DE1289846B - Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(2)-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(2)-derivaten

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DE1289846B
DE1289846B DE1962S0078763 DES0078763A DE1289846B DE 1289846 B DE1289846 B DE 1289846B DE 1962S0078763 DE1962S0078763 DE 1962S0078763 DE S0078763 A DES0078763 A DE S0078763A DE 1289846 B DE1289846 B DE 1289846B
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phenyl
radical
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oxazolidone
derivatives
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DE1962S0078763
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Regnier Gilbert
Canevari Roger
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
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    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(2)-derivaten der allgemeinen Formel
H7C
K2\
r/
N—COO — CH2 — CH2—Z
C = O
IO
in der Ri den Phenyl- oder Thienylrest, R2 den Phenyl-, Thienyl-, Cyclohexyl- oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen oder Ri und R2 zusammen den Pentamethylenrest und Z den Dimethylamine- oder den 4-Methylpiperazinorest bedeuten, und ihren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Oxo-oxazolidin-3-carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
H7C
Il
N —C —Cl
2\
C=O
25
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CH2-CH2-Z
3°
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel bei wenig erhöhter Temperatur in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz überfuhrt.
Vorzugsweise fuhrt man das Verfahren in einem Lösungsmittel durch, welches ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, ein aliphatischer Äther oder ein heterocyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran, sein kann, in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung
HO-CH2-CH3-Z
oder einer tertiären Base (Triäthylamin oder Pyridin), welche als Wasserstoffsäureakzeptor wirkt.
Besonders günstig ist es, wenn man zu einer Lösung der Verbindung
HO-CH2-CH2-Z
in dem bevorzugten Lösungsmittel, welches gegebenenfalls eine der obengenannten tertiären Basen enthält, das in dem gleichen Lösungsmittel gelöste
5° Säurechlorid hinzufügt. Die Umsetzung nimmt man bei etwas erhöhter Temperatur zwischen Raumtemperatur und einer Temperatur in der Größenordnung von 700C vor.
Die neuen Derivate des Oxazolidon-(2), weiche starke Basen darstellen, können durch physikalische Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie Salzbildung mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, Kristallisation der Salze aus einem geeigneten Lösungsmittel und Zerlegung der Salze im alkalischen Milieu. Bei diesen Maßnahmen ist die Natur des Anions gleichgültig, vorausgesetzt, die Umsetzung führt zu einem gut definierten und leicht kristallisierbaren Salz.
Diese Basen werden im allgemeinen in Form ihrer Additionssalze haltbar gemacht.
Es ist bekannt, daß bestimmte Verbindungen des Oxazolidons-(2) therapeutische, beispielsweise antikonvulsivische und beruhigende Eigenschaften aufweisen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen gleichfalls therapeutische Eigenschaften auf und sind den besten bekannten Mitteln mit gleicher Wirkungsrichtung bei der Anwendung überlegen. Diese Überlegenheit zeigt sich in der Stärke der therapeutischen Wirkung und/oder der Toxizität.
So weisen einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine starke analgetische Wirkung bei einer Gabe von 100 bis 200 mg/kg Maus bei sehr geringer Toxizität auf. 4-DimethyIamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on zeigt dagegen diesen Wirkungsgrad nur bei Dosierungen, welche sehr nahe der DLäo-Dosis liegen.
Andere erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen zeigen bei einer Gabe von 20 mg/kg eine hustenstillende Wirkung, welche sehr viel besser als diejenige von Codein ist. Darüber hinaus liegt aber die Toxizitätsschwelle der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erheblich höher als diejenige von Codein.
Endlich besitzen einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine spasmolytische Wirkung, welche in vitro nach der Methode von Magnus bestimmt wird und vergleichbar mit der Wirkung des Papaverins ist, wobei jedoch die Toxizität von Papaverin erheblich höher als diejenige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist.
Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die therapeutische Wirkung von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen im Vergleich mit bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung.
Verbindung
nach Beispiel
Toxizität1) (DLj0)
(intraperitoneal
bei der Maus)
mg/kg Hustenstillende und
analgetische Wirkung
(%)/Dosis rag/kg
(intraperitoneal),
spasmolytische:
Wirkung am isolierten
Organ, Konzentration
- Wirkstoff
in g/l bei 50%iger
Krampfhemmung
Toxische Dosis ,
Therapeutische Dosis ~ lndex
304(381-242) 541 (597-490) 78,5/2O2)
(hustenstillend)
67/20
(hustenstillend)
304
20
541
15,2
27,05
Fortsetzung
Verbindung nach Beispiel
N-C-CH2-CH2-Z
Toxizität1) (DL50)
(intraperitoneal
bei der Maus)
mg/kg
Hustenstillende und
analgetische Wirkung
(%)/Dosis mg/kg
(intraperitoneal),
spasmolytische
Wirkung am isolierten Organ, Konzentration
Wirkstoff in g/l bei 50%iger Krampfhemmung
Toxische Dosis Therapeutische Dosis
=Index
Codein
Phenyl
Phenyl
Phenyl
Cyclohexyl
Phenyl
C2H5
N(CH3)2
N N-CH3
N(CH
■*)2
Papaverin
4
(CH2
N(CH3)2
4-Dimethylamino-2,3-dimethy 1-1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on
195 (261-145) 125(135-115) 315 (344-290) 610 (672-553) 134(116-150) 517(624-429) 210 (234-189) 75/20
(hustenstillend)
56/20
(hustenstillend)
2·'ΙΟ"63)
(spasmolytisch)
4· 10~6
(spasmolytisch)
1,6 · 10~6
(spasmolytisch)
105/2004)
(analgetisch)
132/200
(analgetisch)
1,6· ΙΟ"0
517
.200
210
W
9,75
6,25
157,5· ΙΟ6
152,5 ■ ΙΟ6
84 · ΙΟ6
2,51
1,05
') Die DL50-Dosis wurde an der Maus bei intraperitonealer Gabe der zu prüfenden Verbindung bestimmt. Die Berechnungen wurden ausgeführt nach der graphischen Methode von Lichfield und Wilcoxon (Journ. Pharmacol, exper. therap., Bd. 97 [1949],
S. 99).
2) Die hustenstillende Wirkung wurde bestimmt nach dem Verfahren von Green und Ward (BuI. J. Pharmacol., Bd. 10 [1955],
S. 418) am Meerschweinchen bei intraperitonealer Gabe der zu prüfenden Verbindung. Die Ergebnisse sind ausgedrückt in Prozent
der Hemmung des experimentell erzeugten Hustens.
·') Die spasmolytische Wirkung wurde bestimmt nach der Methode von R. Magnus in vitro (Pflügers Archiv f. Ges. Phys., 102 [1904],
S. 123). Die Ergebnisse sind ausgedrückt als Konzentration (Wirkstoff in g/1 isotonische Lösung), bei welcher man eine 50%ige Hemmung der Wirkung von Bariumchlorid (60 bis 160 g/l, je nach Sensibilität des Duodenums) auf das isolierte Duodenum der
Ratte erhält.
4) Die analgetische Wirkung wurde im Heißplattentest an der Maus nach W ο ο 1 f und Mac Donald (Journ. Pharmacol., Bd. 80 [1944], S. 300) bestimmt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt in Prozent Anstieg der Reaktionszeit (Lecken) 1 Stunde nach Gabe der
zu prüfenden Verbindung.
45
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind auf dem Koflerblock bestimmt. Die Ausbeuten beziehen sich auf das eingesetzte Säurechlorid.
Beispiel 1
2-0x0-5, S-diphenyl-oxazolidin-S-carbonsäuredimethylamino-äthylester
Zu einer Lösung von 9,8 g Dimethylaminoäthanol in 50 cm3 trockenem Benzol fügt man innerhalb 10 Minuten 14,3 g 2-Oxo-5,5-diphenyl-oxazolidinyl-3-carbonsäurechlorid, gelöst in 250 cm3 trockenem Benzol, hinzu; die Innentemperatur steigt von 21 auf 280C, während sich ein reichlicher Niederschlag bildet. Man erhitzt die Lösung 1 Stunde auf 5O0C, kühlt dann ab, behandelt mit zweimal 100 cm3 Wasser, extrahiert die Benzollösung anschließend mehrmals mit 10%iger Salzsäure, vereinigt die sauren Lösungen und macht sie mit Kaliumcarbonat alkalisch. Es wird mehrfach mit Äther extrahiert, und die Ätherlösungen trocknet man über Kaliumcarbonat. Nach dem Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 16 g der bei 117°C schmelzenden Base, deren entsprechendes, in Aceton hergestelltes Hydrochlorid bei 21O0C schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid wurde durch Einwirkung eines Überschusses von Phosgen auf eine Suspension des Natriumsalzes von 5,5-Diphenyl-oxazolidinon-(2) (F. 1970C) in Toluol hergestellt.
Beispiele 2 bis 6
In gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, stellt man die folgenden Verbindungen her:
2. 2-Oxo-5,5-diphenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-[(4'-methyl)-piperazyl-(l')]-äthylester, F. 200 bis 2020C. Das Bismethansulfonat schmilzt bei 0C (Zersetzung).
3. d^^-Oxo-S-phenyl-S-äthyl-oxazolidin-S-carbonsäure - dimethyl - amino - äthylester. Das entsprechende saure Fumarat schmilzt bei 1600C.
4. 2-Oxo-5,5-pentamethylen-oxazolidin-3-carbonsäuredimethyl -amino -äthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei 208° C (Zersetzung).
5. 5,5-Dithienyl-2-oxo-oxazolidin-3-carbonsäuredimethylamino - äthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei 178°C.
6. d,l - 2 - Oxo - 5 - phenyl - 5 - cyclohexyl - oxazolidin- - carbonsäure - dimethylamino - äthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei 225 0C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(2)-derivaten der allgemeinen Formel _ '■-
    H2C
    Il
    N—CQ- CH, — CH7 — Z
    C = O
    IO
    in der Ri den Phenyl- oder Thienylrest, R-z den Phenyl-, Thienyl-, Cyclohexyl- oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Ri und R2 zusammen den Pentamethylenrest· und Z den Dimethylamino- oder den 4-Methylpiperazinorest bedeuten, und. ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Oxoazolidin-3-carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
    H2C
    2\
    -N — C — Cl
    C=O
    R,
    in der Ri und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HO —CH2-CH2 —Z
    in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel bei wenig erhöhter Temperatur in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz überfuhrt.
DE1962S0078763 1961-04-04 1962-03-30 Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(2)-derivaten Pending DE1289846B (de)

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