DE3519261A1 - 1,3-oxazolidin-2-on derivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
1,3-oxazolidin-2-on derivat und verfahren zu seiner herstellungInfo
- Publication number
- DE3519261A1 DE3519261A1 DE19853519261 DE3519261A DE3519261A1 DE 3519261 A1 DE3519261 A1 DE 3519261A1 DE 19853519261 DE19853519261 DE 19853519261 DE 3519261 A DE3519261 A DE 3519261A DE 3519261 A1 DE3519261 A1 DE 3519261A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- substance
- oxazolidin
- formula
- phenyl
- piperidinopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 1,3-Oxazolidin-on-Derivate gemäß der Formel wobei R eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen, X ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Gruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, oder ein Salz hiervon bei Säure-Zusatz sind wirksam in der Medizin oder Landwirtschaft. Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.
Description
Man hat bereits erkannt, daß Glutaminsäure als ein anregender Neurotransmitter auf das zentrale Nervensystem höherer Tiere und auf die Neuromuskulatur niederer Tiere wirkt ("Glutamate as a Neurotransmitter", G. D. Chiara & G. L. Gessa, Raven Press, New York, 1981 und H. M. Gerschenfeld: Physiol. Rev., 53, 1-119, 1973). Ferner ist darüber berichtet worden, daß Dystrophie, Starrheit, Zittern, Muskelkrampf u. dgl. bei Darreichung von Kainitsäure, Domoiksäure, Quisqualiksäure, Iboteniksäure o. dgl. ausgelöst werden, wobei diese Säuren in scharfem Gegensatz zur Glutaminsäure bei höheren Tieren stehen (Oleny et al: Brain Res., 77, 507-512, 1974).
Ferner ist es bekannt, daß im Rahmen eines Alterungsprozesses das zentrale und periphere Nervensystem eine Hypoergia erfährt, so daß sich eine Parkinson'sche Krankheit, motoneurotische Verwirrung, Geistesgestörtheit, Zittern, spinozerebrale Degeneration u. dgl. entwickelt. Diese Krankheiten werden als Begleiterscheinungen von Störungen des Gleichgewichtes zwischen erregenden Nerven und hemmenden Nerven angesehen (z. B. das Gleichgewicht zwischen Glutaminsäure und GABA). Verantwortlich hierfür ist ein Verlust an Neuronen an gewissen spezifischen Stellen oder eine vollständige Hypoergia des Nervensystems (Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69, 1973).
Arzneimittel, die selektiv Glutaminsäure blockieren, sind bei der Therapie der Neuropathie anwendbar, die besonders bei Senilität häufig auftritt und die solche Leiden wie Schwindel, Schulterschmerzen, Konvulsion, Zittern u. dgl. verursacht. Alle diese sind die Folge einer Störung des Gleichgewichtes im Nervensystem oder einer Hyperstenia bei der Muskelentlastung.
Glutaminsäure wirkt als ein erregender Neurotransmitter für neuromuskuläre Verbindungen bei Insekten. Chemikalien, die in der Lage sind, Glutaminsäure zu blockieren, sind auch in der Landwirtschaft anwendbar aufgrund ihrer Fähigkeit, die Insektenaktivitäten zu reduzieren und abzuschwächen (Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725, 1983).
Man hat festgestellt, daß 1,3-Oxazolidin-2-on Derivat folgender Formel
(I)
hervorragende Blockierungseigenschaften gegenüber Glutaminsäure hat und außerdem die Fähigkeit hat, neuraxiale Muskeln zu entspannen. Es wirkt also auf anämische dezerabrate starre Teile festigkeitsreduzierend.
Es sind als Stoffe, die den erfindungsgemäßen Stoffen ähnlich sind, bekannt 4-Methyl-5-Phenyl-3-(2-Piperidinoäthyl)-1,3-Oxazolidin-2-on (Zikolova et al: Farmatsiya, Sofia, 14, 16-21, 1964 und Nikolova: Izv. Inst. Fiziol., Bulg. Akad. Nauk., 12, 217-226, 1969) und 4-Methyl-5-Phenyl-3-(2-Pyrrolidinoäthyl)-1,3-Oxazolidin-2-on (Zikolova et al: Farmatsiya, Sofia, 14, 16-21, 1964).
Zikolova et al berichten jedoch nichts über die pharmakologischen Wirkungen dieser Stoffe. Nikolova berichtet, daß 4-Methyl-5-Phenyl-3-(2-Piperidinoäthyl)-1,3-Oxazolidin-2-on einen analgetischen Effekt hat, aber er erwähnt weder die Anti-Krampfwirkung noch die neuraxiale Muskelentspannungswirkung.
In einem Experiment, das von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurde, ist gefunden worden, daß der zuletzt erwähnte Stoff eine äußerst schwache Wirkung bezüglich der neuraxialen Muskelerschlaffung zeigt.
Die Erfindung bezieht sich auf 1,3-Oxazolidin-2-on Derivate gemäß Formel (I). Diese haben außerordentlich gute Blockierungseffekte gegenüber Glutaminsäure und reduzieren Steifigkeit und Starrheit. Sie sind nützlich als Medizin und landwirtschaftliches Chemikal.
Die Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zur Herstellung dieser 1,3-Oxazolidin-2-on Derivate.
Die Erfindung betrifft in erster Hinsicht ein 1,3-Oxazolidin-2-on Derivat, dargestellt durch folgende Formel:
wobei R eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff-Atomen, X ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Gruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, oder ein Salz hiervon aufgrund von Säurezusatz.
In zweiter Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Derivate oder ihrer Salze aufgrund von Säurezusatz, wobei ein Stoff, dargestellt durch die Formel
wobei R, X und n in der oben angegebenen Art und Weise definiert sind, mit einem Dialkyl-Karbonat oder einem Stoff, dargestellt durch die Formel:
wobei Y ein Halogen-Atom oder eine Trichlormethyloxy-Gruppe ist, reagiert und wobei man vorzugsweise das Reaktionsprodukt in ein Salz durch Säurezugabe überführt.
In dritter Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf einen Prozeß zur Herstellung solcher Derivate oder ihrer Salze durch Säurezugabe. Dieses Verfahren besteht in einer Reaktion eines Stoffes, dargestellt durch die Formel:
wobei R, X und n in der oben angegebenen Weise definiert sind, mit einem Stoff, dargestellt durch die Formel:
wobei R[tief]1 eine niedrige Alkyl-Gruppe ist, um auf diese Weise einen Stoff zu bilden, der durch folgende Formel dargestellt wird:
wobei R, R[tief]1, X und n in der oben angegebenen Art und Weise definiert sind, und in einer Erhitzung des zuletzt erwähnten Stoffes in Gegenwart einer Base, um diesen zu zyklisieren, wobei vorzugsweise das Reaktionsprodukt in ein Salz durch Säurezugabe überführt wird.
In vierter Hinsicht besteht die Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung solcher Derivate oder ihrer Salze durch Säurezugabe. Das Verfahren besteht in einer Reaktion in Gegenwart von Kalium-Karbonat oder Natrium-Karbonat eines Stoffes, dargestellt durch die Formel:
wobei R und X wie oben definiert sind, mit einem Stoff, dargestellt durch die Formel:
wobei Z ein Halogen-Atom oder eine Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Acetoxy-Gruppe ist und n, wie oben erwähnt, definiert ist, wobei vorzugsweise das Reaktionsprodukt in ein Salz durch Säurezugabe überführt wird.
Die Stoffe gemäß der Erfindung sind gekennzeichnet durch folgende Formel:
Die geraden oder verzweigten Alkyl-Gruppen, gekennzeichnet durch R in der Formel, umfassen beispielsweise Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 1-Methyläthyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Äthylbutyl u. dgl.
Die niedrigen Alkyl-Gruppen, gekennzeichnet durch X, umfassen beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl.
Die niedrigen Alkoxy-Gruppen, gekennzeichnet ebenfalls durch X, umfassen beispielsweise Methoxy, Ethoxy und n-Propyloxy.
Die Halogen-Atome, gekennzeichnet ebenfalls durch X, umfassen Chlor, Brom und Fluor.
Alle erfindungsgemäßen Stoffe umfassen ihre stereoskopischen Isomere, z.B. die Cis-Isomere (4RS,5SR) und Trans-Isomere (4RS,5RS) und ihre optischen Isomere (4R,5S), (4S,5R), (4R,5R) und (4S,5S). Diese sollen alle ebenfalls zum Umfang der Erfindung zählen.
Die Stoffe gemäß der Erfindung können beispielsweise durch folgende Verfahren hergestellt werden:
Verfahren 1:
Ein Stoff gemäß der Formel (II) reagiert mit einem Stoff gemäß der Formel (III) derart, daß der gewünschte Stoff gemäß der Formel (I) entsteht.
wobei Y ein Halogen-Atom oder eine Trichlormethyloxy-Gruppe ist und R, X und n, wie oben im Zusammenhang mit der Formel (I) erwähnt, definiert sind.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines Alkalis bewirkt, wie z.B. Natriumhydroxid, wobei vorgesehen ist eine heterogene Lösung in Wasser, und einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Chloroform, bei Temperaturen zwischen -10 und +10° C. Es ist zweckmäßig, wenn ein Dialkyl-Karbonat oder ein Stoff gemäß der Formel (III) im Verhältnis von 2 bis 4 Molen pro Mol der Formel (II) vorgesehen sind, wobei die Reaktionszeit zwischen 0,5 und 2 Stunden liegt.
Verfahren 2:
Der Stoff (II) reagiert mit einem Stoff der Formel (IV), wobei ein Stoff der Formel (V) gebildet wird. Dieser wird dann in Gegenwart einer Base erhitzt, um ihn in die Form (I) zu zyklisieren.
Dabei ist R[tief]1 eine niedrige Alkyl-Gruppe und R, X und n sind wie oben angegeben definiert.
Die Reaktion des Stoffes (II) mit dem Stoff (IV) erfolgt in Gegenwart eines Alkalis, z.B. Natrium-Hydroxid, und in einer heterogenen Lösung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Chloroform, bei Temperaturen zwischen -5 und +15° C. Die Zyklisation des Stoffes (V) wird durch Erhitzen derselben in Gegenwart einer Base, z.B. Natrium-Methoxid, Natrium-Ethoxid oder Aluminium-Isopropoxid, in einem Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 100 bis 140° C bewirkt.
Vorzugsweise wird für den Stoff (IV) ein Bereich von 1 bis 2 Molen pro Mol des Stoffes (II) vorgesehen, wobei die Reaktionszeit zwischen 0,5 und 2 Stunden liegt.
Verfahren 3:
Ein Stoff der Formel (VI) reagiert mit einem Stoff der Formel (VII), wobei der Stoff (I) entsteht:
(VI) +
(VII) -->
(I)
Dabei ist Z ein Halogen-Atom oder eine Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Acetoxy-Gruppe und R, X und n sind wie oben angegeben definiert.
Die Reaktion des Stoffes (VI) mit dem Stoff (VII) wird bewirkt in Anwesenheit einer milden Base, z.B. Kalium-Karbonat oder Natrium-Karbonat, und findet in einem organischen Lösungsmittel wie Azeton, Methyl-Äthyl-Keton oder Methyl-Isobutyl-Keton statt, wobei die Temperatur zwischen 50° C und der Rückfluß-Temperatur liegt. Vorzugsweise gilt, daß das Verhältnis zwischen dem Stoff (VII) und der milden Base liegt zwischen 1 und 2, wobei er wenigstens das Zweifache des Mols des Stoffes (VI) ist. Die Reaktionszeit liegt zwischen 2 und 50 Stunden. Der Stoff (VII) ist vorzugsweise Hydrochlorid, das stabil ist.
Die Stoffe (II) und (VI) (beides Ausgangsstoffe) für die Verfahren 1 bis 3 können vorzugsweise nach den folgenden Schemen hergestellt werden:
R, R[tief]1, X, Y, Z und n siehe die obigen Definitionen.
Ein Stoff der Formel (X) kann hergestellt werden durch Reaktion eines Stoffes der Formel (VIII) mit Kalium-Phthalimid oder durch eine Friedel-Kraft-Azelierung eines Säure-Chlorids und Benzol in Gegenwart eines Aluminium-Chlorid-Katalysators. Das Säure-Chlorid wird abgeleitet von einem Stoff der Formel (IX) durch Behandlung mit Thionyl-Chlorid.
Ein Stoff der Formel (XI) kann hergestellt werden durch Reduktion des Stoffes (X) mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natrium-Zyanoborohydrid oder Aluminium-Isopropoxid.
Ein Stoff der Formel (XII) kann erhalten werden durch Hydrazinolyse des Stoffes (XI) oder durch eine Hydrierung, die palladium-katalysiert ist, eines Stoffes der Formel (XIII).
Der Stoff (II) kann erhalten werden durch Reaktion des Stoffes (XII) mit einem Stoff (VII). Der Stoff (VI) kann erhalten werden durch Reaktion des Stoffes (XII) mit dem Stoff (III) oder (IV).
Jedes Isomer des Stoffes (I) ist erhältlich entweder durch ein Verfahren, das bevorzugt ein Isomer produziert, oder durch Trennung einer Mischung der Isomere des Stoffes (XI).
Die 1,3-Oxazolidin-2-on Derivate gemäß Formel (I), die auf diese Weise hergestellt werden, können in üblicher Weise in ihre Salze durch Säurezugabe überführt werden. Solche Salze sind beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, p-Toluol-Sulfonat, Fumarat, Zitrat, Maleat, Oxalat u. dgl.
