HU204794B - Process for producing imidazolidine derivatives usable as intermediary product - Google Patents

Process for producing imidazolidine derivatives usable as intermediary product Download PDF

Info

Publication number
HU204794B
HU204794B HU904864A HU486490A HU204794B HU 204794 B HU204794 B HU 204794B HU 904864 A HU904864 A HU 904864A HU 486490 A HU486490 A HU 486490A HU 204794 B HU204794 B HU 204794B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
compounds
preparation
compound
Prior art date
Application number
HU904864A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904864D0 (en
Inventor
Mario Pinza
Carlo Farina
Alberto Cerri
Maria Teresa Riccaboni
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of HU904864D0 publication Critical patent/HU904864D0/hu
Publication of HU204794B publication Critical patent/HU204794B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a (4) általános képletű, űj imidazolidin-származékok előállítására. E vegyületeket közbenső termékként alkalmazhatjuk a gyógyászatban előnyösen nootróp szerként használható imidazolszármazékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket (1) általános képletű perhidroazacrkloalka[l,2-a] imidazol-származékok előállításához alkalmazzuk; ezek pszichotrőp tulajdonságokkal rendelkeznek, és így nootróp szerek hatóanyagaként is használhatók. Az (1) általános képletben R2, R3 és n jelentése a (4) általános képletnél az alábbiakban megadottal azonos.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (4) általános képletében
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
-CH2OH vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy -COOH csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2,3 vagy 4.
A (4) általános képletű vegyüleíeket úgy állítjuk elő, hogy
a) az R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2, R3 és RJ jelentése a fentiekben megadott - egy (5) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, m értéke 0-2, és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport hidrogénezünk, vagy
b) az R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2, R3 és R5 jelentése a fentiekben megadott - egy R4 helyében benzilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és R5 jelentése a fentiekben megadott hidrogénezünk, vagy
e) egy (2) általános képletű vegyületet egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletekben R2, R3, R4 és R5 és n értéke a fentiekben megadott reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (4) általános képleté vegyüleíeket ciklizálással alakíthatjuk át (1) általános képleté vegyületekké. Abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatom és Rs jelentése alkilcsoport, a ciklizálást célszerűen úgy végezzük, hogy a (4) általános képleté vegyületet adott esetben csökkentett nyomáson, oldószer jelenlétében vagy enélkül melegítjük. A ciklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy a (4) általános képleté vegyületet vízben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Abban az esetben, ha R5 jelentése hidrogénatom, a ciklizáláshoz a karboxilcsoportot aktiválni kell, vagy egy peptid-kémiában használatos kapcsolószert kell alkalmazni, dipoláris, aprotikus oldószerben.
Az olyan (4) általános képleté vegyületek ciklizálását, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen megfelelő oldószerben, például metanolban végezhetjük, ammónium-hidroxid jelenlétében, nem túl magas, 50 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióidő rövid, körülbelül 1 óra, illetve addig folytatjuk a reakciót, amíg az 5 átalakulása teljesen végbemegy. A fenti ciklizáciős reakcióval magas hozammal kapjuk az (1) általános képleté vegyületeket
Azokat a (4) általános képleté vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, az (5) álta10 lános képletű vegyületek-a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott, m értéke 0,1 vagy 2, és
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport15 hidrogénezésével állíthatjuk elő, vagy közvetlenül a megfelelő, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képleté és (3) általános képleté vegyületek reagáltatásával.
Az R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) álta20 lános képletű vegyületeket az R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (4) általános képleté vegyületek katalitikus hidrogénezésével is előállíthatjuk, ez utóbbi vegyületeket pedig a megfelelő, R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyületekből és (3) általános képleté vegyületekből állíthatjuk elő. A hidrogénezést olyan körülmények között végezzük, amely alkalmas az N-védőcsoport eltávolítására, és az (5) általános képleté vegyületek redukálása esetén az oldalláncban jelen lévő kettőskötés redukálására is, például nemesfémkatalizátor - így szénhordozós palládiumkatalizátor - használatával, megfelelő oldószeren, például etanolban.
