PT89657B

PT89657B - Processo de preparacao de derivados do imidazolo, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas contendo aqueles compostos

Info

Publication number: PT89657B
Application number: PT89657A
Authority: PT
Inventors: Mario Pinza; Carlo Farina; Alberto Cerri; Maria Teresa Riccaboni
Original assignee: Isf Spa
Priority date: 1988-02-08
Filing date: 1989-02-08
Publication date: 1994-02-28
Also published as: ZA89894B; RO105964B1; US5053422A; DD291996A5; AU7947991A; HU904864D0; EP0335483A2; NO168424B; NO890515L; PL158198B1; EP0335483A3; DK55089A; AU2969289A; IT1233860B; NZ227833A; RO105963B1; CN1036204A; FI890438A0; HU204794B; US5130319A

Description

presente invento refere-se a novos compostos, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e ao seu uso em terapêutica, em particular como agentes ncotrópicos.

Os compostos possuindo actividade nootrépica são já conhe eidos na arte. Em particular, os derivados 4-substituídos de 2 -oxo-l-pirrolidina-acetanida são agentes psicotrópicos valiosos que restabelecem a função cognitiva que foi danificada em resul tado de diversas patologias. Estas drogas estão descritas, por exemplo, em rharm. Res. Commun., 16, 67, (1984) por Banfi et al e em Drug Development Res.,; 2, 447 (1932) por Itil et al. Um membro particularmente bem conhecido da classe acima mencionada é a 4-hiárcxi-2-oxo-l-pirrolidina-acetamida ( oxiracetam).

Verificou-se que certos derivados per-hidro-azaciclo-alca Z71,2-aJ7 imidazolo também apresentam actividades psicotrópicas e espera-se que tenham utilidade como agentes nootrópicos.

presente invento proporciona portanto, num primeiro aspecto, compostos de estrutura (1)

R¹r3 I N

na qual,

R¹ é hidrogénio, alquilo C-^, CHR^COHNR'⁷ ou CHR^COOR? nas quais R° e R' são cada um hidrogénio ou alquilo C. .:

R é hidrogénio, alquilo C-^_₄ ou qualquer resíduo de um aminoácido R²CH( NTL· )C00H . ôp

R ê hidrogénio, alquile C^, C0NH₂ ou COgR na qual R é hidrogénio ou alquilo ₄; e n é 2, 3 ou 4.

2p

R e são cada um, adequadamente, alquilo C. e R é

Ί D * alquilo C-_L_c. Mais adequadamente dois de R a R⁰ são hidrogénio

r/

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A • & <#

-3e o terceiro é diferente de hidrogénio. De preferência a R^ o sãc, cada um, hidrogénio. De preferência n é 2. C-rupos R ade o ** quados que sãc qualquer resíduo RZ de um aminoácido R^CHCNH^)COpH, incluem por exemplo CH-, (,CH-)pCH, PhCH_?, CH_?0H, CH_?CH_?CCHN e CH^COOH.

o

Os grupos alquilo C^_^ e C-^_^ podem ser lineares ou ramificados, em particular metilo, etilo ou isobutilo.

Os compostos particulares do presente invento incluem por exemplo,

2.5- dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol Z* 1,2-aVimidazolo;

2.5- dioxo-7a-met il-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2- a _7imidazolo;

2.5- dioxo-3-metil-hexahidro-lH-pirrolZ 1,2-a Vimidazolo;

2.5- dioxo-3-isobutil-hexahidro-lH-pirrolZ 1,2-a _7imidazolo;

2.5- dioxo-l-etil-hexa-hidro-lH-pirrolZ 1,2-a _7imidazolo;

2.5- dioxo-3,7a-diraetil-hexa-hidro-lH-pirrol Γ 1,2-a_7imidazolo;

2.5- ãioxo-hexadro-lH-pirrolZ l,2-a_7iraidazol-l-acetato de etilo;

2.5- dioxo-hexadro- lH-pirrol/fl, 2-a _7imidazol-1-acetamida;

( 3~D-3-t)enzil-2,5~âÍ3Xo-hexa-hidro- ΙΗ-pirrolZ^- 1,2-a_7i^idazolo;

(3-L)-3-hidroximetil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol Z 1,2-a Jimidazolo;

ácido 2,5-àioxo-hexa-hidro-lH-pirrolZl,2-aJ7imidazol-7a-carboxilico;

2.5- dioxo-hexa-hidro-ΙΗ-pírrolZ* 1,2-a _7imidazol-7a-carboxilato de etilo;

2.5- dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolZ” 1,2-a_J7imidazol-7a-carboxamida;

2.5- dioxo-octa-hidro-lH-imidazoZ’ l,2-a_7piridina;

2.5- àioxo-octa-hidro- 1H- imidazo/^- 1,2-a _7aze pina.

Apreciar-se-à que certos compostos ae estrutura (I) podem conter um ou mais centros quirais. 0 presente invento cobre todos os isómeros ópticos destes compostos nas suas formas totalmente e parcialmente resolvidas e na forma de misturas racémicas.

presente invento proporciona, portanto, num outro aspecto, um processo para a preparação de compostos de estrutura (1), o qual compreende:

a) a reacção de um composto de estrutura (2) com um compos to de estrutura (3):

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COR³

R^CHCONHR¹

U'R⁴

Ί □ nos quais °

R⁴ (2) (3) a R é hidrogénio e

b) a ciclização de ura composto de estrutura (4) e n são como descritos para a q

R^y é hidrogénio, alquilo C^ ou

⁽⁴⁾ na

R⁴ (2) qual R a R³ e n são como descritos para a estrutura (1) é hidrogénio e R e hidrogénio, alquilo ou benzilo.

Adequadamente, a reacção entre compostos de estrutura e (3) é efectuada aquecendo num solvente adequado e na presença de uma base, tal como um alcoxido de metal alcalino, quando o composto (2) é utilizado sob a forma de um sal de adição de áci do (por exemplo cloridrato). A reacção é efectuada, de preferen cia, sob refluxo em égua como solvente.

Adequaaamente a ciclização de um composto de estrutura (.4) quando R é hidrogénio e R é alquilo ou benzilo, é efectua da aquecendo o composto, opcionalmente sob pressão reduzida, na presença ou ausência de solvente. De preferência, a ciclização é efectuada aquecendo o composto de estrutura (4) em água à tem peratura de refluxo. Quando R' é hicrogénio, a ciclização necessitará de activação do grupo carboxilo ou do uso de um reagente de ligação de péptido num solvente aprótico dipolar.

Métodos adequados para activar grupos carboxilo e reagentes de ligação de péptido adequados são bem conhecidos na arte e estão descritos, por exemplo em Peptide Syntnesis por M. Bodansky, Y. Klausner e M. Ondetti (Vfiley 1976) e em ''Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene (Vfiley, 1981). São exemplos de derivados activados de grupos carboxilo, cloretos de acilo, azidas de acilo, anidridos mistos (por exemplo for • -V

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-5com u~i cloroformato de ésteres activados (por mados lo) e de N-hidrcxisuccinimida e de xemplos de reagentes de ligação gente í( de Uoodward

São solventes rano, aceto.nitrilo,

De preferência a ciclização

5 (4), na qual R é hidrogénio e R^yé alquilo C._^ ou benzilo, efectuada num solvente adequado, tal como metanol, na presença de hidróxido de amónio a temperaturas moderadas de cerca de 50*7 e por tempos de reacção curtos de cerca de 1 hora, ou até a rea cção estar completa. Tal ciclização produz trutura (I) com elevado rendimento, é nova, tro alquilo ou com cloreto de pivaloíexemplo ésteres de triclorofenilo, 1-hidroxibenzotriazolo). São ede péptido carbcdiimidas e Rea(N-etil-J-fenilisoxazolium-J'-sulfonato). apróticos dipolares adequados tetra-hidrofu dimetilformamida ou dimetilsulfóxido.

de um composto de estrutura é alquilo C. . ou benzilo. é -L— 4 tal como metanol hora, os compostos de ese constitui um oudos podem ser preparaanálogos tura (2) butilo, Am. Chem.

postos de estrutura (2), nos quais R é CHgOH, estruou i so aspecto do invento.