Folgende Stoffe sind insbesondere typisch für den Stoff (I) gemäß der Erfindung:
Stoff 1: (4RS,5SR)-4-(1-methylethyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 2: (4RS,5RS)-4-(1-methylethyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 3: (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 4: (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 5: (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 6: (4R,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 7: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 8: (4R,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 9: (4RS,5SR)-4-(1-methylethyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 10: (4RS,5RS)-4-(1-methylethyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 11: (4RS,5SR)-4-(1-methylethyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 12: (4RS,5RS)-4-(1-methylethyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl)propyl]-5-phenyl-1,3-
oxazolidin-2-on
Stoff 13: (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl]-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 14: (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 15: (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 16: (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 17: (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 18: (4R,5S)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 19: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 20: (4R,5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepine-1-yl-)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 21: (4RS,5SR)-5-(2-methylphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 22: (4RS,5RS)-5-(2-methylphenyl)-4-(2-methyl-
propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 23: (4RS,5SR)-5-(3-methylphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 24: (4RS,5RS)-5-(3-methylphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 25: (4RS,5SR)-5-(4-methylphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 26: (4RS,5RS)-5-(4-methylphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 27: (4RS,5SR)-5-(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 28: (4RS,5RS)-5-(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 29: (4RS,5SR)-5-(4-fluorophenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 30: (4RS,5RS)-5-(4-fluorophenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 31: (4RS,5SR)-5-(4-chlorophenyl)-4-(2-methyl-
propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 32: (4RS,5RS)-5-(4-chlorophenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 33: (4RS,5RS)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 34: (4RS,5SR)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 35: (4RS,5RS)-4-butyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 36: (4RS,5SR)-4-butyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 37: (4RS,5RS)-4-pentyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 38: (4RS,5SR)-4-pentyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 39: (4RS,5RS)-4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 40: (4RS,5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 41: (4RS,5RS)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 42: (4RS,5SR)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 43: (4RS,5RS)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 44: (4RS,5SR)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 45: (4RS,5RS)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepine-1-yl)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 46: (4RS,5SR)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepine-1-yl)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 47: (4R,5R)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 48: (4R,5S)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 49: (4S,5S)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 50: (4S,5R)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 51: (4RS,5RS)-4-heptyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 52: (4RS,5SR)-4-heptyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 53: (4RS,5RS)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4-octyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 54: (4RS,5SR)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4-octyl-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 55: (4RS,5RS)-4-(1-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 56: (4RS,5SR)-4-(1-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 57: (4RS,5RS)-4-(4-methylpentyl)-5-phenyl-3-
(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 58: (4RS,5SR)-4-(4-methylpentyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 59: (4RS,5RS)-4-(1-methylpentyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 60: (4RS,5SR)-4-(1-methylpentyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 61: (4RS,5RS)-4-(5-methylhexyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 62: (4RS,5SR)-4-(5-methylhexyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 63: (4RS,5RS)-4-(1-methylhexyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 64: (4RS,5SR)-4-(1-methylhexyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 65: (4RS,5RS)-4-(6-methylheptyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 66: (4RS,5SR)-4-(6-methylheptyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 67: (4RS,5RS)-4-(1-methylheptyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 68: (4RS,5SR)-4-(1-methylheptyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 69: (4RS,5RS)-4-(1,1-dimethylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 70: (4RS,5SR)-4-(1,1-dimethylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Stoff 71: (4RS,5RS)-4-(1-Äthylenbutyl)-5-Phenyl-3-(3-Piperidinopropyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Stoff 72: (4RS,5SR)-4-(1-Äthylbutyl)-5-Phenyl-3-(3-Piperidinopropyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Der Fortschritt der Stoffe (I) gemäß der Erfindung ergibt sich aufgrund seiner Blockierungsfähigkeit gegenüber Glutaminsäure, seiner Fähigkeit neuraxial muskelerschlaffend zu wirken (Festigkeitsreduzierung bei anemischer dezebraler Festigkeit) und aufgrund seines toxischen Niveaus.
Die folgenden Stoffe wurden vergleichsweise untersucht:
Vergleichsstoff 1:
Toluperison-Hydrochlorid
Vergleichsstoff 2:
(4RS,5SR)-4-Methyl-5-Phenyl-3-(2-Piperidinoäthyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Hydrochlorid
Vergleichsstoff 3:
(4RS,5RS)-4-Methyl-5-Phenyl-3-(2-Piperidinoäthyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Hydrochlorid
Vergleichsstoff 4:
(4RS,5SR)-4-Methyl-5-Phenyl-3-(2-Pyrrolidinoäthyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Hydrochlorid
Vergleichsstoff 5:
(4RS,5RS)-4-Methyl-5-Phenyl-3-(2-Pyrrolidinoäthyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Hydrochlorid
Beispiel 1
Wirkung auf anämisch dezebrale Festigkeit
Eine anämische dezebrale Festigkeit wurde im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Fukuda et al (Japan J. Pharmacol., 24, 810, 1974) geschaffen: Männliche Wister-Ratten (Körpergewicht: 270 bis 350 g) wurden auf den Rücken gelegt und unter Äthereinwirkung am Hals aufgeschnitten. Eine Kanüle wurde dann in die Schnittwunde jeder Ratte eingeführt, wobei eine doppelte Aderunterbindung erfolgte, und ferner wurde die Trachea und Esophagus und beide Halsschlagadern durchschnitten. Dann wurde der Hinterkopfknochen freigelegt und durch ihn wurde ein kreisförmiges Loch gebohrt, um doppelt abzubinden die in der Mitte erscheinende Basilar-Arterie. Wenn eine Ratte aus der Anästhetisation erwachte, wurden die vorderen Glieder derselben steif. Es wurde eine elektromyographische Messung (EMG) durchgeführt, indem man die Muskeln der Vorderglieder (M. triceps brachii) erfaßte. Die EMG-Impulse wurden in akkumulierte Werte, die alle zehn Sekunden ergingen, umgeformt und als ein Histogramm auf einen Rekorder überführt.
Die Wirkung jedes Teststoffes auf die Starrheit wurde ausgedrückt in Form des "Unterdrückungswertes". Dieser Wert wurde errechnet primär durch Bestimmung des Bereiches einer Abnahme der EMG-Muskel-Impulse auf dem Histogramm zehn Minuten nach Anwendung einer physiologischen Salzlösung jedes Teststoffes (3 mg/kg) durch die Schenkelvene und dann gemäß folgender
Gleichung:
Unterdrückungswert (%) = a/A x 100
wobei folgendes gilt:
a: EMG-Impulsbereich, abnehmend als Folge der Anwendung des Teststoffes.
A: EMG-Impulsbereich, wenn kein Teststoff angewendet wird (Kontrolle).
Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 1.
Tabelle 1
Teststoff Unterdrückungswert (%)
Versuchsstoff
1 12.0
2 19.8
3 18.0
4 21.2
5 37.7
6 14.9
7 64.8
8 12.0
10 18.7
14 10.2
17 93.0
25 10.9
27 8.4
29 9.9
Vergleichsstoff
1 4.8
2 3.6
3 2.2
4 1.0
5 3.0
Beispiel 2
Blockierungswirkung gegenüber Glutaminsäure bei
neuromuskularen Verbindungen bei Krebsen
Es wurde dem Verfahren von Ishida et al (J. Physiol., 298, 301-319, 1980) und dem von Shinozaki et al (Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58, 1981) gefolgt. Es wurden also die Öffnungsmuskeln der ersten Geh-Beine von Krebsen untersucht. Das neuromuskulare Stück wurde in ein Bad getaucht, wobei eine physiologische Lösung (Zusammensetzung mM: NaCl (195), CaCl[tief]2 (18), KCl (5,4), Tris-Maleat-Puffer (pH 7,5; 10), Glukose (11)) bei Zimmertemperatur und mit konstantem Fluß über den Krebs gesprüht wurde. Glas-Mikroelektroden, jede gefüllt mit einer 3M-KCl-Lösung, wurden in einen zentralen Teil der Muskelfaser eingeführt, um intrazelluläre Veränderungen im Potential der Muskelzellen-Membranen zu erfassen.
