HU203104B - Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203104B
HU203104B HU89574A HU57489A HU203104B HU 203104 B HU203104 B HU 203104B HU 89574 A HU89574 A HU 89574A HU 57489 A HU57489 A HU 57489A HU 203104 B HU203104 B HU 203104B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dioxo
imidazole
pyrrolo
hexahydro
hydrogen
Prior art date
Application number
HU89574A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53363A (en
Inventor
Mario Pinza
Carlo Farina
Alberto Cerri
Maria Teresa Riccaboni
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of HUT53363A publication Critical patent/HUT53363A/hu
Publication of HU203104B publication Critical patent/HU203104B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (l) általános képletű perhidroazacikloalkano[l,2-a]imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a gyógyászatban előnyösen nootróp szerként használhatók.,
A nootróp aktivitással rendelkező vegyületek a szakirodalomból ismertek. Különösen a 4-szubsztituált 2-oxo-l-pirrolidin-acetamid-származékok értékes pszichotróp hatású vegyületek, amelyek alkalmasak a különféle betegségek miatt károsodott felismerési funkciók helyreállítására. Ilyen hatású vegyületeket ismertetnek például Banfi és munkatársai [Pharm. Rés. Commun. 16, Gl (1984)], és Itil és munkatársai [Drug Development Rés. 2,447 (1982)]. A fenti vegyületek egyik ismert képviselője a 4-hidroxi-2-oxo-1 -pirrolidin-acetamid (oxiracetam).
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos perhidroazacikloalkano[l^-a]imidazol-származékok is rendelkeznek pszichotróp tulajdonságokkal, és így várhatóan nootróp szerek hatóanyagaként is használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (1) általános képletében
R’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHR6CONHR7 vagy -CHRtOOR7 általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése hidrogénatom,
R7' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -CH2OH vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -C0NH2 vagy -COOR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n áléke 2, 3 vagy 4.
Előnyösen R1 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebben R'-R3 közül kettő hidrogénatomot jelent, és a harmadik jelentése hidrogénatomtól eltérő. Legelőnyösebben R'-R3 jelentése hidrogénatom. Előnyösen n értéke 2.
Az 1-4 és 1-5 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, közelebbről a metil-, etil- és izobutilcsoportot említhetjük.
A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l ,2-a] imidazol,
2.5- dioxo-7a-metil-hexahidro- lH-pirrolo[l (2-a]imidazol, 25-dioxo-3-metil-hexahidro-1 H-pirrok)[ 1,2-a] imidazol,
2.5- dioxo-3-izobutil-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a]imidazol,
2.5- dioxo-1 -etil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazol,
2.5- dioxo-3,7a-dimetil-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1 ,2-a] imidazol, etil-2,5 -dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-1-acetát,
2.5- dioxo-1 H-pirrolo[ 1,2-a]imidazol-1 -acetamid, 3L-3-benzil-2,5-dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[l ,2-a] imidazol,
3L-3-(hidroxi-metil)-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo [l,2-a]imidazol,
2,5 -dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazol-7a-karbonsav, etil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-7a-karboxilát,
2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[l (2-a]imidazol-7a-karboxamid,
2.5- dioxo-oktahidro-1 H-imidazo[ 12-a]piridin, és
2.5- dioxo-oktahidro- lH-imidázo[ 1,2-a]azcpin.
Nyilvánvaló, hogy az (1) általános képletű vegyületek közül számos vegyület egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körébe tartoznak az összes optikai izomerek, valamint ezek részlegesen vagy teljesen rezolvált formái, és racém elegyeik is.
A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott, és
R4 jelentése hidrogénatom egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben
R3 és n jelentése a fent megadott, és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport reagáltatunk, vagy
b) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R5 és n jelentése a fent megadott ciklizálunk, majd
i) kívánt esetben a kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket bróm-ecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel, majd ii) kívánt esetben a kapott, R1 helyén -CH2R®COOR7’ általános képletű csoportot - ahol R6 és R7' jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó vegyületeket ammóniával kezeljük.
A (2) és (3) általános képletű vegyületeket célszerűen megfelelő oldószerben, egy bázis-például alkálifém-alkoxid - jelenlétében, melegítés közben reagáltatjuk egymással, ha a (2) általános képletű vegyületet savaddíciós só (például hidrogén-klorid-só) formájában használjuk. A reakciót előnyösen oldószerként vízben, visszafolyató hűtő alatti forralás közben játszatjuk le.
A (4) általános képletű vegyületek ciklizálását abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése alkil- vagy benzilcsoport, célszerűen úgy végezzük, hogy a vegyületet adott esetben csökkentett nyomáson, oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítjük. A ciklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy a (4) általános képletű vegyületet vízben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Abban az esetben, ha R5 jelentése hidrogénatom, a ciklizáláshoz a karboxilcsoportot aktiválni kell, vagy egy peptidkémiában használatos kapcsolószert kell alkalmazni, dipoláros, aprotikus oldószerben.
A karboxilcsoport aktiválására alkalmas módszerek, és a megfelelő peptid-kapcsolószerek a szakirodalomból jól ismertek, utalhatunk például a „Peptidc Synthesis” [M. Bodansky, Y. Klausner és M. Ondetti (Wiley 1976)] és a „Protcctivc Groups in Organic Synthesis” [T.W. Greene (Wiley 1981)] munkákra. A karboxilcsoport aktivált származékai például a savkloridok, vegyes anhidridek (például alkil-klór-formiáttal vagy pi valoil-kloriddal képzett vegyes anhidridek) és aktivált észterek (például triklór-fenil-, N-hidroxi-szukcinimido- vagy 1-hidroxi-benzotriazol-észterek) lehetnek. Peptidkapcsolószerekre példaként a karbodiimideket és a Woodward-reagens-K-t (N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonátot) említhetjük.
Dipoláros aprótikus oldószerként például tetrahid-23
HU 203 104 Β rofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk.
Az olyan (4) általános képletű vegyületek ciklizálását, amelyek képletében R4 jelentére hidrogénatom és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, előnyösen megfelelő oldószerben, például metanolban végezhetjük, ammónium-hidroxid jelenlétében, nem túl magas, kb. 50 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióidő rövid,kb. 1 óra, illetve addig folytatjuk a reakciót, amíg az átalakulás teljesen végbemegy. A fenti ciklizációs reakcióval magas hozammal kapjuk az (1) általános képletű vegyületeket, és ez a reakció új.
A (2), (3) és (4) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon, vagy az ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő.
Azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport vagy izobutilcsoport, a J. Am. Chem. Soc. 53,3183 (1931) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentére hidroxi-metil-csoport, a J. Bioi. Chem. 272, 271 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése etilcsoport és R2 és R4 jelentése hidrogénatom, a Chem. Bér. 89, 1363 (1956) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentére metilcsoport, R3 jelentére elilcsoport és n értéke 2, a J. Prakt. Chem. 7(4), 153 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentére hidrogénatom, R3 jelentése etilcsoport és n értéke 2, a J. Pharm. Soc. Japan 75, 622 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentére hidrogénatom, R3 jelentére metilcsoport és n értéke 3, a Synthesis 1982,881 irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentére hidrogénatom, R3 jelentére metilcsoport és n értéke 4, a J. Org. Chem. 53,1064 (1988) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
Azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentére hidrogénatom, R3 jelentése izobutilcsoport és n értéke 2, a HCOCH = CHCO2iBu képletű vegyület redukálásával állíthatjuk elő. Ez az eljárás is új, és a találmány részét képezi. A reakciót célszerűen 1-4 szénatomos alkanolban játszatjuk le, nemesfém-katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson; a reakciót előnyösen 96%-os etanolban, 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében játszatjuk le.
Azokat a (4) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, az (5) általános képletű vegyületek - a képletben
R*-R3 jelentére a fent megadott, m értéke 0, 1 vagy 2, és
R3 jelentére hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport hidrogénezésével állíthatjuk elő.
Az (5) általános képletű vegyületeket egy R4 helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület és egy megfelelő (6) általános képletű karbonilvegyület - a képletben
R3, R5 és m jelentére a fent megadott reagáltalásával állíthatjuk elő.
A reakciót megfelelő oldószerben, magasabb hőmérsékleten, adott esetben megfelelő katalizátor jelenlétében játszathatjuk le. A reakciót előnyösen toluolban, magasabb hőmérsékleten, p-toluolszulfonsav-monohidrat jelenlétében játszatjuk le, a Tetrahedron 41, 611 (1985) irodalmi helyen leírtak szerint.
Az olyan (2) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentére benzilcsoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, valamint a (6) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal, vagy analóg eljárásokkal állíthatjuk elő.
Például azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentére hidrogénatom és R4 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, a J. Am. Chem. Soc. 73,2936 (1951) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom és R4 jelentére benzilcsoport, a Synthesis 1983, 329 irodalmi helyen ismertetett eljárással; és azokat a (6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentére hidrogénatom, R3 jelentése etilcsoport és m értéke 2, a J. Pharm. Soc. Japan 75, 622 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport, R5 jelentére metilcsoport és m értéke 0, a J. Am. Chem. Soc. 68,2510 (1946) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentére metilcsoport, R5 jelentése etilcsoport és m értéke 0, az Annáién dér Chemie, 264, 248 (1891) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
Azt a (6) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentére hidrogénatom, R3 jelentére izobutilcsoport és m értéke 0, az izobutil-3,4-epoxi-butanoát (előállítását az A-154 490 számú európai szabadalmi leírás ismerteti) bázis-katalizálta átrendezésével, majd azt követő oxidálással állíthatjuk elő, szakemberek számára ismert módon, vagy analóg eljárást alkalmazva; például egy átmenetifém vegyülettel, az „Oxidation” 1. kötet, D.G.Lee; R.L. Augustin szeik., (Dekker 1969) irodalmi helyen ismertetett módon.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók, közelebbről nootróp hatással rendelkeznek, amely alkalmassá teszi ezeket öregedéssel vagy különféle betegségekkel, például Al/.heimer-kórral járó tanulási- vagy memóriazavarok megszüntetésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag hatásos mennyiségével kezelve a beteg állatot vagy embert, helyreállítható a tanulási képesség és megszüntethetők a memóriazavarok. A megismerési rendellenességek ezekben a betegségekben ismerten az agy kolinerg rendszerének hiányával vannak összefüggésben, amint azt morfológiai (B.E. Tomlison: „Biochemistry of Dementias” szerk. PJ. Roberts; John Wiley and Sons, New York, N.Y. 15-22. oldal, 1980) és neurokémiai vizsgálatok [R.T. Bartus és munkatársai: Science 217, 408 (1982)] bizonyították. Az is jól ismert, hogy a megismerési funkciók jelentős csökkenése a legnyilvánvalóbb és legsúlyosabb szimptóma, amely az Alzheimer-kórban, öregkori elmebajban és többszöri infarktus következtében kialakult elmebajban megfigyelhető. Másrészről, a szkopolamin nevű antikolinerg gyógyszer emberben [D.A. Drachmán, Archs, Neurol. Chicago 30, 113
HU 203 104 Β (1974)] és állatban is [D.A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav. 72,595 (1980)] jelentős memóriaromlást okoz, ami közvetlenül összefügg bizonyos agyterületek, például az agykéreg és a hippocampus acetilkolin-koncentrációjának csökkenésével. A fenti ismeretek birtokában az (1) általános képletű vegyületek hatását patkányban vizsgáltuk mind a szkopolamin emlékezetnyomokra kifejtett romboló hatása elleni, mind a hippocampus aceülkolin-koncentrációjának csökkenése elleni hatás szempontjából.
A memóriára és a tanulásra kifejtett hatás vizsgálatát
150-160 g-os hím Wistar patkányokon végeztük, egy megkísérelt áthaladás - passzív eíkeriilés-teszt segítségével, a lényegében Essman [Pharmacol. Rés. Commun. 5,295 (1973)] által ismertetett berendezésben.
A világos dobozból a sötét dobozba való átlépést egy elkerülhetetlen elektromos talp-sokkal büntetjük. Az állatoknak néhány tanulási kísérletben meg kell tanulniuk, hogy elkerüljék az áthaladást a világosból a sötét dobozba. A kísérlet első szakasza (tanulási szakasz) után 30 perccel értékeljük a tanulás hatékonyságát (értékelő szakasz) oly módon, hogy méijük azt az időt (másodpercben), ami az állat világos dobozba való beengedésétől a sötét dobozba való átlépésig eltelik. A tanulási hatékonyságjelentősen romlik szkopolamin-kezelés hatására (0,63 mg/kg, s.c.), a tanulási szakasz előtt 60 perccel adagolva. A szkopolamin beadása előtt 30 perccel i.p. adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket, vagy fiziológiás sóoldatot. A kontrollcsoportot hasonló módon kezeljük, de csak sóoldattal.
Az (1) általános képletű vegyületek néhány képviselőjének (A vegyület: R1, R2, R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 2; B vegyület: R1, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és n értéke 2; és C vegyület: R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése metilcsoport, és n értéke 2, és a 3-as szénatomon a konfiguráció S) hatását az oxiracetámmal hasonlítjuk össze. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük
1. táblázat:
(1) általános képletű vegyületek hatása szkopolaminnal előidézett emlékezetkiesésre patkányban, egy megkísérelt „áthaladás - passzív elkerülés” teszttel
Kezelés*^ Dózis Áthaladási idő (sec) Különb(mg/kg,Tanulási Értékeld ségb) i.p.) szakasz szakasz
Sóoldat 21,3 118,3 97,0”
Szkopolamin - 20,3 72,5 52/2
Szkopolamin + A 0,1 20,9 100,5 79,6*
0,3 19,7 103,6 83,9’
1 19,7 120,0 100,3”
Szkopolamin + B 0,1 20,4 98,4 78,0’
0,3 18,6 102,3 83,7’
1 21,1 119,0 97,9”
Szkopolamin + C 0,1 20,3 96,4 76,1’
0,3 21,3 107,5 86,2’
1 19,5 120,0 100,5”
Szkopolamin
+ oxiracetam 3 21,5 78,0 56,5 n.s.