Os compostos de partida (2), (3) θ (4) por processos conhecidos pelos entenuidos na arte ou aos conhecidos na .arte; por exemplo, os compostos de 14 2 , nos quais R e R são hidrogénio e R é metilo podem ser preparados por procedimentos descritos

Soc., 53 5 31θ3 7'1931-7 e 79, 4086, Z~ 1957 .7; os com1 Λ e R* são hidrogénio e R⁴podem ser preparados por procedimentos descritos em J. Biol. Chem., 212, 271 77195547: os compostos de estrutura (2),

2 4' nos quais R é etilo e R e R são hidrogénio, podem ser preparados pelo método descrito em Chem. Ber., 39, I363, ZT95677; por exemplo, os compostos de estrutura (3), nos quais R^ é meti lo, R^ é etilo e n é 2, podem ser preparados pelo procedimento descrito em J. Prakt. Chem. 1 (4), 153 7^_195577: os compostos de estrutura (3), nos quais R é hidrogénio, R^y é etilo e n é 2 podem ser preparados pelo procedimento descrito em J. Pharm. Soc. Japan, 75, o22 z7 195577; os compostos de estrutura (3), nos quais R^J é hidrogénio, R^ é metilo e n é 3, podem ser preparados pelo procedimento descrito em Synthesis, 1932, 381; os compostos de estrutura (3), nos quais R^ é hidrogénio, R^ é metilo e n é 4 podem ser preparados pelo procedimento descrito em J. Org. Chem., 53, 10ó4 Τ71988_7·

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-6Os compostos de estrutura (.3), nos quais R^ £ hidrogénio, p/ é isobutilo e n é 2, podem ser preparados por redução de um composto ce estrutura HCOCPXZHCO^iBu. Este processo é novo e constitui um outro aspecto ao presente invento. Adequadamente, a reacção é efectuada num alcanol C^_^, na presença de um catalisador de metal nobre à pressão atmosférica; de preferência, a reacção é efectuada em etanol a 96/ na presença de um catalisador de paládio a 5% sobre carvão.

Os compostos de estrutura (4), nos quais R é hidrogénio, podem ser preparados por hidrogenação de compostos de estrutura (5),

CH=CH(CH₂)_mCO₂R⁵

C0₂CH₂Ph (5) na qual R^ a R^ são como descritos para a estrutura (1), m é 0, 1 ou 2 e R^ é hidrogénio ou alquilo ou benzilo; ou directa mente a partir dos compostos adequados de estrutura (2), nos quais R é hidrogénio, e de estrutura (3)· Alternativamente, os compostos de estrutura (4), nos quais R⁴ é hidrogénio, podem ser obtidos por hidrogenação catalítica de compostos de estrutu ra (4) nos quais R⁴ é benzilo, os quais, por sua vez, podem ser preparados a partir dos compostos apropriados de estrutura (2), nos quais R^4- é benzilo, e de estrutura (3)· Adequadamente, as hidrogenações são efectuadas sob condições que removem os grupos protectores de N e que também reduzem a ligação dupla da cadeia lateral, quando presente, usando, por exemplo, um catalisador de metal nobre, tal como paládio sobre carvão num solvente adequado, tal como etanol. Quando R^y é benzilo, obtém-se airectamente o composto (4) no qual R^ é hidrogénio.

Os compostos de estrutura (5) podem eles próprios ser preparados por reacção entre um composto de estrutura (2), no qual 4 f

R e PnCH₂0C0, e um composto carbonilo apropriado de estrutura ⁽6).

R^JC0CH=CH(CH_o) C0_oR^? m 2 (6)

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-7q 5 na qual R , R e m são como atrás descritos.

A reacço é efectuada nun solvente adequado a uma tempera tura elevada, opcionalmente na presença de um catalisador adequado. De preferência, a reacção é efectuada em tolueno a temperatura elevada, na presença cie mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico como descrito em Tetrahedron, 41, 611, 19θ5·

Os compostos de partida (.2), nos quais R é PhCHg ou PhCH^OCO, e (ó) podem ser preparados por processos conhecidos dos entendidos na arte ou análogos aos conhecidos na arte, por exemplo, os compostos de estrutura (2), nos quais R e R são hidrogénio e R⁴ é PhCHgOCO, podem ser preparados por procedimen tos descritos em J. Am. Chem. Soc. , 73 > 293° Z7 195137» os compostos de estrutura (2), nos quais R¹ e R^ são hidrogénio e R⁴é benzilo, podem ser preparados por procedimentos descritos em Synthesis, 1983, 329; e, por exemplo, os compostos de estrutura (6), nos quais R^J é hidrogénio, R⁷ é etilo e m é 2, podem ser preparados por procedimentos descritos em J. Pharm. Soc. Japan, 75» 622 Λ 1955 7\ os compostos de estrutura (6) nos quais é metilo, R^ é metilo e m é 0 podem ser preparados pelo procedimento descrito em J. Am. Chem. Soc., 68, 2510 Z” 1946 _7; os compostos de estrutura (6) nos quais é metilo, R' é etilo e m é 0 podem ser preparados por procedimentos descritos em Annalen der Chemie, 264, 248 Z~1891_7. Em particular, o composto (6), no qual R³ é hidrogénio, R^ é isobutilo e m é 0 pode ser preparado por rearranjo catalisado por uma base de 3,4-epoxibutanoato de isobutilo (cuja preparação está descrita no pedido E.P. 154, 49C) e subsequente oxidação por métodos conhecidos dos entendidos na arte ou análogos aos conhecidos na arte; por exemplo com um composto de metal de transição como descrito em Oxidation Vol. 1, por D.G. Lee; R.L. Augustine Rd., (Dekker 1969).

Os compostos de estrutura (1) têm utilidade como agentes terapêuticos e têm, em particular actividade nootrópica, isto é, ajudam a restabelecer dificuldades de aprendizagem e de memória associadas com o envelhecimento em diversas patologias incluindo, por exemplo a doença de Alzheimer.

presente invento proporciona, portanto, num outro aspecto, um processo de restabelecer a aprendizagem e tratar as difi68 771

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-8culdades de memória o qual compreende administrar a um mamífero que o necessite, uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de estrutura (1). As alterações cognitivas que ocorrem em tais patologias são conhecidas como estando relacionadas com dé fices no sistema colinérgico do cérebro como demonstrado por descobertas morfológicas (B.E. Tomlinson em Biochemistry of Be mentias; P.J. Roberts Ed.; John Wiley & Sons, New York, N ,Y. p.15-22, 1980) e neuroquímicas (R.T. Bartus et al., Science, 217. 408, 1982). E também bem conhecido que diminuições significativas das funções cognitivas são os sintomas mais evidentes e debilitantes observados em doentes com doenças de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer e demência por múltiplos enfar tes. Por outro lado, a droga anticolinérgica escopolamina, pro duz em humanos (D.A. Drachman, Archs. Neurol., Chicago, 30, 113, 1974) bem como era animais (D.A. Eckerraan, Pharmacol. Biochem. Behav., 12, 595, 1980) uma perda significativa da memória, o que está directamente relacionado com uma diminuição da concentração de acetilcolina em áreas cerebrais específicas tais como o córtex cerebral e o hipocampo. Com base nestas premissas, os compos tos de estrutura 1 foram testados especificamente em ratazanas contra a acção disruptiva da escopolamina no traço mnéstico e na redução dos níveis de acetilcolina no hipocampo. Para avaliar o efeito sobre a memória e a aprendizazem usou-se um teste de evitamento passivo através de experiência num passo em ratazanas macho Wistar (150-lô0g). 0 equipamento foi essencialmente o mes mo que o descrito por Essman (Pharmacol.Res.Commun., 5, 295, 1973).

A passagem de uma caixa iluminada para uma escura foi pe nalizada por inevitáveis choques eléctricos nas patas. Os animais têm de aprender a evitar, após uma só sessão de aprendiza gem, a passagem da caixa iluminada tos após a primeira sessão (sessão da aprendizagem foi quantificado para a escura. Trinta minude aprendizagem) , o efeito (sessão de repetição de teste) através das latências (em segundos) entre a admissão dos ani mais para a caixa iluminada e a entrada para a escura. 0 efeito da aprendizagem é substancialmente prejudicado por um trata68 771

1409 - IS? 56 mento com escopolamina (0,63 mg/kg S.C.) sessenta minutos antes da sessão de aprendizagem. Compostos de teste ou soluções salinas foram administradas i.p. trinta minutos antes da escopcla mina. 0 grupo de controlo foi tratado da mesma forma mas só com solução salina. Como exemplo, são apresentados no Quadro 1 os resultados com os compostos A (1, R¹=R²=R^=H e n=2), B (1, R^= =?£=?!, R^=.’íe e n=2) e C (1, R^=H, R^=R^=Ee, n=2 e a configuração do carbono na posição 3 θ S) erc comparação com o oxiracetam.