Der Blockierungseffekt jedes Teststoffes gegenüber Glutaminsäure wurde als Unterdrückungswert der Depolarisation festgehalten, was durch Übergießen induziert wurde, wobei eine L-Glutaminsäure (10[hoch]-4M) in einer 5-minütigen Vorausbehandlung angewendet wurde. Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 2.
Tabelle 2
Teststoff Konzentration des Teststoffes Blockierungsrate gegenüber
in Lösung (M) Glutaminsäure (%)
Versuchsstoff
3 2 x 10[hoch]-4 89
4 2 x 10[hoch]-4 88
5 2 x 10[hoch]-4 91
7 2 x 10[hoch]-4 92
13 2 x 10[hoch]-4 80
17 2 x 10[hoch]-4 90
35 2 x 10[hoch]-5 68
36 2 x 10[hoch]-5 53
37 2 x 10[hoch]-5 58
40 2 x 10[hoch]-5 61
41 2 x 10[hoch]-5 69
Vergleichsstoff
2 2 x 10[hoch]-4 0
4 2 x 10[hoch]-4 45
Beispiel 3
Akute Toxizität
Es wurden ddN männliche Mäuse verwendet. Das akute Toxizitätsniveau jedes Teststoffes wurde nach einer Auf- und Ab-Methode bestimmt. Einige der Teststoffe, die verwendet wurden, waren in physiologischer Salzlösung gelöst und wurden durch die Schwanzvene eingeführt. Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 3.
Tabelle 3
Teststoff LD[tief]50 (mg/kg, iv)
Versuchsstoff
1 29.7
2 18.8
3 55.5
4 29.9
5 69.0
7 30.4
10 54.6
13 75.1
14 53.2
17 40.1
25 34.9
27 39.8
29 66.1
40 53.6
Die Erfindung wird nunmehr anhand von spezifischen Beispielen und unter Zuhilfenahme von Referenzbeispielen im einzelnen beschrieben.
Beispiel 1
1. (4RS,5SR)-4-(1-Methyläthyl)-5-Phenyl-3-
(3-Piperidinopropyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
(1RS,2SR)-3-Methyl-1-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Butan-1-ol Dihydrochlorid (755 mg, 2,00 mMol) wurden in einer 10-prozentigen wässrigen Lösung von Natrium-Hydroxid (12 ml) suspendiert. Anschließend folgte eine Zugabe von Äther (28 ml). Die Mischung wurde gerührt und nachdem sie klar wurde, eisgekühlt. eine 20-prozentige Lösung von Trichlormethyl Chloro-Format (im folgenden bezeichnet mit "TCF") in Toluol (4,0 ml) wurde tropfenweise verteilt über eine Stunde zugesetzt. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt, einmal mit Sole gewaschen, über Natrium-Sulfat getrocknet und dann bei reduziertem Druck verdampft. Das daraus entstehende Rohprodukt wurde mittels chromatographischer Silikagel-Säulen gereinigt (Silikagel: 7 g, Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 20/1). Auf diese Weise wurden erhalten 613 mg des beabsichtigten Stoffes in Form von blaßgelben Kristallen (Ertrag: 93%).
IR kleines Ny [hoch]KBr [tief]max (cm[hoch]-1): 2930, 2860, 2760, 1730, 1605, 1440, 1415, 1125, 1030, 755, 695
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 0.68 (3H, d, J=7Hz, CHCH[tief]3)
0.89 (3H, d, J=7Hz, CHCH[tief]3)
1.20-2.01 (9H, m, CH(CH[tief]3)[tief]2,
2.12-2.52 (6H, m,
2.92-3.30 (1H, m,
3.54-4.00 (2H, m,
5.60 (1H, d, J=8Hz, CH-O)
7.16-7.48 (5H, m, aromatische Protonen)
2. (4RS,5SR)-4-(1-Methyläthyl)-5-Phenyl-3-
(3-Piperidinopropyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Fumarat
Der Stoff (430 mg, 1,30 nMol), erhalten gemäß Pkt. 1 dieses Beispieles, wurde in Ethanol (4 ml) gelöst. Dann folgte eine Zugabe einer heißen Ethanol-Lösung (5 ml) von Fumarin-Säure (151 mg, 1,30 nMol). Die Lösung wurde bei reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Azeton gelöst, so daß er über Nacht stehen bleiben konnte. Nach einer Eiskühlung der Mischung wurden die Kristalle, die sich gebildet hatten, durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden dreimal gewaschen mit Azeton. Auf diese Weise erhielt man 491 mg des beabsichtigten Stoffes in Form von weißen Kristallen (Ertrag: 85%).
Schmelzpunkt: 142-144° C (unter Zersetzung)
IR kleines Ny [hoch]KBr [tief]max (cm[hoch]-1): 3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640, 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700
NMR (CDCl[tief]3:CD[tief]3OD = 6:1) kleines Delta:
0.65 (3H, d, J=7Hz, CHCH[tief]3)
0.86 (3H, d, J=7Hz, CHCH[tief]3)
1.35-2.35 (9H, m, CH(CH[tief]3)[tief]2,
2.70-3.88 (8H, m,
4.04 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz,
5.75 (1H, d, J=8Hz, CH-O)
6.78 (2H, s, -CH=CH-)
7.16-7.44 (5H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 2
1. (1RS,2SR)-2-(N-Ethoxykarbonyl-N-(3-
Piperidinopropyl)Amino)-4-Methyl-1-
Phenylpentan-1-ol
Eine Chloroform-Lösung (6 ml) von (1RS,2SR)-4-Methyl-1-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Pentan-1-ol (637 mg, 2,00 nMol) wurde tropfenweise versetzt bei gleichzeitiger Eiskühlung und Rührung mit der einen Hälfte einer Chloroform-Lösung (4 ml) von Äthyl-Chlorokarbonat (543 mg, 5,0 nMol), wobei die Reaktionstemperatur unter 15° C gehalten wurde. Anschließend wurde die zweite Hälfte der Chloroform-Lösung und eine wässrige Lösung (8 ml) von Natrium-Hydroxid (200 mg, 5,0 nMol) tropfenweise zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 15° C gehalten wurde. Beide Lösungen wurden zugleich zugesetzt. Die sich ergebende Mischung wurde bei 5° C eine Stunde lang gerührt. Dann folgte eine Trennung der Chloroform-Schicht. Die Chloroform-Schicht wurde getrocknet über Natrium-Sulfat und dann bei reduziertem Druck verdampft. Man erhielt 781 mg des beabsichtigten Stoffes in Form eines viskosen hellgelben Öls (Ertrag: 100 %).
IR kleines Ny [hoch]rein [tief]max (cm[hoch]-1): 3440, 2940, 2870, 2800, 1680, 1465, 1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 750, 700
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 0.67 (3H, d, J=7Hz, CHCH[tief]3)
0.80 (3H, d, J=7Hz, CHCH[tief]3)
0.96-2.72 (18H, m, CH(CH[tief]3)[tief]2,
1.27 (3H, t, J=7Hz,
2.88-3.64 (2H, m,
3.90-4.48 (1H, m,
4.16 (2H, q, J=7Hz,
4.76-5.00 (1H, m, CH-O)
7.10-7.56 (5H, m, aromatische Protonen)
2. (4RS,5SR)-4-(2-Methylpropyl)-5-Phenyl-3-(3-
Piperidinopropyl)-1,3-Oxazolidin-2-on
Eine Toluol-Lösung (12 ml) des Stoffes (633 mg, 1,62 nMol), erhalten gemäß Pkt. 1 dieses Beispiels, wurde auf ungefähr 130° C in einem Ölbad erhitzt, um jegliches Wasser zu entfernen. Die Badtemperatur wurde dann auf 100° C gesenkt und es wurde Aluminium-Isopropoxid (16 mg, 0,08 nMol) zugesetzt. Die Badtemperatur wurde dann auf 130 bis 140° C gehalten, um im Wege der Destillation eine azeotrope Mischung (9 ml) aus Ethanol und Toluol zu entfernen. Das dauerte etwa eine Stunde. Nach Abkühlung wurde der Rückstand mit Äthyl-Azetat versetzt. Die Lösung wurde zunächst mit einer Lösung gewaschen, die aus Wasser bestand, gesättigt mit Natrium-Sulfat. Dann wurde sie mit Sole gewaschen. Die resultierende Lösung wurde über Natrium-Sulfat getrocknet und dann bei reduziertem Druck verdampft. Man erhielt 558 mg des beabsichtigten Stoffes in Form von hellgelben Kristallen (Ertrag: 100 %).
IR kleines Ny [hoch]rein [tief]max (cm[hoch]-1): 2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 0.44-0.68 (3H, m, CHCH[tief]3)
0.68-0.92 (3H, m, CHCH[tief]3)
1.00-1.26 (3H, m, CH[tief]2CH(CH[tief]3)[tief]2)
1.30-1.92 (8H, m,
2.16-2.52 (6H, m,
2.88-3.24 (1H, m,
3.32-3.72 (1H, m,
3.84-4.12 (1H, m,
5.52 (1H, d, J=8Hz, CH-O)
7.33 (5H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 3
(4S,5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-Phenyl-3-
(3-Piperidinopropyl)-1,3-Oxazolidin-2-on Fumarat
Eine Mischung aus (4S,5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-Phenyl-1,3-Oxazolidin-2-on (10,97 g, 50 mMol), 1-(3-Chloropropyl)Piperidin Hydrochlorid (12,38 g, 62,5 mMol), anhydritischem Kalium-Karbonat-Pulver (17,28 g, 125 mMol) und Methyläthyl-Keton wurde bei Rückfluß und Rühren 24 Stunden lang erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und es wurden unlösliche Bestandteile im Wege der Filtration entfernt. Die unlöslichen Bestandteile wurden mit Methyläthyl-Keton gewaschen. Das Gewaschene und das Filtrierte wurden miteinander kombiniert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst (70 ml). Die Toluol-Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen (70 ml). Dann wurde das Toluol bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde dann in Ethanol gelöst (50 ml), wobei die Zugabe von Fumarin-Säure folgte (5,80 g, 50 mMol). Die sich ergebende Mischung wurde erhitzt, um die Fumarin-Säure in Lösung zu bringen. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausfallenden Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt, dreimal mit Ethanol (30 ml) gewaschen und dann getrocknet, so daß sich Rohkristalle (19,04 g) ergaben. Die Rohkristalle wurden rekristallisiert aus Wasser (70 ml), und man erhielt 16,73 g des beabsichtigten Stoffes in Form von weißen Kristallen (Ertrag: 73 %).
Schmelzpunkt: 174-176° C (unter Zersetzung)
[kleines Alpha][tief]D: =+12.0° (c 1.00, MeOH)
IR kleines Ny [hoch]KBr [tief]max (cm[hoch]-1): 3560, 3450, 2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695
Beispiel 4
Die Verfahren gemäß den Beispielen 1 bis 3 führen zu Stoffen, die in Tabelle 4 aufgeführt sind. (In der Tabelle 4 bedeutet: "m.p.": Schmelzpunkt.)
Tabelle 4
| Tabelle 4 (Forts.) |
| Tabelle 4 (Forts.) |
| Tabelle 4 (Forts.) |
| Tabelle 4 (Forts.) |
| Tabelle 4 (Forts.) |
Referenz-Beispiel 1
2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-2-yl)-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-on
Thionyl-Chlorid (34,8 ml, 480 mMol) wurde einer Mischung aus 2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-2-yl)-4-Methylpentanoidischer-Säure (83,61 g, 320 mMol) und Benzol (320 ml) zugesetzt. Die sich daraus ergebende Mischung wurde bei Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung und ein Überschuß an Thionyl-Chlorid wurden durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Dem folgte die Zugabe von Benzol (320 ml). Das Benzol wurde entfernt und frisches Benzol (480 ml) wurde zugesetzt, so daß eine Lösung gebildet wurde. Anhydritisches Aluminium-Chlorid (106,7 g, 800 mMol) wurde unmittelbar darauf der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen (700 ml). Die wässrige Schicht wurde mittels Benzol entfernt (200 ml). Nach einem Waschvorgang, zunächst mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natrium-Bikarbonat-Lösung und mit Sole, wurde die kombinierte organische Schicht über Natrium-Sulfat getrocknet und dann bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol behandelt, um Kristalle zu erhalten. Die Kristalle wurden unter Erhitzen in Ethanol (80 ml) gelöst und dann wurde Hexan (160 ml) zugesetzt. Die sich bildenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und zunächst mit einer 1:2-Lösung (240 ml) von Ethanol und Hexan und dann mit Hexan gewaschen. Die Kristalle wurden in der Luft getrocknet. Man erhielt 74,6 g des gewünschten Stoffes in Form von weißen Kristallen (Ertrag: 73 %).
Referenz-Beispiel 2
(1RS,2SR)-2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-2-yl)-4-Methyl-1-
Phenylpentan-1-ol- und (1RS,2RS)-2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-
-2-yl)-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-ol
Natrium-Zyanoborohydrid (177 g, 2,82 Mol) wurde verteilt über 3 Stunden einer Lösung aus einem Stoff (141,4 g, 440 mMol) zugesetzt, der erhalten wurde aus dem Referenz-Beispiel 1 in Chloroform (660 ml) und Essig-Säure (440 ml), wobei die Reaktionstemperatur auf einem Wert unter 30° C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt. Es wurde Chloroform (1 Liter) und Wasser (1,4 Liter) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, dann einmal mit einer wässrigen Natrium-Bikarbonat-Lösung und schließlich mit Sole. Nach Trocknung über Natrium-Sulfat wurde die organische Schicht bei reduziertem Druck verdampft, wobei weiße Kristalle (142 g) entstanden. Die Kristalle wurden dann behandelt in einer chromatographischen Silikagel-Säule (Silikagel: 2,8 kg, Lösungsmittel: Benzol). Auf diese Weise wurden 94,3 g des (1RS,2SR) Isomers als weiße Kristalle (Ertrag: 66 %) und außerdem 48,4 g des (1RS,2RS) Isomers als weiße Kristalle (Ertrag: 34 %) erhalten.