Az (5) általános képleté vegyületeket egy R4 helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (2) általános 35 képleté vegyület és egy megfelelő (6) általános képleté karbonilvegyület - a képletben
R3, R5 és m jelentése a fent megadottreagáltatásával állíthatjuk elő.
A reakciót megfelelő oldószerben, magasabb hőmér40 sékleten, adott esetben megfelelő katalizátor jelenlétében játszathatjuk le. A reakciót előnyösen toluolban, magasabb hőmérsékleten, p-ioluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében végezzük, a Tetrahedron 41, 611 (1985) irodalmi helyen leírtak szerint.
A találmány szerinti vegyületekkel rokon szerkezeté vegyületeket ismertet a J. Org. Chem. 51 (9) 1530-6 (1986) és a J. Heterocycl. Chem. 7 (5) 1165-7 (1970). Az ott leírt vegyületek ugyan a (4) általános képlettel írhatók le, de az ismert vegyületeknél n értéke minden esetben O. Ezzel szemben a találmány szerinti megoldással olyau (4) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknél n értéke 2-4.
Azt a (6) általános képleté vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése 55 etilcsoport és m értéke 2, a J. Pharm. Soc. Japan 75, 622 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással, azt a (6) általános képletnek megfelelő vegyületet amelynek képletében R3 jelentése metilcsoport, Rs jelentése metilcsoport és mértéke 0, a J. Am. Chem. Soc. 68,2510 60 (1946) irodalmi helyen ismerteteti eljárással, azt a (6)
HU 204794 Β általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése metílcsoport, R5 jelentése etilcsoport és xn értéke 0, az Annáién dér Chemie, 264, 248 (1981) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
Azt a (6) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése izobutilcsoport és m értéke 0, az izobutil-3,4-epoxibutanoát (előállítását az A-154 490 számú európai szabadalmi leírás ismerteti) bázis-katalizálta átrendezésével, majd azt követő oxidálással állíthatjuk elő, szakemberek számára ismert módon, vagy analóg eljárást alkalmazva; például egy átmenetifém vegyülettel, az „Oxidation” 1. kötet, D. G. Lee; R. L. Augustin szerk., (Dekker 1969) irodalmi helyen ismertetett módon.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. kísérlet (A) Izobutil-(E)-4-hidroxi-2-butanoát előállítása
300 g (1,9 mól) izobutil-3,4-epoxi-butanoát 2,5 1 toluollal készült, jéghideg oldatához 3 g (0,07 mól) 55%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk részletekben. Az oldatot O-5 °C-on 1 órán keresytül keveq'ük, majd újabb 3 g (0,07 mól) 55%-os olajos nátrium-hidridet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 0,4 1, 60 ml 10%-os sósavat tartalmazó nátrium-klorid-oldattal, majd kétszer 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot desztilláljuk.
175 g (58,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, forráspontja 89-90 °C (64,5 Pa).
NMR-spektrum (CDCl3) δ:
7,05 (dt, J=15 Hz és 4 Hz, 1H, CH = CH-CO), 6,12 (dt, J=15 Hz és 2 Hz, 1H, CH = CH-CO), 4,40 (c. a, 2H, CH2OH);
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
127 (M-CH20H)+, 83 (M-C^OjR.
(B) Izobutil-(E)-4-oxo-2-butanoát előállítása
100 g (0,463 mól) pirídinium-klór-kromát 350 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 50 g (0,316 mól) izobutil-(E)-4-hidroxi-krotonát 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegy hőmérsékletét fokozatosan 40 °C-ra emeljük, és az elegyet hűtés nélkül két órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 0,91 dietil-étert, és a felűlúszót a kapott fekete, gumiszerű anyagról leöntjük. Az oldhatatlan maradékot kétszer 300 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat rövid Florisil rétegen átfolyatjuk, majd az oldószert desytillálással eltávolítjuk.
45,3 g (91,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
Rf = 0,5 (szilikagél lemez, ciklohexán-etil-acetát 6; 4 térfogatarányú futtatóelegy);
NMR-spektrum (CDC13) δ:
9,80 (ABX, 1H, CHO), 6,98 és 6,75 (ABX, JAB = 15Hz, 2H, CH=CH);
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
155 (M-H)+, 85 (M-C3H3O2)+.
(C) Izobutil-4-oxo-buianoál előállítása g (0,62 mól) izobutil-(E)-4-oxo-2-butanoát 800 ml 96%-os etanollal készült oldatához 9,7 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegybe 5-10 °C-on, atmoszferikus nyomáson 20 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk. A katalizátort elvátolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
97,6 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,41 (szilikagél lemez, ciklohexán-etil-acetát 6:4 térfogatarányú futtatóelegy);
NMR-spektrum (CDC13) δ:
12,5 (d, J=1 Hz, -CHO), 3,85 (d, J=6 Hz, 2H, COOCH2), 2,80-2,40 (c. a., 4H, CH2CH2CO), 2,10-1,70 (c. a., 1H, CH2CHMe2), 0,90 (d, J=6 Hz, 6H, CH3).
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA): m/z:
103 (M-C3H3O)+, 85 (M-C3H5O2)+, 57 (MC4H5O3)+.
1. példa (A) Izobuiil-(E)-! -(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-2· imidazolidina akrilái előállítása g (70,43 mmól) izobutil-(E)-4-oxo-2-butanoát 170 ml toluollal készüli oldatához 14,67 g (70,43 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-glicinamidot és 0,67 g (3,5 mrpól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Dean-Stark-készülékben. A kapott oldatot lehűtjük, a csapadékot leszűq’ük, és a szűrletet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az összegyűjtött frakciókat bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük.
7,72 g (31,6%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 97-100 °C;
NMR-spektrum (CDC13) δ:
6,80 (ABX, Jab=15 Hz, Jax=7 Hz, 1H, CH = CH-CO), 6,15 (c. a., 1H CH = CH-CO), 5,70 (ABX, Jab=7 Hz, CH=CH-CH), 4,10 és 3,97 (ABq, J=16 Hz, 2H, COCH2N).
(B) lzobutil-4-oxo-2-imidazolidinpropionái előállítása
7,7 g (22,2 mmól) izobutil-(E)-l-(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-2-imidazolidinakrilát 200 ml 96%-os etanollal készült oldatához 0,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegybe 20 °C-on, atmoszferikus nyomáson 2 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk. A katalizátor eltávolítása és az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük.
4,1 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 50-52 °C;
NMR-spektrum (CDC10 δ:
4,45 (t, J=6 Hz, IH, N-CÖ-N), 3,10 (s, 2H, N-CH2-CO);
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
214 (M+), 157 (M-CAr, 85 OM/W'
2. példa
Izobutil-(4S)-4-metil-5-oxo-2-imidazolidinpropionát előállítása
2,4 g (19,3 mmól) L-alanínamid-hídrogén-klorid 20 ml butanolial készült szuszpenziójához 3 g 10 (18,96 mmól) izobutil-4-oxo-butanoátot és 1 g (9,4 mmól) nátrium-karbonátot adunk, és az elegyet 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszűq’ük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 15 diklőr-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével.
0,87 g (20%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A hidrogén-klorid-só -olvadáspontja: 146-148 °C (bomlás közben); 20
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ:
9,20 (széles s, IH, CONH), 4,80 (t, J=6 Hz, IH, Hn-CH-NH), 4,00 (q, J=8 Hz, IH, CHCH3),
3,83 (d, J=6 Hz, 2H, COOCH2), 3,40 (széles s,
IH, CHNHCH), 2,90-2,65 (c. a., 2H, CH2CO), 25 2,25-1,75 [c. a., 3H, CH2CH2CO és CH(CHS)2], 1,37 (d, J=6 Hz, 3H, CH3CHNH),
0,87 [d, J=6 Hz, 6H, CH(CH3)2],
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
228 (M+), 171 (M-C^r, 155 (M-C4H<,0)+, 99 30 (M-C7H13O2)+.
3. példa
Izobutil-(4S)-4-ízobutil-5-oxo-2-ímidazolidin-propiotíát előállítása 35
3,2 g (19,2 mmól) L-leucinamid-hidrogén-kloridot és 3 g (18,96 mmól) izobutxl-4-oxo-butanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.