QUADRO 1

Teste de evitamento passivo através de experiência num passo em ratazanas: actividade do composto A e do oxiracetam contra amnésia induzicia pela escopolamina ( C, 63 mg/kg s.c.)

Latênc ias

Tratamento	Dose	Sessão de	Sessão de Diferença
	mg/kg	aprendiza	repetição
	i. p.	gem	de teste

Solução	salina	—	21,3	118,3	97,0	**
e scopolamina	—	20,3	72,5	52,2
A	+	e scopolamina	0,1	20,9	100,5	79,6	X
I!	+	ri	o,3	19,7	103,6	83,9	X
n	+	11	1	19,7	120,0	100,3	XX
B	+	e scopolamina	0,1	20,4	9Õ,4	78,0	*
π	+	II	0,3	18,6	102,3	83,7	*
ir	+	II	1	21,1	119,0	97,9	**
c	+	escopolamina	0,1	20,3	96,4	76,1	X
ir	+	11	0,3	21,3	107,5	86,2	X
rt	+	II	1	19,5	120,0	100,5	XX
Oxiracetam + Rscop.	3	21,5	78,0	50,5	ns.
II		+	10	19,7	115,0	95,3	XX
Π		+	30	19,1	120,0	100,9	XX

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a) utilizaram-se vir.te ratazanas por cada grupo experimental t) tempo ce cut-off: 120 seg.

* Teste ae Dunnett menor do que C,C'5 versus esccpolamina ** Teste de Dunnett menor ao que 0,01 versus esccpolamina

Quando utilizados no tratamento terapêutico de humanos e de animais, os compostos de estrutura (1) são normalmente formu lados de acordo com a prática farmacêutica padrão, como uma com posição farmacêutica. Assim, noutro aspecto do presente invento proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de estrutura (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de estrutura (1) podem ser administrados de forma convencional no tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oralmente, parentericamente, rectalmente, transderraicamente ou por administração transmucosa (por exemplo)sub-lingual ou bucal ou insuflatária)

Os compostos de estrutura (1) que são activos quando dados oralmente ou por administração sub-lingual ou bucal podem ser formulados como xaropes comprimidos, cápsulas ou trociscos. Uma formulação em xarope consistirá, geralmente, numa suspensão ou solução do composto ou sal num veículo líquido, por exemplo etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição está na forma de um comprimido, qualquer veículo farmacêutico usado rotineiramente na preparação de formulações sólidas, pode ser usado. Exemplos de tais veículos in cluem o estearato de magnésio, o amiao, a lactose e a sacarose. Quando a composição está na forma de uma cápsula, qualquer encag sulação de rotina é adequada usando, por exemplo, os veículos acima mencionados num envólucrc ae cápsula de gelatina dura. Quando a composição está sob a forma de uma cápsula com envólucro de gelatina mole pode ser utilizado qualquer veículo farmacêutico usado rotineiramente na preparação ae dispersões ou de suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados num envólucro de cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução

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1409 - ISF 56 ou suspensão do composto de estrutura (1) num veículo estéril aquoso ou não aquoso contendo opcionalmente um óleo aceitável parentericamente por exemplo polietileno-glicol,polivinilpirrolidona, lecitina, óleo ae amendoim ou óleo de sésamo.

Uma formulação em supositório típica compreende um compos to de estrutura (1) o qual é activo quando administrado deste modo, com um agente ligante e/ou lubrificante por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão.

As formulações transdérmicas típicas compreendera um veículo aquoso ou não aquoso convencional por exemplo um creme, unguento, loção ou pasta ou pode estar na forma de um emplastro, penso ou membrana medicados.

De preferência a composição está na forma de dose unitária, por exemplo um comprimido ou cápsula, de modo que o pacien te pode administrar a si próprio uma dose simples.

oxiracetam é um composto que é utilizado no tratamento da demência senil e situações de doença relacionadas. Os compostos de estrutura (1) podem ser administrados em regimes simi lares aos estabelecidos para o oxiracetam com qualquer ajustamento adequado nos níveis das doses ou na frequência da dosagem tendo em consideração a maior actividade e o melhor prefil farmacológico dos compostos de estrutura (1).

Cada unidade de dosagem para administração oral contém adequadamente de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg e preferivelmente de 0,1 mg/kg a 5 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parentérica contém adequadamente de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de um composto de estrutura (1).

regime de dosagem diário para administração oral é adequadamente de cerca de 0,0^-50 mg/kg, mais adequadamente de cerca de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg de um composto de estrutura (1). 0 ingrediente activo pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia. Os compostos de estrutura (1) podem ser co-administrados com ou tros compostos farmaceuticamente activos por exemplo em combina ção, concorrentemente ou sequencialmente, particularmente com outros compostos utilizados no tratamento de pacientes idosos, por exemplo agentes tranquilizantes, diuréticos, anti-hiperten-

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1409 - ISF 56 sores, vasodilatores e inotrópicos.

invento é ilustrado pelos Exemplos seguintes.

PreparaçSo 1

A) (E)-4-hidroxi-2-butenoato de isotutilo

Adicionou-se em porções, a uma solução gelada de 3,4-epoxibutanoato de isobutilo (300 g, 1,9 mol) em tolueno (2,5 D, hidreto de sódio (suspensão em óleo a 55^, 3 g, 0,07 mol). A solução foi agitada durante 1 hora a 0-5°C e em seguida adicionou-se novamente hidreto de sódio a 35% (3 g, 0,0? mol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora a solução foi lavada com salmoura (0,4 1) contendo ácido clorídrico a 10% (60 ml), e em seguida duas vezes com salmoura (300 ml cada). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e eva porada até à secura. A destilação do resíduo proporcionou 175 g (58>3%) do composto do título como um óleo incolor, p.e. 89-90°C (0,5 mmHg). '

RMN (CDCl^): delta_H = 7,05 (dt, J=15 e 4 Hz, 1H, CH=CH-C0), 6,12 (dt, J=15 e 2 Hz, 1H, CH=CH-C0), 4,40 (c.a, 2H, CH₂0H). EM (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 127 (M-CH₂0H)⁺, 85 (M-C₃H₅O₂)⁺.

B) (E)-4-oxo-2-butenoato de isobutilo

Adicionou-se a uma suspensão de clorocromato de piridínio (100 g, 0,4ó3 mol) em diclorometano (350 ml), uma solução de (E)-4-hidroxicrotonato de isobutilo (50 g, 0,31ó mol) em diclorometano (150 ml ). A temperatura interna subiu gradualmente para 40°C e continuou-se a agitação durante 2 horas sem arrefecimento. Adicionou-se éter dietílico (0,9 1) e o sobrenadante foi decantado da goma preta. 0 resíduo insolúvel foi lavado duas vezes com porções de 3θθ nil de éter dietílico. Passaram-se as soluções orgânicas combinadas através de uma almofada pe quena de Florisil e o solvente foi removido por destilação para produzir 45,3 g (91,6%) do composto do título como um óleo amarelo claro, Rf=0,5 (placas de sílica gel, ciclo-hexano-acetatode etilo 6:4). RMN (CDCl^); delta _H = 9,80 (ABX, 1H, CHO),6,98

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EM (1.3., 70 eV, 1,5 mA)

0) 4-0xobutanoato de Isobutilo

Adicionou-se a ma solução de (E)-4-oxo-2-butenoato de isobutilo ( 97g , 0,62 mol) em etanol a 96/ ( 800 ml), paládio a 5% sobre carvão (9,7 g) e fez-se borbulhar hidrogénio a 5-10°C e à pressão atmosférica durante 20 horas. A remoção do catalisador e a evaporação do solvente produziram 97,6 g (99%) do composto do título Rf= 0,41 (placas de sílica gel, eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo 6:4.) RMN (CDCl^): delta^= 12,5 (d, J=1 IH, CH0); 3,85 (d, J=ó Hz, 2H, COOCH ); 2,80-2,40 (c.a. , 4H, CH₂CH₂C0); 2,10-1,70 (c.a., IH, CH^HMeN; 0,90 (a, J=6 Hz, 6H, CH^). EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z=103 (M-C^O)*, 85 (M-CJ^O^, 57 (m-c₄h₅o₃)⁺. ^ϋ

