AT392069B

AT392069B - Verfahren zur herstellung neuer 1,3-oxazolidin-2- on-derivate

Info

Publication number: AT392069B
Application number: AT0165685A
Authority: AT
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1985-05-31
Publication date: 1991-01-25
Also published as: ES557075A0; GB2165237A; ATA165685A; HUT39168A; AU4469785A; PH20852A; JPH0469150B2; GB8512975D0; JPS6183170A; IT8567500A0; NL8501579A; SU1431679A3; GB8513685D0; RO91422A; AU566419B2; GB2165237B; US4644063A; CS273606B2; ES8802152A1; IT1208807B

Description

AT 392 069 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Oxazolidin-2-on-derivate und mehr im besonderen 13-Oxazolidin-2-on-derivate der allgemeinen Formel

worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine nied.-Alkyl- oder nied.-Alkoxygruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, oder Säureadditionssalze davon.

Es ist nachdrücklich darauf hingewiesen worden, daß Glutaminsäure als ein Nervenerregungsüberträger an das Zentralnervensystem von höheren Tieren und an die neuromuskulären Verbindungspunkte von niedrigen Tieren wirkt ["Glutamate as a Neurotransmitter" herausgegeben von G. D. Chiara & G. L. Gessa, Raven Press, New York, 1981 und Η. M. Gerschenfeld: Physiol. Rev., 52.1-119 (1973)]. Es wurde auch berichtet, daß Dystrophie, Starre, Tremor, Konvulsionen u. dgl. bei der Verabreichung von Kaininsäure, Domoinsäure, Quisqualinsäure, Ibotensäure od. dgl. hervorgerufen wird, welche Säure ein extrem starker Antagonist für Glutaminsäure bei höheren Tieren ist [Oleny et al: Brain Res., 22,507-512 (1974)].

Auch war es bekannt, daß mit fortschreitendem Altem das zentrale und periphere Nervensystem Hypoergie erleidet, wodurch Parkinson'sche Krankheit, motoneuronische Störungen, Dementia, Tremor, spinocerebellare Degeneration u. dgl. entwickelt werden können. Man nimmt an, daß diese Erkrankungen einem gestörten Gleichgewicht zwischen »regenden und hemmenden Nerven (z. B. dem Gleichgewicht zwischen Glutaminsäure und GABA) zufolge des Verlustes von Neuronen an gewissen speziellen Stellen oder einer allgemeinen Hypoergie des Nervensystems zugeschrieben werden [Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 12,69 (1973)].

Im Hinblick auf das Vorstehende sind Heilmittel, welche selektiv Glutaminsäure blockieren können, brauchbar für die Therapie der Neuropathie, die sehr häufig bei Senilität auftritt und Beschwerden wie Schwindel, Schulterschmerzen, Konvulsionen, Tremor u. dergl. umfaßt, welche alle von unausgewogenen nervösen Systemen oder Hyperstenie bei der Muskelentlastung herrühren.

Glutaminsäure wirkt als Nervenerregungsüberträger für die neuromuskulären Verbindungsstellen von Insekten. Chemikalien, die Glutaminsäure blockieren können, eignen sich auch für den Gebrauch in der Landwirtschaft zufolge ihrer Fähigkeit, die Aktivität von Insekten herabzusetzen und zu schwächen [Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu,2L 725 (1983)].

Durch intensive, zu vorliegender Erfindung führende Forschung wurde gefunden, daß 13-Oxazolidin-2-on-derivate der obigen Formel I ausgezeichnete Blockierungswirkung gegen Glutaminsäure sowie neuraxiale Muskelentspannungswirkung besitzen, d. h. starrheitsreduzierende und entspannende Effekte bei anämischen, enthimten Stanheitsproben (anemic decerabrate rigidity sample).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützlich zur Therapie einer Krankheit, welche spastische Paralyse und Starrheit mit sich bringen würde, und sind wirksam zur Unterdrückung oder Befreiung von Dyskinesien, Athetosen, Myoklonus, Tic, Tremor, Dystonien und Ballismen von Neuropathien wie Paridnsonismen, Choreae, Epilepsie und dergleichen.

Als Verbindungen mit ähnlich» Struktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bereits bekannt: 4-Methyl-5-phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)-13-oxazolidin-2-on [Zikolova etal: Farmatsiya (Sofia), 14,16-21 (1964) und Nikolova: Izv. Inst. Fiziol., Bulg. Akad. Nauk., 12, 217-226 (1969)] und 4-Methyl-5-phenyl-3-(2-pynolidinoäthyl)-13-oxazolidin-2-on [Zikolova etal: Farmatsiya (Sofia), 14,16-21 (1964)].

Zikola et al. berichten jedoch nichts üb» die pharmakologischen Wirkungen dies» Verbindungen. Nikolova teilt mit, daß 4-Methyl-5-phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)-13-oxazolidin-2-on analgetische Wirksamkeit hat, jedoch weder Antikonvulsionswirkung noch neuraxiale Muskelentspannungswirkung zeigt. Bei einem von den Erfindern vorliegender Erfindung durchgeführten Versuch erwies sich die letztgenannte Verbindung als außerordentlich schwach hinsichtlich ihr» neuraxialen muskelentspannenden Wirkung.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung von neuen l,3-Oxazolidin-2-on-derivaten der obigen -2-

AT 392 069 B allgemeinen Formel I, welche ausgezeichnete Blockierungswirkung gegen Glutaminsäure und steifheitsherabsetzende und entspannende Wirkungen zeigen und damit brauchbar sowohl als Heilmittel als auch als Agrikulturchemikalien sind.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung von neuen Verfahren, die für die Herstellung solcher 1,3-Oxazolidin-2-on-derivate geeignet sind.

Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Oxazolidin-2-on-derivate der allgemeinen Formel

R

X

/'“'N

O N-CH2CH2CH2-N (CS2)n 11 N—S 0) worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine nied.-Alkyl- oder nied.-AUcoxygruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man A: eine Verbindung der allgemeinen Formel

X oh nhch2ch2ch2-n (ch2

0D worin R, X und n wie oben definiert sind, mit einem Dialkylcarbonat oder einer Verbindung der allgemeinen Formel m

Cl-C-Y,

II 0 worin Y ein Halogenatom oder eine Trichlormethyloxygruppe ist, umsetzt, oder B: eine Verbindung der allgemeinen Formel -3-

AT 392 069 B

A w OH NBCH2ch2CH2-N iCH2)n (Π) worin R, X und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel OV) (V)

Cl-C-OR-, II * 0 worin Rj eine nied.Alkylgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

y~( /-N OH N-CH2CH2CH2-N (CH2 > n c=o worin R, Rj, X und n wie oben definiert sind, umsetzt, anschließend diese Verbindung in Gegenwart einer Base cyclisiert, oder C: eine Verbindung der allgemeinen Formel

-4- (VI)

AT 392 069 B worin R und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z'CH2CH2CH2-N (CH.) 2 n (VH) worin Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Acetoxygruppe ist und n wie oben definiert ist, umsetzt und/oder gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz davon überführt.

Fig. 1 ist ein Diagramm, welches die Zuckungsrate eines kortikalen Neurons während der Anwendung von L-Glutaminsäure mit ständigen konstanten Strömen unter Verwendung einer ausgewählten Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung illustriert; und

Fig. 2 ist ein Diagramm, welches die Zuckungsrate eines durch die Glutamatphase unter Verwendung einer solchen ausgewählten Verbindung erregten kortikalen Neurons illustriert

Die neuen Verbindungen haben die oben angegebene allgemeine Formel 1. Gerade oder verzweigte, als R in Formel I brauchbare Alkylgruppen umfassen z. B. Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 1-Methyläthyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 4-Methyipentyl, 1-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Äthylbutyl u. dgl. Als X brauchbare nied.Alkylgruppen sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Als X brauchbare nied.Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Äthoxy und n-Prppyloxy. Als X gleichfalls brauchbare Halogenatome sind z. B. Chlor, Brom und Fluor.

Jede von der Erfindung vorgesehene Verbindung schließt ihre stereoskopischen Isomeren mit ein, d. h. ein cis-Isomer (4RS, 5SR) und ein trans-isomer (4RS, 5RS), und ihre optischen Isomeren (4R, 5S) (4S, 5R), (4R, 5R) und (4S, 5S). Es ist zu beachten, daß diese beiden Typen von Isomeren innerhalb des Umfanges der Erfindung liegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren 1:

Eine Verbindung der Formel Π wird mit einem Dialkylcarbonat oder einer Verbindung der Formel III umgesetzt um die gewünschte Verbindung der Formel I heizustellen:

X y~{ oder Dialkylcarbonat. OH NHCH2CH2CH2-N^CH2)n + Cl-C-Y ί II> (III)

n -5-

AT 392 069 B wobei Y ein Halogenatom oder eine Trichlormethyloxygrappe ist und R, X und n wie für Formel I definiert sind.

Die Reaktion wird in Gegenwart eines Alkali wie Natriumhydroxid und in einem heterogenen Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Äther oder Chloroform bei einer Temperatur von -10 bis + 10°C durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Dialkylcarbonat oder die Verbindung III in einer Menge im Bereich von 2 bis 4 Mol je Mol der Verbindung II eingesetzt und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5 bis 2 Stunden.

Verfahren 2:

Die Verbindung Π wird mit einer Verbindung der Formel IV unter Bildung einer Verbindung der Formel V umgesetzt, welche dann in Gegenwart einer Base erhitzt wird, um sie zur Verbindung I zu cyclisieren.

OH HCH2CH2CH2-N^JCH2>n + Cl-C-O^ (II) (IV) C=0 I OR, OH tj"CH2CH2CH2'Ns>>J/CH2)n (V)

wobei Rj eine nied-Alkylgruppe ist und R, X und n wie oben definiert sind.

Die Reaktion der Verbindung Π mit der Verbindung IV wird in Gegenwart eines Alkali wie Natriumhydroxid und in einem heterogenen Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel wie Äther oder Chloroform bei einer Temperatur von -5 bis + 15°C durchgeführt. Die Gyclisierung der Verbindung V wird durch Erhitzen derselben in Gegenwart ein»’ Base wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Aluminiumisopropoxid in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol und bei einer Temperatur von 100 bis 140°C bewirkt.

Vorzugsweise wird die Verbindung IV in einer Menge von 1 bis 2 Mol je Mol der Verbindung Π eingesetzt und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5 bis 2 Stunden. -6-

AT 392 069 B

Verfahren 3:

Eine Verbindung der Formel VI wird mit ein»* Verbindung VII umgesetzt, um die Verbindung I herzustellen. 0 NH V 0 (VI) + Z-CH2CH2CH2-N (ch2)n (VII)

wobei Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Acetoxygruppe ist und R, X und n wie oben definiert sind.

Die Reaktion der Verbindung VI mit der Verbindung VH wird in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon bei einer Temperatur von 50°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird die Verbindung VII und die schwache Base in der 1 bis 2-fiachen bzw. mindestens der 2-fachen Menge der Mol der Verbindung VI verwendet und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 2 bis 50 Stunden. Die Verbindung VH wird vorzugsweise als Hydrochlorid eingesetzt, welches stabil ist.