10 19,7 115,0 95,3”
30 19,1 120,0 100,9”
a) minden egyes kísérleti csoportban 20 patkány van
b) kizárási idő = 120 másodperc
Dunnett-teszt kisebb, mint 0,05 (szkopolaminhoz képest) ** Dunnett-teszt kisebb, mint 0,01 (szkopolaminhoz képest)
Humán- vagy állatgyógyászati célra az (1) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal a szokásos módon gyógyászati készítménnyé formáljuk. A találmány ennek megfelelően a hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
Az (1) általános képletű vegyületeket a fent említett betegségek kezelésére a szokásos módon alkalmazhatjuk, például orálisan, parenterálísan, rektálisan, transzdermálisan, vagy transzmukozálisan (például szubliguálisan, bukkálisan vagy belélegeztetéssel).
Orális, szublinguális vagy bukkális adagolás esetén az (1) általános képletű vegyületeket például sziruppá, tablettává, kapszulává vagy nyelv alatti tablettává formálhatjuk.
A szirup általában az (1) általános képletű hatóanyag, vagy sója szuszpenziójából vagy oldatából áll, folyékony hordozóanyaggal, például etanollal, glicerinnel vagy vízzel, és ízesítő- vagy színezőanyagokkal.
A tabletta formájú gyógyászati készítmények előállítására bármely, szilárd gyógyászati készítmények előállítására szokásosan használt hordozóanyag megfelel. A fenti hordozóanyag például magnézium-sztearát, keményítő, laktóz és szacharóz lehet.
A kapszulás készítményeket bármely szokásos kapszulázási eljárással előállíthatjuk, például úgy, hogy a hatóanyag és a fent említett hordozóanyagok keverékét kemény zselatinkapszula-burokba zárjuk. A lágy zselatinkapszula-burokba zárt gyógyászati készítmények előállítására a diszperziók vagy szuszpenziók előállítására szokásosan használt hordozóanyagokat használhatjuk, például vizes gumioldatokat, cellulózt, szilikátokat vagy olajokat, és az így kapott keveréket építjük be a lágy zselatinkapszula-burokba.
A parenterális gyógyászati készítmények az (1) általános képletű vegyületet szuszpenzió vagy oldat formájában tartalmazzák, steril vizes vagy nemvizes hordozóanyagban, amelyek adott esetben parenterálísan alkalmazható olajat is tartalmazhatnak, például polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, lecitint, arachisolajat, vagy szezámolajat.
A kúp formájú gyógyászati készítmények általában a reaktálisan hatékony (1) általános képletű vegyületet egy kötőanyaggal és/vagy csúsztatóanyaggal, például polimer glikolokkal, zselatinnal, kakaóvajjal vagy más, alacsony olvadáspontú növényi viaszokkal vagy zsírokkal összekeverve tartalmazzák.
A transzdermális gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül egy szokásos vizes vagy nemvizes vivőanyagot tartalmazhatnak, és például krémek, kenőcsök, lemosószerek vagy paszták lehetnek, vagy gyógyászati flastromok, tapaszok vagy membránok formájában lehetnek.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózisformában lehetnek, például tabletták vagy kapszulák formájában, így a beteg azokat egyszeri dózis formájában veheti be.
HU 203 104 Β
Az oxiracctam az aggkori elmebaj és hasonló betegségek kezelésére alkalmazott vegyületek egyike. Az (1) általános kcpletű vegyületeket hasonló dózisokban adhatjuk a betegeknek, a dózisszinteket és az adagolás gyakoriságát természetesen az (1) általános képletű vegyületek nagyobb aktivitását és jobb farmakológiai profilját figyelembe véve szabhatjuk meg.
Az orálisan alkalmazott dózisegységek célszerűen 0,05-20 mg/kg hatóanyagot, előnyösen 0,1-5 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak, a parenterálisan alkalmazott dózisegységek célszerűen 0,05-10 mg/kg (1) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak.
A napi dózis orális alkalmazása esetén 0,0550 mg/kg, még előnyösebben kb. 0,1-20 mg/kg az (1) általános képletű vegyületből. A hatóanyagot naponta 1-6 alkalommal adhatjuk a betegnek. Az (1) általános képletű vegyületeket más, gyógyászatüag hatékony anyagokkal is adagolhatjuk kombinációban, egyidejűleg vagy egymás után, különösen olyan vegyületekkel, amelyeket az öregebb betegek kezelésére alkalmazunk, ilyenek például a nyugtatok, diuretikumok, vérnyomáscsökkentők, értágítók, és inotróp szerek.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. kísérlet (A) lzobutil-(E)-4-hidroxi-2-butenoát előállítása
300 g (1,9 mól) izobutü-3,4-epoxi-butanoát 2,5 1 toluollal készült, jéghideg oldatához 3 g (0,07 mól) 55%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk részletekben. Az oldatot 0-5 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd újabb 3 g (0,07 mól) 55%-os olajos nátrium-hidrid-et adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 0,41,60 ml 10%-os sósavat tartalmazó nátrium-klorid-oldattal, majd kétszer 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot desztilláljuk.
175 g (58,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, forráspontja 89-90 ’C (64,5 Pa). NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,05 (dt, J = 15 Hz, és 4 Hz,
I
1H, -C//=CH-C0), 6,12 (dt, J = 15 Hz és 2 Hz,
I
1H, -CH=CH-C0), 4,40 (c.a, 2H, -C//2OH); Tömegspektrum (EJ., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 127 (MCH2OH)\ 83 (M-CjHA)*.
(B) Izobutil-(E)-4-oxo-2-butenoát előállítása
100 g (0,463 mól) piridinium-klór-kromát 350 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 50 g (0,316 mól) izobutil-(E)-4-hidroxi-krotonát 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegy hőmérsékletét fokozatosan 40 ’C-ra emeljük, és az elegyet hűtés nélkül két órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 0,9 1 dietil-étert, és a felülúszót a kapott fekete, gumiszerű anyagról leöntjük. Az oldhatatlan maradékot kétszer 300 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat rövid Florisil rétegen átfolyatjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk.
45,3 g (91,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában.
Rf=0,5 (szilikagél lemez, ciklohexán-etil-acetát 6 : 4 térfogatarányú futtatóelegy);
NMR-spektrum (CDC13) δ: 9,80 (ABX, 1H, -CHO), 6,98 és 6,75 (ABX, JAB = 15 Hz, 2H, -CH=CH-);
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 15 mA) m/z: 155 (M-H)+, 85 (M-C3H3O2)+.
(C) Izobutil-4-oxo-butanoát előállítása g (0,62 mól) izobutil-(E)-4-oxo-2-butenoát 800 ml 96%-os etanollal készült oldatához 9,7 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegybe 5-10 ’C-on atmoszférikus nyomáson 20 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk. A katalizátort eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
97,6 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf = 0,41 (szilikagél lemez, ciklohexán-etil-acetát : 4 térfogatarányú futtatóelegy); NMR-spektrum (CDC13) δ: 12,5 (d, J = 1 Hz, 1H,
-CHO), 3,85 (d, J = 6 Hz, 2H, -COOC//2-), 2,801
2,40 (c.a„ 4H, -CH2CH2CO), 2,10-1,70 (c.a., 1H, -CH.C/ZMeJ, 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H, -CH3).
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA): m/z: 103 (MCjH3O)+, 85 (M-CjHjOj)’, 57 (M-CJIA)’.
7. példa (A) Izobutil-(E)-! -(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-2-imi· dazolidin-akrilát előállítása g (70,43 mmól) izobutil-(E)-4-oxo-2-butenoát 170 ml toluollal készült oldatához 14,67 g (70,43 mmól) N-(benzil-oxi-karbonü)-glicinamidot és 0,67 g (3,5 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Dean-Stark készülékben. A kapott oldatot lehűtjük, a csapadékot leszűijük, és a szűrletet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal é s 50 ml nátrium-kloríd-oldattal mossuk A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az összegyűjtött frakciókat bepároljuk, és a maradékot diizopropü-éterrel eldörzsöljük.
7,72 g (31,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 97-100 ’C;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 6,80 (ABX, = 15 Hz,
I
Jax = 7 Hz, 1H, -CH = CH-CO), 6,15 (c.a., 1H,
I
-CH=CH-CO), 5,70 (ABX, JAB = 7 Hz,
I
-CH=CH-CH-), 4,10 és 3,97 (ABq, J = 16 Hz,
I
2H,-COC//2N-).
(B) Izobutil-4-oxo-2-imidazolidin-propionát előállítása
7,7 g (22(2 mmól) (E)-l-(benzil-oxi-karbonü)-4-oxo-2-imidazolidin-akrilát 200 ml 96%-os etanollal készült oldatához 0,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegybe 20 ’C-on, atmoszférikus nyomáson 2 (kán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk. A katalizátor eltávolítása és az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük.
4,1 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 50-52 ’C;
HU 203 104 Β
NMR-spektrum (CDC13) δ: 4,45 (t, J = 6 Hz, IH, Ili II
-N-CH-N-), 3,10 (s, 2H, -N-CH^-CO); lömegspektrum ¢.1., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 214 (M+),
157-(M-C4H9)\ 85 (M-C7H130j>*.
(C) 2,5-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l 2 -ajimidazol előállítása g (18,7 mmól) izobutil-4-oxo-2-imidazolidin-propionátot 120-130 ’C belső hőmérséklet mellett, vákuumban 3-5 órán keresztül keverünk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük.
0,75 g (28,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 155-157 'C; I
NMR-spektrum (CDC13) δ: 5,45 (t, J = 6 Hz, 1Η, -CH),
4,23 és 3,60 (ABq, J = 16Hz, 2H, -COC//2N-); lömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 m A) m/z: 140 (M+), 97 (M-CONH)+.
2. példa
2ó-Dioxo-7a-metil-hexahidro-lH-pirrolo[ 12-a]imidazol előállítása
18,4 g (0,166 mmól) glicinamid-hidrogén-klorid
200 ml vízzel készült, 10%-os nátrium-hidroxiddal (kb. 60 ml) pH 9,5-re állított oldatához 20 g (0,139 mmól) etil-4-oxo-pentanoátot adunk. Az oldatot 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével.
4,5 g (21%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 187-189 ’C;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 4,17 és 3,53 (ABq, J = 16 Hz, I
2H, -NCH2C0), 1,5 (s, 3H, -CH3); lömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 154 (M)+,
139 (M-CH3)*, 111 (M-C0NH)+.
3. példa (3S)-3,7a-Dimetil-2ó-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [12-a]imidazol előállítása
20,7 g (0,166 mól) L-alaninamid-hidrogén-kloridot és 20 g (0,13 mól) etil-4-oxo-pentanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.
4,5 g (19,1%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 228-230 ’C (bomlás közben);
[a]D =+50,7’(c = 3, H2O);
I
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,95 (széles s, IH, -NH).
I
4,30 (q, J = 8 Hz, IH, -CHCH3), 3,00-2,10 (c.a.,
I
4H, -CHjCHr-), 1,60 (s, 3H, -C-CH3), 1,45 (d,
I
J = 8 Hz, 3H, -CH3OH).
Tömegspektrum (É.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 168 (M+), 153 (M-CH3)+, 125 (M-CHN0)+, 112 Mc3H4oy.
4. példa (3R,S)-3,7a-Dimetil-2ó-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [12-a]imidazol előállítása
6,9 g (0,055 mól) DL-alaninamidot és 6,7 g (0,043 mól) etil-4-oxo-pentanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.
1,65 g (22,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 184-192 ’C;
NMR-spektrum (DMSO-d^) δ: 8,80 (széles s, IH,
I I
-NH), 3,90 (q, J = 7,5 Hz, IH, -CHCH3), 3,00I
2,00 (c.a„ 4H, -CH-f/Hr-), 1,42 (s, 3H, -C-CH3), I
I
1,22 (d, J = 7,5 Hz, IH, -CHCH3).
5. példa (3S)-2ó-Dioxo-3-metil-hexahidro-lH-pirrolo[l ,2-a] imidazol előállítása
0,870 g (3,8 mmól) izobutil-(4S)-4-metil-5-oxo-2-imidazolidin-propionátot 110-120 ’C belső hőmérsékleten, oldószer nélkül 5 órán keresztül keverünk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével. Az összegyűjtött frakciókat bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük.
0,4 g (68,2%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 126-129 ’C;
I
NMR-spektrum (CDC13) δ: 8,02 (széles s, IH, -CONH), I I
5,35 (t, J = 5 Hz, IH, -NCHNH), 4,30 (q, J = 8Hz, I I
IH, -NCHCHj), 2,90-1,80 (c.a., 4H,
I
-COCH2CHr-), 1,38 (d, J = 8 Hz, 3H, CH3CH-); TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 154 (M+),
139 (M-CH3)+, 111 (M-CHNO)*, 98 (MC3H,O)+.
6. példa (3R,S)-2ó-Dioxo-3-metil-hexahidro-l H-pirrolo[ 12-a]imidazol előállítása
6,9 g (0,055 mól) DL-alaninamid-hidrogén-kloridot és 7,3 g (0,046 mól) izobutil-4-oxo-butanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.