1,7 g (33%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 187-188 °C 40 (bomlás közban);
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ:
9,23 és 9,18 (széles s, IH, CONH), 4,92 és 4,85 (t, J=6 Hz, IH, NHCHNH), 4,10-3,80 (c. a., lH,COCHNH),3,82(d,J=6Hz,2H, 45
COOCH2), 2,70-2,40 (c. a., 2H, CH2CO),
2,20-1,55 [c. a., 6H, CHCH2CH(CH3)2, NHCHCH2CH2 és COOCH2-CH(CH3)2], 0,92 és 0,87 [d, J=6 Hz, 12H, CH(CH3)2];
Tömegspektrum (E. L, 70 eV, 1,5 mA) m/z: 50
270 (M+), 213 (M-C4K,)+, 141 (M-CftjOjP.
4. példa
Izobutil-(4S)-4-benzil-5-oxo-2-imidazolidin-propionát előállítása 55 g (0,1 mól) L-fenilalaninamid-hidrogén-klorid
200 ml vízzel készült kb. 35 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 8,2-re állított oldatához 16 g (0,1 mól) izobutiI-4-oxo-butanoátot adunk. Az oldatot 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés 60 után az oldatot négyszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével.
g (20%) cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
A hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 152-155 °C (bomlás közben, etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után);
NMR-spektrum (DMSO-dg, CDC13) δ:
9,25 (széles s, IH, CONH), 7,6-7,1 (c. a., 5H, PhH), 4,90 (t, J=6,l Hz, IH, NHCHNH), 4,17 (t, J=6,l Hz, IH, CHCH2Ph), 3,84 (d, J=6,9 Hz, 2H, COOCH2CH), 2,25 (c. a., 2H, CH2Ph), 2,50-1,60 [c. a., 5H, CH2CH2COO,
CH2CH(CH3)2].
Tömegspektrum (E. I., 70 eV. 1,5 mA) m/z:
304 (M+), 213 (M-C7H7)+, 84 (C3H4N2O)+.
5. példa
2-Karboxi-4-oxo-2-imidazolidinpropionsav előállítása g (0,068 mól) 2-oxo-glutársav, 8,3 g (0,075 mól) glicinamid-hidrogén-klorid és 8,2 g (0,205 mól) nátrium-hidroxid 120 ml vízzel készült oldatát 4 órán keresztül visszaföiyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd pH-ját 2,5-re állítjuk, és a kapott csapadékot összegyűjtjük, és vákuumban, 60 °C-on szárítjuk.
5,9 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 202-205 °C;
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ:
8,5 (s, IH, CONH), 7,00-4,00 (széles s, 3H, NH, COOH), 3,22 és 3,18 (ABq, J=16 Hz, 2H, NHCH2CO), 2,40-1,75 (c. a., 4H, CH2CH2COOH);
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
140 (M-H20-C00H)+, 84 (C3H4N2O)+.
6. példa
Metil-4-oxo-2-imidazolidinpentanoát előállítása 6,73 g (0,061 mól) glicinamid-hidrogén-kloridot és
8,8 ml (0,061 mól) metil-6-oxo-hexanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.
0,93 g (7,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 58-60 °C (bomlás közben); NMR-spektrum (DMSO-dg) δ:
8,10 (széles s, IH, CONH), 4,50-4,15 (c. a„ IH, NHCHNH), 3,55 (s, 3H, COOCH3), 3,20 (széles s, IH, CH2NHCH), 3,05 (s, 2H, NHCH2CO), 2,45-2,10 (c. a., 2H, CH2COO), 1,80-1,10 (c. a., 6H, CH2,CH2CH2CH2COO);
Tőmegspektnim (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
200 (M+), 169 (M-OCH3)+, 85 (C3H5N2O)+.
7. példa (A) Izobutil-1 -benzií-4-oxo-2-ímidazolidinpropionát-hidrogén-klorid előállítása
3,7 g (0,022 mól) N-benzil-glicinamid és 4 g
HU 204 794 B (0,023 mól) izobutil-4-oxo-butanoát 40 ml dioxánnal és 10 ml vízzel készült oldatát 100 °C-on 10 órán keresztül· melegítjük. Az oldatot lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 6 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kapott csapadékot összegyűjtjük és acetonnal eldörzsöljük.
