PL158198B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PLInfo
- Publication number
- PL158198B1 PL158198B1 PL1989277610A PL27761089A PL158198B1 PL 158198 B1 PL158198 B1 PL 158198B1 PL 1989277610 A PL1989277610 A PL 1989277610A PL 27761089 A PL27761089 A PL 27761089A PL 158198 B1 PL158198 B1 PL 158198B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- SNFFHBJWQFQMBC-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetamide Chemical compound CCNCC(N)=O SNFFHBJWQFQMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 19
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 19
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 19
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIAINKIUSZGVGX-UHFFFAOYSA-N (1-amino-1-oxopropan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAFMVGHJBLBRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCC=O AAFMVGHJBLBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N Ethyl levulinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)=O GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- STMOVTSFWYRCOB-DKWTVANSSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@H](N)C(O)=O STMOVTSFWYRCOB-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXKQKDKMDLZJW-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(N)=O IOXKQKDKMDLZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)C1 IOGISYQVOGVIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000300477 Gardenia carinata Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000929663 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA7 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100036620 Phospholipid-transporting ATPase ABCA7 Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N [(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych perhydroazacykloalka[1 ,2-a]imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-4-alkil, R 2 oznacza atom wodoru, C 1-5-alkil lub grupe -CH2O H, R 3 oznacza atom wodoru lub C 1-4-alkil, a n ozna- cza 2 lub 3 lub 4, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 , w którym R 1 i R 2 maja W zór 1 wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R 3 i n maja wyzej podane znaczenie, a R 4 oznacza atom wodoru, C 1-4-alkil lub benzyl. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka- |l.,2-aJ wiidazo^ o działaniu psychotropowym, do s^tosowani.a zwłaszcza jako środki nootropowe.
Wiadomo jest, iż zaburzenia funkcji poznawczych występujące w wyniku różnych patologii więżę się z niedoborami w układzie cholinergicznym mózgu, na co wskazuję zarówno wyniki badań morfologicznych /B. E. Tomlinson, Biochemistry of Dementias, P. 3. Roberts Ed., 3onn Wiley and Sons, Nowy Jork, str. 15 - 22, 1980/, jak i neurochemicznych /R. T. 3artus inni, Science, 217, 408, 1932/. Wiadomo jest również, że poważne osłabienie funkcji poznawczych jest najwyraźniejszym i najbardziej upośledzającym objawem obserwowanym u pacjentów z chorobę Alzheimera, otępieniem starczym typu Alzheimera i otępieniem powielozawałowym drugiej strony, skopolamina, będąca lekiem przeciwcholmergicznym, powoduje u ludzi /D. A. Drachman, Archs., Neurol. Chicago, 30, 113, 1974/ i zwierząt /D. A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12, 595, 1980/ znaczną utratę pamięci, bezpośrednio związaną z obniżeniem się poziomu acetylocholiny w określonych obszarach mózgu, takich jak kora mózgowa, i hipokamp.
Związki o działaniu nootropowym są znane. Szczególnie cenionymi środkami psychotropowymi, przywracającymi funkcje poznawcze osłabione na skutek różnych patologii, są 4-podstawione pochodne /2-ketopirolidyno/acetamidu. Leki te opisano np. w Pharm. Res. Commun., 16, 67 /1984/ i Drug Development Res., 2, 447 /1982/. Szczególnie znanym przedstawicielem tej grupy jest /4-hydroksy-2-ketopirolidyno/acetamid /oxiracetam/.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że korzystne działanie psychotropowe, a potencjalnie działanie nootropowe, wykazują związki wytwarzane sposobem według wynalazku, a mianowi1 2 cie związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub C__^-alkil, R oznacza atom wodoru, C1_j-alkil l.ub grupę -CH_°H, R_ oznacza a-tom wodoru l.ub a n oznacza 2 lub 3.
Korzystnie, ze względu na moc dzmłania terapeutycznego, R_ i R_ we wzorze 1 oznaczają Cj_4-alkile, a R? oznacza _-alkil. Jeszcze korzystniej owa z podstawników R_, R? i R oznaczają atomy wodoru, a trzeci z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru, przy czym korzystnie wszystkie te trzy podstawniki oznaczają atomy wodoru. Korzystnie n oznacza 2.