1,7 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 84-86 ’C;
NMR-spektrum (DMSO-d«) δ: 8,55 (széles s, IH,
I III
-NH), 530 (t, J = 5 Hz, -NCHNH), 3,92 (2,
I
J = 6,5 Hz, IH, -CHCH3), 2,82-1,50 (c.a., 4H,
I
-CH2CHr-), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H, -CHCH3); Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 154 (M*),
111 (M-CHNO/,98 (M-C3H,0)+.
7. példa (3S )-2ó-Dioxo-3-izobutil-hexahidro-l H-pirrolo[ 12 -ajimidazol előállítása
1.4 g (5,4 mmól) izobutil-(4S)-4-izobutil-5-oxo-2-imidazolidin-propionátot 130-140 ’C belső hőmérsékleten 5 órán keresztül melegítünk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével.
0,45 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk.
-611
HU 203 104 Β
Olvadáspont: 156-157 ’C;
I
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,35 (széles s, IH, -CONH). I I I
530 (t, J = 6 Hz, IH, -NCHNH), 4,22 (c.a., IH,
-NC//CO), 2,75-1,40 (c.a., 7H, -CH2CH2- és
I I
-CÖCH2CH-), 1,03 és 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H, -<W3);
Tömegspektrum (EJ., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 196 (M*), 140 (M-C^O)*, 84 (M-CeHioNO)’.
8. példc
2^-Dioxo-l-etil-hexahidro-IH-pirrolo[12-a]imidazol előállítása
2,1 g (15,1 mmól) glicin-etil-amid-hidrogén-kloridot és 2 g (12,6 mmól) izobutil-4-oxo-butanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.
0,5 g (235%) cím szerinti vegyületet kapunk, viszkózus olaj formájában.
Rf = 0,51 (szilikagél lemez, eluens: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye);
NMR-spektrum (CDC13) δ: 5/27 (t, J = 6 Hz, IH,
I I I
-NCHN-), 4,20 és 3,45 (AB,, J = 17 Hz, 2H,
I I I
-NC//2CO), 3,25 (q, J = 7 Hz, 2H, -NC7/2CH3),
I
2,70-1,75 (c.a., 4H, -COCH2CH2CH-), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H,-CH3);
Tömegspektrum (É.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 168 (M+), 112 (M-C3H(O)+, 97 (M-C4H7O)+.
9. példa
2^-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[1 (2-a]imidazol előállítása
4(2 g (38 mmól) glicinamid-hidrogén-kloridot és 5 g (31,6 mmól) izobutil-4-oxo-butanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.
g (22,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 154-157 ’C.
10. példa
2,5-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l (2-a]imidazol-l-ecetsav-etil-észter előállítása
0,5 g (3,57 mmól) 2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[13-a]imidazol, 0,57 g (1,78 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid és 2,5 g (17,8 mmól) kálium-karbonát elegyét 6 ml vízmentes acetonitrilben szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 0,5 ml (4,53 mmól) bióm-ecetsav-etil-észtert és a szuszpenziót 60 ’C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát, aceton és metanol 6:3:1 térfogatarányú elegyével.
0,7 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 75-80 ’C;
I I I
NMR-spektrum (CDC13) δ: 5,40 (c.a„ IH, -NC//N), 4/21 (q, J = 1(2 Hz, 2H, -COOCH2CH3), 4,32
I és 3,68 (AB,, J = 15,9 Hz, 2H, -NCH2CO-), 4,30 és 3,80 (AB,, J = 17,8 Hz, 2H, -CH2COOEt),
2,80-1,70 (c.a., 4H, -CHjCHj-), 1,28 (t, J = 1(2 Hz, 3H, -COOCH2CH3);
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 226 (M+), 153 (M-COjEt)’, 140 (M-CH2CO2Et).
11. példa
2,5 -Dioxo-hexahidro-lH-pirrololl (2-a]imidazol-l -acetamid előállítása
1.4 g (6,18 mmól) 2,5-dioxo-hexahidropirrolo [l,2-a]imidazol-l-ecetsav-etil-észter 25 ml metanollal készült oldatát 0 ’C-on ammóniával telítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd a csapadékot összegyűjtjük, metanollal mossuk és szárítjuk.
0,9 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 182-185 ’C;
NMR-spektrum (DMSO-d«) δ: 7,50 és 7,10 (2s, 2H,
I I I
-CONHj), 5/25 (c.a., IH, -NCHN), 3,94 és 3,55 I (AB,, J = 16 Hz, 2H, -NC7/2CO), 2,90 és 1,90
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 139 (MCH^ONH,)’.
12. példa (3S)-3-Benzil-2f-dioxo-hexahidro-lll-pirrolo[l (2-a] imidazol előállítása
2,3 g (7,33 mmól) izobutil-(4S)-4-benzil-5-oxo-2-imidazolidin-propionát 100 ml toluollal készült oldatát 8 napon keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk.
850 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 141-145 ‘C;
NMR-spektrum (CDC13) δ: 7,25 (s, 5H, PhH), 7,02 (széles s, IH, NH), 4,52 (t, J = 4,5 Hz, IH,
I III
PhCH2CH), 4,37 (t, J = 5 Hz, IH, -NCHNH), 3,13
I (d, J = 4,5 Hz, 2H, PhCH2-), 2,80-1,6 (c.a., 4H, -CHjCHj-);
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 230 (M+), 139 (M-C7H7)+, 91 (C7H7)\ 84 (CANO)’.
13. példa (3S)-3-(Hidroxi-metil)-2fi-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l (2-a] imidazol előállítása g (0,071 mól) L-szerinamid-hidrogén-kloridot és
11,25 g (0,071 mól) izobutil-4-oxo-butanoátot a 2. példában ismertetett módon reagáltatunk, majd a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 8 : 2 térfogatarányú elegyével.
2,3 g (19%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 150-162 'C;
NMR-spektrum (DMSO-d«) δ: 8,57 (széles s, IH,
I III
-NH), 5,15 (t, J = 5 Hz, IH, N-CH-NH), 4,97 (ABCX rendszer, IH, -CH2OH), 3,88-3,81
-713
HU 203 104 Β
I (ABCX rendszer, 1H, -CHCH2OH), 3,87-3,40 (AfiCX rendszer, 2H, -C//2OH), 2,85-1,52 (c.a., 4H,-CH2CHr-y,
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 140 (MCH2O)\ 84 (C3H4N20r
Melléktermékként 0,25 g izobutil-(4S)-4-(hidroxi-metil)-5-oxo-2-imidazolidin-propionátot kapunk. Olvadáspont 61-75 ’C;
NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 8,1 (széles s, 1H,
I III
-CONH), (c.a., 2H, -NHC//NH, -CH), 3,75 (d,
I
I
J = 6,1 Hz, -COOC//2CH-), 3,55-2,90 (c.a„ 4H,
I I
-NH- -CH-CH^-OH), 2,50-2,30 (c.a., 2H, -CH2COO~), 2,00-1,40 (c.a„ 3H, -CH(CH3)2, -UH2CH2COO-), 0,84 (d, J = 6,1 Hz, 6H, -CHÍCH,),);
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 213 (MCH2OH)+, 115 (ΟίΗπΟ,Τ, 85 (C3H5N2O)+·
14. példa
25-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l fi-a]imidazol-7a-karbonsav előállítása g (9,89 mmól) 2-karboxi-4-oxo-2-imidazolidin-propionsav, 20 mól hexametil-diszilazán és 10 ml trimetil-klór-szilán elegyét 50 ml vízmentes acetonitrilben, nitrogén atmoszférában 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml, néhány csepp tömény sósavat tartalmazó metanolban oldjuk, és 10 percen keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük és 250 ml tetrahidrofuránból kristályosítjuk.