3,6 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 177 °C (bomlás közben); NMR-spektrum (DMSO-dó) δ:
9,2 (széles s, 1H, NH), 7,80-7,30 (c. a., 5H, PhH), 4,90 (t, J=5 Hz, 1H, N-Cfl-NH), 4,50 és 4,30 (ABq, J-13,6 Hz, 2H CH2Ph), 3,80 d, J=6,l Hz, 2H, COOCtf2CH), 3,68 (s, 2H, C0NH2N), 2,65-2,35 [c. a., 2H,
CH2CH2COO), 2,20-1,50 (c. a., 3H, CH(CH3)2 és CH2CH2COO], 0,88 [d, J=6,l Hz, 6H, CH(CH3)2];
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
304 (M+), 175 (M-C7Hi3O2)+, 91 (C7H7)+.
(B) Izobutil-4-oxo-2-imidazolidinpropionát-hidrogén-klorid előállítása g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 1 ml 99%-os hangyasav 25 ml metanollal készült oldatához nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 1 g (2,93 mmól) izobutil-l-benzil-4-oxo-2-imidazolidinpropionát-hidrogén-klorid és 1,25 ml 99%-os hangyasav 25 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet nitrogénaímoszférában 6 órán keresztül keveq'ük. 15 ml víz hozzáadása és a katalizátor eltávolítása után az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etanollal eldörzsöljük.
0,3 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 136-140 °C
A fenti vegyületet a következő eljárással is előállíthatjuk.
2,2 g (6,4 mmól) izobutil-l-benzil-4-oxo-2-imidazolidinpropionát-hidrogén-klorid és 1,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 150 ml 2:1 térfogatarányú víz-metanol eleggyel készült elegyébe szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 2 órán keresztül hidrogént buborékoltatunk. A katalizátor eltávolítása után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk.
1,4 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk.
• Olvadáspont 136-140 °C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) 8:
11,1-9,50 (széles s, 2H, NH2 +)m 9,20 (széles s, 1H, CONH), 4,95 (t, J=6,2 Hz, 1H, NHCHNH), 3,84 (d, J=6,7 Hz, 2H, COOCtf2), 3,65 (s, 2H, NCH2CO), 2,70-2,30 (c. a., 2H,
CH2CH2COO), 2,25-1,60 [c. a., 3H,
CH2CH2COO, CH(CH3)2], 0,87 [d, J=6,7 Hz, 6H,CH(CH3)2];
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
214 (M+), 141 (M-OC4H9)+, 85 (α_Η5Ν2Ο)+.
8. példa (A) Etil-l-benzil-4-axo-2-imidazolidinpropionát előállítása
35,5 g (0,22 mól) N-benzil-glicinamid és 31 g (0,24 mól) etil-4-oxo-butanoát 370 ml toluollal készült szuszpenzióját 6 órán keresztül forraljuk Dean-Staikkészülékben. Az elegyet lehűtjük, majd kétszer 100 ml 10%-os kénsavoldattal extraháljuk; a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és kétszer 250 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat dietil-éter és könnyűolaj 1 : 2 térfogatarányú elegyévei eldörzsöljük.
g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 60-62 °C;
NMR-spektrum (CDC13) δ:
7,5 (széles s, 1H, NH), 7,30 (széles s, 5H, PhH) 4,5-4,25 (ABX, 1H, CH-M), 4,13 (q, J=6,9 Hz, 2H, OCH2), 4,00 és 3,53 (ABq, J=12,4 Hz, 2H, PhCH2), 3,37 és 3,02 (ABX, J=14,9 Hz, 2H, NCH2CO), 2,65-2,30 (c. a., 2H, CH2CH2CO), 2,20-1,15 (c. a., 2H, CH2CH2CO), 1,24 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3);
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
276 (M+), 231 (M-OEt)+, 185 (M-PhCH2)+, 175 (M-CjIW, 91 (PhCHj)4.
(B) 4-Oxo-2-imidazolidÍn-propánsav-etil-észterhidrogén-klorid előállítása
11,6 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szénnek ml vízzel készült szuszpenziójához 58 g (0,21 mól) l-benzil-4-oxo-2-imidazolidinpropánsav-etil-észter és 52,9 g (0,84 mól) ammónium-formiát 580 ml metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet hidrogéngáz bevezetése közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, ezután az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal felvesszük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet hidrogén-kloriddal kezeljük. Az elegyet kis térfogatra Bepároljuk, a maradékot acetonnal felvesszük, így 28,5 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 148-151 °C.
NMR (DMSO-d6) δΗ= 10,50 (bs, 2H, NH2 +); 9,25 (bs, 1H, CONH); 5,1 (t, 1H, NHCHN); 4,15 (q, J=7 Hz, 2H, CH2CH3); 3,75 (s, 2H, CH2CH2NH); 2,65 (m, 2H, CH2CH2COO); 2,45-2,10 (m, 2H, CHCH2); 1,28 (t,J=7Hz, 3H,CH3).
9. példa (A) l-Benzil-4-oxo-2-imÍdazolidin-pentánsav-rnetilészter g N-benzil-giicin-amidot és 10 g 6-oxo-hexánsavmetil-észtert reagáltatunk a 8A példában leírtak szerint, így 13,9 g (98% hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában op. 9194 °C.
NMR (CDClj); δΗ 7,32 (s, 5H, PhH); 7,32 (bs, 1H; NH); 4,28 (c. a., ABX, 1H, NCHNH); 3,98 és 3,60 (AB, J = 13,5 Hz, 2H, CH2Ph); 3,68 (s, 3H, COOCH3); 3,43 és 3,07 (ABX, 1^ = 15 Hz, Jax=JBx = M Hz, NCH2CO); 2,55-2,20 (c. a., 2H, CH,CH,COO); 1,981,25 (c. a„ 6H, CH2CH2CH2CH2COÓ). “
MS (El, 70 eV, 1,5 mA) m/z = 258 (M-CH3OH), 175 [M-(CH2)4 (COOCHj],
HU 204794 Β (B)4-Oxo-2-imidazolidin-pentánsav-meíil-észter g l-benzil-4-oxo-2-imidazoIidin-pentánsav-metilésztert, 5,2 g ammönium-formiátotés 1,2 g 10% palládiumos aktív szenet tartalmazó vizes metanolos oldathoz adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet Celite-en átszűrjük, a szűrletet betőményítjük, így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a 6. példa szerint előállított vegyülettel azonos.
10. példa (4S)-4-(Iiidroxi-metil)-5-oxo-2-imidazolin-propionsav-izobutil-észter g (0,071 mól) L-szerin-amid-hidrogén-kloridot és 11,25 g (0,071 mól) izobutil-4-oxo-butanoátot reagáltatunk, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk diklőr-metán és metanol 8:2 térfogatarányú elegyével.
A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 61-75 °C.
NMR-spektrum (DMSO-de) δ:
8,1 (széles s, IH, CONfí) (c. a., 2H, NHCfíNH, CH), 3,75 (d, J=6,l Hz, COOCfí2CH), 3,552,90 (c. a., 4H, Nfí, Cfí-Cfí2-OH), 2,50-2,30 (c. a., 2H, Cfí2COO), 2,00-1,40 [c. a., 3H, Cfí(CH3)2, Cfí2CH2COO], 0,84 [d, J=6,l Hz, 6H,CH(Cfí3)2];
Tömegspektrum (E. I., 70 eV, 1,5 mA) m/z:
213 (M-CH20H)+, 115 (CsHnO^*, 85 (C3H5N2O)+.

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás a (4) általános képletű imidazolidin-származéfcok és e vegyületek savaddíciós sói-a képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
-CH20H vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy -COOH csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2,3 vagy 4előállításáia, azzal jellemezve, hogy
a) az R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2, R3 és R5 jelentése a fentiekben megadott - egy (5) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 és R3 a tárgyi körben megadott, m értéke 0-2, és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport hidrogénezünk, vagy
b) az R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott egy R4 helyében benzilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénezünk, vagy
c) egy (2) általános képletű vegyületet egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletekben
R2, R3, R4, R5 jelentése és n értéke a tárgyi kőiben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (4) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.)
2. Eljárás a (4) általános képletű imidazolidin-származékok és e vegyületek savaddíciós sói - a képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, -CH20H vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy -COOH csoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2,3 vagy 4 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (5) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, m értéke 0-2, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - hidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.08.)
HU904864A 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing imidazolidine derivatives usable as intermediary product HU204794B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8819336A IT1233860B (it) 1988-02-08 1988-02-08 Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU904864D0 HU904864D0 (en) 1991-01-28
HU204794B true HU204794B (en) 1992-02-28

Family

ID=11156852

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89574A HU203104B (en) 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU904864A HU204794B (en) 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing imidazolidine derivatives usable as intermediary product

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89574A HU203104B (en) 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5053422A (hu)
EP (1) EP0335483A3 (hu)
JP (1) JPH01246281A (hu)
KR (1) KR890013013A (hu)
CN (1) CN1036204A (hu)
AU (2) AU616240B2 (hu)
BR (1) BR8900541A (hu)
CA (1) CA1324378C (hu)
DD (2) DD291996A5 (hu)
DK (1) DK55089A (hu)
FI (1) FI890438A (hu)
HU (2) HU203104B (hu)
IT (1) IT1233860B (hu)
NO (1) NO168424C (hu)
NZ (1) NZ227833A (hu)
PL (1) PL158198B1 (hu)
PT (1) PT89657B (hu)
RO (4) RO105964B1 (hu)
RU (1) RU1799383C (hu)
ZA (1) ZA89894B (hu)
ZW (1) ZW1489A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123641D0 (en) * 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
TW304167B (hu) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
PE17897A1 (es) * 1995-02-17 1997-06-12 Lilly Co Eli Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano
IL118323A (en) * 1995-06-02 1999-11-30 Akzo Nobel Nv 3,8-Diamino-8- hydroxyimidazo (1,5-a) pyridine -1(5H)-one derived serine protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3905409B2 (ja) 2002-04-10 2007-04-18 タレックス光学工業株式会社 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ
ITMI20030573A1 (it) 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
US9593209B2 (en) 2009-10-22 2017-03-14 Dow Corning Corporation Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use
ES2473271T3 (es) 2010-07-26 2014-07-04 Neurotune Ag Proceso de preparación de dimiracetam
JP6426629B2 (ja) 2013-02-11 2018-11-21 ダウ シリコーンズ コーポレーション アルコキシ官能性シロキサン反応性樹脂を含む湿気硬化性ホットメルトシリコーン接着剤組成物
CN104968748B (zh) 2013-02-11 2017-03-29 道康宁公司 烷氧基官能化有机聚硅氧烷树脂和聚合物及其相关形成方法
KR102170923B1 (ko) 2013-02-11 2020-10-29 다우 실리콘즈 코포레이션 클러스터형 작용성 폴리오르가노실록산 및 실리콘 반응성 희석제를 포함하는 경화성 실리콘 조성물
JP6370812B2 (ja) 2013-02-11 2018-08-08 ダウ シリコーンズ コーポレーション クラスタ化官能性ポリオルガノシロキサン、これを生成するプロセス、及びこれを使用する方法
US9593275B2 (en) 2013-02-11 2017-03-14 Dow Corning Corporation In situ method for forming thermally conductive thermal radical cure silicone composition
CN105189685B (zh) 2013-02-11 2017-08-08 道康宁公司 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的方法
JP6385370B2 (ja) 2013-02-11 2018-09-05 ダウ シリコーンズ コーポレーション 安定な熱ラジカル硬化性シリコーン粘着剤組成物
EP3196229B1 (en) 2015-11-05 2018-09-26 Dow Silicones Corporation Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices
JOP20190251A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334099A (en) * 1965-03-31 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines
CA1067079A (en) * 1976-07-22 1979-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Nitrogen-containing heterobicyclic compounds