Die Verbindungen Π und VI, beide Ausgangsmaterialien der obigen Verfahren 1 bis 3, können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. -7-

10 AT 392 069 B

Br R (VCE)

i) SOCX. 15 ii) ® AiCi3 20 25 30 35

X o 40 45

(W) I 0 (I/) (xm) 1 wobei R, Ri, X, Y, Z und n wie oben definiert sind. -8 50

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Eine Verbindung der Formel X kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit Kaliumphthalimid oder durch Friedel-Crafts-Acylierung von Säurechlorid und Benzol in Gegenwart eines Aluminiumchlorid-Katalysators hergestellt werden. Das Säurechlorid wird von einer Verbindung der Formel IX durch Behandlung mit Thionylchlorid abgeleitet 5 Eine Verbindung der Formel XI kann durch Reduktion der Verbindung X mit einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid oder Aluminiumisopropoxid hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel XII kann durch Hydrazinolyse der Verbindung XI oder durch palladiumkatalysierte Hydrierung einer Verbindung der Formel ΧΙΠ erhalten werden.

Die Verbindung II kann durch Reaktion der Verbindung XII mit der Verbindung VII erhalten werden. Die 10 Verbindung VI kann durch Reaktion der Verbindung ΧΠ mit der Verbindung ΙΠ oder IV erhalten werden.

Jedes Isomer der Verbindung I ist entweder nach einer Methode erhältlich, welche vorwiegend ein Isomer ergibt, oder durch Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Verbindung XI.

Die so hergestellten l,3-Oxazolidin-2-on-derivate können in herkömmlicher Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt weiden. Für die Erfindung brauchbare Säureadditionssalze sind z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, 15 Sulfat, p-Toluolsulfonat, Fumarat, Citrat, Maleat, Oxalat u. dgl.

Die folgenden Verbindungen sind besonders typisch für die erfmdungsgemäß herstellbaren Verbindungen I: 20 25 30 35 40 45

Verbindung 1: (4RS, 5SR)-4-(l-Methylethyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 2: (4RS, 5RS)-4-(l-Methylethyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 3: (4RS, 5SR)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 4: (4RS, 5RS)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 5: (4S, 5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 6: (4R, 5S)4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 7: (4S, 5S)4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 8: (4R, 5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 9: (4RS, 5RS)4-(l-Methylethyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-13-oxazoüdin -2-on Verbindung 10: (4RS, 5SR)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 11: (4RS, 5RS)4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-pyrroüdinoprqpyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 12: (4S, 5R)-4-(2-Methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepin-l-yl)propyl3-5-phenyl-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 13: (4RS, 5SR)-5-(2-Methylphenyl)4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 14: (4RS, 5SR)-5-(3-Methylphenyl)4-(2-Methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on

Verbindung 15: (4RS, 5RS)-5-(3-Methylphenyl)4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-50 oxazolidin -2-on

Verbindung 16: (4RS, 5SR)-5-(4-Methylphenyl)4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on 55 Verbindung 17: (4RS, 5RS)-5-(4-Methylphenyl)4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on -9-

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Verbindung 18: (4RS, 5SR)-5-(4-Methoxyphenyl)4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on

Verbindung 19: (4RS, 5RS)-5-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on

Verbindung 20: (4RS, 5SR)-5-(4-Huorphenyl)4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on

Verbindung 21: (4RS, 5RS)-5-(4-Huorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-13' oxazolidin -2-on

Verbindung 22: (4RS, 5SR)-5-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on

Verbindung 23: (4RS, 5RS)-5-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on

Verbindung 24: (4RS, 5RS)-5-Phenyl-3-(3-piperidinopropyl)4-propyl-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 25: (4RS, 5SR)-5-Phenyl-3-(3-piperidinopropyl)4-propyl-l,3-oxazolidin -2-on Verbindung 26: (4RS, 5RS)4-Butyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 27: (4RS, 5SR)4-Butyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazoIidin -2-on Verbindung 28: (4RS, 5RS)4-Penlyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 29: (4RS, 5SR)4-pentyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 30: (4RS, 5RS)4-(3-Methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 31: (4RS, 5SR)4-(3-Methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 32: (4RS, 5RS)4-Hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on Verbindung 33: (4RS, 5SR)4-Hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on

Die Wirksamkeit der Verbindungen I wurde bezüglich der Blockierungswirkungen gegen Glutaminsäure, der neuraxialen Muskelentspannungswirkungen (der starrheitsherabsetzenden und entspannenden Wirkungen bei anämischen, enthimten Starrheits-Proben) und der Toxizitätswerte bestimmt Die folgenden Verbindungen wurden zu Vergleichszwecken verwendet:

Vergleichsverbindung 1:

Toluperison-hydrochlorid

Vergleichsverbindung 2: (4RS, 5SR)4-Methyl-5-phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)-l,3-oxazoüdin -2-on hydrochlorid

Vergleichsverbindung 3: (4RS, 5RS)4-Methyl-5-phenyl-3-(2-piperidinoäthyl)-13-oxazolidin -2-on hydrochlorid -10-

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Vergleichsverbindung 4: (4RS, 5SR)-4-Methyl-5-phenyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-l,3-oxazolidin -2-on hydrochlorid

Vergleichsverbindung 5: (4RS, 5RS)-4-Methyl-5-phenyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-l,3-oxazolidin -2-on hydrochlorid.

Versuch 1

Wirkungen auf anämische, enthimte Starrheit

Eine zur Feststellung der Wirkung auf anämische, enthimte Starrheit wurde im Prinzip gemäß der Arbeitsweise von Fukuda et al. [Japan J. Pharmacol., 21,810 (1974)] hergestellt. Das heißt, männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht: 270 bis 350 g) wurden, auf dem Rücken liegend, unter Äthemarkose Einschnitte in den Hals gemacht Nachdem die Luftröhre und die gemeinsamen Halsschlagadern freigelegt waren, wurde in die Luftröhre eine Kanüle eingesetzt und dann die beidseitigen gemeinsamen Halsschlagadern und der Ösophagus doppelt abgebunden und unterbrochen. Danach wurde das Occipitalbein freigelegt, durch welches ein kreisrundes Loch gebohrt wurde, um die in der Mitte verlaufende Basilararterie doppelt abzuschnüren. Wenn die Ätheranästhesierung bei der Ratte aufzuhören begann, wurden ihre vorderen Körperglieder starr. Bei den Messungen wurde das elektromyographische (EMG) Ansprechen des Muskels der Vorderpfote (M. triceps brachii) der Ratte im starren Zustand aufgezeichnet. Die EMG-Impulse wurden alle 10 Sekunden zu akkumulierten Werten zusammengefaßt und als Histogramm auf einem Recorder aufgezeichnet.

Die Wirkung jeder Testverbindung auf die Starrheit wurde, als Unterdrückungsrate ausgedrückt, bewertet. Die Berechnung dieser Rate erfolgte zuerst durch Bestimmen der Fläche eines herabgesetzten EMG-Impulsteiles auf dem Histogramm nach Ablauf von 10 Minuten nach Verabreichung einer Lösung jeder Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung (3 mg/kg) über die Femoralvene, und dann gemäß der folgenden Gleichung. a

Unterdrückungsrate (%) =-x 100

A wobei a: EMG-Impulsfläche die als Folge der Verabreichung der Testverbindung verringert war, und A: EMG-Impulsfläche, wenn keine Testverbindung verabreicht wurde (Kontrolle).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Testverbindung Unterdrückungsrate (%) 1 12.0 2 19.8 3 18.0 4 21.2 5 37.7 6 14.9 7 64.8 8 12.0 9 18.7 11 10.2 12 93.0 16 10.9 18 8.4 20 9.9 -11-

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Tabelle 1 fFortO

Vergleichsverbindung Unterdrückungsrate (%) 1 4.8 2 3.6 3 2.2 4 1.0 5 3.0

Versuch 2A

Blockierungswirkungen gegen Glutaminsäure hei neuromuskulären Verbindungspunkten von Penzerkrebsen. Es wurde der Methode von Ishida et al [J. Physiol., 298.301-319 (1980)] und derjenigen von Shinozaki et al 20 [Comp. Biochem. Physiol., 70c. 49-58 (1981)] gefolgt. Das heißt, die Öffner-Muskeln der ersten Beine des Krebses wurden hier als Versuchsmaterial verwendet. Die neuromuskuläre Probe wurde in einem Bad gehalten, wobei eine physiologische Lösung [Zusammensetzung (mM): NaCl (195), CaC^ (18), KCl (5,4), Tris-Maleat-

Puffer (pH 7,5; 10), Glucose (11)] für den Krebs bei Raumtemperatur und in konstanter Fließrate durchströmen gelassen wurde. Glas-Mikroelektroden, deren jede mit 3 M KCl-Lösung gefüllt war, wurden in einen mittleren 25 Teil der Muskelfaser eingesetzt, um intrazellulär Änderungen im Potential der Muskelzellenmembran aufzuzeichnen.

Die Blockierungswirkung jeder Testverbindung gegen Glutaminsäure wurde ausgedrückt als

Unterdrückungsrate der Depolarisation, die bei Einwirkenlassen in einem Bad von L-Glutaminsäure (10"4 M) während einer 5-Minuten-Vorbehandlung mit einer Lösung der Testverbindung ausgelöst wurde. Die Ergebnisse 30 sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Testverbindung Konzentration der Testverbindung in der Lösung (M) Blockierungsrate gegen Glutaminsäure (%) Neue Verbindung 3 2 x 10"4 89 4 2 x 10"4 88 5 2ΧΗΓ4 91 7 2X10-4 92 10 2x IO"4 80 12 2x IO'4 90 26 2 x 10'5 68 27 2 x 10*5 53 28 2 x 10‘5 58 31 2xl0’5 61 32 2 x 10"·* 69 Vergleichsverbindung 2 2xl04 0 4 2 x IO"4 45 -12- 55

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Versuch 2B

Hemmende Wirkung auf die Reaktion auf L-Glutaminsäure und ihre Analoga in kortikalen Neuronen von Ratten L-Glutaminsäure und eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ((4S, 5R)-4-(2-Methylpropyl)-3-(3-perhydroazepin-l-yl)propyI)-5-phenyl-l,3-oxazolidin-2-on) wurden an einem kortikalen Neuron von Ratten unter Verwendung einer mit L-Glutaminsäure (1 M) und der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung (0,05 M) gefüllten Kugelglasmikropipette angewandt (Methode: M. Sakurei, Seitai no Kagaku, 26(4), 416-418,1985; und T. W. Stone, Microiontophoresis Pressure Ejection, IBRO Handbook Series, Bd. 8, Wiky, 1985). Die Spitze der obenerwähnten Mikropipette wurde unter Verwendung eines Mikromanipulators in einer Stellung fixiert, bei der die größte Glutamatreaktion erwartet wurde, welche durch die durch die iontophoretische Anwendung von L-Glutamat induzierten extrazellulär aufgezeichneten Wirkungspotentiale dargestellt wurde. Fig. 1 zeigt die Aufzeichnung der Zuckungsrate eines kortikalen Neurons während der Anwendung von L-Glutaminsäure mit ständigen konstanten Strömen in Gegenwart oder Abwesenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung in verschiedenen Mengen (Ordinate: Frequenz der Wirkungspotentiale, Abszisse: Zeit). Die in Fig. 1 gezeigten Ergebnisse legen nahe, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung die Glutamatreaktion auf mengenabhängige Weise hemmen. Fig. 2 zeigt die Aufzeichnung der Zuckungsrate eines durch den iontophoretischen Glutamatimpuls (0,2 Hz, Dauer von 2 Sekunden) erregten kortikalen Neurons. Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung verminderte die Frequenz von durch L-Glutamat und auch durch drei Glutamatrezeptorantagonisten, nämlich Kainsäure, Quisquelinsäure und N-Methyl-D-asparaginsäure hervorgerufenen Wirkungspotentialen. Mit den obigen Ergebnissen wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung die Glutamatreaktion in kortikalen Neuronen von Ratten hemmt.

Versuch 3

Akute Toxizität

Unter Verwendung von männlichen ddN-Mäusen wurde die Höhe der akuten Toxizität jeder Testverbindung gemäß einer Auf-und-ab-Methode bestimmt. Einige der verwendeten Testverbindungen wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und über die Caudalvene verabreicht Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Testverbindung LD5q (mg/kg, iv) Neue Verbindung 1 29.7 2 18.8 3 55.5 4 29.9 5 69.0 7 30.4 9 54.6 10 75.1 11 53.2 12 40.1 16 34.9 18 39.8 20 66.1 31 53.6

Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden speziellen Beispiele und Bezugsbeispiele beschrieben. -13-

AT 392 069 B

EsispieU (1) (4RS, 5SR)-4-(l-Methyläthyl>-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazolidin -2-on (1RS, 2SR)-3-Methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)butan-l-ol-dihydrochlorid (755 mg, 2,00 mMol) wurde in einer 10%-igen wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (12 ml) suspendiert, gefolgt vom Zusatz von Äther (28 ml). Das Gemisch wurde gerührt und, sobald es klar wurde, eisgekühlt. £ine 20 %ige Lösung von Tiichlormethylchlorformiat (im folgenden kurz mit "TCP bezeichnet) in Toluol (4,0 ml) wurde im Verlauf einer Stunde zugetropft Nach Beendigung des TCF-Zusatzes wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt Die organische Schicht wurde abgetrennt einmal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (Silicagel: 7 g, Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt und ergab 613 mg der vorgesehenen Verbindung als blaßgelbe Kristalle (Ausbeute 93 %). ffi vKBrmax (cm-1): 2930,2860,2760,1730,1605,1440 1415,1125,1030,755, 695 NMR (CDC13)5: 0.68 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3) 0.89 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3) 1.20-2.01 (9H, m, CH(CH3)2, CH^ CH.CH.N CH-,) ’2 2'~CH/ 2 2 xcS2-\ CH2- 2.12-2.52 (6H, m, CH2 N ) ) 2.92-3.30 (1H, m,

0 NCH £ )

H 3.54-4.00 (2H,m, cT^NCH ) 5.60 (1H, d, J = 8 Hz, CH-O) 7.16-7.48 (5H, m, aromatische Protonen) (2) (4RS, 5SR)-4-(l-Methylethyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin -2-on-fumarat Die in Abschnitt (1) erhaltene Verbindung (430 mg, 1,30 mMol) wurde in Äthanol (4 ml) gelöst, gefolgt vom Zusatz einer heißen Äthanollösung (5 ml) von Fumarsäure (151 mg, 1,30 mMol). Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton gelöst und über Nacht stehengelassen. Nach Eiskühlen des Gemisches wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden dreimal mit Aceton gewaschen und ergaben 491 mg der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle (Ausbeute 85 %). F.: 142-144°C (Zers.) -14-

AT 392 069 B IR vKBrmax 3440> 2940> 2880,1740,1700,1640 - 1560,1420,1250,1200, 980, 750,700 NMR (CDC13:CD30D = 6:1)5: 0.65 (3H, d, J = 7 Hz, CHCß3) 0.86 (3H, d, J = 7 Hz, CHCfi3) 1.35-2.35 (9H, m, CH(CH3)2,

2.70-3.88 (8H, m, CH2CH2CH2 N

)

4.04 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz,

) 5.75 (1H, d, J = 8 Hz, CH-O) 6.78 (2H, s, -CH=CH·) 7.16-7.44 (5H, m, aromatische Protonen)

Beispiel 2 (1) (1RS, 2SR)-2-[N-Äthoxycarbonyl-N-(3-piperidinopropyl)amino]-4-methyl-l-phenylpentan -l-ol Einer Chloroformlösung (6 ml) von (1RS, 2SR)-4-Methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-l-ol (637 mg, 2,00 mMol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren ungefähr die Hälfte einer Chloroformlösung (4 ml) von Äthylchlorcarbonat (543 mg, 5,0 mMol) zugesetzt, während die Reaktionstemperatur unter 15°C gehalten wurde. Danach wurde die verbliebene Hälfte der eben genannten Chlorofonnlösung und eine wässerige Lösung (8 ml) von Natriumhydroxid (200 mg, 5,0 mMol) unter Einhalten der Reaktions-Temperatur unter 15°C in solcher Weise zugetrqpft, daß der Zusatz beider Lösungen gleichzeitig beendet wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei 5°C 1 h lang gerührt, wonach eine Chloroformschicht abgetrennt wurde. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 781 mg der vorgesehenen Verbindung als viskoses hellgelbliches öl (Ausbeute 100%). unvermischt IR vmax (cm*1): 3440,2940,2870,2800,1680,1465 1450,1420,1310,1250,1230,1100, 750,700 -15-

AT 392 069 B NMR (CDC13)5: 0.67 (3H, d,J = 6Hz, CHCfig) 0.80 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH3) 0.96-2.72 (18H, m, CH2CH(CH3)2, CHy-Cfi, / \ CH,CH,N CH,, OH) -2-2\ /-2 - CH 2" CB. 2

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II 1.27 (3H, t, J = 7 Hz, COCH2CE3)

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II 2.88-3,64 (2H, m, CNCfi2) 0

II 3.90-4.48 (1H, m, CNCH) 0

II 4.16 (2H, q, J = 7 Hz, -0-0-0¾) 4.76-5.00 (1H, m, CH-O) 7.10-7.56 (5H, m, aromatische Protonen) (2) (4RS, 5SR)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)*l3-oxazoIidin -2-on

Eine Toluollösung (12 ml) der in Abschnitt (1) erhaltenen Verbindung (633 mg, 1,62 mMol) wurde auf ungefähr 130°C auf einem Ölbad erhitzt, um das in dem System vorhandene Wasser vollständig zu entfernen. Die Badtemperatur wurde auf 100°C gesenkt und Aluminiumisopropoxid (16 mg, 0,08 mMol) wurde zugegeben. Dann winde die Badtemperatur auf 130 bis 140°C gehalten, um ein azeotropes Gemisch (9 ml) von Äthanol und Toluol durch Destillation zu entfernen (erforderliche Zeit ungefähr 1 h). Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit Äthylacetat versetzt. Die Lösung wurde zuerst mit wässeriger gesättigter Natriumsulfatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 558 mg der vorgesehenen Verbindung als hellgelbliche Kristalle (Ausbeute 100 %). un vermischt iR v max (cm-1): 2930,2800,2770,1750,1490,1460 1440,1410,1375,1345,1315,1245, 1215,1170,1120,1035,1010,755,695 NMR (CDC13)& 0.44-0.68 (3H, m, CHCH3) 0.68-0.92 (3H,m,CHCE3) 1.00-1.26 (3H, m, CH2CH(CH3)2, -16-

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1.30-1.92 (8H, m, CE2CH2!N ch2 ) CH, /'2 2.16-2.52 (6H, m, CH2 ) 2.88-3.24 (1H, m, Y “ o 3.32-3.72 (1H, m, cTVhY " ) 0 3.84-4.12 (1H, m,

Y o ) 5.52 (1H, d, J = 8 Hz, Cfl-O) 7.33 (5H, m, aromatische Protonen)

Beispiel 3 (4S,5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-13-oxazoIidine-2-on-fumarat

Ein Gemisch von (4S, 5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-l,3-oxazolidin -2-on (10,97 g, 50 mMol), l-(3-Chlorpropyl)piperidin-hydrochlorid (12,38 g, 62,5 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonatpulver (17,28 g, 125 mMol) und Methyläthylketon (100 ml) wurde unter Rühren 24 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das unlösliche Material wurde mit Methyläthylketon gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol (70 ml) gelöst Die Toluollösung wurde dreimal mit Wasser (70 ml) gewaschen und das Toluol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde dann in Äthanol (50 ml) gelöst, gefolgt vom Zusatz von Fumarsäure (5,80 g, 50 mMol). Das resultierende Gemisch wurde erhitzt, um die Fumarsäure zu lösen. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, dreimal mit Äthanol (30 ml) gewaschen und dann getrocknet und eigaben rohe Kristalle (19,04 g). Die rohen Kristalle wurden aus Wasser (70 ml) rekristallisiert Man erhielt 16,73 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle (Ausbeute 73 %). F.: 174-176°C (Zers.) -17-

AT 392 069 B

[a]D: = +12.0° (c 1.00, MeOH) IR v (cm"1): 3560, 3450,2950,2640,2350,1740 1725, 1690,1635,1540,1450, 1405,1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695

Beispiel 4

Unter Anwendung ähnlicher Arbeitsweisen wie diejenigen der Beispiele 1 bis 3 wurden die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen erhalten. (Es folgt Tabelle 4) -18-

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Beispiel 5 (4S, 5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on-fumarat (IR, 2S)-4-Methyl-l-phenyl-2-(3-piperidinopropylamino)-pentan-l-ol.Dihydrochlorid (1,0 g, 2,56 mMol) wurde in H2O aufgelöst und mit wäßriger 15%-iger NaOH-Lösung basisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde mit H20 und wäßriger gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der Chloroformlösung mit Na2S(>4 wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem

Druck entfernt Der Rückstand (820 mg) wurde im Vakuum getrocknet und dann in Diethylcarbonat (0,9 ml) aufgenommen. Die sich ergebende Lösung wurde mit NaOMe (4 mg) versetzt und bei 95°C 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand mit Et20 extrahiert. Die etherische Lösung wurde mit H20 und wäßriger gesättigter NaQ-Lösung gewaschen und dann über Na^C^ getrocknet Das Lösungsmittel winde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand (820 mg) in EtOH (2,5 ml) aufgelöst gefolgt von Zugabe von Fumarsäure (277 mg, 2,38 mMol). Das Gemisch wurde unter Erwärmen in Fumarsäure aufgelöst und die sich ergebende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit EtOH (1,5 ml) gewaschen und getrocknet und ergaben 825 mg der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle (Ausbeute: 70 %).

Bezugsbeispiel 1 2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-phenylpentan-l-on

Thionylchlorid (34,8 ml, 480 mMol) wurde einem Gemisch von 2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methylpentansäure (83,61 g, 320 mMol) und Benzol (320 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach Benzol (320 ml) zugesetzt wurde. Das Benzol wurde entfernt und frisches Benzol (480 ml) wurde zugesetzt, um eine Lösung zu bilden. Diese Lösung wurde sofort mit wasserfreiem Aluminiumchlorid (106,7 g, 800 mMol) versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (700 ml) gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Benzol (200 ml) extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und dann mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit Salzlösung wurde die kombinierte organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol behandelt, wobei Kristalle erhalten wurden, welche unter Erwärmen in Äthanol (80 ml) gelöst und mit Hexan (160 ml) versetzt wurden. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und zuerst mit einer gemischten Lösung (240 ml) von Äthanol und Hexan (1:2) und dann mit Hexan gewaschen. Die Kristalle wurden luftgetrocknet und ergaben 74,6 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle (Ausbeute 73 %).

Bezugsbeispiel 2 (1RS, 2SR)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol und (1RS, 2RS)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl- 1-phenylpentan-l-ol

Natriumcyanoborhydrid (177 g, 2,82 Mol) wurde im Verlauf von 3 h einer Lösung der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (141,4 g, 440 mMol) in Chloroform (660 ml) und Essigsäure (440 ml) zugesetzt, während die Reaktionstemperatur unter 30°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform (1 Liter) und mit Wasser (1,4 Liter) versetzt. Die organische Schicht wurde äbgetrennt und zweimal mit Wasser, einmal mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck eingedampft und ergab weiße Kristalle (142 g). Die Kristalle wurden dann einer Silicagelsäulenchromatographie (Silicagel: 2,8 kg; Lösungsmittel: Benzol) unterzogen. Dabei erhielt man zuerst 94,3 g (1RS, 2SR)-Isomer als weiße Kristalle (Ausbeute 66 %) und dann 48,4 g (1RS, 2RS)-Isomer als weiße Kristalle (Ausbeute 43 %).

Bezugsbeispiel 3 (lRS,2RS)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)4-methyl-1-phenylpentan-l-ol

Aluminiumisopropoxid (125,6 g, 615 mMol) wurde einer Suspension von 2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-1 -phenylpentan-1 -on (72,3 g, 225 mMol) in Isopropanol (1.000 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 6,5 h erhitzt. Das Isopropanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthylacetat (800 ml) und weiters mit einer wässerigen Lösung von Natriumsulfat versetzt. Die resultierende organische Schicht wurde abdekantiert und der Rückstand wurde zweimal mit Äthylacetat (200 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck äbdestillieri. Der Rückstand wurde zweimal aus Benzol rekristallisiert, wobei 29,3 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 40 %). -25-

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Bezugsbeispiel 4 (lRS,2SR)-2-Amino-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol (1RS, 2SR)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol (80,0 g, 247 raMol) wurde unter Erwärmen (50°C) in Äthanol (800 ml) gelöst, gefolgt vom Zusatz eines Gemisches von 85 %igem Hydrazinhydrat (19,0 ml) in Äthanol (200 ml). Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 3 h erhitzt und, nach dem Abkühlen, eisgekühlt und mit 4 N Chlorwasserstoffsäure (700 ml) versetzt Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtrieren über Cellite entfernt und dann mit 4 N Chlorwasserstoffsäure (140 ml) gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde dem Filtrat zugesetzt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Äthanol zu entfernen. Eine 6 N Natriumhydroxidlösung (570 ml) wurde unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Schicht eingedampft und ergab 43,2 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle (Ausbeute 91 %).

Bezugsbeispiel 5 4-Methyl-l-(4-methylphenyl)-2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)pentan-l-on 2-Brom-4-methyl-l-(4-methylphenyl)pentan-l-on (13,5 g 50 mMol) und Kaliumphthalimid (9,26 g, 50 mMpl) wurden gründlich gemischt und 2 h auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Benzol kristallisiert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Hexan rekristallisiert und ergaben 12,2 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle (Ausbeute 73 %).

Bezugsbeispiel 6 (lRS,2RS)-2-Amino-l-phenylheptan-l-ol

Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde zu (1RS, 2SR)-2-amino-l-phenylheptan-l-ol (4,15 g, 20 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (100 ml) gegossen, welches mit Chloroform versetzt wurde, gefolgt von allmählichem Zusatz einer wässerigen Natriumhydroxidlösung. Die so basisch gemachte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Öl wurde eisgekühlt und dann mit Thionylchlorid (20 ml) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Wasser (30 ml) wurde in begrenzten Mengenanteilen vorsichtig zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann mit Wasser versetzt. Nach Waschen des Gemisches mit Äther wurde die resultierende wässerige Schicht abgetrennt und mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab weiße Kristalle. Die Kristalle wurden aus Hexan rekristallisiert, wobei 2,73 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle »halten wurden (Ausbeute 66 %).

RgzugsteispieU (lRS,2SR)-2-Amino-l-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-pentan-l-ol 2-Hydroxyimino-l-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-pentan-l-on (8,72 g; 37,1 mMol) wurde in Essigsäure (88 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 5 % Palladium-Kohle (0,87 g) versetzt und der Reaktant wurde bei Normaldruck und 80°C katalytisch hydriert, bis Wasserstoff in einer molaren Menge gleich der dreifachen molaren Menge des Reaktanten aufgenommen worden war. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde in 1 N Chlorwasserstoffsäure (80 ml) gelöst Die Lösung wurde zweimal mit Äther (30 ml) gewaschen und die wässerige Schicht wurde mit 20%-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht Die so behandelte wässerige Lösung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt und dann einmal mit Salzlösung gewaschen. Der resultierende Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert wobei hellgelbliche Kristalle (6,80 g) erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Benzol und Hexan rekristallisiert Man erhielt 5,24 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle (Ausbeute 63 %).

Bezugsbeispiel 8 (lRS,2SR)-4-Methyl-l-phenyl-2-(3-piperidino-propylamino)pentan-l-ol-dihydrochlorid

Ein Gemisch von (1RS, 2SR)-2-Amino-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol (40,6 g, 210 mMol) und l-(3-Chlorpropyl)-piperidin (34,0 g, 210 mMol) wurde bei 50 bis 70°C unter Stickstoff verschmolzen. Das Gemisch wurde dann auf einem Ölbad von 110 bis 120°C 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Erhitzen in Äthanol (750 ml) gelöst gefolgt vom Zusatz von konz. Chlorwasserstoffsäure (17 ml). Das Gemisch wurde abgekühlt und ausgefallene Kristalle wurden äbfiltriert. Die Kristalle wurden wieder in Äthanol -26-

AT 392 069 B (1200 ml) suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde abgekühlt und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergaben 58,8 g der vorgesehenen Verbindung als weiße Kristalle [Ausbeute 72 %, F. = 268-270°C (Zers.)].

Aminoalkohole, die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar waren, wurden durch kombinierte Anwendung der in den Bezugsbeispielen veranschaulichten Verfahrensweisen synthetisiert (Verfahren A: Bezugsbeispiele 1,2,4 und 8; Verfahren B: Bezugsbeispiele 6 und 8; Verfahren C: Bezugsbeispiele 7 und 8; Verfahren D: Bezugsbeispiele 5, 3,4 und 8 und Verfahren E: Bezugsbeispiele 5,2,4 und 8). Die so erhaltenen Ausgangsverbindungen sind in Tabelle 5 angegeben. (Es folgt Tabelle 5) -27-

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Bezugsbeispiel 9 (4S, 5R)-4-(2-Methylpropyl)-5-phenyl-l,3-oxazolidin-2-on (IR, 2S)-2-Amino-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol (96,64 g, 0,5 mMol) wurde in Chloroform (800 ml) gelöst, wonach Wasser (400 ml) zugesetzt und das Gemisch eisgekühlt wurde. Äthylchlorcarbonat (47,5 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur unter 10°C zugesetzt. Zusätzliches Äthylchlorcarbonat (47,5 ml) und eine 7,5 N wässerige Natriumhydroxidlösung (150 ml) wurden bei derselben Temperatur wie oben angegeben zugetropft. Diese tropfenweisen Zugaben wurden gleichzeitig beendet Das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur weitere 30 min lang kontinuierlich gerührt. Eine organische Schicht wurde abgetrennt und eine wässerige Schicht wurde mit Chloroform (80 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde in Toluol (1,5 Liter) gelöst und 200 ml des Toluols wurden dann durch Destillation entfernt. Aluminiumisopropoxid (2,0 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluß 1 h erhitzt 800 ml Toluol wurden abdestilliert um ' Nebenprodukt-Alkohole zu entfernen. n-Hexan (600 ml) wurde dem Rückstand unter Rühren zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit gemischtem Lösungsmittel (300 ml) aus Toluol und n-Hexan (1:1) und danach einmal mit n-Hexan (300 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden getrocknet und ergaben 104,5 g der vorgesehenen Verbindung (Ausbeute 95 %).

F.: 163-164°C

[a]D25: -137.4° (c 1.016, CHC13) m v KBrmax (cm*1): 3260,2960,2945,1750,1735,1350 1250,1220,1050,995,975,950,740 725,695 NMR (CDC13)& 0.79 (3H, d, J = 6 Hz, CH3) 0.81 (3H,d,J = 6Hz, CH3) 0.90-1.70 (3H, m, CH2CH(CH3)2)

O

II 3.96-4.28 (1H, m, CNHCfl) 5.70 (1H, d, J = 8 Hz, PhCH) 6.87(lH,broads,NH) 7.32 (5H, m, aromatische Protonen)

Nach dieser Beschreibung der Erfindung ist es für den Fachmann ersichtlich, daß verschiedene Abänderungen oder Modifikadonen vorgenommen werden können, ohne von dem Wesen oder Umfang der Erfindung gemäß den nachfolgenden Patentansprüchen abzugehen. -33-

Claims

AT 392 069 B PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer l,3Oxazolidin-2-on-derivate dar allgemeinen Formel

worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine nied.-Alkyl- oder nied.-AIkoxygruppe und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man A: eine Verbindung der allgemeinen Formel X H ^ OH NHCH2CH2CH2-N (CH2)n (Π) worin R, X und n wie oben definiert sind, mit einem Dialkylcarbonat oder einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-C-Y (ΕΠ) II 0 -34- AT 392 069 B worin Y ein Halogenatom oder eine Trichlormethyloxygrnppe ist, umsetzt oder B: eine Verbindung der allgemeinen Formel A v OH N NBCH2CH2CB2-/7ca2>n (Π) worin R, X und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-C-OR II αν) 0 worin Rj eine nied. Alkylgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel x K °H 1,-CH2CH2CH2-N (CH,) (V) 2 n C=0 1 QR worin R, Rj, X und n wie oben definiert sind, umsetzt, anschließend diese Verbindung in Gegenwart einer Base cyclisiert, oder C: eine Verbindung der allgemeinen Formel -35- AT 392 069 B

worin R und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel z-ch2ch2ch2-n (CH2) 2 n (VD) worin Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxy-, Mesyloxy- oder Acetoxygruppe ist und n wie oben definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls das nach A bis C erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz davon überführt. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -36-