0,9 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 207 ’C (bomlás közben);
NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 9,20 (széles s, 1H
I
-NH), 3,82 és 3,46 (AB„ J = 16,8 Hz, 2H,
I
-NCH2CO-), 2,90-1,80 (c.a., 4H, -CH2CHr-)·, Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 184 (M+),
139 (M-COOH)*, 83 (CJW)4.
15. példa
Etil-25-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l fi-a]imidazol-7a-karboxilát előállítása
0,8 g (4,34 mmól) 2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l 3-a]imidazol-7a-karbonsav 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 'C-ra hűtjük, és 0,56 g (4,34 mmól) oxalil-klorid és egy csepp dimetil-formamid hozzáadása után 0 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. Az oldatot vákuumban, szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,53 g (4,34 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 2 ml vízmentes etanolt A szuszpenziót 0 ’C-on 30 percen keresztül, és szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével.
0,45 g (49%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 116 ’C;
NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 9,22 (széles s, 1H,
I
-NH), 4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2H, -COOCH2CH3),
I
3,85 és 3,48 (AB,, J = 14,8 Hz, 2H, -NC//2CO-), 2,95-2,05 (c.a., 4H, -CH2CHt-), 1,21, J = 7,4 Hz, 3H,-COOCH2CH3);
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 183 (MC2H5)+, 139 (M-COOC2H3)*, 83 (C3H3N2O)\
16. példa
2fi-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l ,2-a]imidazol-7a-karboxamid előállítása
2,55 g (12 mmól) etil-2,5-dioxo-lH-hexahidro-pirrolo[l,2-a]imidazol-7a-karboxilát 20 ml vízmentes metanollal készült, jéghideg oldatát 40 ml, ammóniával telített metanollal kezeljük, és 1 órán keresztül 0 ’C-on keverjük. A csapadékot összegyűjtjük, acetonnal mossuk és szárítjuk.
1.7 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 295 ’C (bomlás közben);
NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 9,05 (széles s, 1H,
I
-NH), 7,50 (széles s, 2H, -CONH,), 3,80 és 3,50 I I (AB,, J = 14,8 Hz, 2H,-NCH2CO), 2,85-1,95 (c. a.,4H,-CH2CH2-);
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 139 (MCONH^r, 83 (C3H3N2O)*.
17. példa
2fi-Dioxo-lH-oktahidro-imidazo[l 2-a]piridin előállítása
4,24 g (38,4 mmól) glicinamid-hidrogén-klorid és 5 ml (38,4 mmól) metil-5-oxo-pentanoát elegyét a 2. példában leírtak szerint reagáltatjuk.
1.8 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 170-174 ’C;
NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 8,65 (széles s, 1H,
I III
-CONH), 5,10-4,85 (c.a., 1H, -NCHNH), 3,90 és
I I
3,55 (AB,, J = 14,8 Hz, 2H, -N-CH^-CO), 2,401,10 (c.a„ 6H, -CH2CH/:Hr-)·,
Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 153 (M-H)+, 111 (M-CONH)*, 84 (QH^O)*.
18. példa
2,5-Dioxo-lH-oktahidro-imidazo[l 2-a]azepin előállítása g (5 mmól) metil-4-oxo-2-imidazolidin-pentanoát 300 ml toluollal készült oldatát 80 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével.
0,2 g (23%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 175-176 ’C;
NMR-spektrum (DMSO-de) δ: 8,60 (széles s, 1H,
I III
-CONH), 5,35-5,10 (c.a., 1H, -NCHNH), 3,70 (s,
I I
2H), -NCH2CO), 2,60-2,10 (c.a.m 2H,
-815
HU 203 104 Β
I
-CZ/jCHjCON-), 2,10-1,10 (c.a., 6H,
Tőmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 168 (M+), 85 (C3H5N2O)\
19. példa
2ő-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[ 12-a]imidazol előállítása
I, 4 g (5,76 mmól) izobutil-5-oxo-2-imidazolidin- -propionát-hidrogén-klorid 100 ml vízzel készült oldatát
0,54 g (6,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, és 100 ’C-on 20 órán keresztül melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát, aceton és metanol 6:3:1 térfogatarányú elegyével.
300 mg (37%) cím szerinti vegyűletet kapunk. Olvadáspont 155-157 ’C.
20. példa
23-Dioxo-hexakidro-lH-pirrolo[l 2-a]imidazol előállítása
II, 6 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 60 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadjuk 58 g (0,21 mól) etil-3-benzil-5-oxo-2-imidazolidin-propionát és 52,9 g (0,84 mól) ammónium-formíát 580 ml metanollal készült oldatát Az elegyet nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk.
Az elegyet 40 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 145 ml 32%-os ammóniát és a hőmérsékletet 1,5 órán keresztül 40 és 50 ’C közötti értéken tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml vízzel hígítjuk és 200 ml Amberlite ÍR 120 H és 200 ml Amberlite IRA 68 ioncserélő gyanta jelenlétében 1,5 órán keresztül keverjük. A gyantát leszűrjük és 600 ml vízzel mossuk. A tiszta oldatot vákuumban, 60 ’C-on bepároljuk. A kapott olajat etanollal azeotróposan desztillálva vízmentesítjük. A maradékot 75 ml acetonnal eldörzsöljük.
19,7 g (67%) cím szerinti vegyűletet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 154-157 ’C.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű perhidroazacikloalkano[ 1,2-a] imidazol-származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHR*C0NHR7 vagy -CHRtOOR7' általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése hidrogénatom,
    R7' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -CH2OH vagy benzilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CONH2 vagy -COOR8 általános képletű csoport, ahol
    R’ jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n áléke 2, 3 vagy 4 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (2) általános képletű vegyűletet - a képletben
    R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és R4 jelentése hidrogénatom egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport reagáltatunk, vagy
    b) egy (4) általános képletű vegyűletet - a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése hidrogénatom és
    Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport ciklizálunk, majd
    i) kívánt esetben egy R3 helyén levő -COOH csoportot észterezünk, s azt kívánt esetben amidáljuk, vagy ii) kívánt esetben egy kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet bróm-ecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel, majd iii) kívánt esetben a kapott, R1 helyén CHjR’tO-OR7’ általános képletű csoportot ahol R* és R7’ jelentése a tárgyi körben megadott - tartahnazó vegyűletet ammóniával kezeljük. (Elsőbbsége: 1989. 02. 07.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázis jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot vagy nátrium-karbonátot használunk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy ammónium-hidroxid jelenlétében ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R‘-R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.)
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[l ,2-a]imidazol,
    2.5- dioxo-7a-metil-hexahidro-lH-pinolo[l,2-a]imidazol, (3S)-3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [1,2-a] imidazol, (3R,S>3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [1,2-a] imidazol, (3S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, (3R.S)-2,5-dioxo-3-metil-liexahidro-lH-pirrolo[13-a] imidazol, (3S)-2,5-dioxo-3-izobutil-hexahidro-l H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol,
    2.5- dioxo-1 -etil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazoi,
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-plrrolo[ 1,2-a] imidazol, etil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-1 -acetát,
    2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-1 -acetamid, (3S)-3-benzil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazol, (3S)-3-(hidroxi-metil)-2,5-dioxo-1 H-pirrolo[ 1,2-a]imidazol,
    2,5 -dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-7a-karbonsav,
    -917
    HU 203 104 Β etil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-7-a-karboxilát,
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pinolo[ 1,2-a]imidazol-7a-karboxamid,
    2.5- dioxo-1 H-oktahidro-imidazo[ 1,2-a]piridin, vagy
    2.5- dioxo-1 H-oktahidro-imidazo[ 1,2-a]azepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.)
  7. 7. Eljárás gyógyászaji készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 02.07.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (1) általános képletű vegyületként
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazolt,
    2.5- dioxo-7a-metil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazolt, (3S)-3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 12-a]imidazolt, (3R,S)-3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [l,2-a]imidazolt, (3S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazolt, (3R,S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazolt, (3S)-2,5-dioxo-3-izobutil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazolt,
    2.5- dioxo-l-etil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazolt,
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazolt, etil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-1 -ace tatot,
    2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1 ,2-a] imidazol-1 -acetamidot, (3S)-3-benzil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 12-&i imidazolt, (3S)-3-(hidroxi-metil)-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazolt,
    2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-7a-karbonsavat, etil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazol-7a-karboxilátot,
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-7a-karboxamidot,
    2.5- dioxo-1 H-oktahidro-imidazo[ 1,2-a]piridint vagy
    2,5-dioxo-1 H-oktahidro-imidazo[ 1,2-a]azepint használunk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.)
  9. 9. Eljárás az (1) általános képletű perhidroazacikloalka[l ,2-a]imidazol-származékok - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CHR6CONHR7 általános képletű csoport, ahol
    R6 és R7 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -CH2OH vagy benzilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CONH2 vagy -COOR8 általános képletű csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 2, 3 vagy 4 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben R* és R2 jelentése a tárgyi kikben megadott, és R4 jelentése hidrogénatom egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és n jelentése a tárgyi kikben megadott és R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport reagáltatunk, vagy
    b) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése hidrogénatom és
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport ciklizálunk, majd kívánt esetben egy kapott, Rl helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket bróm-ecetsav-(1-4 szénatomos alkil)-észtenel, majd a kapott, R1 helyén -CH2R'’COOR7 általános képletű csoportot ahol R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott tartalmazó vegyületet ammóniával kezeljük. (Elsőbbsége: 1988.02.08.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázis jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.02.08.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot vagy nátrium-karbonátot használunk. (Elsőbbsége: 1988.02.08.)
  12. 12. A 9. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy ammónium-hidroxid jelenlétében ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1988.02.08.)
  13. 13. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előálb'tására, amelyek képletében R'-R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.08.)
  14. 14. A 9. igénypont szerinti eljárás
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 12-a] imidazol,
    2.5- dioxo-7a-metil-hexahidro-lH-pinolo[l,2-a]imidazol, (3 S )-3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-ajimidazol, (3R,S)-3,7a-dimetil-2^-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [l,2-a]imidazol, (3S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro-lH-pireolo[l,2-a] imidazol, (3R,S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazol, (3S)-2,5-dioxo-3-izobutil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazol,
    2.5- dioxo-1 -etil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazol,
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol,
    2.5- dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazol-l-acetamid, (3S)-3-benzil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolori,2-a] imidazol, (3S)-3-(hidroxi-metil)-2,5-dioxo-lH-pirrolo[l,2-a]imidazol,
    2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazol-7a-karbonsav, etil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a]imidazoI-7a-karboxilát,
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1 ,2-a] imidazol-7a-karboxamid,
    -1019
    HU 203 104 Β
    2.5- dioxo-1 H-oktahidro-imidazo[ 1,2-a]piridin, vagy
    2.5- dioxo- lH-oktahidro-imidazo[ 1,2-a]azepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1988. 02. 08.)
  15. 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képlető vegyületet - a képletben x
    R1, R2, R3 és n jelentése a 9. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 02.08.)
  16. 16. A15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (1) általános képletű vegyületként
    2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazolt,
    2.5- dioxo-7a-metil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazolt, (3S)-3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 12-ajimidazolt, (3R,S)-3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [1,2-ajimidazolt, (3S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazolt, (3R,S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro- lH-pirroto[ 1,2-a] imidazolt, (3S)-2,5-dioxo-3-izobutil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazolt,
    2.5- dioxo-1 -etil-hexahidro-lH-pirnáo[ l,2-a]imidazolt,
    2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazolt,
    2.5- dioxo-hexahidro-lH-pirrok)[l>2-a]imidazol-l-acetamidot, (3S)-3-benzil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazolt, (3S)-3-(hidroxi-metil)-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazolt,
    2.5- dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l^-a]imidazol-7a-karbonsavat, etil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazol-7a-karboxilátot,
    2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 1 ^-a]imidazol-7a-karboxamidot,
    2.5- dioxo-1 H-oktahidro-imidazo[ 1,2-a]piridint vagy
    2.5- dioxo-lH-oktahidro-imidazo[l,2-a]azepint használunk. Elsőbbsége: 1988.02.08.)
HU89574A 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU203104B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8819336A IT1233860B (it) 1988-02-08 1988-02-08 Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53363A HUT53363A (en) 1990-10-28
HU203104B true HU203104B (en) 1991-05-28

Family

ID=11156852

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89574A HU203104B (en) 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU904864A HU204794B (en) 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing imidazolidine derivatives usable as intermediary product

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904864A HU204794B (en) 1988-02-08 1989-02-07 Process for producing imidazolidine derivatives usable as intermediary product

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5053422A (hu)
EP (1) EP0335483A3 (hu)
JP (1) JPH01246281A (hu)
KR (1) KR890013013A (hu)
CN (1) CN1036204A (hu)
AU (2) AU616240B2 (hu)
BR (1) BR8900541A (hu)
CA (1) CA1324378C (hu)
DD (2) DD283393A5 (hu)
DK (1) DK55089A (hu)
FI (1) FI890438A (hu)
HU (2) HU203104B (hu)
IT (1) IT1233860B (hu)
NO (1) NO168424C (hu)
NZ (1) NZ227833A (hu)
PL (1) PL158198B1 (hu)
PT (1) PT89657B (hu)
RO (4) RO105964B1 (hu)
RU (1) RU1799383C (hu)
ZA (1) ZA89894B (hu)
ZW (1) ZW1489A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123641D0 (en) * 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
TW304167B (hu) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
PE17897A1 (es) * 1995-02-17 1997-06-12 Lilly Co Eli Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano
IL118323A (en) * 1995-06-02 1999-11-30 Akzo Nobel Nv 3,8-Diamino-8- hydroxyimidazo (1,5-a) pyridine -1(5H)-one derived serine protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3905409B2 (ja) 2002-04-10 2007-04-18 タレックス光学工業株式会社 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ
ITMI20030573A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
US9593209B2 (en) 2009-10-22 2017-03-14 Dow Corning Corporation Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use
CN103052638B (zh) * 2010-07-26 2015-09-30 神经协调股份公司 制备地来西坦的方法
EP3004275B1 (en) 2013-02-11 2020-10-21 Dow Silicones Corporation In situ method for forming thermally conductive thermal radical cure silicone composition
KR102206708B1 (ko) 2013-02-11 2021-01-25 다우 실리콘즈 코포레이션 안정한 열 라디칼 경화성 실리콘 접착제 조성물
JP6370812B2 (ja) 2013-02-11 2018-08-08 ダウ シリコーンズ コーポレーション クラスタ化官能性ポリオルガノシロキサン、これを生成するプロセス、及びこれを使用する方法
CN105189685B (zh) 2013-02-11 2017-08-08 道康宁公司 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的方法
JP6426628B2 (ja) 2013-02-11 2018-11-21 ダウ シリコーンズ コーポレーション 官能基密集型ポリオルガノシロキサン及びシリコーン反応性希釈剤を含む硬化性シリコーン組成物
US10370572B2 (en) 2013-02-11 2019-08-06 Dow Silicones Corporation Moisture-curable hot melt silicone adhesive compositions including an alkoxy-functional siloxane reactive resin
WO2014124388A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Dow Corning Corporation Alkoxy-functional organopolysiloxane resin and polymer and related methods for forming same
EP3196229B1 (en) 2015-11-05 2018-09-26 Dow Silicones Corporation Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices
JOP20190251A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334099A (en) * 1965-03-31 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines
FR2358891A1 (fr) * 1976-07-22 1978-02-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composes heterocycliques contenant un azote, utilise comme agents analgesiques et anti-inflammatoires
US4372966A (en) * 1980-09-15 1983-02-08 Warner-Lambert Company Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator
US4582838A (en) * 1984-08-24 1986-04-15 Warner-Lambert Company Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
US4677098A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones
JPS62289581A (ja) * 1986-06-09 1987-12-16 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする除草剤
JPS62292783A (ja) * 1986-06-12 1987-12-19 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分として含有する除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
HU204794B (en) 1992-02-28
US5130319A (en) 1992-07-14
DK55089D0 (da) 1989-02-07
DD291996A5 (de) 1991-07-18
FI890438A0 (fi) 1989-01-30
PT89657A (pt) 1989-10-04
RO105965B1 (ro) 1993-01-30
FI890438A (fi) 1989-08-09
HU904864D0 (en) 1991-01-28
US5053422A (en) 1991-10-01
NO168424B (no) 1991-11-11
CN1036204A (zh) 1989-10-11
IT8819336A0 (it) 1988-02-08
DK55089A (da) 1989-08-09
JPH01246281A (ja) 1989-10-02
RO105964B1 (ro) 1993-01-30
ZW1489A1 (en) 1989-08-02
BR8900541A (pt) 1989-10-03
AU7947991A (en) 1991-09-12
PT89657B (pt) 1994-02-28
KR890013013A (ko) 1989-09-20
ZA89894B (en) 1991-10-30
AU616240B2 (en) 1991-10-24
DD283393A5 (de) 1990-10-10
NO890515D0 (no) 1989-02-07
RU1799383C (ru) 1993-02-28
AU2969289A (en) 1989-08-10
PL158198B1 (pl) 1992-08-31
EP0335483A3 (en) 1991-12-18
EP0335483A2 (en) 1989-10-04
RO105963B1 (ro) 1993-01-30
RO104070B1 (en) 1993-07-20
NO168424C (no) 1992-02-19
NZ227833A (en) 1991-09-25
HUT53363A (en) 1990-10-28
CA1324378C (en) 1993-11-16
IT1233860B (it) 1992-04-21
NO890515L (no) 1989-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203104B (en) Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP4443763B2 (ja) 環式ジペプチドおよびアゼチジノン並びにｃｎｓ損傷および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用
Chung et al. Conformationally constrained amino acids. Synthesis and optical resolution of 3-substituted proline derivatives
FR2663336A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
KR910000255B1 (ko) 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법
EP0654041B1 (en) Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
JPH0460108B2 (hu)
US5563155A (en) Individual stereosiomers of 7-[3-(aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
US4824861A (en) Pyrrolidone derivatives and memory enhancement use thereof
EP0187037A2 (en) Piperidine derivatives, their production and use
JPH0259160B2 (hu)
US5200406A (en) Pharmaceutically useful 2,5-dioxo-1H-octahydroimidazo[1,2-A]azepines
US4868313A (en) A process for making pyrrolidone derivatives
EP0909759A2 (en) Individual stereoisomers of 7-(3-aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl)-quinolones as antibacterial agents
DE3850818T2 (de) Fluor enthaltende Renin-Inhibitoren.
JPH0696558B2 (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
EP0381959B1 (en) Cyclohexaneacetamide derivatives
WO2005051909A1 (de) Verfahren zur herstellung von {n-[1-(s)-carbalkoxy-3-phenylpropyl]-s-alanyl-2s, 3ar, 7as-octahydroindol-2-carbonsäure}verbindungen
JPH07121908B2 (ja) 新規置換アミノ酸誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
FR2546886A2 (fr) Derives d&#39;acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
BG62970B1 (bg) Производни на 5н,1он-имидазо/1,2-а/индено/1,2-е/пиразин-4-он, метод за получаването им и лекарствени средства съдържащи ги
JPS6118781A (ja) ピロロ〔１，２‐ｂ〕〔１，２，５〕トリアゼピンおよびそれらの製法
WO1986004580A1 (en) Piperidine derivatives
WO1986007064A1 (en) Piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee