RO105965B1 - PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR DERIVATI AI PERHIDROAZACICLOALCA-(1,2-a)-IMIDAZOLULUI - Google Patents

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați ai perhidroazacicloalca- (1,2-a) -imidazolului cu formula generală I:

în care R_t este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, CHR_e-CONHR₇ sau CHR^COOR,, în care R« și R₇ sunt fiecare hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R₂ este hidrogen, alchil cu 1 la 5 atomi de carbon sau un reziduu R₂ al unui atninoacid R₂CH(NH₂)-COOH, R₃ este un hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, CONH₂ sau CO₂R₍, in care R_t este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și n este 2, 3 sau 4, R₄ este hidrogen, iar R_s este hidrogen alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau benzii.

Scopul invenției este extinderea gamei agenților nootropici.

Problema pe care o rezolvă invenția constă în asocierea materiilor prime cu condițiile de reacție pentru obținerea acestor compuși.

Procedeul, conform invenției, constă în aceea că se hidrogenează un compus cu formula generală II:

I¹

Τ' CH - CH(CH₂ )_wCO₂R₅ (II) _/----CO J CH J Ph r₂ în care R₁ la R₃ sunt cei descriși' pentru structura I din exemplul de mai sus, m este 0 la 2 și R_} este hidrogen, alchil sau benzii cu 1 la 4 atomi de carbon, în prezența unui catalizator de metal prețios, cum ar fi paladiul sau platina, utilizând un alcool alifatic drept solvent.

Se dă, în continuare, exemple de reali2 zare a invenției.

Exemplul 1. A. Izobutil 3-benzil-5-oxoimidazolidinpropanoat clorhidrat

O soluție de 3,7 g (0,022 mol) N-benzilglicinamidă și izobutil-4-oxobutanoat 4 g (0,023 mol) în 40 mol dioxan și 10 ml apă a fost încălzit la 100°C, timp de 10 h. După răcire, solventul a fost îndepărtat sub vid, iar reziduul a fost tratat cu acid clorhidric 10% (6 ml) pentru a da un precipitat care a fost colectat și triturat cu acetonă pentru a da 3,6 g de compus din titlu (47%), m.p. 177°C (cu descompunere). NMR (DMSO-dJ: delata = 9,2 (b,s,...,lH, NH), 7,80-7,30 (c.a., 5H, PhH), 4,90, (t, J = 5Hz, 1H, N-CH-NH), 4,50 și 4,30 (ABq, J=13, 6Hz, 2H,cONH₂Ph), 3,80 (d, J=6, 1Hz, 2H, COOCH₂CH), 3,68 (s, 2H, CONH₂N), 2,65-2,33 (c.a., 2H,

CH₂CH₂COO), 2,20-1,50 (c.a., 3H,

CH(CH₃)₂ și CH₂CH₂COO), 0,88 (d, J=6,l, 1Hz, 6H, CHiCHj)^. NS (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 304'(NT), 175 (M-C^H^O/, 91 «W.

B. Izobutil 5-oxo-2-imidazolidinpropanoat clorhidrat

La un amestec de 1 g paladiu pe cărbune vegetal 10%, și 1 ml acid formic 99% în 25 ml metanol sub azot, a fost adăugată o soluție de 1 g (2,93 mmoli) izobutil 3-benzil-5- oxo-2-imidazolidinpropanoat clorhidrat și 99% acid formil de 1,25 ml în 25 ml matanol. Amestecul a fost amestecat sub azot, timp de 6 h. După adăugarea de apă (15 ml) și îndepărtarea catalizatorului, solventul a fost evaporat și reziduul a fost triturat cu etanol pentru a da 0,3 g de compus din titlu (41%), m.p. 136...140°C. Același compus a fost obținut, de asemenea, prin următoarea procedură: într-un amestec de izobutil 3-benzil- 5-oxo-2-imidazolidinpropanoat clorhidrat -2,2 g (6,4 mmoli) și 1,1 g paladiu pe cărbune vegetal 1%, 150 ml apă în metanol 2:1 a fost suflat hidrogen la temperatura camerei și presiunea atmosferică, timp de 2 h. îndepărtarea catalizatorului și evaporarea solventului la presiune redusă au dat un reziduu care a fost triturat cu etanol pentru a se obține

1,4 g de compus titlu (90%), m.p. 136... 140°C. NMR (DMSO-d^deltan = 11,19,50 (b.s., 2H, NH₂)\ 9,20 (b.s., 1H, CONH), 4,95 (t, J=6,2 Hz, 1H,

NHCHNH), 3,84 (d, J=6,7 Hz, 2H, COOCH₂), 3,65 (s, 2H, NCH₂CO), 2,70-

2,30 (c.a., 2H, CH₂CH₂COO), 2,25-1,60 (c.a., 3H, CH₂CH₂COO, CH(CH₃)₂), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H, CM(CHj)₂, MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z - 214 (M⁺), 141 (M-OC₄H,)\ 85 (CjHjNjO)*.

Exemplul 2. A. Etil l-benzil-4-οχοimidazolidinpropanoat

O suspensie de N-benzilglicinamidă (33,5 g, 0,22 mol) și etil 4-oxobutanoat (31 g, 0,24 mol) în 370 ml toluen a fost refluxatâ, timp de 6 h, într-o aparatură Dean-Stark. După răcire, amestecul a fost extras de două ori cu acid sulfuric 10% (200...100 ml), extracturile apoase au fost neutralizate cu bicarbonat de sodiu și extrase de 2 ori cu toluen (câte 250 ml de fiecare dată). Soluția organică a fost spălată cu apă (100 ml), uscată (MgSO₄) și evaporată sub vid pentru a se obține un ulei care a fost triturat cu un amestec de dietil eter-petrol ușor (1:2) pentru a da 45 g de compus titlu (75%) sub forma unui solid galben, mp 6O...62°C. NMR(CDC1,) :delta_H = 7,5 (b.s., kH, NH), 7,30 (bs, 5H, PhH), 4,5-4,25 (ABX, 1H, CH-M), 4,13 (q, J-6,9 Hz, 2H, OCH₂CO), ζθθ și 3,53 (ABq, >12 Hz, 2H, PhCH,), 3,37 și 3,02 (ABX, J-14,9 Hz, 2H, NCH₂CO), 2,65-

2,30 (c.a., 2H, CH₂CH₂CO), 2,20-1,15 (c.a., 2H, CH₂CH₂CO), Ϊ.24 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH₃). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z=276 (M⁺), 231 (M-OEt)\ 185 (M-PhCH₂)\ 175-(M-C_SH₉O₂)\ 91 (PhCHj)*.

B. 2,5-dioxohexahidro-1 H-pirolo-( 1,2a)imidazol

La o suspensie de 10% paladiu pe cărbune vegetal 11,6 g în 60 ml apa, au fost adăugate o soluție de etil 3-benzil-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat 58 g (0,21 moli) și format de amoniu 52,9 g (0,84 moli) în 5 580 ml metanol. Amestecul a fost refluxat sub azot, timp de 1 h. După răcirea la 40°C, a fost adăugat 32% amoniac (145 ml) și temperatura a fost menținută între 40 și 50°C, timp de 1,5 h. După răcire la 10 temperatura camerei, catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, iar soluția a fost evapoarată la uscat. Reziduul a fost distilat cu 700 ml apă și amestecat în prezența rășinelor schimbătoare de ioni Amberlite 15 IR 120 H (200 ml) și 200 ml Amberlite

IRA 68, timp de 1,5 h. Rășinile au fost filtrate și spălate cu 600 ml apă. Soluția limpede a fost evapoarată sub vid la 60°C pentru a se obține un ulei care a fost deshi20 dratat prin distilare azeotropică cu etanol.

Reziduul rezultat a fost triturat cu acetonă ml, pentru a se obține 19,7 g de compus din titlul (67%) sub forma unui solid alb, m.p.l54...157°C.

Compușii cu formula I în care R₄ este hidrogen pot să fie preparați prin hidrogenarea compușilor cu formula generală II:

I^{1 30} Y VCH-CHîCHj^COjRj (II) _R/--^NCO₂CH₂Ph în care R₍ la R₃ sunt cei descriși pentru 35 structura (I), m este 0,1 sau 2 și Rj este hidrogen sau alchil sau benzii cu 1 la 4 atomi de carbon, sau direct din compușii corespunzători, în care R, este hidrogen. în mod alternativ, compușii cu structura II, în 40 care R₄ este hidrogen și în mod alternativ, compușii cu structura II, în care R₄ este hidrogen, pot să fie obținuți prin hidrogenarea catalitică a compușilor cu structura II, în care R₄ este benzii, care, la rândul lor, 45 pot să fie preparați din compușii corespunzători. în mod potrivit hidrogenările au loc sub condiții care îndepărtează grupurile N-protectoare și, de asemenea, reduc legătura dublă de lanț lateral, atunci când este prezentată, prin folosirea, de exemplu, a unui catalizator metal nobil, precum 5 paladiul sau cărbunele de lemn, într-un solvent corespunzător, precum etanolul. Când R_s este benzii, compusul II în care R_s este hidrogen este obținut în mod direct. 10

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși care pot fi utilizați în terapie ca agenți nootropici.

Claims (1)

1. Procedeu pentru prepararea unor derivați ai perhidroazacicloalca-(l,2-a)-imidazolului cu formula generală I:

   în care R, este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atonii de carbon, CHR^CONHR; sau CHR^COOR,, în care R₆ și R₇ sunt fiecare hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R₂ este hidrogen, alchil cu 1 la 5 atomi de carbon sau un reziduu R₂ al unui aminoacid R₂CH(NH₂)COOH, R_} este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, CONH₂ sau CO₂R,, în care R, este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și n este 2, 3 sau 4, R< este hidrogen, iar R_s este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau benzii, caracterizat prin aceea că, hidrogenează un compus cu formula generală II:

   în care R_t, R₂ și R₃ sunt cei descriși pentru structura I din revendicarea I, m este 0 la 2 și R_s este hidrogen, alchil sau benzii cu 1 la 4 atomi de carbon, în prezența unui catalizator de metal prețios, cum ar fi paladiul sau platina, utilizând un alcool alifatic drept solvent.