EXEMPLO 1

A) (E)-l-benziloxicarbonil-4-oxo-2-imidazolina-acrilato de iso butilo

Adicionou-se a uma solução de (E)-4-oxo-2-butenoato de isobutilo (llg, 70,43 mmol) em tolueno (170 ml), benziloxicarbonilglicinamida (14,67 g, 70,43 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (0,67 g, 3,5 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas num aparelho de Dean-Stark. A solução obtida foi arrefecida,a matéria precipitada foi retirada por filtração e o filtrado foi lavado com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica, seca sobre sulfato de sódio anidro, foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo-ciclo hexano 1:1). As fracções recolhidas foram evaporadas e o resíduo triturado com éter diisopropílico produzindo 7,72 g (31,6$) do composto do título como um sólido branco, p.f. 97-100°C. RMN (CDCl^): delta_H = ό,8θ (ABX, J_AB= = 15 Hz, 1^=7 Hz, IH, CH=CH-C0) , 6,15 (c.a., IH, CH=CH-C0) , 5,70 (ABX, J_AB= 7 Hz, CH=CH-CH), 4,10 e 3,97 (ABq, J=16 Hz, 2H,

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1409 - ISF 56

-14C0ÇH_?N). E.M (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 3^6 (M⁺), 239 (M

B) 4-oxo-2-imidazolidinapropanoato de isobutilo

A uma solução de (E)-l-benziloxicarbonil-4-oxo-2-imidazolidina-acrilato de isobutilo (7,7 g, 22,2 mmol) em etanol a 96$ (200 ml) adicionou-se paládio a 5$ sobre carvão (0,5g) e fez-se borbulhar hidrogénio a 20°C e à pressão atmosférica durante 2 horas. A remoção do catalisador e a evaporação do solvente pro auziu um resíduo que foi triturado com éter diisopropílico para dar 4,1 g (86$) do composto do título, p.f. 5O~52°C.

RW (CDCl^): delta^ = 4,45 (t, J=6 Hz, IH, N-CH-N) , 3,10 ( s, 2 H, N-CHp-CO). EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 214 (M⁺), 157

C) 2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrolZ~ 1,2-a _7imidazolo

Agitou-se 4-oxo-2-imidazolinapropanoato de isobutilo (4 g, 18,7 mmol) a 12O-13O°C (temperatura externa) sob vácuo durante

3-5 horas. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo para produzir 0,75 g (28,6$) do composto do título, p.f. 155-157°C. RMN (CDCl^): delta^ = 5,45 (t, J=6 Hz, IH, CH), 4,23 ® 3,60 (ABq, J=16Hz, 2H, COCHgN). Ξ.Μ. (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M⁺), 97 ( ií-CONH) ⁺.

EXEMPLO 2

2_?5£ϋίοχο-7^-£Ό1ί1£ΗΐΌΧ^-1ιΤό£θ-]Ή-ρ1^το]^22^2-3_:νί]ηίά£ζο1ο

A uma solução de cloridrato de glicinamida (18,4 g, 0,166 mol) em água (200 ml), ajustada a pH 9,5 com hidróxido de sódio a 10$ (cerca de ÓO ml) adicionou-se 4-oxopentanoato de etilo (20 g, 0,139 mol). A solução foi submetida a refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (diclorometano-me tanol 9:1) para dar 4,5 g do composto do título (p.f. 187-189°C RMN (CDCl^): delta_R = 4,17 e 3,53 (ABq, J=16 Hz, 2H, NCH₂C0),

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1,5 (s, 3H, CH ). EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 154 (M⁺), 139 U-CH₃)⁺, 111 (M-C0NH)⁺·

EXEMPLO 3 < 3S)-3,7a-Diraet il-2,5-aioxc-hexa-hiaro- lH-pirrol/“ 1,2-aJ7_ ínjica zolo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de alaminamida L (20,7 g, 0,166 mol) e 4-oxopentanoato de etilo (20 g, 0,13 mol) de acordo com o procedimento do Exemplo 2 para dar o composto do ti tulo, 4,5 g (19,1/0, P.f. 228-230° (com decomposição), £ alfa/p = + 50,7° (c=3, h₂O.

RMN (CLC1₃): delta.^ 7,95 (bs, LH, NH); 4,30 (q, J= 8 Hz, ΙΗ, CHCH^); 3,00-2,10 (c.a., 4H, Cr^CrL); 1,60 ( s, jH, C-CHj, 1,45 (d, J= 8 Hz, 3H, CH^CH).

Σ.Μ. (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z= 168 (M⁺), 153 (M-CH^)^4-, 125 (M-CHN0)⁺, 112 (ÃI-C₃H₄0) ⁺ .

EXEMPLO 4 ( 3R,S)~3,7a-Dimeti 1-2,5-dloxo-hexa-hidro- 1H-pirrol2~l,2-a Vimidazolo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de alaninamida DL (6,9 g, 0,055 mol) e 4-oxopentanoato de etilo (6,7 g, 0,043 mol) de acordo com o procedimento do exemplo 2 para dar o composto do título, 1,65 g (22,8¾), p.f. 184-192°.

RMN (DMSC-dz: delta_H = 8,8ϋ (bs, LH, NH); 3,90 (q, J = 7,5 Hz, 1H, CHCH₃) 3,00-2,00 (c.a., 4H, CH₂CH₂); 1,42 (s, 3H, C-C^); 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CHCH ).

EXEMPLO 5

A) (4S)-4-metil-5-oxo-2-imidazolidinapropanoato de isobutilo

A uma suspensão de cloridrato de alaninamida L (2,4 g,

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19,3 mmol) em butanol (20 ml) adicionou-se 4-oxobutanoato de isobutilo (3 g, 18,96 mmol) e carbonato de sódio (lg, 9,4 mmol), e subneteu-se a mistura a refluxo durante 7 horas. Após arrefecimento removeu-se o precipitado por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (diclorometano-metanol 9:1) para dar O,87g (20%) dc composto do título.

Sal cloridrato: p.f. 146-148°C (com decomposição).

RMN (DMS0-d_Q): delta^ 9,20 (bs, 1H, CONH): 4,30 (t, J=6 Hz,

1H, HN-Clí-NH); 4,00 (q, J= 8 Hz, 1H, CijCH^) ; 3,33 (d, J= 6 Hz, 2H, C00CH₂); 3,40 (bs, 1H, CHNHCH); 2,90-2,65 (c.a. , 2H, CH₂C0); 2,25-1,75 (c.a., 3H, CH₂CH₂C0 e OKÍCH^); 1,37 (d, J=6 Hz, 3H, CH^CHNH); 0,87 (d, J= 6 Hz, 6H, CH(CH,)₂).

EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z= 228 (M⁺), 171 (M-C^H^)*, 155 (M-C4H9O)⁺, 99 (M-c,7H₁₃0₂)⁺.

B) (3S)-2,5-dioxo-3-metil-hexa-hidro-lH-pirrol2~l,2-a _7imidazolo

Agitou-se (4S)-4-metil-5-oxo-2-imidazolidinapropanoato de isobutilo (0,870 g, 3,3 mmol), sem solvente, a 110-120°C (tempe ratura externa) durante 5 horas. 0 resíauo foi cromatografado sobre sílica gel (diclorometano-metanol 9:1). As fracções reco lhidas foram evaporadas e o resíduo fci triturado com éter dietílico para dar 0,4 g (68,2%) do composto do título, p.f. 126-129°C.

RMN (CDCl^): delta.^ 8,02 (bs, 1H, C0W, 5,35 (t, J=5 Hz, 1H, NCKNH); 4,30 (q, J= 8 Hz, 1H, NCHCH^); 2,90-1,80 (c.a., 4H, COCH₂CH₂); 1,38 (d, J= 8Hz, 3H, CH^CH).

EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z= 154 (M⁺), 139 (M-CH^)*, 111 (M-CHN0)⁺, 98 (M-C₃H₄0)⁺.

EXEMPLO 6 ( 3R,S )-2,5-dioxo-3-metil-hexa-hidro- lH-pirrol/l ,2-a7imidazolo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de alaninamida DL (6,9g,

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1409 - ISF 56

0,055 mol) e 4-oxobutanoato de isobutilo (7,3 g, 0,04o mol) de acordo com o procedimento do exemplo 2 para dar o composto do título, 1,7 g (24(.), p.f. 84-80°.

RMN (DMSC-d^); delta_H = 8,55 (bs, 1H, NH) ; 5,20 (t, J = 5 Hz, NCHNH); 3,92 (q, J = 6,5 Hz, 1H, CHCH^); 2,82-1,50 (c.a., 4H, CH₂CH₂); 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHCH^).

EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 154 (M⁺), 111 (M-CHN0)⁺, 98 U'-c₃h₄0)⁺.

EXEMPLO 7

A) (4S)-4-isobutil-5-oxo-2-imidazolidinaprcpanoato de isobutilo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de leucinamida L (3,2 g, 19,2 mmol) e 4-oxobutanoato de isobutilo (3 g, 18,96 mmol)de acordo com o procedimento do exemplo 5A para dar o composto do título, 1,7 g (33/’)·

Sal cloridrato: p.f. 187-188°C (com decomposição).

RMN (DMS0-d_ó): delta_H = 9,23 e 9,18 (bs, 1H, CONH); 4,92 e 4,85 (t, J=6 Hz, 1H, NHCHNH); 4,10-3,80 (c.a., 1H, COCHNH); 3,82 (d, J= 6 Hz, 2H, COOCHg); 2,70-2,40 (c.a., 2H, CH₂C0); 2,20-1,55 (c.a., 6H, CHCH₂CH(CH^)₂, NHCHCH₂CH₂ e C00CH₂CH(CH^)₂); 0,92 e

0,87 (d, J= 6 Hz, 12H, CH(CH₃)₂). EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z= = 270 (M⁺), 213 (M-C4H9) ⁺ , 141 (Μ-0?Η₁₃0₂)⁺.

B) (3S)-2,5-dioxo-3-isobut il-hexa-hidro-lH-pirrolZ” 1,2-a^imidazolo

Aqueceu-se (4S)-4-isobutil-5-oxo-2-imiaazolidinapropanoato de isobutilo (1,4 g, 5,4 mmol) a 130-140°C (temperatura externa) durante 5 horas. A cromatografia do resíduo sobre sílica gel (diclorometano-metanol 9:1) deu o composto do título, 0,45 g (45(0 p.f. 156-157°C.

RMN (CDC1₃): delta_H= 7,35 (bs, 1H, CONH); 5,30 (t, J=6 Hz, 1H, NCHNH); 4,22 (c.a., 1H, NCHCO) ; 2,75-1,40 (c.a., 7H, CH₂CH₂ e CHCH₂CH); 1,03 e 0,90 (d, J= 6 HZ, 6H, CH^. EM (I.E. , 70 eV,

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1409 - ISF 56

1,5 mA) m/z= 19o U⁺), 140 (:í-c3h40)⁺, 84 k.,:-c_óH₁₀N0) ⁺ .

EX1MPL0 8

2,5-dioxo-l-etil-hexa-hidro-lH-pirrcl/7 1,2-a_7imidazolo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de glicina-etilamida (2,1 g, 15,1 mmol) e 4-oxobutanoato de isobutilo (2 g, 12,6 mmol) de acordo com o procedimento do exemplo 2 para dar o composto do título, 0,5 g (23,5%) como um óleo viscoso. Rf=0,51 (placas de sílica gel, eluente: diclorometano-metanol 9:1). RMN (CDCl^): delta^ 5,27 (t, J=ó Hz, IH, N-CH-N); 4,20 e 3,45 (ABq, J= 17 Hz, 2H, N-CHg-CO); 3,25 (q, J= 7Hz, 2H, NCF^CH^); 2,70-1,75 (c.a. , 4H, C0CH₂CH₂CH); 1,12 (t, J= 7 Hz, 3H, CH^). EM (Ι.Ξ. , 70 eV, 1,5 mA) m/z= 168 (M⁺), 112 (2,1-0-^0)+, 97 (1Ι-0₄Η_?0)+.

EXEMPLO 9

2.5- dioxohexa-hidro- IH-pirr o 1/7 l,2-a_7imidazolo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de glicinamida (4,2 g, 38 mmol) e 4-oxobutanoato de isobutilo (5 g, 31,6 mmol) de acar do com o procedimento do exemplo 2, para dar o composto do título, 1 g (22,6%), p.f, 154-157°.

EXEMPLO 10

2.5- dioxo-hexadro-lH-pirrolZ l,2-a_7imidazol-l-acetato de etilo

Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma mistu ra de 2,5-dioxo-hexa-hidro-plrrol-lH-/^_l,2-a./imidazolo (0,5 g, 3,57 mmol), brometo de tetrabutilamónio (0,57 g, 1,78 mmol) e carbonato de potássio (2,5 g, 17,8 mmol) em acetonitrilo seco (6 ml). Adicionou-se bromo-acetato de etilo (0,5 ml, 4,53 mmol) e a suspensão foi aquecida a 60° C durante 2,5 heras. 0 precipitado foi removido por filtração, o filtrado foi evaporado sob

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1409 - ISF 56 vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo-acetona-metanol 6:3:1) para dar 0,7 g (92%) do composto do título, p.f. 75-6O°C.

RMN (CDCl^): delta^ = 5,40 <c.a. , IH, N-CR-N) ; 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H, C00CH₂CH₃); 4,32 e 3,68 (ABq, J = 1?,9 Hz, 2H, NCH₂C0) ; 4,30 e 3,80 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H, -C^COOEt): 2,80-1,70 (c.a. , 4H, CH₂CH₂) 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H, COOCIUCH,). EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 226 (H⁺), 153 (M-C02Et)⁺; 140 (M-CH2C0₂Et)⁺.

EXEMPLO 11

2,5-dioxo-hexa-hidro- lH-pirrol/ 1,2-aJ/imidazol- 1-acetamida

Saturou-se uma solução de 2,5-uioxo-hexa-hidro-pÍrrol/l,2 -a_/imidazol-1-acetato de etilo (1,4 g, 6,18 mmol) em metanol <25 ml) com amoníaco a 0 0. Após agitação à temperatura ambien te durante 16 horas, recolheu-se o precipitado, lavou-se com me tanol e secou-se para dar 0,9 g (75%) do composto do título, p. f. 182-185°C. RMN (DMSO-dz): delta_R = 7,50 e 7,10 (2s, 2H, C0NH₂); 5,25 (C.a. IH, N-CH-N); 3,94 e 3,55 (ABc, J = 16 Hz, 2H, N-CH₂C0)·, 3,85 e 3,70 (ABc, J = 16,5 Hz, 2H, N-CH₂C0NH ) : 2,90 e 1,90 (c.a., 4H,

EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 139 (M-CH₂C0NH₂)⁺.

EXEMPLO 12

A) (4S)-4-benzi 1-5-oxo-2-imidazolidinapropanoato de isobutilo

A uma solução de cioridrato de fenilalanlnamida L (20 g, 0,1 mol) em água (200 ml) ajustada a pH 8,2 com hidróxido de só dio a 10/. (cerca de 35 ml) adicionou-se 4-oxobutanoato de isobu tilo (16 g, 0,1 mol). A solução foi submetida a refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento a solução foi extractada com diclorometano (4x200 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada até à secura sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (diclorometano-metanol 9:1) para dar 6 g (20%) do composto do título como um óleo que foi caracterizado como sendo

771

1409 - ISF 56

um cloridrato, p.f. lo2-15o°C (cora decomposição) (após cristalização a partir de etanol-éter dietílico).

RMN (DMSO-dg, CDC1 ) : delta^. = 9,25 (b.s., 1H, CONH) ; 7,6-7,1 (c.a., 5H, PhH), 4,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H, NHCHNH); 4,17 (t, J = = 6,1 Hz, 1H, CHCHgPh), 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H, COOCHgCH); 3,35 (c.a., 2H, CHgPh) ; 2,50-1,60 (c.a., 5H, CHgCHgCOO, CH₂CH(CH₃) _g).

EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 304 (M⁺) , 213 (M-C?H7)⁺, 84 (c3h₄n₂o)⁺.

