CS273606B2 - Method of 1,3-oxazolidine-2-onane's derivatives preparation - Google Patents
Method of 1,3-oxazolidine-2-onane's derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS273606B2 CS273606B2 CS392785A CS392785A CS273606B2 CS 273606 B2 CS273606 B2 CS 273606B2 CS 392785 A CS392785 A CS 392785A CS 392785 A CS392785 A CS 392785A CS 273606 B2 CS273606 B2 CS 273606B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- oxazolidin
- phenyl
- formula
- piperidinopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 273 273 606 B2 Chemical group 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 12
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- FVHSUIUSFUMVAW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-4-methyl-1-phenylpentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 FVHSUIUSFUMVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGAHMUDUSCPNST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylheptan-1-ol Chemical compound CCCCCC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 GGAHMUDUSCPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYRVHJYCUCRYPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1-phenylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 GYRVHJYCUCRYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBHDABYZJQLLTK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(azepan-1-yl)propyl]-4-hexyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCCC1 CBHDABYZJQLLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABZZCQSSDIPILA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylbutan-2-yl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCC(C)(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 ABZZCQSSDIPILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVNQQEIZMHNEKT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 SVNQQEIZMHNEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOBBCXZWSAKESQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpentyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OOBBCXZWSAKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBIBBBFSZWAGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methylheptyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OFBIBBBFSZWAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZONVOKLWASSEX-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 FZONVOKLWASSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHTJDDYJMSHYRE-UHFFFAOYSA-N 4-heptan-2-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 JHTJDDYJMSHYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGAUOMHFUPCPGP-UHFFFAOYSA-N 4-heptyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OGAUOMHFUPCPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMSFBDTUDFZDV-UHFFFAOYSA-N 4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 PBMSFBDTUDFZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSRVBESJHNACJN-UHFFFAOYSA-N 4-hexyl-5-phenyl-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCC1 OSRVBESJHNACJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- MUFGJIZOGFJGKK-UHFFFAOYSA-N 4-octyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 MUFGJIZOGFJGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLHCMBPVHRBGGX-UHFFFAOYSA-N 4-pentyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 XLHCMBPVHRBGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 2
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- PBMSFBDTUDFZDV-FGZHOGPDSA-N (4r,5r)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@H]1CCCCCC)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 PBMSFBDTUDFZDV-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- PBMSFBDTUDFZDV-YADHBBJMSA-N (4r,5s)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@H]([C@H]1CCCCCC)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 PBMSFBDTUDFZDV-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- PBMSFBDTUDFZDV-FCHUYYIVSA-N (4s,5r)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1CCCCCC)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 PBMSFBDTUDFZDV-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- PBMSFBDTUDFZDV-VXKWHMMOSA-N (4s,5s)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@H]([C@@H]1CCCCCC)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 PBMSFBDTUDFZDV-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XWQNEDFEGUAKJV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 XWQNEDFEGUAKJV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOSZIHTPMEZAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CC(C)C)C(O)=O)C(=O)C2=C1 RMOSZIHTPMEZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECYUKJIPUMJJC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-oxo-1-phenylpentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 RECYUKJIPUMJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLUSDYHESQENC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-1-(4-methylphenyl)-1-oxopentan-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VBLUSDYHESQENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- ZDPDXFMSJLMHEC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(N)CC(C)C)C=C1 ZDPDXFMSJLMHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNBLZQRSRTAOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-1-(4-methylphenyl)pentan-1-one Chemical compound CC(C)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YKNBLZQRSRTAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPXFTCVIQBCRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C(CC(C)C)=NO)C=C1 OEPXFTCVIQBCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- KPAGCBDAJXZVAC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1CCCN1CCCCC1 KPAGCBDAJXZVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJJECDUIVYHEW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)butan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)C(C(C)C)NCCCN1CCCCC1 HYJJECDUIVYHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJFJARREZDRDX-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylhexyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OGJFJARREZDRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-carboxyhepta-2,4-dien-2-yl)-3-(carboxymethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C=CC=C(C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- XPRAKDAUULBJFD-UHFFFAOYSA-N 4-hexan-2-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 XPRAKDAUULBJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYRXBWGUBWFDZ-UHFFFAOYSA-N 4-hexan-3-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCC(CC)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 DCYRXBWGUBWFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCKQTMYJDSSMHM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenyl-2-(3-piperidin-1-ylpropylamino)pentan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(CC(C)C)NCCCN1CCCCC1 MCKQTMYJDSSMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNKZRGUASOKIC-UHFFFAOYSA-N 4-octan-2-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCCC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 MFNKZRGUASOKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIBGRICZUBHHG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 VRIBGRICZUBHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEWHCJXQNIYHE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1C(C=2C=CC(F)=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 GLEWHCJXQNIYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- INKOFLHPHGCTFZ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 INKOFLHPHGCTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100220369 Mus musculus Csgalnact1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate chloride hydrate Chemical compound C([O-])(O)=O.[Na+].Cl.[OH-].[Na+] YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001154 skull base Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(57) Postup přípravy l,3-oxazolidin-2-onových derivátů obecného vzorce I, ve kterémznamenají R alkyl Cj - Cg s přímým nebo rozvětveným řetězoom, X je vodík, halogen, alkyl C} - Cj nebo alkoxyskupina Ci - Cj, a n je celé číslo od 4 do 6, jakož i adičních solí s kyselinami, při kterém se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, ve kterém mají substituent Y, R, X a n shora uvedený význam, s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce III, ve kterém znamená A atom chloru a B je halogen, alkoxyskupina Cj - C3 nebo trichlormethyloxyskupina, při teplotě -15 až 40 °C v přítomnosti bazické látky, načež se meziprodukt popřípadě dále zahřívá na teplotu 90 až 140 °C a popřípadě se převede reakčni produkt na adiční sůl s kyselinou. Připravené sloučeniny mají vynikající blokující účinek na glutamovou kyselinu a rovněž tak i uvolňující účinek nu nouriix i rt I ní nvuly.
O /Λ /11/ mu
CS 273 606 B2
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 1,3-oxazolidin-2-onu, konkrétně derivátů 1,3-oxazolidin-2-onu obecného vzorce I
ve kterém znamená R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku v molekule,
X je atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a n je celé číslo od 4 do 6, jakož i adičních solí s kyselinami odvozených od těchto sloučenin.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky je třeba uvést, že je velmi dobře známo, že kyselina glutamová účinkuje jako excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému vyšších živočichů a v neuromuskulárních spojích u nižších živočichů (Glutamate as a Neurotransmitter, vydavatel G. D. Chiara and G. I. Gessa, Raven Press, New York, 1981 a 3. M: Gerschenfeld: Physiol. Rev., 53, 1-119, 1973). Rovněž bylo publikováno, že distrofie, rigidita, tremor, křeče a podobné další příznaky jsou vyvolány podáním kyseliny kainové, tedy kyseliny 2-karboxy-4-(l-methylethenyl)-3-pyrrolidinoctové obecného vzorce
CH3 kyseliny domové, tedy kyseliny 2-karboxy-4-(5-karboxy-l-methyl-l,3-hexadienyl)-3-pyrrolidinoctové obecného vzorce
COOH
CHgCOOH
COOH
CS 273 606 02 kysnliny cliischvalové, tody kyaeliny (S)- ©C -amlna-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-propanovú obecného vzorce
COOH kyseliny ibotonové, tedy kyseliny «C -amino-2,3-dihydro-3-oxo-5-isoxazaloctové obecného vzorce
NHg a podobně, přičemž tyto kyseliny jsou silným agonistickým činidlem pro glutamovou kyselinu u vyšších živočichů (viz Oleny a kol;: Brain Res., 77, 507-512, 1974).
Rovněž je velmi dobře známo, že s probíhajícím stárnutím podléhá centrální a periferáiní nervový systém hypoergii, přičemž se objevuje Parkinsonova nemoc, neuromotorické poruchy, demence, tremor, cerebrospinální degenerace a podobně. Za příčinu těchto onemocněni se považuje změna rovnováhy mezi excitačními nervy a inhibičními nervy (například rovnováha mezi kyselinou glutamovou a GABA), která nastává vzhledem ke ztrátě neuronů v určitých specifických místech nebo při celkové hypoergii nervového systému (viz Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69, 1973).
Vzhledem k výše uvedenému jsou pro therapii neuropathie, z nichž nejčastěji dochází k senilitě a která zahrnuje takové potíže jako jsou závratě, zádové bolesti, konvulze, tremor a podobně, přičemž ke všem těmto potížím dochází v důsledku vyvedení nervového systému z rovnováhy nebo hyperstenie v muskulárním uvolnění, vhodná taková léčiva, která selektivně blokují glutamovou kyselinu.
Kyselina glutamová působí jako excitační neurotransmiter u neuromuskulárních spojů u hmyzu. Chemické látky, které jsou schopné blokovat glutamovou kyselinu jsou rovněž vhodné pro zemědělské použití vzhledem ke schopnosti těchto látek zmenšovat a zeslabovat aktivitu hmyzu (viz Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725, 19B3).
Z dosavadního stavu techniky jsou známé sloučeniny, které Jsou strukturálně podobné sloučeninám podle vynálezu, jako například 4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperidinethyl)-l-3-oxazolidin-2-on (viz Zikolova a kol.: Farmatsiya (Sofia), 14, 16-21, (1964) a Nikolova: Izv. Inst. Fiziol., Bulg. Akad. Nauk., Í2, 217-226 (1969)) a 4-methyl-5-fonyl-3-(2-pyrrolidinethyl)-l,3-oxazolidin-2-on (viz Zikolova a kol.: Farmatsiya (Sofia), ,14, 16-21 (1964)).
Ovšem v publikacích není autory (Zikolova a kol.) uváděno nic o farmakologických účincích těchto sloučenin. Nikolova uvádí, žs 4-msthyl-5-fenyl-3-(2-piperidinethyl-l,3-oxazolidin-2-on má analgetický účinek, ale neprojevuje žádný antikonvulzní ani žádný jiný uvolňující účinek na neuraxiální svaly. Při pokusech bylo autory tohoto vynálezu zjištěno, že uvedené sloučeniny jsou extrémně slabé pokud se týče uvolňujícího účinku na neuraxiální svaly.
Cílem vynálezu je vyvinout postup přípravy nových l,3-oxazolidin-2-onových derivátů, které by měly výborné blokující účinky na kyselinu glutamovou a které by projevovaly
CS 273 606 B2 potlačující a uvolňující účinek na rigiditu, a které by z tohoto důvodu byly použitelné jako léčiva a jako chemické látky použitelné v zemědělství.
Vynález se týká způsobu přípravy svrchu popsaných 1,3-oxazolidin~2-onových derivátů obecného vzorce I jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami. Podstata způsobu spočívá v tom, že so do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II
vu kterém mají R, X a n již shora uvedený význam, s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce ITT
ve kterém znamená A atom chloru a
S je atom halogenu nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trichlormethyloxy skupina, při teplotě v rozmezí od -15 do °C v přítomnosti bazické sloučeniny, přičemž potom popřípadě následuje zahřívání na teplotu v rozmezí od 90 do 140 °C a získaný reakční produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se jako výchozí sloučeniny obecného vzorce Π použije látky, ve které je substituentem R isopropylová nebo isobutylová skupina a substituent X a n mají stejný význam jako již bylo uvedeno, přičemž tato látka reaguje se sloučeninou obecného vzorce III, ve které jo substituentem A chlor a substituentem B je ethoxyskupina nebo trichlormethyloxyskupina.
Takto připravené 1,3-oxazolidin-2-onové deriváty podle vynálezu obecného vzorce I mají vynikající blokující účinek na glutamcvou kyselinu a rovněž tak i uvolňující účinek na neuraxiální svaly, to znamená účinek potlačující a uvolňující rigiditu na vzorek chemické decerebráiní rigidity.
Sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu je tedy možno výhodně použít pro therapii onemocnění, které je možno obecně zahrnout do společného označení spastická paraliza a rigidita, přičemž je možno uvést konkrétně, že jsou tyto látky účinné při potlačování nebo uvolňování diskineze, athetozy, myklonie, tiku, třesu, dystonie a balismusu neuropazhií takových onemocnění jako jsou Parkinsonova nemoc, chorea, epilepsie a podobně.
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu mají výše uvedený obecný vzorec I. Do skupiny alkylových zbytků, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a které byly uváděny v případě definování substituentu R v obecném vzorci I, je možno zahrnout například propy lovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktyiovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, 1-methylbutylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, 3-methylbutyloCS 273 606 B2 vou skupinu, l-methylpentylovou skupinu, 4-methylpentylovou skupinu, 1-methylhexylovou skupinu, 5-methylhexylovou skupinu, 1-methylheptylovou skupinu, 6-methylheptylovou skupinu, 1,1-dimethylpropylovou skupinu, 1-ethy.lbutylovou skupinu a podobné další skupiny. Oo skupiny nižších alkylových skupin, které jsou uváděny v případě substituentu X, je možno například uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu a isopropylovou skupinu. Do skupiny alkoxyzbytků, které jsou rovněž uváděny v případě definování substituentu X, je možno zahrnout například methoxyskupinu, ethoxyskupinu a n-propyloxyskupinu. Atomy halogenu X jsou například atom chloru, bromu a fluoru.
Každá z uváděných sloučenin, které se připraví postupem podle vynálezu může existovat ve formě různých stereoskopických izomerú, to znamená cis-izomerů (4RS,5SR) a transizomerů (4RS,5RS),a ve formě optických izomerů (4R,5S), (4S,5R), (4R,5R) a (4S,5S). Je třeba zdůraznit, že všechny uvedené typy izomerů náleží do rozsahu vynálezu.
Pokud se týče praktického provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno postupovat podle jedné z dále uvedených metod.
Postup 1:
Do reakqo so uvádí sloučenina obecného vzorce II s dialkyluhličitanem nebo so sloučeninou obecného vzorce IV, přičemž se připraví požadovaná sloučenina obecného vzorce I:
O
II dialkyluhličitan nebo Cl - C - ϊ ’(IV)
O
CS 273 606 D2 kde znamená Y atom halogenu nebo trichlormethyloxyskupinu a R, X a n mají již uvedený význam.
<j t.o rookco se provádí v přítomnosti alkalického činidla, jako jo například hydroxid sodný a v heterogenním rozpouštědle, kterým je směs vody a organického rozpouštědla, jako jo například ether nebo chloroform, při teplotě v rozmezí od -10 do +10 °C. Ve výhodném provodění tohoto postupu je dialkyluhlifiitan nebo sloučenina obecného vzorce IV použit v množství v rozmozí 2 až 4 moly na mol sloučeniny obecného vzorce Π, přičemž reakční doba se pohybuje v rozmezí od 0,5 hodiny do 2 hodin.
Postup 2:
Oo reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obočného vzorce VI, ktorá se potom zahřívá v přítomnosti bazická sloučeniny za účelem cyklizace tohoto produktu na sloučeninu obecného vzorce li
(II) (V)
ve kterém znamená
R, nižší alkylovou skupinu a
CS 273 606 B2
R, X a n mají již shora uvedený význam.
Tato reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V se provádí v přítomnosti alkalického činidla, jako je například hydroxid sodný a v heterogenním rozpouštědle, kterým je například voda a organická rozpouštědla, například ether nebo chloroform, při teplotě v rozmezí od -5 do +15 °C. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce VI se .provede zahřátim této sloučeniny v přítomnosti bazické látky, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo isopropoxid hlinitý, a v rozpouštědle, jako je například toluen nebo xylen, a při teplotě v rozmezí od 100 do 140 °C.
Ve výhodném provedení podle tohoto postupu se sloučeniny obecného vzorce V použije v množství v rozmezí 1 až 2 moly na mol sloučeniny obecného vzorce II, přičemž reakčni doba je v rozmezí od 0,5 hodiny do 2 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce II, která je výchozí látkou pro postup podle uvedeného vy nálezu, tzn. pro postupy 1 a 2, které byly uvedeny shora, je možno připravit například podle reakčního schématu:
NaB(CN)H^ nebo ai(ochZoh3/2)3
CS 273 606 B2
nh2nh2oh
ve kterém mají R, X a n již shora uvedený význam a
Z je atom halogenu, tosyloxyskupina, mesyloxyskupina nebo acetoxyskupina.
Sloučeninu obecného vzorce VIII je možno připravit, reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se ítalimidem draselným nebo Friedel-Craftsovou acylační reakcí chloridu kyseliny a benzenu v přítomnosti chloridu hlinitého jako katalyzátoru. Chlorid kyseliny je odvozen od sloučeniny obecného vzorce VII a získá se zpracováním s thionylchloridem.
Sloučenina obecného vzorce IX se připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII za pomoci redukčního činidla jako je například kyanoborohydrid sodný nebo isopropoxid hlinitý.
Sloučenina obecného vzorce X se získá hydrazinolýzou sloučeniny obecného vzorce IX nebo hydrogenační reakcí sloučeniny obecného vzorce XI v přítomnosti paladia jako katalyzátoru.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XII.
Příslušný izomer sloučeniny obecného vzorce I se získá buď postupem, při kterém se převážně získá jeden z izomerů nebo rozdělením směsi izomerů sloučeniny obecného vzorce
- IX. - '
CS 273 606 B2
Výše uvedené l,3-oxazolidin-2-onovó deriváty obecného vzorce I, získaná ohora uvedeným postupem, je možno převést na jejichadiční soli s kyselinami, přičemž se použije ob-, vyklých metod. Těmito adičními solemi s kyselinami jsou podle uvedeného vynálezu například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, p-toluensulfonát, fumarát, citrát, maleát, oxalát nebo podobné další soli,
V následujícím přehledu jsou uvedeny sloučeniny, ktoré jsou zvláště typické pro vynález:
| sloučenina | 1: | (4RS,5SR)-4-(l-methylethyl)-5 -2-on, |
| sloučenina | 2: | (4RS,5RS)-4-(l-methylethyl)-5 -2-on, |
| sloučenina | 3: | (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)- -2-on, |
| sloučenina | 4: | (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)- -2-on, |
| sloučenina | 5: | (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-5- -2-on, |
| sloučenina | 6: | (4R,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-2-on, |
| sloučenina | 7: | (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-2-on, |
| sloučenina | 8: | (4R,5R)-4-(2-methylpropyl)-5- -2-on, |
| sloučenina | 9: | (4R,5SR)-4-(-l-methylethyl)-5 -2-on, |
| sloučenina | 10: | (4RS,5RS)-4-(l-methylethyl)-5 -2-on, |
| sloučenina | 11: | (4RS,5SR)-4-(l-methylettíyl)-3 -oxazolidin-2-on, |
| sloučenina | 12: | (4RS,5RS)-4-(l-methylethyl)-3 -1,3-oxazolidin-2-on, |
| sloučenina | 13: | (4RS,5SR)-4-(2-methylprópyl)- din-2-on, |
| sloučenina | 14: | (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)- din-2-on, |
| sloučenina | 15: | (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on, |
| sloučenina | 16: | (4RS,5RS)-4-(2-methylprdpyl)- -l,3-oxazolidin-2-on, |
| sloučenina | 17: | (4S,5R)-4-(2-methylpropyÍ)-3-1,3-oxazolidin-2-on, |
| sloučenina | 18: | (4R,5S)-4-(2-methylpropyl)-3zolidin-2-on, |
| sloučenina | 19: | (4S,5S)-4-(2-methylpropýl)-3- -l,3-oxazolidin-2-on, |
| sloučenina | 20: | (4R,5R)-4-(2-methylpropyl)-3- |
-l,3-oxazolidin-2-on,
-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin
5-feny1-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidinfenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidinfenyl-3-(3-piperÍdinpropyl)-l,3-oxazolidinfenyl-3-(3-piporidinpropyl)-l,3-oxazolidin-fenyl-3-(3-pyrrolidinpropyl)-l,3-oxazolidin-fonyl-3-(3-pyrrolidinpropyl)-l,3-oxazolidin-C3-perhydroazopin-l-yl)propyl]-5-fenyl-l,3-[3-(perhydroazepin-l-yl)propylJ-5-fenyl5-fenyl-3-(3-pyrrolidinpropyl)-l,3-oxazoli5-fenyl-3-(3-pyrrolidinpropyl)-l,3-oxazoli3-[3-(perhydroazepin-l-yl)propyl3-5-fenyl3-t3-(perhydroazepin-l-yl)propyl3-5-fenylC3-(perhydroazepin-l-yl)propyl]-5-fenylrperhydroazepin-l-yl)propyl]-5-fenyl-l,3-oxa[3-(perhydroazepin-l-yl)propylJ-5-fenyl[3-(perhydroazepin-l-yl)propyl]-5-fenyl9
CS 273 606 B2 sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina s1oučení na sloučenina sloučeni na sloučenina sloučenina sloučeni na sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučenina sloučeni na sloučenina sloučenina
21: (4RS,55R)-5-(2-methylfeny1)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3
-oxazolidin-2-on,
22: (4RS,5RS)-5-(2-methylfeny1)-4-(2-methylpropy1)-3-(3-piperidinpropyl)-1,3-ox3zolidin-2-on,
23: (4RS,5SR)-5-(3-methylfeny1)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-pi peridinpropyl)-1,3
-oxazolidin-2-on,
24: (4RS,5RS)-5-(3-methylfenyl)-4-(2-methylpropy1)-3-(3~piperidinpropyl)-l,3
-oxazolidin-2-on,
25: (4RS,5SR)-5-(4-methylfenyl)-4-(2-methylpropy1)-3-(3-piperidinpropyl)-l ,3
-oxazolidin-2-on,
26; (4RS,5RS)-5-(4-methylfeny1)-4-(2-methylpropy1)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3
-oxazolidin-2-on,
27: (4RS,5SR)-5-(4-methoxyfenl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3
-oxazolidin-2-on,
28: (4RS,5RS)-5-(4-methoxyfenl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3
-oxazolidin-2-on,
29: (4RS, 5SR )-5-(4-fluorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on,
30: (4RS,5RS)-5-(4-fluorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l13-oxazolidin-2-on,
31: (4RS,5SR)-5-(4-chlorf enyl )-4-( 2-methylpropyl)-3-(3-p i peří di npropyl )-l, 3-oxazolidin-2-on,
32: (4RS,5RS)-5-(4-chlorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on,
33: (4RS,5RS)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-4~propyl-l,3-oxazolidin-2-on,
34: (4RS,5SR)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-4-propy1-1,3-oxazolidin-2-oo,
35: (4RS,5RS)-4-butyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on,
36: (4RS,5SR)-4-buty1-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, : (4RS ,5RS)-4-penty1-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on,
3Θ: (4RS,5SR)-4-penty1-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on,
39: (4RS,5RS)-4-(3-methylbutyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on,
40: (4RS.5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on,
41: (4RS,5RS)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidinylpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, 42: (4RS,5SR)-4-hexy1-5-feny1-3-(3-piperidinpropy1)-1,3-oxazolidin-2-on, : (4RS, 5RS)-4-hexy1-5-feny1-3-(3-pyrrolidinpropyl)-1,3-oxazolidiπ-2-οη,
44: (4RS,5SR)-4-hexy1-5-feny1-3-(3-pyrrolidinpropy1)-1,3-oxazolidin-2-on,
45: (4RS,5RS)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepin-l-yl)propylj - 5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on,
46: (4RS,5SR)-4-hexyl-3-L3-(perhydroazepin-l-yl)propyl]-5-fenyl-l,3-oxazolidi π-2-οη,
47: (4R,5R)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin~2-on,
48: (4R,5S)-4-hexyl-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, t
CS 273 606 B2 sloučenina 49 sloučenina 50 sloučenina 51 sloučenina 52 sloučenina 53 sloučenina 54 sloučenina 55 sloučenina 56 sloučenina 57 sloučenina 58 sloučenina 59 sloučenina 60 sloučenina 61 sloučenina 62 sloučenina 63 sloučenina 64 sloučenina 65 sloučenina 66 sloučenina 67 sloučenina 68 sloučenina 69
Sloučenina 70 sloučenina 71 sloučenina 72 (4S ,5S)-4-hexy1-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4S,5R)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-hepty1-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-4-hepty1-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-4-okty1-1,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-4-oktyl-l,3-oxazolidin-2-on, (4R5,5RS)-4-(l-methylbutyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,SSR)-4-(1-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-(4-methylpentyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-4-(4-methylpentyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RŠ,5RS)-4-(1-methylpentyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropy1)~1,3-oxazolidin-2-on, (4RS,SSR)-4-(1-methylpentyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-(5-methylhexyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropy1)-1,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-4-(5-methylhexyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropy1)-1,3-oxazolidin-2-οπ, (4RS,5RS)-4-(l-methylhexyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-οή, (4RS,5SR)-4-(1-methylhexyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-(6-methylheptyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropy1)-1,3-oxazolidin-2-οπ, (4RS.5SR)-4-(6-methylheptyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropy1)-1,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-(1-methylheptyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropy1)-1,3-oxazolidin-2-οπ, (4RS,5SR)-4-(1-methylheptyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropy1-1,3-oxazolldin-2-οπ, (4RS,5RS)-4-(l,l-dimethylpropyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-4-(l,l-dimethylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-οπ, (4RS.5RS)-4-(1-ethylbutyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazoli din-2-on, (4RS,5SR)-4-(1-ethylbutyl)-5-feny1-3-(3-piperidinpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu byla určována na základě blokujících účinků vůči glutamové kyselině, relaxačního účinku na neuraxiální svaly (účinek potla čující a uvolňující rigiditu na vzorky anemické decerebrální rigidity) a dále byla sledo11
CS 273 606 B2 vána úroveň toxicity. Pro srovnávací účely bylo použito následujících porovnávacích sloučenin:
porovnávací sloučenina 1:
hydrochlorid tolueprisonu porovnávací sloučenina 2:
hydrochlorid [4RS,5SR]-4-methyl-5-fenyl-3-[2-piperidinethyl]-1,3-oxazolidin-2-onu, porovnávací sloučenina 3:
hydrochlorid [4RS,5RSj-4-methyl-5-fenyl-3-C2-piperidinethylj-l,3-oxazolidin-2-onu, porovnávací sloučenina 4:
hydrochlorid (4RS,5SR3 -4-methyl-5-feny1-3-[2-pyrrolidinethylj -1,3-oxazolidin-2-onu, porovnávací sloučenina 5:
hydrochlorid [4RS,5RSÚ-4-methyl-5-fenyl-3-f2-pyrrolidinethylJ-1,3-oxazolidin-2-onu.
V souvislosti s uvedenými příklady jsou rovněž předloženy obr. 1 a 2, přičemž na obr. 1 je znázorněn diagram ilustrující iniciační rychlost kortikálních neuronů během aplikování L-glutamové kyseliny stejnoměrným konstantním proudem s použitím sloučeniny podle vynálezu, a na obr. 2 je diagram ilustrující iniciační rychlost kortikálních neuronů excitovaných glutamátové fáze a použitím sloučeniny podle vynálezu.
Test 1
Účinky na anemickou decerebrální rigiditu.
Vzorek anemické decerebrální rigidity byl připraven v podstatě stejným způsobem jako popsal Fukuda a kol. (viz Japan 3. Pharmacol. 24, 810, 1974). Podle tohoto postupu byly samci krys druh Mister (tělesná hmotnost v rozmezí od 270 do 350 gramů) položeny na zadní partie a pod etherizací byly naříznuty v oblasti krku. Poté co byla průdušnice a krční tepny obnaženy byla průdušnice opatřena kanylou a potom byly oboustranné krční tepny a jícen dvojitě podvázány a odříznuty. Potom byla obnažena spodina lebeční, touto částí byl navrtán kruhový otvor do dvojitě podvázané centrálně prostupující bazilární tepny. Poté co se krysy začaly vzpamatovávat z anestezie, jejich přední končetiny byly rigidní.
U každé krysy bylo prováděno měření, které bylo zaměřeno na zaznamenávání elektromyografické odezvy (EMG) svalu přední končetiny (Muscle triceps brachii) u krysy v rigidním sta vu. Tyto EMG pulzy byly převedeny na akumulované hodnoty po každých 10 sekundách a zaznamenány jako histogram na záznamovém zařízení.
Účinek každé z testovaných sloučenin na rigiditu byl vyjádřen jako potlačovací schop nost. Tato hodnota potlačovací schopnosti byla vypočítána stanovením plochy zmenšené části EMG pulzu na histogramu během 10-ti minutového intervalu po podání fyziologického roztoku s obsahem testované sloučeniny (3 mg na kilogram) femorální tepnou a výpočet byl pro veden podle rovnice.
potlačovací schopnost (¾) = —-— x 100 A kde a znamená plochu zmenšeného EMG pulzu jako výsledek podání testované sloučeniny, a
A je plocha EMG pulzu v případě, že nebyla podána žádná sloučenina (kontrolní vzorek) .
CS 273 606 B2
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Testovaná sloučenina | Potlačovací schopnost (%) |
| Sloučenina podle vynálezu ě. 1 | 12,0 |
| 2 | 19,8 |
| 3 | 18,0 |
| 4 | 21,2 |
| 5 | 37,7 |
| 6 | 14,9 |
| 7 | 64,8 |
| 8 | 12,0 |
| 10 | 18,7 |
| 14 | 10,2 |
| 17 | 93,0 |
| 25 | 10,9 |
| 27 | 8,4 |
| 29 | 9,9 |
| Porovnávací sloučenina: | |
| 1 | 4,8 |
| 2 | 3,6 |
| 4 | 1,0 |
| 5 | 3,0 |
| 3 | 2,2 |
Test 2-A
Blokující účinky vůči kyselině glutamcvé u neuromuskulárních Spojení u raka.
Při provádění tohoto testu byla použita metoda podle Ishida a kol. (viz 0. Physiol., 298, 301-319, 1980) a podle Shinozakiho a kol. (viz Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58, 1981). To znamená, že jako vzorky pro tato sledování byly použity rozevírací svaly první pohybové končetiny u raka. Neuromuskulární vzorek byl uchováván v lázni, u které byl apli kován fyziologický roztok (složení tohoto roztoku v mM: chlorid sodný /195/, chlorid vápenatý /18/, chlorid draselný /5,4/, trismaleátový tlumič /pH 7,5 : 10/, glukóza /11/) při teplotě místnosti a s konstantní průtokovou rychlostí. Do centrální části muskulární tkáně byly vloženy skleněné mikroelektrody, přičemž každá z těchto elektrod byla naplněna 3M roztokem chloridu draselného, za účelem intracelulárního zaznamenávání změn potenciálu muskulární buněčné membrány.
Blokující účinek každé z testovaných sloučenin vůči kyselině glutamové byl vyjádřen jako potlačující schopnost na depolarizaci, která byla vyvolána aplikaci lázně s L-glutamovou kyselinou (koncentrace 10“^ M) v 5-ti minutovém předběžném zpracování roztokem testované sloučeniny. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
CS 273 606 B2
Tabulka 2
| Testovaná sloučenina Koncentrace testované sloučeniny | Blokující účinek vůči kyselině glutamové (¾) | |
| v roztoku | (M) | |
| Sloučenina podle | ||
| vynálezu č.: | ||
| 3 2 | . 10~4 | 89 |
| 4 2 | . 10’4 | ΒΘ |
| 5 2 | . 104 | 91 |
| 7 2 | . 10 -4 | 92 |
| 13 2 | . 10~4 | 00 |
| 17 2 | . 10-4 | 90 |
| 35 2 | . 10’4 | 68 |
| 36 2 | . 105 | 53 |
| 37 2 | . 105 | 58 |
| 40 2 | . 10~5 | 69 |
| 41 2 | . 10’5 | 69 |
| Porovnávací sloučeniny č.: | ||
| 2 2 | . 10’4 | 0 |
| 4 2 | . 10'4 | 45 |
Test 2-B
Inhibióní účinek na působení L-glutamové kyseliny a jejích analogů na kortikální neurony u krys.
Podle tohoto testu byla L-glutamová kyselina a sloučenina podle vynálezu [(4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepin-l-yl)propyl] -5-fenyl-1,3-oxazolidin-2-onJ, iontoforeticky aplikovány na kortikální neuron u krys, přičemž bylo použito vícezásobníkové skleněné mikropipety naplněné L-glutamovou kyselinou (o koncentraci 1M) a sloučeninou připravenou postupem podle vynálezu (o koncentraci 0,05 Μ), viz postup podle M. Sakurai, Seitai no Kagaku, 36 (4), 416-418 (1985) a podle T. W. Stoná, Microiontophoresis Pressure Ejection, IBRO Handbook Series, Vol. 8, Miky (1985). Špička této výše uvedené mikropipety byla fixována za použití mikromanipulátoru v poloze, kde se objevila největší odezva na působení glutamátu, přičemž tato odezva byla znázorněna extracelulárně zaznamenanými akčními potenciály, indukovanými iontoforetickou aplikací L-glutamátu. Na přiloženém obr. 1 je zaznamenána iniciační rychlost kortikálních neuronů během aplikování L-glutamové kyseliny stálými konstantními proudy v přítomnosti nebo v nepřítomnosti uvedené sloučeniny získané postupem podle vynálezu, která byla aplikována v různých množstvích. Na tomto obr. je na ose pořadnic uvedena hodnota frekvence akčních potenciálů a na ose úseček je uveden čas. Z výsledků uvedených na obr. 1 je zřejmé, že sloučeniny získané postupem podle vynálezu inhibují glutamátovou odezvu způsobem, který závisí na použitém aplikovaném množství. Na přiloženém obr. 2 je znázorněn záznam iniciační rychlosti kortikálních neuronů excitovaných iontoforetickými glutamátovými pulzy; Frekvence pulzů 0,2 Hz, doba trvání 2 sekundy. Pomocí sloučenin získaných postupem podle vynálezu bylo dosaženo snížení frekvence akčních potenciálů vyvolaných L-glutamátem a rovněž třemi glutamátovými receptorovými agonisty, to znamená kyselinou kainovou, kyselinou chischelovou a kyselinou N-methyl-D-aspartovou. Z výše uvedených výsledků bylo potvrzeno, že sloučeniny získané postupem podle vynálezu inhibují glutamátovou odezvu u kortikálních neuronů u krys.
CS 273., 606 B2
Test 3
Akutní toxicita.
Pro tento test byly použity ddN samečkové myší, přičemž akutní toxicita každé z testovaných sloučenin byla stanovena metodou, při které se sleduje počet uhynulých a přežilých zvířat. Některé z testovaných sloučenin byly použity jako rozpuštěné ve fyziologickém roztoku, přičemž byly podávané kaudální tepnou. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3, *
Tabulka 3
| Testovaná sloučenina | L050 (mg/kg, iv) |
| !iloučoniiki připravená pootupoin | |
| podle vynálezu č.: | |
| 1 | 29,7 |
| 2 | 18,8 |
| 3 | 55,5 |
| 4 | 29,9 |
| 5 | 69,0 |
| 7 | 30,4 |
| 10 | 54,6 |
| 13 | 75,1 ' . |
| 14 | 53,2 |
| 17 | 40,1 |
| 25 | 34,9 |
| 27 | 39,8 |
| 29 | 66,1 |
| 40 | 53,6 |
Postup podle vynálezu bude v dalším ilustrován pomocí příkladu provedeni, přičemž zařazeny jsou rovněž referenční příklady, ve kterých jsou ilustrovány postupy přípravy výchozích látek, použitých v tomto postupu podle vynálezu.
Příklad 1 (1) ' (4RS,55R)-4-(l-methylethyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on.
Dihydrochlorid (lRS,2SR)-3-methyl-l-feny1-2-(3-piperidinpropylamino)butan-l-olu v množství 755 miligramů, což odpovídá 2,00 mmolům byl suspendován v 10 %-ním vodném roztoku hydroxidu sodného (v množství 12 mililitrů), přičemž potom následoval přídavek etheru (28 mililitrů). Takto připravená směs byla potom promíchávána a poté oo se stal roztok průzračným, byl ochlazen na ledové lázni. K výše uvedenému roztoku byl potom přidán 20 %-ní roztok trichlormethylchlormravenčanu (v dalším označovaný TCF) v toluenu (4,0 mililitry), přičemž tento přídavek byl uskutečněn po kapkách během intervalu jedné hodiny. Po dokončení přídavku TCF byla směslfpromíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Takto vzniklá organická vrstva byla oddělena, promyta jednou nasyceným roztokem chlo ridu sodného, sušena pomocí síranu sodného a potom odpařena Za sníženého tlaku. Takto získaný výsledný surový produkt byl přečištěn v chromatografické koloně naplněné silikagelem (silikagel 7 gramů, rozpouštědlo:*chloroform/methanol v poměru 20/1), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno'613 miligramů výše uvedené sloučeniny v titulku ve formě světle žlutých krystalků. Výtěžek tohoto postupu byl 93 %.
CS 273 606 B2
2930 , 2860 » 2760 , 1730 , 1605 , Ϊ44Ο , 1415 , 1125 , 1030 » 75? » 695
NMR (CDC13) é t 0,68 (3H, d, J<Hz, CHCH-j ).
o,89 (3H, a, JaYHss, CHCHj ) 1,20...-2,01 (9H, m, CHÍCH^ ,
/'
3,54 - 4,00 (2H, m, 0^ .NCH )
5,60 (IH, d, J=8Hz, CH-0)
7,16 - 7,48 (5H, m, aromatické protony).
(2) Fumarát (4RS,5SR)-4-(l-methylethyl)-5~feny1-3-(3-piperidinpropyl)-l ,3-oxazolidin-2-onu.
Sloučenina získaná podle postupu (1) v množství 430 miligramů (1,30 mmolu) byla rozpuštěna v ethanolu (v množství 4 mililitry), přičemž potom následoval přídavek horkého ethanoiového roztoku (množství 5 mililitrů) fumarové kyseliny (v množství 151 miligramů, 1,30 mmolu). Takto získaný roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v acetonu a potom byl ponechán stát přes noc. Po ochlazení této směsi na ledové lázni se vysrážely krystalky, které byly odděleny filtrací. Tyto krystalky byly potom promyty třikrát acetonem, přičemž bylo získáno 491 miligramů požadované sloučeniny ve formě bílých krystalků. Výtěžek činil 85 %.
Teplota tání; 142 - 144 °C (za rozkladu)
| , KBr _i IČ V (cm Ό ; | 3440 , | 2940 , | , 2880 , | , Π40 ; | , 1700 |
| ΓΠ3Χ | 1640 , | 1560 . | , 1420 . | , 1250 . | , 1200 |
| 980 , | 750 , | , 700 , | 1 | ||
| NMR (CDCl-j : CD^OD | = 6:1) | cf: |
CS 273 606 B2
0,65 (3H, d, J=7Hz, CHCH-j )
0,86 (3H, d, J=7Hz, CHCH-j )
1,35 -'2,35 (9H,'m, CH(CH3)2 ,
CH-CH-N CH- ) \ X • · οη2 χ z cs22,70 - 3,88 (8H, m, CHgCHgC&jN
CHg‘h
4,04 (1H, dd,. J=8Hz, 2Hz, O ·’ N
5,75 (1H, d, J=8Hz, CH-O )
6,78 (2H, s, -CH=CH- )
7,16 - 7,44 (5H, m, aromatické protony).
Příklad 2 (1) (1RS,2SR)-2-[N-Ethoxykarbony1-N-(3-pi peřídlnpropyl)amino] -4-methyl-l-fenylpentan-l-ol.
K 6 ml chloroformu a (lRS,2SR)-4-methyl-l-fenyl-2-(3-piperidininpropylamino)pentan-l-olu v množství 637 miligramů (což odpovídá 2,00 mmolům) byl přidán po kapkách, za chlazení na ledové lázni a za míchání přidána asi jedna polovina chloroformového roztoku (v množství 4 mililitry) chloruhličitanu ethylnatého (v množství 543 miligramů, 5,0 mmolů), přičemž teplota reakce byla udržována pod 15 °C. Potom byla zbývající polovina chloroformového roztoku přidána k uvedené směsi a dále byl přikapán vodný roztok (v množství 8 mililitrů) hydroxidu sodného (množství 200 miligramů, 5,0 mmolů). a reakční teplota byla udržována pod 15 °C. Tato operace byla provedena tak, aby přídavky uvedených dvou roztoků byly dokončeny současně. Takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě 5 °C po dobu jedné hodiny, přičemž potom bylo provedeno oddělení chloroformové vrstvy.
Tato vrstva byla usušena za pomoci síranu sodného a potom byla odpařena za sníženého tlaku, přičemž bylo získáno 781 miligramů výše uvedené požadované sloučeniny ve formě viskozního
| světle žlutavého oleje. | Výtěžek byl | 100 %. | ||||
| čistý | ||||||
| Ič P max | (cm1) : | 3440 , | 2940 , | 2870 , | 2800 , | 1680 , |
| 1465 , | 1450 , | 1420 , | 1310 , | 1250 , 1230 | ||
| 1100 , | 750 , | 700 |
CS 273 606 02
NMk(CDCI-j) (Γ : 0,67 (3H, d, J=6Hz, CHCH- )
0,80 (3H, a, J=6Hz, CHCH3 )
0,96 = 2,72 (18H, m, CH2CH/CH3/2 , ch2-ch2 ch2ch2n
CH2 , OH ) ch2-ch2
1,27 (3H, t, J=7Hz, 00¾¾
O
II
2,88 - 3,64 (2H, m, 0¾ )
O
II
4,16 (2H, q, J=7Hz, C0CH2 )
4,76 -5,00 (1H, n, CH-O)
7,10 - 7,56 (5H, m, aromatické protony).
(2) (4R5,5SR)-4-(2-Methylpropyl)~5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on.
Toluenový roztok (v množství 12 mililitrů) sloučeniny získané podle (1) v množství 633 miligramů (1,62 mmolu) byl zahříva'n na teplotu asi 130 °C na olejové lázni za účelem úplného odstraněni vody přítomné v systému. Potom byla teplota této lázně snížena na asi 100 °C a dále byl přidán isopropoxid hlinitý v množství 16 miligramů (0,08 mmolu). Teplota lázně byla potom udržována na hodnotě v rozmezí od 130 do 140 °C za účelem odstranění azeotropické směsi ethanolu a toluenu (v množství 9 mililitrů) destilaci (což trvalo asi jednu hodinu). Po ochlazeni směsi byl získaný zbytek přidán k ethylesteru kyseliny octové. Získaný roztok byl potom promyt nejprve vodným nasyceným roztokem síranu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Takto získaný roztok byl potom sušen síranem sodným a potom byl odpařen za sníženého tlaku, přičemž bylo získáno 558 miligramů výše uvedené požadované sloučeniny ve formě světle žlutých krystalků. Výtěžek byl 100
| Ič· | J čistý (cm”1) | : 2930 , | 2800 , | 2770 , 1750 | , 1490 , | |
| max | 1460 , | 1440 , | 1410 , | 1375 | , 1345 , | |
| 1315 , | 1245 , | 1215 , 1170 | , 1120 , | |||
| 1035 . | 1010 , | 755 , | 695 |
1120
CS 273 606 B2
NMH (CDCl-j) (Γ : Oj44 - 0,68 (3H , a , CHCH-j )
0,68 - 0,92 (3H , a , CHCH-j )
1,00 - 1,26 (3H , a , ) /-¾ χ
1,30 - 1,92 (8H, a, CH2CH N CH2 ) \ /
2,16 - 2,52 (6H, a, CHgN ch2·
2,88 - 3,24 (1H, a, 0 'NOH >
3,32 - 3,72 (1H, a, 0 ,NCH
3,84 - 4,12 (1H, a,
O
5,52 (1H, d, J=8Hz, CHO )
7,33 (5H, a, aroaatlcké protony ),
Příklad 3
Za použití postupu obdobného jako je uveden v předchozích příkladech 1 a 2 byly získá ny sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 4.
CS 273 606 B2
Referenční příklad 1
2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-on.
Thionylchlorid (v množství 34,6 mililitru, což odpovídá 4B0 mmolům) se přidal ke směsi kyseliny 2-(l,3-dioxo-2-azaíndan~2-yl)-4~methylpentanové (v množství 03,61 gramu, což odpovídá 320 mmolům) a benzenu (320 mililitrů). Takto získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo a přebytečné množství thionylchloridu byly odstraněny oddestilováním za sníženého tlaku, přičemž potom byl přidán benzen (320 mililitrů). Tento benzen byl potom odstraněn a nový čerstvý benzen (4B0 mililitrů) byl potom přidán za účelem vytvoření roztoku. Potom byl do tohoto roztoku okamžitě přidán bezvodý chlorid hlinitý (v množství 106,7 gramu, 800 mmolů) a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do ledové vody (700 mililitrů). Vzniklá vodná vrstva byla spotom extrahována benzenem (200 mililitrů). Organická vrstva byla promyta nejdříve vodou a potom vědným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž spojené iirgaiilckú vrstvy byly potom auOuny síranem sodným a potom bylo provedeno odpaření za onížunúlio tluku. Odparok byl potom zpracován uthanolom, přičamž byly získány krystalky. Tyto krystalky byly potom rozpuštěny při zahřívání v ethanolu (80 mililitrů) a potom byl přidán hexan (160 mililitrů). Takto vysrážená krystalky byly potom odděleny filtrací a potům byly promyty nujdřívc směsným roztokem othonolu n hexanu v poměru 1 i 2 a o objomu 240 mililitrů a potom hexanem. Takto vzniklé krystalky byly potom sušeny na vzduchu, přičemž bylo získánu 74,6 gramu výše uvedené požadované sloučeniny vo formě bílých krystalků. Výtůžuk byl 73 %.
Referenční příklad 2 (1RS,2SR)-2-(1,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenyl-pentan-l-ol a (lRS,2RS)-2-(l,3-di uxo-2-azaindan-2-yl)-4-mothyl-l-řenylp0ntan-l-ol.
Kyanoborohydrid sodný v množství 177 gramů (2,82 molu) byl přidáván během 3 hodin k roztoku sloučeniny získané podle shora uvedeného referenčního příkladu 1 (v množství 141,4 gramu, což odpovídá 440 mmolům) v chloroformu (v množství 660 mililitrů) a v kyselině octové (množství 440 mililitrů), přičemž reakční teplota byla udržována pod 30 °C. Takto získaná výsledná směs byla potom míchána při teplotě místnosti po další 3 hodiny a potom byl přidán chloroform (1 litr) a voda (1,4 litru). Takto vzniklá organická vrstva byla potom oddělena a promyta dvakrát vodou, jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Poté bylo provedeno sušení pomocí síranu sodného, organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku, přičemž byly získány bílé krystaly (v množství 142 gramů). Tyto krystaly byly potom vloženy do chromatografické kolony naplněné silikagelem (silikagel : 2,8 kilogramů, rozpouštědlo ; benzen), přičemž bylo získáno nejdříve 94,3 gramu isomerů ve formě bílých krystalů; (1RS,2SR) isomer (výtěžek této operace byl 66 %), a potom bylo získáno 48,4 gramy (lRS,2R5)-isomeru ve formě bílých krystalů (výtěžek této operace byl 34 %).
Referenční příklad 3 (1RS,2RS)-2-(1,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpěntan-l-ol.
Isopropoxid hlinitý v množství 125,6 gramu (615 mmolů) byl přidán k suspenzi 2-(l ,3-diexo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-onu (v množství 72,3 gramu, 225 mmolů) v izopropanolu (1000 mililitrů). Takto získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny. Použitý Isopropanol byl potom odstraněn destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové (v množství 800 mililitrů) a dále byl přidán vodný roztok síranu sodného. Takto získaná organická vrstva byla potom dekántována a získaný zbytek byl potom promyt dvakrát ethylesterem
CS 273 606 B2 kyseliny octové (200 mililitrů). Spojené organické vrstvy byly potom promyty nasyceným roztokem chloridu Sodného. Ziskaný organický roztok byl potom sušen a použité rozpouštědlo bylo odstraněno oddestilováním za sníženého tlaku. Odparek byl rekrystalován dvakrát z benzenu, přičemž bylo získáno 29,3 gramu výše uvedené požadované sloučeniny ve formě bílých krystalků. Výtěžek byl 40 %.
Referenční příklad 4 (lRS,2SR)-2-Amino-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol.
(lRS,2SR)-2-(l,3-0ioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol v množství 80,0 gramů (247 mmolů) byl rozpuštěn při zahřívání (na teplotu 50 °C) v ethanolu (v množství 800 mililitrů), přičemž potom následoval přídavek směsi 85 % hydrazinhydrátu (19,0 mililitrů) v ethanolu (200 mililitrů). Získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a po ochlazeni byla zchlazena na ledové lázni a dále byla přidána 4N kyselina chlorovodíková v množství 700 mililitrů. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Nerozpuštěný podíl byl potom oddělen filtrací přes prostředek celit a potom byl promyt 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 140 mililitrů). Promývací podíly byly potom přidány k filtrátu a roztok byl odpařen za sníženého tlaku za účelem odstranění ethanolu. Potom byl přidán 6N roztok hydroxidu sodného (v množství 570 mililitrů) za chlazení na ledové lázni a získaná směs byla potom extrahována třikrát chloroformem. Po usušení roztoku za pomoci síranu sodného byla organická vrst va odpařena, přičemž bylo získáno 43,2 gramu požadované výše uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalků. Výtěžek byl 91 %.
Referenční příklad 5
4-Methyl-l-(4-methylfenyl)-2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)pentan-l-on.
2-Brom-4-methyl-l-(4-methylfenyl)pentan-l-on (v množství 13,5 gramu, což odpovídá 50 Tnmolům) a ftalimid draselný (v množství 9,26 gramu, 50 mmolů) byly řádně promíchány a zahřívány při teplotě 160 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení této reakční směsi byl přidán ethylester kyseliny octové (v množství 100 mililitrů) a voda (50 mililitrů). Získaná organická vrstva byla potom oddělena a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento organický roztok byl potom usušen síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Takto byl získán zbytek, který byl krystalován z hexanu a výsledné krystalky byly rekrystalovány opět z hexanu, přičemž při tomto postupu bylo získáno 12,2 gramu výše uvedené požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek byl 73 %.
Referenční příklad 6 (lRS,2RS)-2-Amino-l-fenylheptan-l-ol.
Anhydrid kyseliny octové (v množství 10 mililitrů) byl přidán k (lRS,2SR)-2-amino-1-fenylheptan-l-olu (v množství 4,15 gramu, což odpovídá 20 mmolům) a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 10 minut. PO ochlazení této reakční směsi byla tato směs nalita do vody (100 mililitrů), do které byl přidán chloroform, přičemž potom následovalo postupné přidávání vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto zalkalizovaný roztok byl potom extrahován chloroformem a získaný extrakt byl usušen. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku oddestilováním, přičemž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl potom ochlazen na ledové lázni, přičemž potom byl přidán thionylchlorid v množství 20 mililitrů. Tato směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Do roztoku byla potom opatrně po částech přidána voda v množství 30 mililitrů a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato směs byla potom ochlazena a potom byla přidána voda. Ihned po promytí směsi byl přidán ether, přičemž výsledná vodná vrstva byla oddělena a zalkalizována vodným roztokem hydro21
CS 273 606 B2 xidu sodného. Získaná směs byla potom extrahována třikrát chloroformem a potom byla sušena. Organický roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku za vzniku bílých krystalů. Tyto krystaly byly potom rekrystalovány z hexanu, přičemž bylo získáno 2,73 gramu výše uvedené požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek byl 66 '-í.
Referenční příklad 7 (1RS,2SR)-2-Amino-l-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-pentan-1-ol.
2-Hydroxyimino-l-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-pentan-l-on (v množství 8,72 gramu, což odpovídá 37,1 mmolům) byl rozpuštěn v kyselině octové (88 mililitrů). K tomuto roztoku byla potom přidána směs 5 Vního paladia na dřevěném uhlí (0,87 gramu) a reakčni složky byly potom katalyticky hydrogenovány při normálním tlaku a při teplotě 30 °C dokud byl vodík absorbován v molárnim množství třikrát větším než reakčni složka. Po odstranění katalyzátoru filtrací byla kyselina octová odstraněna za sníženého tlaku. Odparek byl potom rozpuštěn v IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v množství 80 mililitrů. Tento roztok byl potom promyt dvakrát etherem (v množství 30 mililitrů) a potom vodná vrstva byla zalkalizována 20 %-níra vodným roztokem hydroxidu sodného. Takto zpracovaná vodná vrstva byla potom extrahována třikrát chloroformem a získané extrakty byly potom spojeny a potom promyty jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledný extrakt byl potom usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, přičemž byly získány světle žluté krystaly (v množství 6,80 gramu). Tyto krystaly byly potom rekrystalovány z benzenu a hexanu, přičemž bylo získáno 5,24 gramu požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek byl 63 %,
Referenční příklad 8 (lRS,2SR)-4-Methyl-l-fenyl-2-(3-piperidinpropylamino)pentan-l-ol ve formě dihydrochloridu.
Směs (lRS,2SR)-2-amino-4-methyl-l-fenylpentan-l-olu (v množství 40,6 gramů,což odpovídá 210 mmolům) a l-(3-chlorpropyl)piperidinu (v množství 34 gramů, což odpovídá 210 mmolům) byla tavena společně při teplotě v rozmezí od 50 do 70 °C v dusíkové atmosféře. Tato směs byla potom zahřáta na olejové lázni při teplotě v rozmezí 110 až 120 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla reakčni směs rozpuštěna při zahřívání v ethanolu (750 mililitrů), přičemž potom následoval přídavek koncentrované kyseliny chlorovodíkové (v množství 17 mililitrů). Tato směs byla potom ochlazena a získané vysrážené krystaly byly odděleny filtrací. Tyto krystaly byly potom znovu suspendovány v ethanolu (v množství 1200 mililitrů) a potom bylo prováděno zahřívání pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Tato směs byla potom ochlazena a získané krystaly byly odděleny filtrací, promyty a potom usušeny, přičemž bylo získáno 58,8 gramů požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek byl 72 %. Teplota tání výsledného produktu se pohybovala v rozmezí od 268 do 270 °C (za rozkladu).
Aminoalkoboly použité jako výchozí látky pro přípravu sloučenin podle vynálezu je možno připravit současným použitím postupů ilustrovaných v referenčních příkladech (postup A: referenční příklady 1, 2, 4 a 8, postup B: referenční příklady 6 a 8, postup C: referenční příklady 7 a 8, postup 0: referenční příklady 5, 3, 4 a 8, postup E: referenční příklady 5, 2, 4 a 8). Výchozí sloučeniny takto získané jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5
CS 273 .606 D2
nhch2ch2ch2n (CH2)n . 2HC1
X n Konfiguraoe
Teplota tání (°O) Pootup
CH, / 3
H 5 IBS, 2SR
-CH
CH, X 3
H 5 1RS, 2RS
CH,
-OH,CH
XCH3 nVfl \
H 5 IBS, 2SR
CH,
210 - 212 A (za rozkladu)
238 - 240 A (za rozkladu)
268 - 270 A (za rozkladu)
-CHgCH
H 5 IBS, 2BS
CH,
244 - 246 A (za rozkladu) ,CH,
-CHgCH
-CH2CH
CH,
CH, / 3
CH,
-ch2ch ^CH,
-CH2CH /CH3
IR, 23; Z*oí_7D = 266-267
-24,9° ' (za rozkladu) (c 0,62, MeOH)
1S, 2R; /o<_7d » 266 - 267 +25,3° ' (za rozkladu) (c 0,6ój MeOH)
US, 2S’ /V_7d= 234 - 236 A +24,3° ( za rozkladu) (c 0,60, MeOH)
H 5 IR, 2R; rO4_7D -24,3° · (c 0,60, MeOH)
230 - 232 A (za rozkladu)
3
CS 273 606 02 nimi ku ’> (|nikrai’:uv;íu í)
X n Konfigurace
Teplota tání (°C) Postup
-CH
CH.
IBS, 2RS
CH,
208,5 - 210,5 A (za rozkladu)
H 4 1RS, 2SR
H 4 1RS, 2RS
240 - 241 A (za rozkladu)
226,5 - 228,5 A (za rozkladuů
-ch2ch CH3 ch3
2-CH3 5 1RS, 2SR
-ch2ch
3-CH3 5 1RS, 2SR
-CHgCH
-CHgCH
-ch2ch
-CHgCH
-CH2CH CH3
CH3
CH3 CH3 CH3 ,ch3 •ch3 ch3 ^ch3 CH3 ch3
3-CH3 5 IBS, 2RS
4-CH3 5 1RS, 2SR
4-CH3 5 IBS, 2RS
4-OCH3 5 1RS, 2SR
4-F 5 1HS, 2SR
236 - 238 0 (za rozkladu)
255 - 256 C (za rozkladu)
240 - 243 E (za rozkladu)
257 - 259 C (za rozkladu)
243 - 246 D (za rozkladu)
250 - 251 C (za rozkladu)
275 - 276 C (za rozkladu)
CS 273 606 B2
Tabulka 5 (pokračování)
X n Konfigurace leplota tání (°C) Postup
-ch2ch xch3
4-P 5 IBS, 2RS
CH, ,CH,
-ch2ch5
4-Cl 5 IBS, 2SR •CH,
250 - 251 D (za rozkladu)
278 - 279 E (za rozkladu)
CH,
-ch2ch
4-Cl 5 . IBS, 2RS
CH.
252 - 253 E (za rozkladu)
-GHgCH
CH,
CH,
-(CH2)5CH3
-(ch2)2ch3
-<ch2)2ch3
-(CH2)3CH3
-(CH2)3CH3
-Cch2)4ch4
-(ch2)4ch3
H
Η
H
H
H
H
H
H
IR, 2S; /o<„7d » -19,3° (o 0,60, MsOH)
1RS, 2RS
IBS, 2SR
IBS, 2RS
1RS, 2SR
IBS, 2RS
1RS, 2SR
1RS, 2RS
238 - 240 A (za rozkladu)
231 - 234 .A (za rozkladu)
259 - 261 A (za rozkladu) *
223 - 227 A (za rozkladu)
257 - 258 A (za rozkladu)
232 - 235 A (za rozkladu) »
261 - 262 A (za rozkladu)
238 - 241 A (za rozkladu)
CS 273 606 B2
Tabulka 5 (pokračování)
| R | X | n | Konfigurace | Teplota táni (°C) | Postup |
| -(CH2)2CH(CH3)2 | H | 5 | 1RS, 2SR | 266 - 267 (za rozkladu) | A |
| -(CH2)2CH(CH3)2 | H | 5 | ' · ' *1 ΌΟ ΟΌΟ ]| fo-tw* | 250 - 251 (aa rozkladu) | A |
| -(ch2)5ch3 | H | 5 | 1RS, 2SH | 253 - 255 (za rozkladu) » | A |
MeOH = methanol
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 1,3-oxazolidin-2-onových derivátů obecného vzorce I ve kterém znamenáR alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a n je celé číslo od 4 do 6,.jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají substituenty R, X a n již shora uvedený význam, s derivátem kyseliny uhličité obecného vzorce IIIA /111/B ·' ve kterém znamená A atom chloru aB je atom halogenu, alkoxyskupina obsahujíoí 1 až 3 atomy uhlíku ne bo trichlormethyloxyskupina, při teplotě v rozmezí od -15 °C do 40 °C v přítomnosti bazické látky, načež se získaný meziprodukt popřípadě dále zahřívá na teplotu v rozmezí od 90 do 140 °C, a takto získaný reakční produkt se případně převede na adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, veCS 273 606 B2 kterém substituent R představuje isopropylovou nebo isobutylovou skupinu a X a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém substituent A znamená atom chloru a substituent 8 je ethoxyskupina nebo trichlormethyloxyskupina.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS411486A CS273616B2 (en) | 1984-09-28 | 1986-06-04 | Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59203624A JPS6183170A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS392785A2 CS392785A2 (en) | 1990-08-14 |
| CS273606B2 true CS273606B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=16477122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS392785A CS273606B2 (en) | 1984-09-28 | 1985-05-31 | Method of 1,3-oxazolidine-2-onane's derivatives preparation |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644063A (cs) |
| JP (1) | JPS6183170A (cs) |
| KR (1) | KR900004323B1 (cs) |
| AR (1) | AR240924A1 (cs) |
| AT (1) | AT392069B (cs) |
| AU (1) | AU566419B2 (cs) |
| BR (1) | BR8502707A (cs) |
| CA (1) | CA1252092A (cs) |
| CH (1) | CH663207A5 (cs) |
| CS (1) | CS273606B2 (cs) |
| DE (1) | DE3519261C2 (cs) |
| DK (1) | DK165952C (cs) |
| ES (2) | ES8800571A1 (cs) |
| FR (1) | FR2571052B1 (cs) |
| GB (2) | GB8512975D0 (cs) |
| HU (1) | HU199132B (cs) |
| IN (1) | IN162060B (cs) |
| IT (1) | IT1208807B (cs) |
| MX (2) | MX161397A (cs) |
| MY (1) | MY102081A (cs) |
| NL (1) | NL193191C (cs) |
| NZ (1) | NZ212143A (cs) |
| PH (1) | PH20852A (cs) |
| RO (1) | RO91422B (cs) |
| SE (1) | SE463100B (cs) |
| SU (2) | SU1402263A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA854001B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6183147A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤 |
| JPH0759570B2 (ja) * | 1986-05-06 | 1995-06-28 | 三井東圧化学株式会社 | ２−オキサゾリジノン類の製造方法 |
| JPH0713017B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1995-02-15 | 日本ケミファ株式会社 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
| ES2053748T3 (es) * | 1987-09-10 | 1994-08-01 | Merck Sharp & Dohme | Oxazoles y tiazoles para el tratamiento de la demencia senil. |
| EP0334674B1 (en) * | 1988-03-24 | 1994-06-01 | Sankyo Company Limited | Use of isoxazolinones as cerebro-active drugs |
| JPH0314562A (ja) * | 1988-04-11 | 1991-01-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
| US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
| ES2121036T3 (es) * | 1992-07-14 | 1998-11-16 | Nippon Chemiphar Co | Derivados de alquilenodiamina. |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| WO1995007904A1 (en) * | 1993-09-15 | 1995-03-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists |
| DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| FR2729954B1 (fr) * | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE19516483A1 (de) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| US6037354A (en) | 1997-06-18 | 2000-03-14 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| EP2967029B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-17 | Akzo Nobel Chemicals International B.V. | Cellulose ether as a drift control agent and rainfastness agent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2437389A (en) * | 1948-03-09 | Oxazoeidones and erocesstok | ||
| DE1135461B (de) * | 1959-05-08 | 1962-08-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen |
| FR1301267A (fr) * | 1961-04-04 | 1962-08-17 | Science Union Et Compagnie Soc | Nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2 et leurs procédés de préparation |
| US3131197A (en) * | 1963-03-13 | 1964-04-28 | Smith Kline French Lab | 5-(3, 4-carbonyldioxyphenyl)-3-isopropyl-2-oxazolidone |
| US3576808A (en) * | 1967-09-15 | 1971-04-27 | Miles Lab | N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones |
| GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
| FR2179582B1 (cs) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo |
-
1984
- 1984-09-28 JP JP59203624A patent/JPS6183170A/ja active Granted
-
1985
- 1985-05-21 NZ NZ212143A patent/NZ212143A/en unknown
- 1985-05-22 GB GB858512975A patent/GB8512975D0/en active Pending
- 1985-05-22 SE SE8502525A patent/SE463100B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 IN IN382/MAS/85A patent/IN162060B/en unknown
- 1985-05-23 DK DK230185A patent/DK165952C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 DE DE3519261A patent/DE3519261C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-24 PH PH32310A patent/PH20852A/en unknown
- 1985-05-27 ES ES543517A patent/ES8800571A1/es not_active Expired
- 1985-05-27 ZA ZA854001A patent/ZA854001B/xx unknown
- 1985-05-28 CA CA000482506A patent/CA1252092A/en not_active Expired
- 1985-05-29 US US06/739,059 patent/US4644063A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-29 KR KR1019850003726A patent/KR900004323B1/ko not_active Expired
- 1985-05-30 SU SU853902250A patent/SU1402263A3/ru active
- 1985-05-30 GB GB08513685A patent/GB2165237B/en not_active Expired
- 1985-05-30 RO RO118984A patent/RO91422B/ro unknown
- 1985-05-30 FR FR8508128A patent/FR2571052B1/fr not_active Expired
- 1985-05-30 HU HU852082A patent/HU199132B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 IT IT8567500A patent/IT1208807B/it active
- 1985-05-31 CS CS392785A patent/CS273606B2/cs unknown
- 1985-05-31 CH CH2317/85A patent/CH663207A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 AT AT0165685A patent/AT392069B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 NL NL8501579A patent/NL193191C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 AR AR300604A patent/AR240924A1/es active
- 1985-05-31 BR BR8502707A patent/BR8502707A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 MX MX205493A patent/MX161397A/es unknown
- 1985-07-09 AU AU44697/85A patent/AU566419B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-05-13 SU SU864027452A patent/SU1431679A3/ru active
- 1986-09-18 ES ES557075A patent/ES8802152A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002215A patent/MY102081A/en unknown
-
1990
- 1990-07-16 MX MX2159290A patent/MX21592A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS273606B2 (en) | Method of 1,3-oxazolidine-2-onane's derivatives preparation | |
| CA1120928A (en) | Acetohydroxamic acids | |
| DE69434991T2 (de) | Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US6048899A (en) | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| CS240954B2 (en) | Preparation method of 1,2-dihydropyridines | |
| FR2677984A1 (fr) | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| NZ209187A (en) | Benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0110781A1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| US4935419A (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| JP4428053B2 (ja) | ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
| PT89657B (pt) | Processo de preparacao de derivados do imidazolo, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas contendo aqueles compostos | |
| JPH06104649B2 (ja) | アミノ酸誘導体抗痙攣剤 | |
| FR2659323A1 (fr) | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| MXPA02006033A (es) | Nuevos derivados amino substituidos ramificados de 3-amino-1-fenil-1h[1,2,4]triazol, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| KR910002671B1 (ko) | 아미노-알콜 유도체의 제조방법 | |
| JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| JP2655754B2 (ja) | コレシストキニンレセプター拮抗剤としてのベンゾチアゼピン及びベンゾオキサゼピンの誘導体 | |
| US4575514A (en) | Anxiety alleviating compositions containing loweralkyl-N-[amino(arylaminocarbonyl)-iminomethyl]-N-methylglycinates | |
| DK169267B1 (da) | 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner | |
| RU2298010C2 (ru) | Производные дигидроимидазо[5,1-а]- бета-карболина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| HU200608B (en) | Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
| CS273616B2 (en) | Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation | |
| FR2514354A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-aminoisoxazole et procedes de leur preparation |