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, nach Anspruch 6.
- 8. (E)-4-(4-p-Fluorbenzoylethenyl-l-piperidino)-p-fluor-butyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säuread-ditionssalze, nach Anspruch 6.
- 9. (E)-4-(4-p-Chlorbenzoylethenyl-1 -piperidino)-p-fluor-butyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, nach Anspruch 6.
- 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Formylketal der Formel(ii)L(cH2)3-c-/oyR.(d worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt zum Ketal der Formel mCH«CHò(CH2>32o worin R, R' und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,b) das resultierende Ketal in Gegenwart von wässriger Säure hydrolysiert unter Bildung des Ketons, worin Z ein Sauerstoffatom darstellt, und c) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (b), falls in Form der freien Base vorliegend, mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure zum Säureadditionssalz umsetzt oder, falls als Säureadditionssalz vorliegend, mit einer Base behandelt unter Bildung der freien Basenform.
- » 11. Verbindungen der Formel25'o -<ch2>3-c(id worin A einen Rest -CHO, und Z eine Ketalfunktion mit zwei Cj bis C8-Alkoxyresten oder in Form einer Alkylendi-oxygruppe mit 2 bis 8 C-Atomen im Alkylenrest und 2 oder 40 3 C-Atomen in der Kette bedeuten, und R' die zu Formel I angegebene Bedeutung hat,als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 10.
- 12. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosis-45 einheit mit 1 bis 50 mg einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
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