B) (3S)-3-benzil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/^_1,2-a_/imidazolo

Submeteu-se a refluxo durante 8 dias uma solução de (4S)-4-benzil-5-oxo - 2-imidazolidinapropanoato de isobutilo (2,3 g, 7,33 mmol) em tolueno (100 ml). Após evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (diclorometano-metanol 9:1). As fracções apropriadas foram recolhidas e evaporadas, o resíduo foi triturado com éter dietílico para dar 850 mg (50%) do composto do título, p.f. 141-145°C. RMN (CDClj): delta^ = 7,25 (s, 5H, PhH); 7,02 (b.s., 1H, ΝΉ); 4,52 (t, J = 4,5 Hz, 1H, PhCH₉CH); 4,37 (t, J = 5 Hz, 1H, NCHNH); 3,13 (d, J = 4,5 Hz, 2H, PhCHg); 2,80-1,6 (c.a., 4H, CHgCHg). EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 230 (M⁺) , 139 (Μ-0?Η7)⁺, 91 (C?H₇)⁺, 84 (0₄ΗθΝ0)\

EXEMPLO 13 (3S)-3-hidroximet il-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/^-l,2-a_7imidazolo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de serinamida L (10 g, 0,071 mol) e 4-oxo-butanoato de isobutilo (11,25 g, 0,071 mol) de acordo com o procedimento do exemplo 2 para dar, após cromatografia sobre sílica gel (diclorometano-metanol 8:2), 2,3 g (19%) do composto do título, p.f. 150-162°C.

RMN (PMSO-dg): delta_H = 8,57 (b.s., 1H, NH) ; 5,15 (t, J = 5 Hz, 1H, N-CH-NH); 4,97 (Sistema ABCX, 1H, CHgOH); 3,88-3,81 (Sistema ABÇX , 1H, CHCHgOH); 3,87-3,40 (Sistema ABCX, 2H, CH OH); 2,85-1,52 (c.a., 4H, CHg-CHg).

7η

140 9 - ISF 56

1,5 mA) m/z = 140 (i!-CH₂0) ⁺ , 84 (Ο,Η^Ο)*

0,25 g de (4S)-4-hidroximetil-5~oxo-2-imiisobutilo, p.f. 61-75°C. R1ET (DMSO-d^): CONH); (c.a., 2H, NHCHNH , CH) : 3,75 ( d , 3,55-2,90 (c.a. , 4H, NH, CH-CH₂-0H);

CH₂C00); 2,00-1,40 (c.a., 3H, CHCCH^,

J = 64 Hz, 6H, CH(CHO₂). EM (I.E. , 70 eV, CH₂OH)⁺, 115 (c^^op , 85 (c₃h₅n₂0)⁺.

EM (I.E. , 70 eV, como um sub-produto, dazolidir.apropanoato de delta.^ = 8,1 <b. s. , IH, J = 6,1, 2H, C0CCH₂CH): 2,50-2,30 (c.a., 2H, CH₂CH₂CC0); 0,84 (d, 1,5 mA) m/z = 213 (M·

EXEMPLO 14

A) Ácido 2-carboxÍ-4-OXO-2-imidazolidinapropanóico

Submeteu-se a refluxo durante 4 horas uma solução de ácido 2-oxoglutárico (10 g, 0,068 mol), cloridrato de glicir.amida (θ,3 g, 0,075 mol) e hidróxido de sódio (8,2 g, 0,205 mol) em água (120 ml). Após arrefecimento, a solução foi ajustada a pH 2,5 θ o precipitado resultante foi recolhido e seco sob vácuo a 60°C para dar 5,9 g (43/) do composto do título, p.f. 202-205°C. RMN (DMSO-d^): delta_H = 8,5 ( s, IH, CONH) : 7,00-4,00 (b.s. , 3H, NH, COOH); 3,22 e 3,18 (ABq, J = 16 Hz, 2H, NHCH₂C0) ; 2,40-1,75 (c.a., 4H, CH₂CH₂C00H). EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z= 140 (M-H^C-COOH)⁺, 84 (C.H_/1N_o0) ⁺ .

B) Ácido 2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/l,2-a7imidazol — 7a-carboxílico

Submeteu-se a refluxo, sob azoto, durante 4 horas uma mis tura de ácido 2-carboxi-4-oxo-2-imidazolidinapropanóico (2 g, 9,89 mmol), hexametil-di-silazano (20 mol) e trimetilcloro-sila no (10 ml) em acetonitrilo seco (50 ml). Após arrefecimento o precipitado foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (20 ml) contendo algumas gotas de ácido clorídrico concentrado e agitou -se durante 10 minutos. 0 material insolúvel foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi triturado com acetonitrilo e cristalizado com tetra-hiaro-

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1409 - ISF 56 furano (250 ml) para produzir 0,9 g (50%) do composto do título, p.f. 207°C (com decomposição). RMN (LMS 0-d,-) ; delta,,: 9,20 ' o n (b.s. , 1H, ΝΉ): 3 , θ2 e 3,4 6 (ABq, J = 16,3 Hz, 2H, NCH^CO); 2,90-1,80 (c.a. , 4H, CH₂-Crt₂). EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 184 (M⁺), 139 (M-C00H) ⁺ t 33 (C.H.,N„C) ⁺ .

_J 4Í

EXEMPLO 15

2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/~ l,2-a_7imiáazol-7a-carboxilato de etilo.

Uma solução de ácido 2,5-àioxo-hexa-hidropirrol-lH-/^-1,2a_7imidazcl-7a-carboxílico (0,8 g, 4,34 mmol) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) foi arrefecida a 0°C, tratada com cloreto de oxalilo (0,56g, 4,34 mmol) e com uma gota de dimetilformamida e agitada durante 2 horas a 0°C. A solução foi agitada sob vácuo à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após arrefecimento a 0°C adicionou-se 4-dimatilaminopiridina (O,53g, 4,34 mmol) e eta nol seco (2 ml). A suspensão foi agitada a 0°C durante 30 minu tos e à temperatura ambiente durante 3° minutos. 0 precipitado foi retirado por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo -metanol 95=5 para dar 0,45 g (4-9/) do composto dc título, p.f. 116°C. RMN (DMSO-d6): delta}. = 9,22 (b.s., 1H, NH): 4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2H, COOCH2CH3); 3,8? e 3,48 (ABq, J = 14,8, 2H, MCH2C0); 2,95-2,05 (c.a., 4H, CH2CH2): 1,2 (t, J = 7,4 Hz, 3H, C00CH2CH3). EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 183 (Μ-Ο^Γ, 139 (M-COOC^)⁺, 83 (C3H₃N₂O)⁺.

EXEMPLO 16

2,5-óioxo- hexa-hidro- lH-pirrolZl^-a/imidazol-ya-carboxamida

Uma solução gelada ae 2,5-dioxo-lH-hexa-hidropirrolZl,2-J? imidazol-7a-carboxilato de etilo (2,55 g, 12 mmol) em metanol seco (20 ml) foi tratada com uma solução saturada de amoníaco em metanol (40 ml) e agitou-se durante 1 hora a 0°C. 0 precipi68 771

1409 - ISF 56

taao foi recolhido, lavado com acetona e seco para dar 1,7 g (77%) do composto do título, p.f. 295°C (com decomposição).

KMN (DMSO-d ): delta^ = 9,05 (b. s. , 1H, NH) ; 7,50 ( b. s. , 2H, COÍuU); 3,80 e 3,50 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H, NCH₂C0); 2,85-1,95 (c.a. , 4H, CH₂CH₂). EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 139 (M-C0NH^⁺83 (c₃h₃n₂0)⁺.

EXEMPLO 17

2,5-d1oxo-1H-octa-hidro-imidazo/I,2-a/piridina

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de glicinamida (4,24g 38,4 mmol) e 5-°xopaⁿtsnoato de metilo (5ml, 3θ,4 mmol) de acordo com c procedimento do exemplo 2 para dar 1,8 g (30%) do composto do título, p.f. 170-174°C. RMN (DMSO-d^):aelta^ = 8,65 (b. s. , 1H, CONH);

5,10-4,85 (c.a., 1Η, NÇHNH): 3,90 e 3,55 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H, N-CH₂-CO): 2,40-1,10 (c.a., ÓH, (ÇH₂ÇH ÇH ).

EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 153 (M-H)⁺, 111 (M-C0NH)⁺, 84 (C₃H₄N₂0)⁺.

