Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines, de formule:
EMI1.1
Dans cette formule X représente un atome d"hy- drogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyl- oxyle, ou acyle de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, méthylthio, méthanesulfonyle, diméthylsulfamoyle ou trifluorométhyle. A désigne un radical alcoylène de 2 à 4 atomes de carbone, n est égal à O ou 1; R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R' un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Lorsque X représente un atome d'halogène, cet halogène peut être le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. mais de préférence le chlore.
Le radical hydrocarboné divalent A peut être à chaîne droite ou ramifiée et tel que l'atome d'azote du noyau phénothiazine et celui du noyau pipéridine soient séparés par au moins deux atomes de carbone. Par exemple A peut représenter l'une quelconque des chaînes suivantes:
EMI1.2
Les s chaînes préférées sont les chaînes - (CH2)3 -
EMI1.3
Les substituants
EMI1.4
peuvent être en position 2, 3 ou 4 du noyau pipéridine, la position 4 constituant la position préférée.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénothiazine de formule:
EMI1.5
avec un composé de formule R'NCO.
Les phénothiazines préparées par le procédé selon l'invention peuvent être transformées en sels d'addition avec les acides et en dérivés ammonium quaternaire. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des phénothiazines sur des acides dans des solvants appropriés. Comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; comme solvant minéral, on utilise avec avantage l'eau. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les dérivés ammonium quaternaire peuvent être obtenus par action des phénothiazines sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les phénothiazines de formule I peuvent être éventuellement purifiées par des méthodes physiques telles que distillation, cristallisation, chromatographie, ou chimiques telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci et décomposition de ces derniers en milieu alcalin. Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.
Les phénothiazines de formule I possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ce sont en particulier des dépresseurs du système nerveux extrêmement actifs, d'excellents potentialisateurs de narcose, des tranquillisants, des antiémétiques puissants et des analgésiques.
Pour l'emploi thérapeutique, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou dérivés ammonium quaternaire pharmaceutique, ment acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Les bases et sels d'addition définis ci-dessus constituent cependant la forme d'utilisation préférée, c'est-à-dire celle dans laquelle les actions secondaires indésirables sont les plus faibles et l'action pricipale la plus forte.
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, oxalates, tartrates, méthanesulfonates, éthanedisulfonates, chiorothéophyllinates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-B-oxynaiphto ates) ou des dérivés de substitution de ces acides.
Comme exemples de dérivés d'ammonium quaternaire ph armaceutiquement acceptables peuvent être cités des dérivés d'acides minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo- ou iodométhylates, -éthylates, -allylates, ou -benzylates, les méthyl- ou élylsulfates, les benzènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces composés.
Les nouveaux composés peuvent être administrés à l'état pur ou en présence d'un diluant ou munis d'un enrobage. Les formes pharmaceutiques usuelles peuvent être utilisées, en particulier celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. Les doses dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration, de la durée du traitement et de l'espèce animale. Elles sont généralement comprises entre 0,1 et 10 mg par kilogramme de poids animal. En médecine humaine, on peut admettre comme dose d'emploi journalière 20 à 600 mg de produit actif par voie orale et 10 à 500 mg par voie parentérale.
Exemple I
A une solution de 7,5 g de chloro-3 [(amino-4" pipéridino)-3' propyl]-l0 phénothiazine dans 44 cm: d'acide chlorhydrique normal, on ajoute à 200 une
solution de 1, 98 g de cyanate de potassium dans
10 cm3 d'eau et on laisse reposer pendant 16 heures.
On alcalinise le liquide réactionnel avec 5 cm de lessive de soude (d = 1,33) et on extrait la base libérée avec 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle ; on sèche la solution organique sur carbonate de potassium anhydre et on concentre à sec au bain-marie.
On broie le résidu solide en présence de 20 cl3 d'acétate d'éthyle, filtre, lave avec le même solvant et sèche en dessiccateur sous une pression de 15 mm
Hg environ.
On obtient ainsi 7,1 g de chloro-3 [(carbamoyl amino-4" pipéridino)-3' propyl]-l0 phénothiazine. poudre cristalline blanche, fondant à 120;124".
La chloro-3 [(amino-4" pipéridino)-3' propyl]-l 0 phénothiazine est une huile épaisse que l'on obtient par désacétylation de la chloro-3 [(acétamido-4" pipéridino)-3' propyl] -10 phénothiazine par l'acide chlorhydrique 3 N pendant 5 heures à reflux, et qui est utilisée brute.
Exemple 2
On opère comme dans l'exemple 1 à partir de 7, 75 g de chloro-3 [(monométhylamino-4"pipéri- dino)-3' propyl]-10 phénothiazine et 1,98 g de cyanate de potassium.
On obtient ainsi 6,6 g de chlore3 [(N-carbomoyl N-méthylamino-4" pipéridino)-3' propyl]-l0 phénothiazine qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche, fondant à 150-1520.
La chloro-3 [(monométhylamino4" pipéridino)-3' propyl]-l 0 phénothiazine de départ est une huile épaisse, préparée par désacétylation de la chloro-3 [(N-méthylacétamido -4" pipéridino) -3, propyl] - 1(3 phénothiazine par l'acide chlorhydrique 6 N pendant 7 heures à reflux, et qui est utilisée brute.
Exemple 3
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 12,4 g de méthoxy-3 [(monométhylamino-4" pipéri- dino) - 3' propyl] -10 phénothiazine, 80 cl3 d'acidc chlorhydrique N et 3,8 g de cyanate de potassium.
On dissout la base brute, pesant 14 g, dans 300cm3 du mélange benzène-acétate d'éthyle (9 :1) et on filtre la solution à travers une colonne de 120g d'alumine pour chromatographie; on élue successivement par des mélanges benzène-acétate d'éthyle de concentration croissante en ester puis par de l'acétate d'éthyle pur. Après évaporation du solvant, on obtient 4,6 g de méthoxy-3 [(N-carbamoyl N-méthylamino-4"pipéridino)-3'propyl]-10 phéno- thiazine qui, après recristallisation dans l'acétouitrile, se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche, fondant à 116-1180.
La méthoxy-3 [(monométhylamino- 4" pipéri- dino) -3' propyl] -10 phénothiazine est une huile épaisse que l'on obtient par désacétylation de la méthoxy-3 [(N- méthylacétamido- 4" pipéridino)-3' propyl]-l0 phénothiazine par l'acide chlorhydrique 6 N à reflux ; ce dernier composé est lui-même préparé par condensation de la méthoxy-3 (chloro-3' propyl) -10 phénothiazine sur la (N-méthylacétamido)-4 pipéridine dans l'méthanol à reflux en présence de carbonate de sodium.
Exemple 4
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 7 g de cyano-3 [(monométhylamino- 4" pipéridino) - 3' propyl]-l0 phénothiazine, 1,75 g de cyanate de potassium et 40,5 cmS d'acide chlorhydrique normal.
Après recristallisation de la base brute dans l'acétate d'éthyle, on obtient 4,15 g de cyano-3 [(N-carbamoyl N-méthylamino-4" pipéridino)3' propyl]-l0 phénothiazine, poudre cristalline jaune, fondant à 146-1481.
La cyano-3 [(monométhylamino-4"pipéridino)-3' propyll-10 phénothiazine est une huile épaisse jaune préparée par désacétylation de la cyano-3 [(N-méthyl acétamido-4" pipéridino)-3' propyl]-l0 phénothiazine par l'acide chlorhydrique 3 N en solution éthanolique pendant 18 heures à reflux ; ce dernier produit est lui-même obtenu par condensation de la cyano-3 (chloro-3' propyl)-l0 phénothiazine sur la (N-lméthyl- acétamido)-4 pipéridine dans l'éthanol à reflux en présence de carbonate de sodium.
Exemple 5
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 10, 2 g de diméthylsulfamoyl-3 [(monométhylamino 4" pipéridino)3' propyl]-l0 phénothiazine, 1, 83 g de cyanate de potassium et 47,5 cm:3 d'acide chlorhydrique N.
On dilue le liquide réactionnel par 200 cm d'eau on alcalinise par addition de carbonate de potassium ct on extrait la base libérée avec de l'acétate d'éthyle; on sèche la phase organique sur carbonate de potassium anhydre et on concentre à sec sous pression réduite (30 mm de mercure environ).
On dissout le résidu dans 150 cl de benzène et on filtre la solution à travers une colonne de 150 g d'alumine pour chromatographie; on élue avec des mélanges acétate d'éthyle-méthanol à 5,10 et 50 O/o d'alcool.
Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 4,5 g de diméthyl sulfamoyl-3 [(N-carbamoyl N-méthylamino-4" pipé- ridino)-3' propyl]-1 0 phénothiazine, poudre cristalline iaune, fondant à 106-112 .
La diméthylsulfamoyl-3 [(monométhylamino-4" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine de départ est une huile épaisse jaune préparée selon le même principe que le composé cyano-3 correspondant.
Exemple 6
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 9 g de trifluorométhyl-3 [(monométhylamino-4"pipéri- dino)-3' propyl]-10 phénothiazine, 1,95 g de cyanate de potassium et 45 cm3 d'acide chlorhydrique N.
On dissout la base brute, pesant 10 g, dans 200 cm5 de benzène et on filtre la solution à travers une colonne de 150 g d'alumine pour chromatographie; on élue successivement avec des mélanges acétate d'éthyle-méthanol à 5 et 10 0/o d'alcool.
Après évaporation du solvant, ou obtient 6,5 g de trifluorométhyl-3 [(N-carb amoyl N-méthylamino-4" pipéridino)-3' propyl] - 10 phénothiazine qui, après recristallisation dans le mélange benzène-cyclohexane (2 : 5) se présente sous la forme d'une poudre cristalline jaune pâle, fondant à 137-139 .
La trifluorométhyl-3 [(ínonométhylamino-4"pipé- ridino)-3' propyl]-l0 phénothiazine de départ est une huile épaisse préparée selon le même principe que le composé cyano-3 correspondant.
Exemple 7
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 8 g de chloro-3 [(aminoéthyl-4" pipéridino)-3' propyl] - 10 phénothiazine, 2, 01 g de cyanate de potassium et 45,5 cm d'acide chlorhydrique N.
Après recristallisation de la base brute dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6,5 g de chloro-3 [(carba moylaminométhyl-4" pipéridino)-3' propyl]-10 phénothiazine, poudre cristalline blanche, fondant à 1360.