Referenz-Beispiel 3
(1RS,2RS)-2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-2-yl)-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-ol
Aluminium-Isopropoxid (125,6 g, 615 mMol) wurde einer Suspension aus 2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-2-yl)-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-on (72,3 g, 225 mMol) in Isopropanol (1,000 ml) zugesetzt.
Die Mischung wurde bei Rückfluß 6,5 Stunden lang erhitzt. Das Isopropanol wurde im Wege der Destillation bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthyl-Azetat (800 ml) und weiterhin mit einer wässrigen Lösung aus Natrium-Sulfat versetzt. Die resultierende organische Schicht wurde dekantiert und der Rückstand wurde zweimal mit Äthyl-Azetat (200 ml) gewaschen. Die kombinierte organische Schicht wurde gewaschen mit Sole. Die organische Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Wege der Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zweimal aus Benzol rekristallisiert. Man erhielt 29,3 g des beabsichtigten Stoffes in Form weißer Kristalle (Ertrag: 40 %).
Referenz-Beispiel 4
(1RS,2SR)-2-Amino-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-ol
(1RS,2SR)-2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-2-yl)-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-ol (80,0 g, 247 mMol) wurde bei Erhitzung (50° C) in Ethanol (800 ml) gelöst. Dann folgte die Zugabe einer Mischung aus 85 % Hydrazin-Hydrat (19,0 ml) in Ethanol (200 ml). Die resultierende Mischung wurde erhitzt bei Rückfluß 3 Stunden lang. Nach Kühlung wurde sie eisgekühlt, und es wurde dann 4N Hydrochlorid-Säure (700 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden im Wege der Filtration durch Zellit entfernt und dann mit 4N Hydrochlorid-Säure (140 ml) gewaschen. Dem Waschen folgte ein Filtrieren, und die Lösung wurde kondensiert bei reduziertem Druck, um das Ethanol zu entfernen. Eine 6N Natrium-Hydroxid-Lösung (570 ml) wurde bei Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natrium-Sulfat wurde die organische Schicht verdampft. Man erhielt 43,2 g des beabsichtigten Stoffes in Form von weißen Kristallen (Ertrag: 91 %).
Referenz-Beispiel 5
4-Methyl-1-(4-Methylphenyl)-2-(1,3-Dioxo-2-Azaindan-2-yl)-
Pentan-1-on
2-Brom-4-Methyl-1-(4-Methylphenyl)Pentan-1-on (13,5 g, 50 mMol) und Kalium-Phthalimid (9,26 g, 50 mMol) wurden gründlich gemischt und 2 Stunden lang bei 160° C erhitzt. Nach Kühlung wurde der Reaktionsmischung Äthyl-Azetat (100 ml) und Wasser (50 ml) zugesetzt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen. Die organische Lösung wurde dann getrocknet über Natrium-Sulfat und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit Hexan kristallisiert. Die resultierenden Kristalle wurden aus dem Hexan herausrekristallisiert, wobei man 12,5 g des beabsichtigten Stoffes in Form von weißen Kristallen (Ertrag: 73 %) erhielt.
Referenz-Beispiel 6
(1RS,2RS)-2-Amino-1-Phenylheptan-1-ol
Azetisches Anhydrid (10 ml) wurde (1RS,2SR)-2-Amino-1-Phenylheptan-1-ol (4,15 g, 20 mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 70° C 10 Minuten lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (100 ml) gegossen, wobei dann Chloroform zugesetzt wurde. Dann wurde graduell eine wässrige Natrium-Hydroxid-Lösung zugesetzt. Die Lösung, die auf diese Weise basifiziert worden war, wurde extrahiert mittels Chloroform. Der Extrakt wurde getrocknet. Die Lösung wurde durch Destillation bei reduziertem Druck behandelt, so daß man farbloses Öl bekam. Das Öl wurde eisgekühlt. Dann folgte die Zugabe von Thionyl-Chlorid (20 ml). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Es wurde Wasser (30 ml) in begrenzten Mengen
sorgfältig zugesetzt, und die Mischung wurde bei Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt, und dann wurde Wasser zugesetzt. Anschließend wurde die Mischung mit Äther gewaschen. Dann wurde die sich ergebende wässrige Lösung abgetrennt und mit einer wässrigen Natrium-Hydroxid-Lösung basifiziert. Die Mischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Die organische Lösung wurde unter reduziertem Druck verdampft, so daß weiße Kristalle entstanden. Die Kristalle wurden aus Hexan rekristallisiert. Man erhielt 2,73 g des beabsichtigten Stoffes in Form weißer Kristalle (Ertrag: 66 %).
Referenz-Beispiel 7
(1RS,2SR)-2-Amino-1-(4-Methoxyphenyl)-4-Methyl-Pentan-1-ol
2-Hydroximino-1-(4-Methoxyphenyl)-4-Methyl-Pentan-1-on (8,72 g, 37,1 mMol) wurde gelöst in Essig-Säure (88 ml). Der Lösung wurde zugesetzt 5 % Palladium-Holzkohle (0,87 g). Das Reaktionsprodukt wurde katalytisch hydrogenisiert bei normalem Druck und 80° C bis Wasserstoff in einer molaren Menge von dreimal, bezogen auf die Menge des Reaktionsproduktes, absorbiert war. Nach Entfernung des Katalysators im Wege der Filtration wurde die Essig-Säure bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 1N Hydrochlorid-Säure (80 ml) gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit Äther (30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde basifiziert mit einer 20-prozentigen wässrigen Lösung von Natrium-Hydroxid. Die wässrige Schicht, die man auf diese Weise erhielt, wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander kombiniert und dann einmal mit Sole gewaschen. Das resultierende Extrakt wurde getrocknet über Natrium-Sulfat, und das Lösungsmittel wurde im Wege der Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Es ergaben sich hellgelbe Kristalle (6,80 g). Die Kristalle wurden rekristallisiert
aus Benzol und Hexan, und man erhielt 5,24 g des beabsichtigten Stoffes in Form weißer Kristalle (Ertrag: 63 %).
Referenz-Beispiel 8
(1RS,2SR)-4-Methyl-1-Phenyl-2-(3-Piperidino-Propylamino)-
Pentan-1-ol Dihydrochlorid
Eine Mischung aus (1RS,2SR)-2-Amino-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-ol (40,6 g, 210 mMol) und 1-(3-Chloropropyl)Piperidin (34,0 g, 210 mMol) wurde zusammengeschmolzen bei 50 bis 70° C in einer Stickstoff-Atmosphäre. Die Mischung wurde dann in einem Ölbad 3 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 110 und 120° C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsprodukt durch Erhitzung in Ethanol (750 ml) gelöst. Dem folgte eine Zugabe von konzentrierter Hydrochlorid-Säure (17 ml). Die Mischung wurde gekühlt und die ausfallenden Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden abermals in Ethanol (1,200 ml) gelöst und eine Stunde lang bei Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und die resultierenden Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt, dann gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhielt 58,8 g des beabsichtigten Stoffes in Form von weißen Kristallen (Ertrag: 72 %, Schmelzpunkt: 268-270° C bei Zerfall).
Amino-Alkohole, die nützlich als Startstoffe für die Stoffe gemäß der Erfindung sind, wurden synthetisiert unter kombinierter Verwendung der Verfahren, die unter den Referenz-Beispielen erläutert wurden (Prozeß A: Referenz-Beispiele 1, 2, 4 und 8, Prozeß B: Referenz-Beispiele 6 und 8, Prozeß C: Referenz-Beispiele 7 und 8, Prozeß D: Referenz-Beispiele 5, 3, 4 und 8 und Prozeß E: Referenz-Beispiele 5, 2, 4 und 8). Die Ausgangsstoffe, die man auf diese Weise erhielt, sind in der Tabelle 5 angegeben. ("m.p." bedeutet: "Schmelzpunkt".)
Tabelle 5
| Tabelle 5 (Forts.) |
| Tabelle 5 (Forts.) |
Referenz-Beispiel 9
(4S,5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-Phenyl-1,3-Oxazolidin-2-on
(1R,2S)-2-Amino-4-Methyl-1-Phenylpentan-1-ol (96,64 g, 0,5 mMol) wurde in Chloroform (800 ml) gelöst. Dann folgte Zugabe von Wasser (400 ml). Die Mischung wurde eisgekühlt. Äthyl-Chlorkarbonat (47,5 ml) wurde tropfenweise zugegeben, wobei gerührt wurde und die Temperatur unter 10° C lag. Dann wurde weiteres Äthyl-Chlorkarbonat (47,5 ml) und eine 7,5N wässrige Lösung von Natrium-Hydroxid (150 ml) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur den oben angegebenen Wert hatte. Die tropfenweise Zuführungen erfolgten gleichzeitig. Das resultierende Produkt wurde weitere 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Eine anorganische Schicht wurde abgetrennt und eine wässrige Schicht wurde mittels Chloroform extrahiert (80 ml). Die kombinierte organische Schicht wurde getrocknet über Natrium-Sulfat und dann unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol (1,5 Liter) gelöst. 200 ml des Toluols wurden dann durch Destillation entfernt. Dann wurde Aluminium-Isopropoxid (2,0 g) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. 800 ml des Toluols wurden durch Destillation entfernt, um nebenbei produzierte Alkohole zu entfernen. n-Hexan (600 ml) wurde unter Rühren dem Rückstand zugesetzt. Die Lösung blieb über Nacht stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt und zweimal mit einer 1:1-Lösung (300 ml) aus Toluol und n-Hexan gewaschen. Anschließend erfolgte eine Waschung mit n-Hexan (300 ml). Die Kristalle wurden getrocknet, und man erhielt 104,5 g des gewünschten Stoffes (Ertrag: 95 %).
Schmelzpunkt: 163-164° C
[kleines Alpha][hoch]25[tief]D: -137.4° (c 1.016, CHCl[tief]3)
IR kleines Ny [hoch]KBr [tief]max (cm[hoch]-1): 3260, 2960, 2945, 1750, 1735, 1350, 1250, 1220, 1050, 995, 975, 950, 740, 725, 695
NMR (CDCl[tief]2) kleines Delta: 0.79 (3H, d, J=6Hz, CH[tief]3)
0.81 (3H, d, J=6Hz, CH[tief]3)
0.90-1.70 (3H, m, CH[tief]2CH(CH[tief]3)[tief]2)
3.96-4.28 (1H,
5.70 (1H, d, J=8Hz, PhCH)
6.87 (1H, breit s, NH)
7.32 (5H, m, aromatisches Proton)
Claims (4)
1. 1,3-Oxazolidin-2-on Derivat gemäß der Formel
wobei R eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen, X ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Gruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, oder ein Salz hiervon bei Säure-Zusatz.
2. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Oxazolidin-2-on Derivats gemäß der Formel
wobei R eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen, X ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Gruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, oder eines Salzes hiervon bei Säure-Zusatz, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stoff gemäß der Formel
wobei R, X und n obige Bedeutungen haben, mit einem Dialkyl-Carbonat oder einem Stoff gemäß der Formel
zur Reaktion gebracht wird, wobei Y ein Halogen-Atom oder eine Trichlormethyloxy-Gruppe ist und wobei ferner vorzugsweise das Reaktionsprodukt in ein Salz mit Säure-Zusatz umgewandelt wird.
3. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Oxazolidin-2-on Derivats gemäß der Formel
wobei R eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 3 bis 8 C-Atomen, X ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Gruppe und n eine ganze
Zahl von 4 bis 6 ist, oder eines Salzes hiervon bei Säure-Zusatz, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stoff gemäß der Formel
wobei R, X und n obige Bedeutungen haben, mit einem Stoff gemäß der Formel
zur Reaktion gebracht wird, wobei R[tief]1 eine niedrige Alkylgruppe ist, um einen Stoff gemäß der Formel
zu bilden, wobei R, R[tief]1, X und n obige Bedeutungen haben, wobei ferner der zuletzt erwähnte Stoff in Gegenwart einer Base erhitzt wird, um ihn zu zyklitisieren, und wobei insbesondere das Reaktions-Produkt in ein Salz durch Säure-Zusatz umgewandelt wird.
4. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Oxazolidin-2-on Derivats gemäß der Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59203624A JPS6183170A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3519261A1 true DE3519261A1 (de) | 1986-04-10 |
| DE3519261C2 DE3519261C2 (de) | 1997-01-16 |
Family
ID=16477122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3519261A Expired - Fee Related DE3519261C2 (de) | 1984-09-28 | 1985-05-24 | 1,3-Oxazolidin-2-on Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644063A (de) |
| JP (1) | JPS6183170A (de) |
| KR (1) | KR900004323B1 (de) |
| AR (1) | AR240924A1 (de) |
| AT (1) | AT392069B (de) |
| AU (1) | AU566419B2 (de) |
| BR (1) | BR8502707A (de) |
| CA (1) | CA1252092A (de) |
| CH (1) | CH663207A5 (de) |
| CS (1) | CS273606B2 (de) |
| DE (1) | DE3519261C2 (de) |
| DK (1) | DK165952C (de) |
| ES (2) | ES8800571A1 (de) |
| FR (1) | FR2571052B1 (de) |
| GB (2) | GB8512975D0 (de) |
| HU (1) | HU199132B (de) |
| IN (1) | IN162060B (de) |
| IT (1) | IT1208807B (de) |
| MX (2) | MX161397A (de) |
| MY (1) | MY102081A (de) |
| NL (1) | NL193191C (de) |
| NZ (1) | NZ212143A (de) |
| PH (1) | PH20852A (de) |
| RO (1) | RO91422B (de) |
| SE (1) | SE463100B (de) |
| SU (2) | SU1402263A3 (de) |
| ZA (1) | ZA854001B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0250241A1 (de) * | 1986-06-18 | 1987-12-23 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Verwendung eines 1,3-Oxazolidin-2-on-Derivates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ischämie |
| EP0307141A2 (de) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Oxazole und Thiazole zur Behandlung seniler Demenz |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6183147A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤 |
| JPH0759570B2 (ja) * | 1986-05-06 | 1995-06-28 | 三井東圧化学株式会社 | ２−オキサゾリジノン類の製造方法 |
| ATE106243T1 (de) * | 1988-03-24 | 1994-06-15 | Sankyo Co | Verwendung von isoxazolinonen als cerebro-aktive medikamente. |
| JPH0314562A (ja) * | 1988-04-11 | 1991-01-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
| US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
| ATE170516T1 (de) * | 1992-07-14 | 1998-09-15 | Nippon Chemiphar Co | Alkylendiaminderivate |
| US5698573A (en) * | 1993-09-15 | 1997-12-16 | Merck, Sharp & Dohme, Ltd. | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists |
| DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| US6037354A (en) * | 1997-06-18 | 2000-03-14 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| US9717239B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-08-01 | Akzo Nobel Chemicals International B.V. | Cellulose ether as a drift control agent and rainfastness agent |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1135461B (de) * | 1959-05-08 | 1962-08-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen |
| DE1139846B (de) * | 1961-07-27 | 1963-05-09 | Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius S. Brüning, Frankfurt/M | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Urazolen mit sedativen Eigenschaften |
| DE1289846B (de) * | 1961-04-04 | 1969-02-27 | Science Union & Company Soc Fr | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(2)-derivaten |
| DE2318575A1 (de) * | 1972-04-13 | 1973-10-25 | Synthelabo | Neue oxazolidinone |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2437389A (en) * | 1948-03-09 | Oxazoeidones and erocesstok | ||
| US3131197A (en) * | 1963-03-13 | 1964-04-28 | Smith Kline French Lab | 5-(3, 4-carbonyldioxyphenyl)-3-isopropyl-2-oxazolidone |
| US3576808A (en) * | 1967-09-15 | 1971-04-27 | Miles Lab | N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones |
| GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
-
1984
- 1984-09-28 JP JP59203624A patent/JPS6183170A/ja active Granted
-
1985
- 1985-05-21 NZ NZ212143A patent/NZ212143A/en unknown
- 1985-05-22 GB GB858512975A patent/GB8512975D0/en active Pending
- 1985-05-22 SE SE8502525A patent/SE463100B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 IN IN382/MAS/85A patent/IN162060B/en unknown
- 1985-05-23 DK DK230185A patent/DK165952C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 PH PH32310A patent/PH20852A/en unknown
- 1985-05-24 DE DE3519261A patent/DE3519261C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-27 ES ES543517A patent/ES8800571A1/es not_active Expired
- 1985-05-27 ZA ZA854001A patent/ZA854001B/xx unknown
- 1985-05-28 CA CA000482506A patent/CA1252092A/en not_active Expired
- 1985-05-29 KR KR1019850003726A patent/KR900004323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 US US06/739,059 patent/US4644063A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 RO RO118984A patent/RO91422B/ro unknown
- 1985-05-30 IT IT8567500A patent/IT1208807B/it active
- 1985-05-30 HU HU852082A patent/HU199132B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 GB GB08513685A patent/GB2165237B/en not_active Expired
- 1985-05-30 FR FR8508128A patent/FR2571052B1/fr not_active Expired
- 1985-05-30 SU SU853902250A patent/SU1402263A3/ru active
- 1985-05-31 MX MX205493A patent/MX161397A/es unknown
- 1985-05-31 AR AR300604A patent/AR240924A1/es active
- 1985-05-31 CS CS392785A patent/CS273606B2/cs unknown
- 1985-05-31 AT AT0165685A patent/AT392069B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 NL NL8501579A patent/NL193191C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 BR BR8502707A patent/BR8502707A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 CH CH2317/85A patent/CH663207A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 AU AU44697/85A patent/AU566419B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-05-13 SU SU864027452A patent/SU1431679A3/ru active
- 1986-09-18 ES ES557075A patent/ES8802152A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002215A patent/MY102081A/en unknown
-
1990
- 1990-07-16 MX MX2159290A patent/MX21592A/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1135461B (de) * | 1959-05-08 | 1962-08-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen |
| DE1289846B (de) * | 1961-04-04 | 1969-02-27 | Science Union & Company Soc Fr | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidon-(2)-derivaten |
| DE1139846B (de) * | 1961-07-27 | 1963-05-09 | Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius S. Brüning, Frankfurt/M | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Urazolen mit sedativen Eigenschaften |
| DE2318575A1 (de) * | 1972-04-13 | 1973-10-25 | Synthelabo | Neue oxazolidinone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FORTH, W. - HEUSCHLER, D. - RUMMEL, W. - STARKE, K.: Pharmakologie und Toxikologie, 6. Aufl., 1992, Wissenschaftsverlag, S. 113-115 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0250241A1 (de) * | 1986-06-18 | 1987-12-23 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Verwendung eines 1,3-Oxazolidin-2-on-Derivates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ischämie |
| EP0307141A2 (de) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Oxazole und Thiazole zur Behandlung seniler Demenz |
| EP0307141A3 (en) * | 1987-09-10 | 1989-04-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2203373C3 (de) | Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline | |
| CH621115A5 (de) | ||
| DE3519261C2 (de) | 1,3-Oxazolidin-2-on Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2238504C3 (de) | l-Phenoxy-S-alkylaminopropan^-ol -Derivate | |
| DE2723376C2 (de) | ||
| DE2414273C3 (de) | N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittelzubereitung | |
| DE2851028C2 (de) | ||
| DE68917660T2 (de) | Harnstoffhaltige 2,4,6-Triaminopyrimidin-3-oxid-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung für Kosmetika und Hautpharmazie. | |
| DE3326148C2 (de) | ||
| DE2410938A1 (de) | Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2044172A1 (de) | Neue Pyrroldenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen | |
| DE69007422T2 (de) | 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Verwendung. | |
| EP0081748A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-2-(1-(2,6-Dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en | |
| EP0593976A1 (de) | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid | |
| DE2730593A1 (de) | Neue aminoalkoxybenzofurane, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2313020A1 (de) | Antibakteriell wirksame hexamethylenbis-biguanide | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| DE2430510C3 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten | |
| DE2629756C2 (de) | ||
| DE2140601A1 (de) | Derivate von Thiazolino Pyrin idinon und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2710807C2 (de) | Benzylamino-alkancarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1768505B2 (de) | Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1620171A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen | |
| CH686081A5 (de) | 1,3,4-Benzotriazepin-5(4H)-one. | |
| AT329578B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2- (morpholino- oder homomorpholino) -1- (3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten, ihren salzen und optischen isomeren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |