DE3013928A1 - 2-hydroxy-5- eckige klammer auf lhydroxy-2- eckige klammer auf 4-(2-oxo-lbenzimidazolinyl)-piperidino eckige klammer zu ethyl eckige klammer zu benzoesaeurederivate - Google Patents
2-hydroxy-5- eckige klammer auf lhydroxy-2- eckige klammer auf 4-(2-oxo-lbenzimidazolinyl)-piperidino eckige klammer zu ethyl eckige klammer zu benzoesaeurederivateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Hydroxy-5-/l-hydroxy-2-J%"(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperind£7e
thyl7-derivate der·
Benzoesäure und deren Herstellung. ...
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Derivate der 2-Hydroxy-5-z.l"-hydroxy-2-j/¥-(2-oxo-l-benzimidäzolinyl)piperidin£7ethyl7-benzoesäure,
das heisst bestimmte 2-Hydroxy-, 2-Methoxy- und 2-Ethoxyderivate von 5-/}■ -Hydroxy-2-/"£-(2-oxo-l-benzimidazolinyl
)piperidino7ethyl7benzoesäure oder -benzamid. Besonders handelt es sich erfindungsgemäss um Derivate der 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-J/i-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)
piper id ino7e thy~lJ-benzoesäure
der allgemeinen Formel
! (D
worin X die Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe
oder einen Alkylaminorest mit einer "Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl und Rp und R~ Wasserstoff oder zusammengenommen eine
Doppelbindung darstellen, sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur bequemen Herstellung
dieser Derivate in guter Ausbeute.
Wie aus der obigen Formel (i) ersichtlich, besitzen sämtliche
erfindungsgemässen Verbindungen einen l-Hydroxy-2-/¥-(2-oxol-benzimidazolinyl
)piperidino7ethyl7-Rest, der in 5-Stellung
an den Phenylring gebunden ist. Die restlichen beiden Gruppen
030046/065?
am Phenylring mit den durch die Symbole X und R, gekennzeichnten
Resten umfassen unter anderen Substituenten die Carboxyl- und Hydroxylfunktion. Zwecks einheitlicher Nomenklatur
werden daher alle vorliegend beschriebenen Verbindungen als 2-Hydroxy-5-j/r-hydroxy-2-J/?-(2-oxorl-benzinlmidazolinyl)piperidin£7ethyl/benzoesäure-derivate
bezeichnet.
Neben den verschiedenen Derivaten der Benzoesäure,fallen
auch die entsprechenden Methyl- und Ethylester und bestimmte
Amide in den Rahmen der Erfindung. Bedeutet X die Methoxy-
oder Ethoxygruppe, so handelt es sich also um die Methyl- und Ethylester der 2-Hydroxy-5-//T-hydroxy-2-(/5-(2-oxo-l~
benzimidazolinyl )piperidino/e thyl/benzoesäure.
Bedeutet X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder einen
anderen. Alkylaminorest, so handelt es sich um verschiedene
substituierte und unsubstituierte Benzamide. Im Pail einer
N-Alkylaminogruppe ist der Amid-stickstoff durch einen
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert. Beispiele für N-Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-,
Undecyl- und Dodecylrest. Die Verbindungen mit N-ständigen niederen Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stellen
die bevorzugten N-substituierten Benzamide dar. Auch verschiedene
verzweigte und Stellungs-isomere fallen in den Rahmen der Erfindung, so lange der Alkylrest einwertig ist
und die Gesamt-Kohlenstoffzahl, von 12 nicht überschreitet.
Das Symbol R bezeichnet Wasserstoff oder die Methyl- oder
Ethylgruppe. Bedeuten R1 Wasserwtoff und X die Hydroxylgruppe,
so können die resultierenden Verbindungen als 5-/!-Hydroxy-2-
<|/f-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino7e'thyl7derivate der
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Salicylsäure bezeichnet werden. Wegen einer einheitlichen Nomenklatur werden diese Verbindungen jedoch nachstehend
als Derivate der 2-Hydroxy-5-/I-hydroxy-2-j/¥-(2-oxo-lbenzimidazolinylJpiperidlnojethyl/benzoesäure
bezeichnet.
Wie ferner aus Formel (i) ersichtlich, ist die 4-Stellung
des Piperidinrings durch einen obligatorischen 2-0xo-lbenzimidazolinyl-Rest
substituiert. Ferner kann der Piperidinring in 3,%-Stellung ungesättigt sein. Diese Ungesättigtheit
liegt dann vor, wenn die Symbole Rp und R_ zusammen eine
Doppelbindung bedeuten. Verbindungen dieser Art werden als 2-Hydroxy-5-/r-hydroxy-2-/¥-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-1,2,
~5, o-tetrahydro-l-pyridyl/ethyl/benzoesäuren bezeichnet.
Bedeutet das Symbol X die Amino- oder Dirnethylaminogruppe
oder einen Alkylaminorest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, und stellen die Symbole R1, R„ und R
sämtlich Wasserstoffatome dar, so liegt eine im Rahmen der erfindungsgemässen Verbindungen bevorzugte Klasse von Benzamiden
vor.
Eine weitere erfindungsgemäss bevorzugte Verbindungsgruppe
sind die Methyl- und Ethylester der Benzoesäure. Bedeutet also X die Methoxy- oder Ethoxygruppe, während R,, Rp und R-,
Wasserstoff darstellen, so liegt ebenfalls eine bevorzugte Verbindungsgruppe vor.
Unter pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzenwerden sämtliche nicht-toxischen organischen oder anorganischen
Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I verstanden.
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Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat.
Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, zum
Beispiel Essigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren
wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure
und Benzolsulfonsäure. Die damit entstehenden Salze können
entweder in Hydratform oder in praktisch wasserfreier Form vorliegen.
Beispiele für freie Basen gemäss der Formel (i) sind unter
anderen:
-2-.i/?- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) piperidino^thyl/benzoesaure,
2-Ethoxy-5-ji/T-hydroxy-2 -j%~ (2-oxo-l-benzimidazolinyl )-pipeririin£7ethyl7t>enzoesäure,
5-/l-Hydroxy-2-J/¥- (2-oxo-l-benzimidazolinyl )piperidino_7-e
thyl7~2 ~me thoxybenzoe s äure,
2-Hydroxy-5-//T-hydroxy-2-j/j£- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) 1,2,5,ö-tetrahydro-l-pyridyl/ethyl/benzoesäure,
Methyl -2 -hydroxy -5 -/!-hydroxy -2 -/3F- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) piperidino7e
thyl7benzoat,
Ethyl-2-ethoxy-5-/l-hydroxy-2-/i-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piper
idinc_7e thyiTbenzoa t,
Methyl-5-/T-hydroxy-2-/?-(2-oxo-l-benzimidazolinyl )piperidin£7~
~2-methoxybenzoat,
030046/0657
Ethyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-^F-(2-oxo-l-benzimidazolinyl )
l,2,3j6-tetrahydro-l-pyridy]L7ethyi7benzoat,
2-Hydroxy-5-/T-hydroxy.-2-J/?- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) piperidino^thyl7benzamid,
5-^T-Hydroxy-2-/¥-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/-ethyl7-2-methoxybenzamid,
2-Ethoxy-5-/il -hydroxy -2.-/Ji- (2-oxo-l-benzimidazolinyl )-
2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-^4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl/)'~
piper idino_7e thy]L7-N, N-dime thylbenzamid,
2-Ethoxy-5-£l-hydroxy-2-i/5"- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) piperidino7ethyl7-N-ethylbenzamid,
5-/_l-Hydroxy-2-j/5- (2-oxo-l-benzimidazolinyl )piperidino7-ethyl.7-2-methoxy-N-butylbenzamidi
2-Hydroxy-5-^T-hydroxy-2-/'¥- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl7ethyl7-N,N-dimethylbenzamid,
2-Ethoxy-5-/l-hydroxy-2-/?- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) piperidinc^ethyl-N-heptylbenzamid,
5-£l-Hydroxy-2-i/5'- (2-oxo-l-benzimidazolinyl )piperidino7-ethyl^Z-^-methoxy-N-decylbenzamid
und 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-/¥-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-I*2*5i6-te
trahydrο-1-pyridyl7e thyl7-N-dodecylbenzamid.
Die 2-Hydroxy-5-i/l-hydroxy-2-/4- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidn£7ethyl7benzoesäure-derivate
der Formel (I) werden erhalten, indem man ein Derivat der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)·
benzoesäure (II) mit einem 4-(.2-0xo-l~benzimidazolinyl)-piperidin
(III) kondensiert. Das resultierende 2-Hydroxy-5-j/?-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyjL/benzoesäurederivat
(IV) v/ird dann reduziert zum gewünschten Derivat der 2-Hydroxy-5-J/T-hydroxy-2-/'5l- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino7ethyl7benzoesäure
(i)· Dieses Verfahren kann wie folgt illustriert werden:
030046/06B7
RiQ
-CH2Br
(U)
RiO
-CH2-
(IV)
Die2-Hydroxy-5-(2-brcmacetyl)benzoesäure-derivate werden
leicht erhalten durch Bromierung der entsprechenden bekannten 2-Hydroxy-5-acety!benzoesäure-derivate. Die Bromierung erfolgt
in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran unter Zusatz eines Bromierungsmittels wie Brom,
Cupribromid, Pyrrolidon-2-hydrotribremid oder Fhenyltrimethylanroonirhperbromid.
Bedeutet X in obigen Formeln die Methoxy-
oder Ethoxygruppe, so ist die Verwendung von Brom am bequemsten.
030Ö46/06B?
Die Kondensation zum 2-Hydroxy-5-J/4~-(2-oxo-l-benzylimidazolinyl)-piperidinoacetyl7benzoesäure-derivat
(IV) erfolgt in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Diethyläther, Tetrahydrofuran
oder Dimethylformamid. Die bei der Reaktion freiwerdende Bromwasserstoffsäure vereinigt sich mit dem entstehenden
2-Hydroxy-5-^4~- (2-oxo-l-benzylimidazolinyl )piperidinoacetyl7benzoesäure-derivat.
Zweckmässiger ist es, ein Äquivalent Triethylamin oder eine Base, die stärker ist als
das angestrebte 5-J/4"-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyl7-benzoesäure-derivat
(IV) zuzusetzen, so dass ein Hydrobromidsalz entsteht, das leicht aus dem Reaktionsgemish entfernt
"*"" werden kann.
Die Kondensationsreaktion verläuft bei Raumtemperatur mit annehmbarer Geschwindigkeit und ist schwach exotherm. Reaktionszeit
und -temperatur müssen kontrolliert werden, da die in den 2-Hydroxy~5-(2-bromacetyl)benzoesäurederivaten (II)
und den entstehenden 2-Hydroxy-5-/4~-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidinoacetyl7benzoesäurederivaten
(IV) vorliegenden Carbonylgruppen auch mit dem 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)-piperidin
reagieren können, wobei unerwünschte Nebenprodukte entstehen. Die Kondensation kann bei einer Temperatur von
etwa O bis 50 C bei Reaktionszeiten von 1 Std. bis 3 Tagen ^_ ausgeführt werden. Vorzugsweise wendet man eine Temperatur
von 20 bis 30 0C und eine Reaktionszeit von 2 bis 16 Std. an.
Auch erwies sich ein Iang3ame2usatz der 2-Hydroxy-5- (2-bromacetyl)benzoesäurederivate
zum 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)-piperidin als vorteilhaft.
Die Reduktion der 2-Hydroxy-5-JA-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)~
piperidinoacetyl7benzoesäurederivate (IV) zu den entsprechenden erfindungsgemässen Alkoholen I kann mit verschiedenen Reagenzien
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erreicht werden. Bedeutet X die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so ist es wichtig, ein selektives Reduktionsmittel anzuwenden,
das nur das 5-(substituiert)-Acetylketon und nicht die Esterfunktionen oder auch die 2-Oxo-l-benzimidazolinylketofunktionen
reduziert. Die Reduktion kann ausgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
wie Platin, Palladium oder Rhodium auf Kohle. Vorzugsweise wird ein Palladium/Kohle-Katalysator verwendet.
Ferner kann man ein geeignetes Metallhydrid verwenden. Die Wahl des Hydrids hängt vom Substituenten X ab. Bedeutet X
eine Ester- oder Amidfunktion, so muss ein solches Reagens verwendet werden, das nur das 5-(substituiert)-Acetylketon
reduziert, hingegen nicht die Carbonylester- oder Amidfunktion. Bedeutet X die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so
verwendet man vorzugsweise Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol bei einer Temperatur von O bis 20 C.
Wird eine sterÄelektive Reduktion angestrebt, so kann sich die Verwendung bestimmter stark sterisch gehinderter Lithiumoder
Kaliumtriborhydride empfehlen, zum Beispiel die Verwendung von Lithium-B-isopinoeampheyl^-borabicyclo^. J.lj/7-nonylhydrid,
siehe Krishnamurthy et al., J. Org. Chem., 42, 2534 (1977).
Bedeutet X eine Carboxyl- oder Amidgruppe, so kann es sich empfehlen, zunächst den entsprechenden Methyl- oder Ethylester
des angestrebten 2-Hydroxy-5-/I-hydroxy-2-/¥-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino7ethyjL7benzoesäurederivats
zu bilden, dieser» zur freien Säure zu hydrolysieren und anschliessend in das gewünschte Amid zu überführen. Die Hydrolyse der Methyloder
Ethylester von (I) zu den entsprechenden freien Säuren kann mit wässriger Säure oder Alkali nach allgemein bekannten
Standardverfahren ausgeführt werden.
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Die Umwandlung der Methyl- oder Ethylester (I) in die entsprechenden
unsubstituierten oder N-substituierten Amide oder Ν,Ν-Dimethylamide erfolgt mit einem Überschuss Ammoniak
oder dem entsprechenden Amin in einem alkoholischen Lösungsmittel. Vorzugsweise verwendet man Methanol. Wird mit einem
gasförmigen Amin wie Ammoniak oder Methylamin umgesetzt, so sollte die Reaktionstemperatur bei 25 C oder weniger gehalten
werden, falls man die Umsetzung nicht in einem geeigneten geschlossenen Druckgefäss ausführt.. Die Amidbildungsreaktion
kann erleichtert werden durch Verwendung eines Katalysators wie Natriummethylat, Natriumamid oder Dimethylaluminiumamid
(A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977* S. 417I-7). In den meisten Fällen erzielt man mit frisch
bereitetem Natriummethylat befriedigende Ergebnisse.
Die Verbindungen der Formel I besitzen blockierende Wirkung aufoC- und ß-adrenergische Rezeptoren und sind brauchbar
zur Behandlung oder Prophylaxe cardiovaskulärer Krankheiten, zum Beispiel von Arrhytmien, Herzkranzbeschwerden, Angina
pectoris und Bluthochdruck bei Säugetieren. Ausserdem besitzen die Verbindungen wertvolle spasmolytische Wirkung
bei Säugetieren. Die Bezeichnung Säugetiere umfasst unter anderen Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen,
Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde und Primaten, einschliesslich Menschen.
Die 2-Hydroxy-5-2/-l~hydrQxy-2-/?- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidino7ethyl7t>enzoesäurederivate
können in Form ihrer pharmazeutischen Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in konventionellen Dosiseinheiten verabreicht werden.
Geeignete Dosiseinheiten sind zum Beispiel orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen und Suspensionen
zur oralen Verabreichung, sublinguale mnd intrabuccale
030046/0687
Präparate y ferner parenterale Dosiseinheiten zur subkutanen
intramuskulären oder intravenösen Verabreichung.
Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann stark schwanken,
<Je nach Dosis&inheit, Dauer der Behandlung, Alter und Geschlecht
des Patienten und Art und Ausmass der zu behandelnden Krankheit. Die Gesamt-Wirkstoffmenge liegt im allgemeinen
bei etwa 1 mg bis 100 mg/kg und vorzugsweise bei J>
bis 25 mg/kg Körpergewicht. Eine Dosiseinheit kann 25 bis 500 mg Wirkstoff,
vorzugsweise 100 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, sie kann
ein- oder mehrmals täglich eingenommen werden.
Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale Gabe. Beispiele für Wirkstoffmengen zur oralen Verabreichung sind 1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht. Vorzugsweise werden 3 bis 25 mg/kg Wirkstoff
beim Menschen oral im Verlauf von 24 Std. gegeben. Erfolgt die Verabreichung parenteral, so werden gewöhnlich niedrigere
Dosen angewandt.
Die Zubereitungen zur oralen Verwendung können harte oder weiche Gelatinekapseln sein, die nur den Wirkstoff enthalten
können im allgemeinen ist dieser jedoch mit konventionellen
pharmazeutischen Trägern und Streckmitteln vermischt wie zum Beispiel mit Gelatine, verschiedenen Stärken, Lactose, Calciumphosphat
oder Puderzucker. Unter einem pharmazeutischen Träger versteht man auch Gleitmittel, die die Fliessfähigkeiten der
Tablettengranulate verbessern und das Haften des Tablettenmaterials an den Prägeflächen verhindern.. Geeignete Gleitmittel
sind zum Beispiel Talkum, Stearinsäure, Calciurnstearat, Magnesiumstearat und Zinkstearat. Zu den pharmazeutischen
Trägern gehören auch Sprengmittel, die das Aufbrechen und die Lösung der Tabletten nach der Verabreichung unterstützen,
Farbstoffe und Färbemittel, ferner Aromen, die Aussehen und
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Geschmack der Tabletten verbessern und diese dem Patienten annehmbarer machen.
Geeignete flüssige Streckmittel zur Herstellung flüssiger Dosierungsformen sind Wasser und Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol
und die Polyethylenalkohole, die mit oder ohne oberflächenaktives Mittel eingesetzt werden können. Im allgemeinen
gehören zu den bevorzugten flüssigen Streckmitteln Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und Glycollösungen, zum
Beispiel ein wässriges Propylenglycol oder eine wässrige Polyethylenglycollosung. Flüssige Präparate, die als sterile
injizierbare Lösungen verwendet werden sollen, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.# Wirkstoff in der Lösung.
Bei bestimmten topisch oder parenteral zu verwendenden Präparaten werden verschiedene Öle als Träger oder Streckmittel
eingesetzt. Beispiele solcher öle sind Mineralöle, Glyceridöle wie Specköl, Dorschleberöl, Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl und
Sojabohnenöl. Ist eine Verbindung im gewählten Träger unlöslich,
so können Suspendiermittel sowie Mittel zum Steuern der Viskosität der Lösung zugesetzt werden, zum Beispiel
Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Ausser diesen Streckmitteln, könaen Puffer, Konservierungsmittel und
Emulgiermittel mitverwendet werden.
Die Menge an Wirkstoff in parenteralen Dosiseinheiten beträgt
etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.% und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa
10 Gew.% des flüssigen Gemischs, wobei die restlichen Komponenten
verschiedene pharmazeutische Streckmittel der vorstehend beschriebenen Art sind. Um eine Reizung an der Injektionsstelle
minimal zu halten, können diese Mischungen auch äin nichtionisches oberflächenaktives Mittel mit einem Ausgleich
hydrophil zu lipophil (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten.
Die Mengen an Oberflächenaktiven in derartigen Formulierungen
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beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew.^. Der Zusatz an Oberflächenaktiven
kann aus einer einzigen Verbindung mit vorstehendem HIB oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten mit
dem entsprechenden HLB bestehen. Beispiele für in parenteralen Formulierungen verwendbare Oberflächenaktive sind die PoIyoxyethylen-sorbit-fettsäureester
wie zum Beispiel Sorbitmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid an eine
hydrophobe Base, die ihrerseits durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol erhalten wurde.
Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-/4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino7ethyl7benzoathydrochlorid
Eine Lösung von 12,57 g (0,046 Mol) Methyl-5-(2-bromacetyl)-2-hydroxybenzoat
in 60 ml trockenem Dimethylformamid wird im Verlauf von 60 min zu einer Lösung von 10,0 g (0,046 Mol) 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)piperidin
und 5,12 g (0,0506 Mol)
ο Triethylamin in 90 ml Dimethylformamid von 25 C zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 60 min bei 25 C gerührt, dann
wird der Niederschlag aus Triethylarain-hydrobromid abfiltriert.
Das Piltrat wird in 1 Liter Wasser gegossen und das Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt zu einem Rückstand (17*0 g)* dem
Methanol und 1 Äq. Methanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt
werden. Das äuskristallisierende Methyl-2-hydroxy-5-/4-(2-oxol-benzimidazolinyl)piperiüinoacetyl7benzoat
(1^*6 s) schmilzt
bei 229 bis 2^2 °G (unter Zersetzung).
030046/0637
Das Methyl-2-hydroxy-5-/?-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidinoacetyi7benzoat
wird in 1 Liter Methanol gelöst und die Lösung wird in einem Eis/Methanolbad abgekühlt.
Dann werden 7,44 g Natriumborhydrid portionsweise im Verlauf von 25 min zugegeben. Das Gemisch wird etwa 30 min
gerührt und dann in 1 Liter Eiswasser gegossen, dann wird mit 500 ml 10 $iger Essigsäurelösung angesäuert und mit
Natriumbicarbonat basisch gestellt, worauf man niit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert, das Piltrat wird im Vakuum eingeengt, wobei
man 11,3 g Rückstand vom Schmelzpunkt 211 bis 213 °C
(Zersetzung) erhält. Der Rückstand wird in 1 Rq. methanolischer
Chlorwasserstofflösung gelöst und das Produkt
wird mit Diethyläther ausgefällt. Beim Umkristallisieren des Niederschlags aus Methanol erhält man das 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-^/ίί-(2-oxo-l-benzimidazolinyl
)piperidino7-ethyl/benzoathydrochlorid
vom P. 229 bis 230 0C (Zersetzung).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-l,2,3,6-tetrahydro-lpyridin
anstelle des 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)piperidins, so erhält man das Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-ji/4~-(2-oxo-lbenzimidazolinyl)
-1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl7ethyi7benzoathydrochlorid.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von Methyl-5-(2-brornacetyl)-2-methoxybenzoat anstelle des 5-(2-Bromacetyl)-2-hydroxybenzoats,
so erhält man das Methyl-5-^r-hydroxy-2-^4~-^iethoxybenzoat-hydrochlorid.
(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino7ethyl7- 2-
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2-Hydroxy-5-^T-hydroxy-2-^/?-(2-DXo-l-benzimidazolinyl)-piper
idino/e thyl/benzamid -hydrochlor id
Methyl-2-hydroxy-5-£T-hydroxy-2-i/¥- (2-oxo-l-benzimidazolinyl) piperidino/ethyl/benzoat-hydrochlorid
wird durch Behandlung mit einer Natriumbicarbonatlösung in die freie Base umgewandelt,
diese wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand
wird in etwa 900 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dem ein kleines Stück (etwa 100 mg) metallisches Natrium zugesetzt
worden war. Das Gemisch wird in einem Eis/Methanolbad abgekühlt und mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Dann wird
bei 25 C gerührt, bis der gesamte Ester in das Amid umgewandelt
ist (Nachweiss durch Dünnschichtenchromatogramm). Gegebenenfalls müssen zusätzlicher Natriummethylat-Katalysator
und Ammoniak zugegeben werden. Das homggen gewordene Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand
wird mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt und das kristalline Produkt wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert,
dabei erhält man 6,2 g 2-Hydroxy-5-/l-hydroxy-2-^F-(2-oxo-l-benzimidazolinyljpiperidinoyethyl/benzamid-hydrochloridmonohydrat
vom P. 213 bis 215 °C (Zersetzung).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von Methyl-2-hydroxy-5-/I-hydroxy-2-ji/i-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-1,2,3,o-tetrahydro-l-pyridyiZethyl/benzoat-hydrochlorid
anstelle des Methyl-2-hydroxy-5-/~l-hydroxy-2-i/?- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)·
piperidin£7ethyl7benzoat-hydrochlorids, so entsteht das 2-Hydroxy-5-/I-hydroxy~2-/#-
(2-oxo-l-benzimidazolinyl )-l, 2,3, 6-te
trahydrο-1-pyr idylje thy!^benzamid-hydrochlorid.
030046/0657
'-A9
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit gasförmigem Methylami anstelle des Ammoniaks, so entsteht das 2-Hydroxy-5-/X-hydroxy-2-£4~-
(2-oxo-l-benzimidazolinyl )piperidino7e thyJj7-Nrwsthylbenzamid-hydrochlorid.
Wiederholt man das obige Veffahren, jedoch unter Verwendung
von Methyl-5-/T-hydroxy-2-^- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidino/ethyl7-2-methoxybenzoat
anstelle des Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-i/4~-
(2-oxo-l-benzimidazolinyl) piper idino/ethyljbenzoats,
so erhält man das Methyl-5-/T-hydroxy-2-j(/4~- (2-oxol-benzimidazolinyl
jpiperidinoJethylz-S-methoxybenzamid-hydrochlorid.
2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-j/¥- (2-oxo-l-benzimidazolinyl )-piperidin£7ethyl7~N-ethylbenzamid-hydrochlorid
8,6 g Methyl-2-hydroEy-5-/l-hydroxy-2-j/¥-(2-oxo-l-benzimidazolinyl/
piperidin^ethyj^benzoat-hydrochlorid werden durch Behandlung
mit Natriumbicarbonatlösung·in die freie Base umgewandelt und
diese wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird
- in etwa 70Ö ml wasserfreiem Methanol gelöst, dem ein kleines Stück (etwa 100 mg) metallisches Natrium zugesetzt worden war.
Zu diesem Gemisch werden 14,1 g Ethylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird etwa 4-Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt und weiterer Natriummethylat-Katalysator wird nach Bedarf zugegeben.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit 1 Äq. methanolischem Chlorwasserstoff
versetzt. Das gewünschte 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-/?-
(2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidin£7ethyl7_N-ethylbenzamidhydrochlorid
wird durch Zusatz von Diethyläther ausgefällt und
030046/0657
aus ainem Isopropanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei
man ein Produkt vom F. 222 bis 224 °C (Zersetzung) erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung der äquivalenten Menge Neopentylamin oder Dodecylamin anstelle
des Ethylamine, so entstehen die Verbindungen 2-Hydroxy-5- ^/T-hydroxy-2.-/K- (2-oxo-l-benzimidazolinyl )piperidino7e thylj-N-(2,2-dimethyl-propy^benzamid-hydrochlorid
bzw. 2-Hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/J-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)
pipe rid ino/e thy 1_7-N-dodecylbenzamid-hydrochlorid.
.Beispiel 4
Folgendes Beispiel illustriert die oL- und ß-adrenergische
Blockierwirkung und die direkte spasmolytische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die -iC-adrenergische ifzeptor-Blockierwirkung wird in vitro
bestimmt unter Ausführung von kumulativen dosisabhängigen Versuchen an isolierten Aortastreifen von Kaninchen unter
Verwendung von Norepinephrin als Agonist. Die kontraktile
Reaktion des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird angegeben in Prozent der
maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird als pAp-Wert wiedergegeben. Der pA? ist definiert
als der negative Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, die eine Verdoppelung der Agonist-Konzentration
hervorruft, die man benötigt zur Erzeugung einer 50 # Maximum-Kontraktion.
Die für mehrere erfindungsgemässe Verbindungen
gefundenen pAp-Werte sind aus Tabelle I ersichtlich.
Die ß-adrenergische Rezeptor-Blockierwirkung wurde in vitro bestimmt durch Ausführung kumulativer Qosisabhängiger Versuche
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"copy '
an isolierten Herzvorkammer-Präparaten von Meerschweinchen unter Verwendung von Isoproterenol als Agonist. Die Reaktion
(Geschwindigkeitszunahme) des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstof&onzentratio wxrd ausgedrückt
in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die
relative Antagonistenwirkung wird ausgedrückt im pAg-Wert. ' Die pAp-Werte verschiedener erfindungsgernässer Verbindungen sind aus Tabelle I ersichtlich.
relative Antagonistenwirkung wird ausgedrückt im pAg-Wert. ' Die pAp-Werte verschiedener erfindungsgernässer Verbindungen sind aus Tabelle I ersichtlich.
Die direkte spasmolytische Wirkung wird in vitro bestimmt
unter Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an
Präparaten von isoliertem Meerschweinchenileum, unter Verwendung von Bariumchlorid als Agonist. Die kontraktive Reaktion des Ileum-Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in
Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative
antagonistische Wirkung wird ausgedrückt durch einen pAp-Wert. Die pAp-Werte verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen zeigt folgende Tabelle I.
unter Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an
Präparaten von isoliertem Meerschweinchenileum, unter Verwendung von Bariumchlorid als Agonist. Die kontraktive Reaktion des Ileum-Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in
Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative
antagonistische Wirkung wird ausgedrückt durch einen pAp-Wert. Die pAp-Werte verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen zeigt folgende Tabelle I.
oC- und ß-adrenergische Blockierwirkung und direkte spasmolytische Wirkung
J-
J-
| Verbindung | 6,94 | PA2 | ß | BaCl2 |
| 6,70 | 5,71 | 5,90 | ||
| 1 | 6,63 | 5,45 | <4,20 | |
| 2 | • 7,78 | <5,J8 | 5,16 | |
| <5 | <5 | 5,70 | ||
| Phentolamin | 8,89 | 5,75 | ||
| Propanolol | ||||
030046/0657
Verbindung Nr.
Tabelle I (Fortsetzung)
Me thyl-2-hydroxy-S-^T-hydroxy^-/?-(2-oxo-l-benzimidazolinyl
)piperin£7ethyjj"benzoat-hydrochlorid
2-Hydroxy-5-/r-hydroxy~2-^¥-(2-oxo-l-benzimidazolinyl) ·
piperidino, ethyl/benzamid-hydroehlorid-monohydrat
2-Hydroxy-5-J/I-hydrcxy-2-J/£- (2-oxo-l-benzimidazofliinyl )-piperidino/ethynJZ-N-ethylbenzamid-hydrochlorid
Folgendes Beispiel illustriert die antihypertensive Wirkung
der erfindungsgernässen Verbindungen.
Die antihypertensive Wirkung wird ermittelt bei spontan hypertensiven
Ratten (SHR) vom Stamm Okomoto-Aoki. Der systolische
Blutdruck der SHR wird an der Schwanzarterie gemessen mit Hilfe einer indirekten Methode, die ein System aus Photozellenumwandler/Schwanzklemme
verwendet. Die Reaktion in zeitlichen Abständen wird für jede Verbindung nach einer oralen Gabe
von 50 mg/kg ermittelt. Die Werte werden angegeben in mm Hg Abnahme, bezogen auf den Nullwert. Die statisi£Lsehe Signifikanz
wird ermittelt in einem Test, der die Reaktion nach Wirkstoffgabe mit den Werten vergleicht, die bei nur mit Träger behandelten
Tieren gemessen wurden.
Das 2-Hydroxy ~5-/r-hydroxy-2~^/¥- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin£7ethy^7-N-ethyibenzamid-hydrochlorid
senkt den Blutdruck nach 1 bzw. 4 Std. um 22 bzw. 51 mm Hg nach oraler
Verabre i chung.
Für: Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.
Dr.H.lphr.Beil Rechtsanwalt
030046/0657
Claims (3)
1. in einem wasserfreien. Lösungsmittel ein Derivat der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesäure der Formel
030046/0657
mit einem 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)piperidin der Formel
umsetzt unter Bildung eines Derivats der 2-Hydroxy- 5-/%- (2-oxo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyi7-benzoesäure
der Formel
RiO
2. die 5-/'?-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)piperidinoacetyl7·
benzoesäure in Lösung reduziert und
3. die 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-J/ir-(2-oxo-l-benzimidazolinyl
)piperidin£7ethyl7benzoesäure daraus isoliert.
030CH6/0657
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