EXEMPLO 18

A) 4-oxo-2-imidazolidinapentanoato de metilo

Fez-se reagir em conjunto cloridrato de glicinamida (6,73g 0,061 mol) e 6-oxo-hexanoato de metilo (8,3 ml, 0,061 mol) de acordo com o procedimento do exemplo 2 para dar 0,93 g (7,6%)do composto do título, p.f. 58-6O°C (com decomposição). RMN (DMSO-d^): delta_R = 8,10 (b. s. , 1H, CONH) : 4,50-4,15 (c.a., 1H, NHCHNH): 3,55 ( s, 3H, COOCH^; 3,20 (b. s. , 1H, CH₂NHCH): 3,05 (s, 2H, NHCH₂C0); 2,45-2,10 (c.a., 2H, CH₂C00); 1,80-1,10 (c.a., 6H, CH^CH^Ci^CH^OO). EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z =200 (m⁺), 169 (m-och )⁺, 85 (c₃hyr₂o)⁺.

B) 2,5-dioxo-lH-octa-hidro-imidazo/^-l,2-a_7^azepina

Uma solução de 4-oxo-2-imidazolidinapentanoato de metilo

68 7?1	í'/ O 1. - - Τ’
1409 - ISF 56	< .

-24(1 g, > mmole) em tolueno (JOO ml), foi submetida a refluxo durante So horas. Após arrefecimento, a solução foi evaporada e o resíduo foi cromatograf ado sobre sílica gel (diclorometano-metanol 9:1) para dar C,2 g (23/) do composto do título, p.f. 175-17ó^cC. RMN (DMSO-d_ó) delta^ = 8,00 (b.s. , IH, CONH); 5,35-5,10 (c.a. , IH, NCHNH); 3,70 ( s, 2H, NCH₂C0) : 2,60-2,10 (c.a. , 2H, CH₂CH₂C0N); 2,10-1,10 (c.a., ÓH, CH₂CH₂CH₂). SM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 168 (M⁺) , 85 (Cyl^o/.

EXEMPLO 19

A) Cloridrato de 3~benzil-5-cxo-2-imidazolidínapropanoato de isobutilo

Aqueceu-se a 100°C durante 10 horas uma solução de N-benzilglicinamida (3,7 g, 0,022 mel) e 4-oxobutanoato de Isobutilo (4 g, 0,023 mol) em dioxano (40 mol) e água (10 ml). Após arrefecimento o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico a 10$ (6 ml) para dar um precipitado que foi recolhido e triturado com acetona para dar 3,6 g (47$) do composto do título, p.f. 177°C (com decomposição). RMN (DMS0-d₆): delta_H = 9,2 (b.s., IH, NH) ; 7,80-7,30 (c.a., 5H, PhH): 4,90 (t, J = 5 Hz, IH, N-CH-NH); 4,50 e 4,30 (AEq, J = 13,6 Hz, 2H, CH₂Ph); 3,8θ (d, J = 6,1 Hz, 2H, C00CH₂CH); 3,68 (s, 2H, C0NH₂N) ; 2,65-2,35 (c.a., 2H, CH₂CH₂C00); 2,20 - 1,50 (c.a., 3H, CH(CH₃)₂ e CH₂CH’₂C00): 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H, CH(CH₃)₂). EM (I.E. , 70 eV, 1,5 mA) m/z = 304 (M⁺), 175 (M-c^^op*, 91 (c_?h₇)⁺.

B) Cloridrato de 5-°χο~2~ímidazolidinapropanoato de isobutilo

A uma mistura de paládio a 10$ sobre carvão (1 g) e ácido fórmico a 99^ (1 ml) em metanol(25 ml), sob azoto, adicionou-se uma solução de cloridrato de 3^-8enzil-5-oxo-2-imidazolidinapropanoato de isobutilo (1 g, 2,93 mmole) e ácido fórmico a 99$ (1,25 ml) em metanol (25 ml). A mistura foi agitada sob azoto durante 6 horas. Após adição de água (15 rol) e remoção do cstali

771

1409 - ISF 56 .# _vr~. c Ά>- ^ _ A' eF-25- - 'sador, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com etanol para dar C,3 g (41%) do composto do título, p.f. 136-140° C. 0 mesmo composto foi obtido também pelo seguinte procedimen to: numa mistura de cloridreto de 3^-6enzil-5-oxo-2- imidazolidina propanoato de isobutilo (2,2 g, 6,4 mmole), e paládio a 1C% sobre carvão (1,1 g) em água: metanol 2:1 (150 ml) borbulhou-se hidrogénio à temperatura ambiente e à pressão atmosférica duran te 2 horas. A remoção do catalisador e a evaporação do solvente sob pressão reduzida deu um resíduo que foi triturado com etanol para dar 1,4 g (90%) do composto do título, p. f. 136-140°C. RMN (D.\íS0-d_ó): delt^ = 11,1-9,50 (b.s., 2H, NHp;

9,20 (b.s., 1H, C0NH); 4,95 (t, J = 6,2 Hz, 1H, NHCHNH); 3,84 (d, J = 6,7 Hz, 2H, C00CH₂); 3,65 (s,’2H, NCHgCO); 2,70-2,30 (c.a. , 2H, CH₂ÇH₂C00) ; 2,25-1,60 (c.a. , 3H, CH₂CH₂C00, CH,(CH^₂) 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CHtCH^)^. EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 214 (M⁺), 141 (M-0C₄H₉)⁺, 85 (0^1^0)^4-.

C) 2,5~dioxo-hexa-hidro-lH-pirrcl/!,2-a_7imidazolo

Uma solução de cloridrato de $-οχο-2-imidazolidinapropanoato de isobutilo (1,4 g, 5,76 mmole) em água (100 ml) foi tra tada com hidrogeno-carbonato de sódio (0,54 g, 6,4 mmole) e aquecida a 100°C durante 20 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo-acetona-metanol 6:3:1) para dar 3°0 mg (37%) do composto do ti tulo, p.f. 155-157°C.

EXEMPLO 20

A) l-benzil-4-oxo-2~imidazolidinapropanoato de etilo

Uma suspensão de N-benzilglicinamida (35,5 g, 0,22 mole) e 4-oxobutanoato de etilo (31 g, 0,24 mole) em tolueno (370 ml) foi submetida a refluxo durante 6 horas num aparelho Dean-Stark. Após arrefecimento a mistura foi extraída duas vezes com ácido sulfúrico a 10% (200 + 100 ml); os extractos aquosos foram neutralizados com hidrogeno-carbonato de sódio e extraídos duas ve

771

1409 - ISF 56

-26zes com tolueno (250 ml cada vez). A solução orgânica foi lavada com água (100 ml), seca (MgSO₄) e evaporada sob vácuo para dar um óleo que foi triturado com uma mistura de éter dietílico -petróleo leve (1:2) para dar 45 g (75%) do composto do título como um sólido amarelo, p.f. 60-62°C.

RMN (CDC1J : delta_tI = 7,5 (bs, 1H, NH) ; 7,30 (bs, 5H, PhH) ;

4,5-4,25 (ABX, 1H, CH-M); 4,13 (g, J = 6,9 Hz, 2H, OCHg); 4,00 e 3,53 (ABq, J = 12,4 Hz, 2H, PhCH₂);

3,37 e 3,02 (ABX, J = 14,9 Hz, 2H, NCH₂CO); 2,65-2,30 (c.a., 2H, CH₂CH₂CO); 2,20-1,15 (c.a., 2H, CH₂CH₂CO); 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃). EM (I.E., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 276 (M⁺), 231 (M-OEt) ⁺ , 185 (M-PhCH2) ⁺ , 175 (M- ^C5^H9^O2⁾⁺' 91 (PhCH₂) .

B1) 2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pir r o 1/ 1,2-a /imidazolo

A uma suspensão de paládio a 10% em carvão (11,6 g) em água (60 ml), adicionaram-se numa solução de l-benzil-4-oxo-2-imidazolidinapropanoato de etilo (58 g, 0,21 mole) e formato de amónio (52,9 g, 0,84 mole) em metanol (580 ml). A mistura foi submetida a refluxo sob azoto durante 1 hora. Após arrefecimento para 40°C, adicionou-se amónia a 32% (145 ml) e a temoeratura foi mantida entre e 50°C durante 1,5 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente o catalisador foi removido por filtração e a solução foi evaporada até ã secura, O resíduo foi diluído com água (700 ml) e agitado na presença de resinas permutadoras de iões Amberlite IR 120H (200 ml) e Amberlite IRA 68 (200 ml) durante 1,5 horas. As resinas foram retiradas por filtração e lavadas com água (600 ml). A solução limpída foi evaoo rada sob vácuo a 60°C para dar um óleo que foi seco por destila ção azeotrópica com etanol. O resíduo resultante foi triturado com acetona (75 ml) para 9,7 g (67%) do composto do título como um sólido branco, p.f. 154-157°C.

B2) Hidrocloreto de 4-Oxo-2-imidazolidinapropanoato de etilo

A uma solução de 10% de paládio em carvão (11,6 g) em água (60 ml), adicionou-se uma solução de l-benzil-4-oxo-2-imidazolidinapropanoato de etilo (58 g, 0,21 mol) e formato de amónio (52,9 g, 0,84 mol) em metanol (580 ml). A mistura foi refluxada sob azoto durante 1 hora e em seguida o solvente

771

1409 - ISF 56

-27foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi retomado com etanol, o material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi tratado com cloreto de hidrogénio. A evaporação atê um pequeno volume e a diluição com acetona deram 28,5 g (73%) do composto do título, p.f. 148-151°C.

RMN (DMSO-dg) : <S _R = 10,50 (bs , 2H, NH₂ ⁺ ) ; 9,25 (bs, 1H, CONH) ; 5,1 (t, J=6 Hz, 1H, NHCHN); 4,15 (q, J=7 Hz, 2H, CH₂CH₃); 3,75 (s, 2H, CH₂CH₂NH); 2,65 (Μ, 2H, CH₂CH₂COO); 2,45-2,10 (m, 2H, CHCH₂); 1,28 (t, J=7Hz, 3H, CH₃).

EXEMPLO 21

A) 3-Benzil-5-oxo-2-imidazolidinapentanoato de metilo

Fez-se reagir em conjunto N-benzilglicinamida (8 g) e 6-oxo-hexenoato de metilo (10 g) de acordo com o procedimento do exemplo 20A para dar 13,9 g (98 %) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro, p.f. 91-94°C.

RMN (CDC1₃): £ = 7,32 (s, 5H, PhH); 7,32 (bs, 1H, NH); 4,28 (c.a., ABX, 1H, NCHNH); 3,98 & 3,60 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H, CH₂PH); 3,68 (s, 3H, COOCH₃) ; 3,43 & 3,07 (ABX, J_AB=15 Hz, J_AX=J_BX=1,4 Hz, NCH₂CO); 2,55-2,20 (c.a., 2H, CH₂CH₂COO); 1,98-1,25 (c.a., 6H, CH₂CH₂CH₂CH₂COO).

EM (EI, 70eV, 1,5 mA) m/z=258 (M - CH₃OH), 175 /”M - (CHg)₄COOCH₃_?.

B) 4-Oxo-2-imidazolidinapentanoato de metilo

Uma solução de 3-benzil-5-oxo-2-imidazolidinapentanoato de metilo (6 g) em metanol aquoso contendo formato de amónio (5,2 g) e 10% de paládio em carvão (1,2 g) foi aquecida ao refluxo duran te 3 horas. A filtração através de uma almofada de celite e evaporação do filtrado deu o composto do título (2,3 g), idêntico ao composto obtido no exemplo 18A.

Claims

REIVINDICAÇOES

1 - Processo para a preparaçao de um composto de estrutura (1) (1) na qual

1 zr 7 zr *7

R é hidrogénio, alquilo C._₄, CHR°CONHR ou CHR°COOR nas 67 quais R e R são cada um hidrogénio ou alquilo C^_₄;
2„ 2

R e hidrogénio, alquilo ou um resíduo R de um amino ácido R²CH(NH₂)COOH;
3 88

R é hidrogénio, alquilo C^_^, CONH₂ ou CO₂R no qual R é hidrogénio ou alquilo C^_₄, e n é 2, 3 ou 4, caracterizado por compreender:

composto de estrutura (2) com um composto

R²CHCONHR¹

I .

NHR⁴ (2) (3)

1 3 nas quais R a R e n
4 - - 5

R e hidrogénio e R

COR³

I ⁽Ç^H2*n • 5 co₂R são como descritos para a estrutura (1), é hidrogénio, alquilo C^_₄ ou benzilo; ou b) ciclização de um composto de estrutura (4) (4)

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13na qual R a R e n são como descritos para a estrutura (1), R é hidrogénio e R é hidrogénio, alquilo ou benzilo.

2 - Processo de acordo com a reivindicação l(a), caracter_i zado por a reacção ser efectuada na presença de uma base.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a base ser seleccionada de entre hidróxido de sódio e carbonato de sódio.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 1(b), caracterizado por a ciclização ser efectuada na presença de hidróxido de amónio.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por no composto de estrutura (1) R^x a

R serem cada um hidrogénio.
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 4, caracterizado por o composto de estrutura (1) assim preparado ser seleccionado a partir de:

2.5- Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo

2.5- Dioxo-7a-metil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3S)-3,7a-Dimetil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazo lo (3R,S)-3,7a-Dimetil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imida zolo (3S)-2,5-Dioxo-3-metil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3R,S)-2,5-Dioxo-3-metil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3S)-2,5-Dioxo-3-isobutil-hexa-hidro-lH-pirrol/l,2-a_/imidazolo

2.5- Dioxo-l-etil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo

2.5- Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo

2.5- Dioxo-hexadro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazol-l-acetato de etilo

2.5- Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazol-l-acetamida (3S)-3-Benzil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3S)-3-Hidroximetil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/~l,2-a_/imida zolo

Acido 2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/l,2-a_/imidazol-7a-carboxi lico

2, 5-Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazol-7a-carboxilato de etilo

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2,5-Dioxo-lH-octa-hidro-imidazo/ 1,2-a_/piridina, ou

2,5-Dioxo-lH-octa-hidro-imidazo/ 1,2-a__/azepina.
7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um composto de estrutura (1) , como descrito na reivindicação 1, com um transportador far maceuticamente aceitável.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto de estrutura (1) ser seleccionado a partir de;

2.5- Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo

2.5- Dioxo-7a-metil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3S)-3,7a-Dimetil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazo lo (3R, S) -3,7a-Dimetil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/iinida zolo (3S)-2,5-Dioxo-3-metil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3R,S)-2,5-Dioxo-3-metil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3S)-2,5-Dioxo-3-isobutil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo

2.5- Dioxo-l-etil-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_7imidazolo

2.5- Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo

2.5- Dioxo-hexadro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazol-l-acetato de etilo

2.5- Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazol-l-acetamida (3S)-3-Benzil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazolo (3S)-3-Hidroximetil-2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imida zolo ácido 2,5-dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazol-7a-carbox_í lico

2.5- dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_/imidazol-7a-carboxilato de etilo

2.5- Dioxo-hexa-hidro-lH-pirrol/ 1,2-a_7imidazol-7a-carboxamida

2.5- Dioxo-lH-octa-hidro-imidazo/ 1,2-a_/piridina, ou

2.5- Dioxo-lH-octa-hidro-imidazo/^-!,2-a_/azepina.
9 - Processo para a preparação de um composto de estrutura □

(3) como descrito na reivindicação 1, no qual R é hidrogénio,

R é isobutilo e n ê 2, caracterizado por compreender a redução de um composto de estrutura

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HCOCH = CHCOgiBu
10 - Processo de preparação de um composto de estrutura (4) (4) no qual
1 3 ~ 4 R a R e n sao como descritos para a estrutura (1), R e hidrogénio e R⁵ é hidrogénio, alquilo C^_₄ ^ou benzilo, caracterizado por compreender: na qual

1 3

R a R sao como descritos para a estrutura (4), m e de 0 5 a 2 e R e hidrogénio ou alquilo C^ ou benzilo, ou

B) a hidrogenação de compostos de estrutura (4) na qual

- 13 5e benzilo e R a R e R sao como acima descritos; ou

C) a reacção de um composto de estrutura (2) com um compos to de estrutura (3):

R² CONHR¹ COR³ 1 CH I (2) (CH ) (3) z n ¹ 4 NHR 1 5 co₂r na qual R^ a 3 R e n são como descritos para a estrutura (4) , é hidrogénio e R⁵ é hidrogénio, alquilo ₄ ou benzilo.

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