Cl 4” i Ci_5-ałki1ami mogą być grupy prostołańcuchowe lub rozgałęzione, a w szczególności metyl, etyl i izobutyl.
Do konkretnych związków o wzorze 1 należą np.
2.5- dwuketoheksahydro-lH-pirolo[l,2-a3imidazol,
2.5- dwuketo-7a-metyloheksahydro-lH-pirolo[1,2-a3i.midazol,
2.5- dwuketo-3-metyloheksahydro- lH-pirolo Jl,2-a] imidazol,
2.5- dwuketo-3-i.zobutyloheksahydrci-lH-pirolci[l,2-a]imidazol,
2.5- dwuketc-l-etyloheksahydrc-lH-pirolc [l,2-aJ imidazol,
2.5- dwuketo-3,7a-dwumetyloheksahydro-lH-pirclc [l,2-aj imidazol, /3L/-3-hydroksymetylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo[l,2-aJimidazol i
2.5- dwuketc-lH-cktahydroimidazo [l,2-ajpirydyna.
Niektóre związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralncści. Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie wszelkich izomerów ootycznych tych związków w postaci w pełni lub częściowo rozdzielonej, a także mieszanin racemicznych.
Cechę spiosobu według wynalazku jest że związek o ogólnym wzorze 2, w któryrn R i
R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym r3 i n mają wyżej podane znaczeni a R4 oznacza atom wodotu, C__4-alkil lub benzyl.
Reakcję między związkami o wzorach 2 i 3 wygodnie prowadzi się ogrzewając je w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego, gdy związek o wzorze 2 ma postać addycyjnej soli z kwasem, np. chlorowodorku. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin /czyli w tak zwanej temperaturze refluksowania/, z użyciem wody jako rozpuszczalnika.
158 198
Wyjściowe związki o wzorach 2 i 3 można wytwarzać sposobami znanymi lub analogicznymi 1 2 do znanych. Przykładowo, związki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, a RL oznacza metyl lub izobutyl, można wytwarzać sposobami opisanymi w 3. Am. Chem. Soc., 53, 3183 /1931/ i 79, 4686 /1957/, zaś związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atomy wodoru, a RL oznacza
CH,0H, sposobami opisanymi w 3. 3iol. Chem., 212, 271 /1955/, a związki o wzorze 2, w któl i 7 rym R oznacza etyl, a R oznacza atom wodoru sposobem opisanym w Chem. Ber., 89, 1363 /1956/. Związek o wzorze 3, w kt<5rym R oznacza metyl, R4 oznacza etyl, a n oznacza Z można wytwarzać -sposobem opisanym w 3. Prakt. Chem. 1 /4/, 153 /1955/, związek o wzorze 3, w którym R oznacza a^tom wodoru, r4 oznacza etyl, a n oznacza 2, sposobem opisanym w J. Pharm. Soc. 3apan, 75, 622 /1955/, a związek o wzorze 3, w Iktórym R^ oznacza atom wodoru, r4 oznacza metyl, a n oznacza 3, sposoDem opisanym w Synthesis, 1982, 881.
Związek o wzorze 3, w kt(5rym R^ oznacza atom wodoru, r4 oznacza izobutyl, a n oznacza 2, można wytwarzać drogą redukcji związku o wzorze HCOCh=CHCOj-izo-C4H9. Jest to nowy sposóo wytwarzania tego związku. Reakcję tę wygodnie prowadzi się w Cj_4-alkanolu, w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora, pod ciśnieniem atmosferycznym, a korzystnie w 96% etanolu, w obecności 5% Pd/C.
3ak już wspomniano, związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako środki psychotropowe, a zwłaszcza jako środki nootropowe, pomagające w przywracaniu zdolności uczenia się i opanowaniu trudności w zapamiętywaniu związanych ze starzeniem się i różnymi patologiami, w tym np. z chorobą Alzheimera.
W leczeniu ludzi i zwierząt związki o wzorze 1 stosuje się zwykle w postaci środków farrnaceutycznycn wytworzonych zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną, zawierających oprócz związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli /czyli substancji czynnej/ farmakologicznie dopuszczalny nośnik. Związki o wzorze 1 można podawać dowolnymi drogami wskazanymi przy danym schorzeniu, np. doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, przez skórę luo przez śluzówkę /np. podjęzykowo, dopoliczkowo lub przez wdmuchnięcie/.
Związki o wzorze 1 wykazujące aktywność przy podawaniu doustnym, podjęzykowym lub dopoliczkowym, można stosować w postaci syropów, tabletek, kapsułek i tabletek podjęzykowych. Syrop to zazwyczaj zawiesina lub roztwór substancji czynnej w ciekłym nośniku, np. etanolu, glicerynie lub wodzie, zawierającym środek smakowy luo barwnik. W przypadku tabletek można stosować oowolne nośniki farmaceutyczne powszechnie używane do wytwarzania stałych preparatów, np. stearynian magnezu, skrobię, laktozę lub sacharozę. W przypadku kapsułek można stosować dowolną znaną metodę kapsułkowania, np. wytwarzać twarde kapsułki żelatynowe zawierające substancją czynną ewentualnie wraz z wyżej wspomnianymi nośnikami. W przypadku wytwarzania kapsułek miękkich można stosować dowolne znane nośniki do sporządzania dyspersji 1ud suspensji, np. wodne roztwory żywic, celuloz, lub krzemianów albo oleje.
Typowymi preparatami do podawania pozajelitowego są roztwory lub zawiesiny substancji czynnej w wodnym lub niewodnym nośniku, ewentualnie zawierającym odpowiedni w takich preparatach olej, np. glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, lecytynę, olej arachidowy lub olej sezamowy.
Typowe czopki zawierają związek o wzorze 1, czynny przy takiej drodze podawania, wraz ze środkiem wiążącym i/lub smarującym, np. polimerycznym glikolem, żelatyną, masłem kakaowym lub innymi woskami roślinnymi lub tłuszczami o niskiej temperaturze topnienia.
Typowe preparaty do podawania przez skórę zawierają znane wodne lub niewodne zaróbki, np. w formie kremu, maści, płynu leczniczego lub pasty, względnie mogą mieć postać plastra, nakładki lub membrany.
Korzystnie środki farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 mają formę postaci dawkowanej, np. tabletki lub kapsułki, dzięki czemu pacjent może sobie sam podać dawkę jednostkową.
Związki o wzorze 1 można podawać w podobnych dawkach i odstępach czasowych jak oxiracetam, znany związek stosowany w leczeniu otępienia starczego i pokrewnych stanów chorobo158 198 wych. Dawkowanie1 należy jednak odpowiednio dostosować, biorąc pod uwagę fakt, że aktywność związków o wzorze 1 jest wyższa od aktywności oxiracetamu, a ich profil farmakologiczny jest korzystniejszy.
Każda z postaci dawkowanych do podawania doustnego powinna zawierać 0,05 - 20 mg/kg, a korzystnie 0,1-5 mg/kg suostancji czynnej, zaś każda z postaci dawkowanych do podawania pozajelitowego 0,05 - 10 mg/kg substancji czynnej.
Dzienna dawka związku o wzorze 1 powinna wynosić około 0,05 - 50, a korzystnie około 0,1 - 20 mg/kg. Związki o wzorze 1 można podawać 1-6 razy dziennie*.
Związki o wzorze 1 można podawać z innymi środkami farmaceutycznymi, np. w połączeniu, równocześnie lub w kolejności, a zwłaszcza z innymi środkami stosowanymi w leczeniu starszych wiekiem pacjentów, np. trankwilizerami, diuretykami, lekami hipotensyjnymi, środkami rozszerzającymi naczynia i środkami inotropowymi.
Działanie związków o wzorze 1 przeciw szkodliwemu wpływowi skopolaminy na trwałość zapamiętywania oraz przeciw obniżeniu poziomu acetylocholiny w hipokamie badano w testach na szczurach.
U celu ustalenia wpływu na zapamiętywanie i uczenie się zastosowano jednoetapowy test unikania z udziałem samców szczurów Wistar /150 - 160 g/, z użyciem wyposażenia zasadniczo identycznego z opisanym przez Essmana w Pharmacol. Res. Commun., 5, 295, 1973.
U teście tym przfejście z oświetlonej do ciemnej skrzyni karano elektrycznym wstrząsem nie do uniknięcia, wymierzonym w łapy. Zwierzęta musiały się nauczyć unikania przechodzenia z oświetlonej do ciemnej skrzyni w trakcie jednej sesji uczenia. U 30 minut po tej pierwszej sesji oceniano ilościowo rezultat uczenia /sesja powtórkowa/, wyrażając go jako opóźnienie /w sekundach/ między wpuszczeniem zwierząt do oświetlonej skrzyni i ich wejściem do ciemnej skrzyni. Zdolność uczenia się ulegała znacznemu pogorszeniu po podaniu skopolaminy /0,63 mg/kg, podskórnie/ na 60 minut przed rozpoczęciem sesji uczenia. Solankę lub badany związek podawano dootrzewnowo na 30 minut przed, podaniem skopolaminy. W grupie kontrolnej podawano tylko solankę. 1' tabeli podano wyniki testów dla związków S, 3 i C, to jest związ12 3 12 3 ków o wzorze 1, w Iktórycti odpowiedni^: R = R = R = . K, a n = 2; R = R = H, R = CH,,
3 } a n = 2 oraz R = H, R = R = CHj, a n = 2, zaś konfiguracja w poycji 3 jest konfiguracją S. Jako związek porównawczy zastosowano oxiracetam.
Każda testowana grupa szczurów liczyła po 10 zwierząt, a czas przerwania próby wynosił 120 sekund.
W tabeli jedną gwiazdką oznaczono wartości mniejsze niż 0,05 wartości dla skopolaminy w teście Dunnett a, a dwiema gwiazdkami wartości mniejsze niż 0,01 wartości dla skopolaminy w teście Dunnett a.
Tabela
| Zabieg | Dawka dootrzewnowa /mg/kg/ | Opóźnienia | Różnica | |
| Sesja uczenia | Sesja powtórkowa | |||
| 1 | 2 | 3 | A | 5 |
| solanka | - | 21,3 | 118,3 | 97,0** |
| skopolamina | - | 20,3 | 72,5 | 52,2 |
| A + skopolamina | 0.1 | 20,9 | 100,5 | 79,6* |
| A + skopolamina | 0,3 | 19,7 | 103,6 | 83,9* |
| A + skopolamina | 1 | 19,7 | 120,0 | 100,3** |
| 8 * skopolamina | 0,1 | 20, A | 93, A | 78,0* |
| 8 + skopolamina | 0,3 | 18,6 | 102,3 | 83,7* |
| 8 + skopolamina | 1 | 21,1 | 119,0 | 97,9·* |
b
158 158
Tabela - ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| C + skopolamina | 0.1 | 20,3 | 96,4 | 76,1* |
| C + skopolamina | 0,3 | 21,3 | 107,5 | 06,2* |
| C + skopolamina | 1 | 19,5 | 120,0 | 100,5** |
| oxiracetam + skopolamina | 3 | 21,5 | 78,0 | 56,5 n.s . |
| oxiracetam + Skopolamina | 10 | 19,7 | 115,0 | 95,3** |
| oxiracetam + skopolamina | 30 | 19,1 | 120,0 | 100,9** |
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady I - VIII. W przykładach tych skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, natomiast określenie refluksuje się odnosi się do operacji ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Przykład I . 2,5-0wuketo-7a-metyloneksahydro-lH-piroio(l,2-ajimiclazol
Odczyn roztworu 18,4 g /0,166 mola/ chlorowodorku glicynamidu w 200 ml wody doprowadzono do wartości pH 9,5 za pomocą około 60 ml 10¾ UaOH i dodano 20 g /0,139 mola/ 4-ketowalerianu etylu. Roztwór refluksowano przez 24 godziny, a potem ochłodzono go i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /dwuchloromeian : metanol, 9 : 1/ i otrzymano 4,5 g /21%/ tytułowego związku o t.t. 187 189°C.
NMR /COClj/: < H = 4,17 i 3,53 /ABq, 3 = 16 Hz, 2H, NCH2C0/, 1,5 /s, 3H, CHj/. MS /E.I., 70eV, 1,5 mA/ m/z = 154 /M+/, 139 /M-CHj/*, 111 /M-C0NH/+.
przykład Π . /35/-3,7a-0wumety lon^-dwuketotieksalhydro-lil-pironfl, 2-aJ imidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 2C,7 g /0,166 mola/ chlorowodorku L-alaninamidu l 20 g /0,13 mola/ 4-ketowalerianianu 1 otrzymano 4,5 g /19,1%/ tytułowego związku o t.t. 228 - 230’C /rozkład/ i f O JQ = +50,7’ /c=3, H20/.
NMR /OOCIj/ :<TH =7,95/bs ,1H,N^/,4,30/q, 3 = 8Hz , 1H, CHCH.3/, 3,00 - 2,10 /c.s·. 4H, C^CH?/,
1,60 /s, 3H, C-CHj/, 1,45 /d, 3=8 Hz, 3H, CHjCh/.
MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ ,t./z = 165 /M+/, 153 /M-CHj/+, 125 /M-CHH0/*, 112 /M-CjH^O/*.
przykład IH . /3R,S/-3,7a-°wumetylc-2,5-cwuketoheksahyCro-lH-p1rolo [l,2-aJlmidazoi
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 6,9 g /0,055 mola/ chlorowodorku DL-alaninamidu i 6,7 g /0,043 mmola/ 4-ketowalerianianu etylu i otrzymano 1,65 g /22,8%/ tytułowego związku o t.t. 184 - 192“C.
NMR /DMS0-d6/: £ H = 8,T0 //b, 1H, NH/, 3 ,T0 //, 3 = 7,T Hz, 1H, CCCCj/, 3,T0 - 2,TO /c.s., 4H, ^CH?/, 1,42 /s, 3/, C-CHj/, 1,22 /d, 3 = 7,5 /z, 1/, CHCHj/ pr. zykład IV. c3RI sC-2,5-0wuketo-3-metyloheksahydro-lH-pirolo[l,2-aJimidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 6,9 g /0,055 mola/ chlorowodorku DL-alaninamidu i 7,3 g /0,046 mola/ 4-ketomaślanu izobutylu i otrzymano 1,7 g /24%/ tytułowego związku o t.t. 84 - 86’C.
NMR /DMSO-dg/: £ H = 8,55 /bs, 1H, NH/, 5,20 /t, 3 = 5 Hz, 3,92 /q, 3 = 6,5 Hz, 1H, ^^/, 2,82 - 1,50 /c^a., 4H, CH2CH2/, 1,17 /d, 3 = 6,5 Hz, 3H, CHCHj/. MS /E. I. , 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 154 /M*/, 111 /«-^40/*, 98 /M-CJ/4°C*· przykład V . 2,5-Dwuketo-l-etyloheksahydro-lH-pi.rolo [l ^-a^mtaazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 2,1 g /15,1 mmola/ chlorowodorku etyloglicynamidu i 2 g /12,6 mmola/ 4-ketomaślanu izobutylu i otrzymano 0,5 g /23,5%/ związku tytuło158 198 wego jako lepki olej o Rf = 0,51 /płytki z żelem krzemionkowym, dwuchlorometan : metanol, 9 : 1, jako eluent/.
NMR /CDCLj/: < H = 5,27 /t, 3 = 6 Hz, 1H, N-CH-N/, 4,20 i 3,45 /ABq, 3=17 Hz, 2H, N-CHj-CO/,
3.25 /q, 3=7Hz, 2H, NCHjCHj/, 2,70 - 1,75 /c.a,, 4H, COCH2CH/, 1,12 /t, 3=7Ηζ, 3H, CHj/. MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 168 /M+/, 112 /M-CjH^O/*, 97 /M^H^/*.
Przykład VI. 2,5-Owuketoheksmhydro-lH-pim□lojl,2-a)imidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 4,2 g /38 mmola/ cnlorowodorku glicynamidu i 5 g /31,6 randa/ 4-ketomaślanu izodutylu i otrzymano 1 g /22,6%/ tytułowego związku o t.t. 154 - 157'C.
Przykład VII . /3S/-3-Hydroksyoetylo-2,5-dwuketoheksmhydro-lH-pirolo £l,2-ajimidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 10 g /0,071 mola/ chlorowodorku L-seryny i
11.25 g /0,071 mola/ 4-ketommślmnu izobutylu. Po zabiegu chmoomtogrmfowmnim na żelu krzemionkowym /dwuchlorometan : metanol, 8 : 2/ otrzymano 2,3 g /19%/ tytułowego związku o t.t. 150 - 162°C.
NMR /DMS0-d6/: 8,57 /bs., 1^ ilHĄ 5,15 3 = 5 Hz, 1^ N-CH-NH/, 4,97 /uk^d AB^
1H, CH?0H/, 3,88 - 3,81/układ ABCX, 1H, CHCHjOH/, 3,87-3,40 /układ A3CX, 2H, CH-OH/, 2,05 - 1,52 /c.a., 4H, CH2-CH2/. .
MS /E.I., 70 1,5 mA/ m/z = 140 /M-CHj0/ + , 04 /CjH^O/*.
' 3ako produkt uboczny otrzymano 0,25 g 3-/4S/-/4-hydroksyoetylo-5-ketoioidazolidynylo^/propionianu izobutylu o t.t. 61 - 75°C.
NMR /0MS0-dz/: u = 8,1 /bs, 1H, CONH/, /c.a., 2H, NHCHNH, CH/, 3,75/d, 3 = 6,1 Hz, 2H,
COOC^CH/, 3,55 - 2,90 /c.a., 4H, NH, CH-CH2-0H/, 2,50 - 2,30 /c.a., 2H, CHjCOO/, 2,00 - 1,40 /c.a., 3H, CH/CHj/2, CHjCHjCOO/, 0,84 /d, 3 = 6,1.,Hz, 6H, CH/CC^/. MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 213 /M-OH^H/*, 115 /CgH^/*, 05 /CjHjNj//*.
Przykład VIII . 2 ^-Dwuketooktatiydro-lH-^i.dazoil.^ajp^ydyr^
SposoDem z przykładu I poddano reakcji 4,24 g /38,4 mmola/ Cnlomowodomku glicynamidu i 5 ml /38,4 mmola/ 5-ketówalerianianu metylu. Otrzymano 1,8 g /30%/ związku tytułowego o t.t 170 - 174C.
NMR /DMS0-df/: <h = 8,65 /bs, 1H, CONH/, 5,10 - 4,85 /c.a., 1H, NCHNH/, 3,90 i 3,55 /ABq, 3 = 14,8 Hz, 2H, N-CH2-C0/, 2,40 - 1,10 /c.a, 6H, /CHjCHj^/. MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 153 /M-H/+, 111 /M-COHH/*, 84 ^jH^O/*.
158 198
Wzór 1
RZCHCONHR1
I
NHZ
Wzór 2
COR3
I (CH^n ccor4
Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzani nowych pochodnych perhydroazacykloalka [l,2-ajimidazolu o ogóinym wzorze 1 w k^rym r1 oznacza atom wodoru lub ^-alkil, R? oznacza abm wodory ^-a1 ki1 1ub grupę -C^Ol·, RP oznacza atom wodoru lub C·. ..-θΙ^1, a n oznacza 2 1ub 3 lun 4, • l 1 2 znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R mają wyżej podane znaczeni. ooddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w kt<5rym rJ i n mają • A wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, Cj j-alkil lub benzyl.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w obecności zasady.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodowy lub węglan sodowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo [l,2-aTimidazolu glicynamid poddaje się reakcji3 J 4 ; ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza j j-alkil, a n oznacza 2.3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2,5-dwuketo-7a-metyloheksahydro- ΙΗ-pirolo Fl, 2-a]imidazolu glicynamid poddaje 3 4 się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ' oznacza metyl, R oznacza Cj_4-ab<^^1 a n oznacza 2.6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3S/-3,7a-dwumetylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo [l,2-aJimidazolu L-alaninamid poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w k^rym rJ oznacza metyl, r4 oznacza Ci_--alkil, a n oznacza 2.7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3R,S/-3,7a-dwi^i^^Vylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo r1,2-a] imidazo1u,3 u 4OL-alaninamid poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R J oznacza metyl, R oznacza C|_4-alkil, a n oznacza 2.6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3R,S/-2,5-dwuketo-3-mety1oheksahyCro-1H-pίΓo1o [l 2-aTimidazolu Dl-a^nraamra 3 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza C^f-alkil, a n oznacza 2.
- 5. Sposóo według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2,5-dwuketo-l-etyloheksahydro-lH-pirolo Tl , 2-alimidazolu etylogiicynamid poddaje 3 w J 4 się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza Cj_4-alkil, a n oznacza 2.
- 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3S/-3-hydroksymetylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo [^,2-a^imidazolu L-sery namid podaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym rJ oznacza atom wodoru, R4 oznacza Cj^-alkil, a n oznacza 2.
- 11. SposóD według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, Ze w przypadku wywarzania 2 ^-dwuketo-lłt-oktah^ro^raazo [l,2-aJpirydyny ęjHcynamra poddaje się reakcj1 ze związkiem o wzorze 3, w kt<5rym Rj oznacza atom wodoru, r4 oznacza a n oznacza 3.• « ·158 198
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8819336A IT1233860B (it) | 1988-02-08 | 1988-02-08 | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL158198B1 true PL158198B1 (pl) | 1992-08-31 |
Family
ID=11156852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989277610A PL158198B1 (pl) | 1988-02-08 | 1989-02-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5053422A (pl) |
| EP (1) | EP0335483A3 (pl) |
| JP (1) | JPH01246281A (pl) |
| KR (1) | KR890013013A (pl) |
| CN (1) | CN1036204A (pl) |
| AU (2) | AU616240B2 (pl) |
| BR (1) | BR8900541A (pl) |
| CA (1) | CA1324378C (pl) |
| DD (2) | DD283393A5 (pl) |
| DK (1) | DK55089A (pl) |
| FI (1) | FI890438A (pl) |
| HU (2) | HU204794B (pl) |
| IT (1) | IT1233860B (pl) |
| NO (1) | NO168424C (pl) |
| NZ (1) | NZ227833A (pl) |
| PL (1) | PL158198B1 (pl) |
| PT (1) | PT89657B (pl) |
| RO (4) | RO104070B1 (pl) |
| RU (1) | RU1799383C (pl) |
| ZA (1) | ZA89894B (pl) |
| ZW (1) | ZW1489A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9123641D0 (en) * | 1991-11-07 | 1992-01-02 | Isf Spa | Process |
| TW304167B (pl) * | 1995-01-30 | 1997-05-01 | Lilly Co Eli | |
| PE17897A1 (es) * | 1995-02-17 | 1997-06-12 | Lilly Co Eli | Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano |
| IL118323A (en) * | 1995-06-02 | 1999-11-30 | Akzo Nobel Nv | 3,8-Diamino-8- hydroxyimidazo (1,5-a) pyridine -1(5H)-one derived serine protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3905409B2 (ja) | 2002-04-10 | 2007-04-18 | タレックス光学工業株式会社 | 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ |
| ITMI20030573A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Nikem Research Srl | Composti ad azione nootropica, loro preparazione, |
| ITMI20070770A1 (it) | 2007-04-16 | 2008-10-17 | Brane Discovery S R L | Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico |
| US9593209B2 (en) | 2009-10-22 | 2017-03-14 | Dow Corning Corporation | Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use |
| WO2012013640A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-02 | Neurotune Ag | Process for the preparation of dimiracetam |
| US9862867B2 (en) | 2013-02-11 | 2018-01-09 | Dow Corning Corporation | Alkoxy-functional organopolysiloxane resin and polymer and related methods for forming same |
| US9670392B2 (en) | 2013-02-11 | 2017-06-06 | Dow Corning Corporation | Stable thermal radical curable silicone adhesive compositions |
| JP6426628B2 (ja) | 2013-02-11 | 2018-11-21 | ダウ シリコーンズ コーポレーション | 官能基密集型ポリオルガノシロキサン及びシリコーン反応性希釈剤を含む硬化性シリコーン組成物 |
| EP2953994B1 (en) | 2013-02-11 | 2021-09-08 | Dow Silicones Corporation | Moisture-curable hot melt silicone adhesive compositions including an alkoxy-functional siloxane reactive resin |
| CN105102575B (zh) | 2013-02-11 | 2017-06-20 | 道康宁公司 | 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的原位方法 |
| JP6370812B2 (ja) | 2013-02-11 | 2018-08-08 | ダウ シリコーンズ コーポレーション | クラスタ化官能性ポリオルガノシロキサン、これを生成するプロセス、及びこれを使用する方法 |
| JP6531043B2 (ja) | 2013-02-11 | 2019-06-12 | ダウ シリコーンズ コーポレーション | 熱伝導性の熱ラジカル硬化型シリコーン組成物を形成する方法 |
| EP3196229B1 (en) | 2015-11-05 | 2018-09-26 | Dow Silicones Corporation | Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices |
| JOP20190251A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-10-21 | Metys Pharmaceuticals AG | تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3334099A (en) * | 1965-03-31 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines |
| CA1067079A (en) * | 1976-07-22 | 1979-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. | Nitrogen-containing heterobicyclic compounds |
| US4372966A (en) * | 1980-09-15 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator |
| US4582838A (en) * | 1984-08-24 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators |
| US4677098A (en) * | 1985-11-22 | 1987-06-30 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones |
| JPS62289581A (ja) * | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Idemitsu Kosan Co Ltd | イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする除草剤 |
| JPS62292783A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Idemitsu Kosan Co Ltd | イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分として含有する除草剤 |
-
1988
- 1988-02-08 IT IT8819336A patent/IT1233860B/it active
-
1989
- 1989-01-30 FI FI890438A patent/FI890438A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-02 NZ NZ227833A patent/NZ227833A/xx unknown
- 1989-02-03 ZW ZW14/89A patent/ZW1489A1/xx unknown
- 1989-02-03 BR BR898900541A patent/BR8900541A/pt unknown
- 1989-02-04 CN CN89101740A patent/CN1036204A/zh active Pending
- 1989-02-06 EP EP19890301123 patent/EP0335483A3/en not_active Ceased
- 1989-02-06 ZA ZA89894A patent/ZA89894B/xx unknown
- 1989-02-06 CA CA000590213A patent/CA1324378C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 US US07/307,012 patent/US5053422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 DD DD89325551A patent/DD283393A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-06 DD DD89337916A patent/DD291996A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 HU HU904864A patent/HU204794B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 PL PL1989277610A patent/PL158198B1/pl unknown
- 1989-02-07 AU AU29692/89A patent/AU616240B2/en not_active Ceased
- 1989-02-07 HU HU89574A patent/HU203104B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 RU SU894613489A patent/RU1799383C/ru active
- 1989-02-07 NO NO890515A patent/NO168424C/no unknown
- 1989-02-07 DK DK055089A patent/DK55089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-08 KR KR1019890001446A patent/KR890013013A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-08 RO RO138146A patent/RO104070B1/ro unknown
- 1989-02-08 JP JP1029571A patent/JPH01246281A/ja active Pending
- 1989-02-08 RO RO145765A patent/RO105965B1/ro unknown
- 1989-02-08 RO RO145764A patent/RO105964B1/ro unknown
- 1989-02-08 PT PT89657A patent/PT89657B/pt active IP Right Grant
- 1989-02-08 RO RO145763A patent/RO105963B1/ro unknown
-
1991
- 1991-03-15 US US07/669,806 patent/US5130319A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-01 AU AU79479/91A patent/AU7947991A/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL158198B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL | |
| JP2862375B2 (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン | |
| EP3079700B1 (en) | Soluble guanylate cyclase activators | |
| AU724809B2 (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| CA2979425A1 (en) | Jak inhibitor | |
| HU230344B1 (hu) | Pirrolopirimidinon-származékok, a vegyületek előállítása és alkalmazása | |
| US20100173945A1 (en) | Compounds with nootropic action, their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and use thereof | |
| WO2017086832A1 (ru) | Замещенные n2-(4-амино-2-метокси-фенил)- n4-[2-(диметилфосфиноил)-фенил]- 5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенные для лечения рака | |
| NZ515281A (en) | New dihydro[1,2,4]triazole derivatives useful as protein kinase C inhibitors | |
| DD297820A5 (de) | Substituierte 9h-purine, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendung | |
| US6124287A (en) | Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines active as adenosine antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| NZ260475A (en) | 3-[pyrroloindolyl, pyridoindolyl and azepino indolyl]-4-indolyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI66611B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| EP2177502A1 (en) | Compounds and their use | |
| US4624954A (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments | |
| DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| JP3020281B2 (ja) | 新規なトリアゾロプリン類、その調製方法及び医薬組成物としての使用 | |
| US4665183A (en) | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments | |
| US4897392A (en) | 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines | |
| FI93963B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3H-6H-1,4,5a,8a,-tetra-atsa-asenaftyleeni-3,5(4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| WO1997045426A1 (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-ht1d receptor agonists | |
| US4914201A (en) | Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones | |
| IE873252L (en) | Pyrrole derivatives. | |
| WO2024073282A2 (en) | Heterocycles as modulators of nsd activity | |
| EP2592085B1 (en) | Thiazolo[3,2-a][1,3]diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as anticonvulsant agents and method for their preparation |