US4372966A (en) * 1980-09-15 1983-02-08 Warner-Lambert Company Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator
US4582838A (en) * 1984-08-24 1986-04-15 Warner-Lambert Company Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
US4677098A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones
JPS62289581A (ja) * 1986-06-09 1987-12-16 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする除草剤
JPS62292783A (ja) * 1986-06-12 1987-12-19 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分として含有する除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53363A (en) 1990-10-28
DK55089A (da) 1989-08-09
BR8900541A (pt) 1989-10-03
US5130319A (en) 1992-07-14
JPH01246281A (ja) 1989-10-02
HU904864D0 (en) 1991-01-28
RO105963B1 (ro) 1993-01-30
FI890438A0 (fi) 1989-01-30
EP0335483A3 (en) 1991-12-18
RO104070B1 (en) 1993-07-20
IT8819336A0 (it) 1988-02-08
NZ227833A (en) 1991-09-25
DK55089D0 (da) 1989-02-07
AU2969289A (en) 1989-08-10
DD283393A5 (de) 1990-10-10
EP0335483A2 (en) 1989-10-04
DD291996A5 (de) 1991-07-18
NO168424C (no) 1992-02-19
NO890515D0 (no) 1989-02-07
RU1799383C (ru) 1993-02-28
PL158198B1 (pl) 1992-08-31
IT1233860B (it) 1992-04-21
US5053422A (en) 1991-10-01
CA1324378C (en) 1993-11-16
PT89657B (pt) 1994-02-28
CN1036204A (zh) 1989-10-11
AU7947991A (en) 1991-09-12
HU203104B (en) 1991-05-28
NO890515L (no) 1989-08-09
NO168424B (no) 1991-11-11
AU616240B2 (en) 1991-10-24
PT89657A (pt) 1989-10-04
RO105964B1 (ro) 1993-01-30
FI890438A (fi) 1989-08-09
ZW1489A1 (en) 1989-08-02
ZA89894B (en) 1991-10-30
KR890013013A (ko) 1989-09-20
RO105965B1 (ro) 1993-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204794B (en) Process for producing imidazolidine derivatives usable as intermediary product
SK281120B6 (sk) Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
US20030236415A1 (en) Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
FR2575753A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2727411A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4401658A (en) Tri-, tetra, and penta-peptides, their preparation and compositions containing them
JPH0798807B2 (ja) イミダゾール誘導体類の合成中間体
MXPA06004647A (es) Sal antagonista de ccr-2.
EP0523449B1 (de) Reduktive Aminierung einer Aminosäure oder eines Aminosäure-Derivates mit einer Alpha-Ketosäure oder einem Alpha-Ketosäurederivat
Bravo et al. Enantiomerically Pure (z-Fluoroalkyl-ct-Amino Acids: Synthesis of (R)-(x-Difluoromethyl-Alanine and (S)-(x-DifluoromethyI-Serine
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
JPS6233198A (ja) 新規なペプチド誘導体
Das et al. Design and synthesis of N-nonpolar nucleobase dipeptides: application of the Ugi reaction for the preparation of dipeptides having fluoroarylalkyl groups appended to the nitrogen atom
EP0776326A1 (en) Pyrrolinone-based peptidomimetics
Gessier et al. Preparation of β2‐Amino Acid Derivatives (β2hThr, β2hTrp, β2hMet, β2hPro, β2hLys, Pyrrolidine‐3‐carboxylic Acid) by Using DIOZ as Chiral Auxiliary
EP0771790B1 (en) Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives
Kruse et al. Single‐step conversion of aliphatic, aromatic and heteroaromatic primary amines into piperazine‐2, 6‐diones
EP0010312A2 (en) Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(beta-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid and intermediates useful in this process
JPH0228143A (ja) アミド化合物，その製造法ならびにグルタミン酸レセプター阻害剤
JP2853020B2 (ja) グアニジン誘導体及びその製造方法
FI108719B (fi) Menetelmä aminoetyyliglysiinin valmistamiseksi
Obase et al. New Antihypertensive Agents. II. Studies on New Analogs of 4-Piperidylbenzimidazolinones
EA005399B1 (ru) Способ получения производных дистамицина
JP4699582B2 (ja) １ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドの製造方法
KR100460414B1 (ko) 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee