JP2862375B2 - Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents

Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン

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JP2862375B2 JP6514191A JP51419194A JP2862375B2 JP 2862375 B2 JP2862375 B2 JP 2862375B2 JP 6514191 A JP6514191 A JP 6514191A JP 51419194 A JP51419194 A JP 51419194A JP 2862375 B2 JP2862375 B2 JP 2862375B2
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    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピラゾロピリミジン、それらを含む医薬組
成物、及びストレス関連疾患その他の治療におけるそれ
らの使用に係わる。該化合物は副腎皮質刺激ホルモン放
出因子（CRF）アンタゴニスト活性を有する。
CRFアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾ
リノンに関する米国特許第4,605,642号明細書及び同第
5,063,245号明細書に記載されている。CRFアンタゴニス
トの重要性は文献に示され、例えば米国特許第5,063,24
5号明細書で議論されており、該特許明細書は参照によ
り本明細書の一部を構成するものとする。CRFアンタゴ
ニストが有する種々の活性の最新の概要は、参照により
本明細書の一部を構成するものとするM.J.Owensら,Phar
m.Rev.,Vol.43,pp425〜473（1991）に見られる。上記２
つの文献その他に記載の研究に基づき、CRFアンタゴニ
ストは、ストレス誘発性抑うつ、不安及び頭痛といった
ストレス関連疾患；腹腸症候群；炎症性疾患；免疫抑
制；アルツハイマー病；胃腸疾患；神経性食欲不振；出
血性ストレス；薬物及びアルコール禁断症状；薬物中
毒；及び妊娠困難（fertility problems）を含む広範囲
の疾患の治療に有効と考えられている。
これまでに数種の置換ピラゾロピリミジンが記載され
ている。例えば欧州特許出願公開第496,617号明細書
は、アデノシンキナーゼインヒビター、特に１−リボフ
ラノシルピラゾロピリミジン及び１−（置換リボフラノ
シル）ピラゾロピリミジンに係わる。米国特許第4,904,
666号明細書は、１−テトラヒドロフラニルまたは１−
テトラヒドロピラニル置換基を有するピラゾロピリミジ
ンに係わる。Sengaら,J.Heterocyclic Chem.,19,1565
（1982）は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する
所定のピラゾロピリミジンに係わる。米国特許第2,965,
643号明細書及び同第3,600,389号明細書には他のピラゾ
ロピリミジンが記載されている。
本発明は、式： 〔式中、Ａは、NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCR
1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NH
R1、CR2R11OR1、CR2R11SR1またはC(O)R2であり； R1は、水素、または、１もしくは２つの二重もしくは
三重結合を含んでもよいし、ヒドロキシ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、 NH（C1-4アルキル）、アミノ、Ｎ（C1-2アルキル）（C
1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、 SO2（C1-4アルキル）、SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキ
ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
（C1-2アルキル）［ここで前記（C1-6）アルキルは１ま
たは２つの二重または三重結合を含んでもよい］からな
る群から独立に選択される１または２個の置換基R6で置
換されていてもよいC1-6アルキルであり； R2は、C1-12アルキル、アリールもしくは（C1-10アル
キレン）アリール［ここで前記アリールは、フェニル、
ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノ
リル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、フラ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾ
リル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサ
ゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリ
ル、アザインドリル、オキサゾリルまたはベンゾオキサ
ゾリルである］、３〜８員シクロアルキルもしくは（C
1-6アルキレン）シクロアルキル［ここで前記シクロア
ルキルはＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4ア
ルキル、ベンジルまたはC1-4アルカノイルである）のう
ちの１つまたは２つを有してもよい］であり、これらの
基は、クロロ、フルオロもしくは（C1-4）アルキルのう
ちの１〜３個、または、ヒドロキシ、ブロモ、ヨード、
C1-6アルコキシ、 Ｓ（C1-6アルキル）、NH2、NH（C1-2アルキル）、Ｎ（C
1-2アルキル）（C1-4アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
（C1-2アルキル）のうちの１個で独立に置換されていて
もよく、前記C1-12アルキルまたはC2-10アルキレンは１
つまたは２つの二重または三重結合を含んでもよく； NR1R2またはCR1R2R11は、必要によってはＯ、Ｓまた
はＮ−Ｚ［ここでＺは水素、C1-4アルキル、ベンジルま
たはC1-4アルカノイルである］のうちの１つまたは２つ
を有する飽和４〜８員環を形成し得； R3は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2
アルキル）、SH、Ｓ（C1-4アルキル）、SO（C1-4アルキ
ル）またはSO2（C1-4アルキル）であり、ここで前記C
1-4アルキル及びC1-6アルキルは１または２つの二重ま
たは三重結合を含んでもよいし、ヒドロキシ、アミノ、
C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、 フルオロ、クロロまたはC1-3チオアルキルからなる群か
ら独立に選択される１〜３個の置換基R7で置換されてい
てもよく； R4は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、C1-6アルコキシ、アミノ、NH（C1-6アルキ
ル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキル）、SOn（C
1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２である］、
シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアミドであり、
ここで前記C1-6アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシ、アミド、 Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、 C1-3アルコキシ、C1-3チオアルキル、フルオロ、ブロ
モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロのうちの１〜
３個で置換されていてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、
イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チア
ゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
リル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピ
ペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリル、または、必
要によってはＯ、ＳもしくはＮ−Ｚ［ここでＺは水素、
C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、フェニルまたはベン
ジルである］のうちの１〜２個を有する３〜８員シクロ
アルキルもしくは９〜12員ビシクロアルキルであり、こ
こでこれらの基は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ホルミル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくは
トリフルオロメチルのうちの１〜３個、またはヒドロキ
シ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロプロピ
ル、NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2ア
ルキル）、COO（C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキ
ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
（C1-2アルキル）、SO2NH2、NHSO2（C1-4アルキル）、
Ｓ（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキル）［ここで前
記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは１または２つの二重
または三重結合を有してもよいし、フルオロ、クロロ、
ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノま
たはアセチルのうちの１または２個で置換されていても
よい］のうちの１個で置換されていてもよいが、但しR5
は未置換フェニルではなく； R11は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、COO
（C1-2アルキル）、シアノまたはCO（C1-2アルキル）で
あり； R12は水素またはC1-4アルキルであるが、但し、 （ａ）Ａは直鎖C1-12アルキルではなく； （ｂ）R5は糖基ではなく； （ｃ）R3及びR4が水素であり、且つR5がクロロフェニル
であるとき、ＡはNHCH(CH3)−(CH2)3−N(C2H5)2ではな
く； （ｄ）R3及びR4が水素であり、且つ、ＡがNR1R2［ここ
でR1はC3-7シクロアルキルであり、R2はC2-6アルケニ
ル、フェニル（C1-6アルキレン）またはヘテロ（C1-6ア
ルキレン）（ここでヘテロ基はフリル、チエニルまたは
ピリジニルであり、前記フェニルは、フルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードで置換されていてもよい）であ
る］であるとき、R5はテトラヒドロフラニルまたはテト
ラヒドロピラニルではなく； （ｅ）R3がメトキシ、メチルチオまたはメチルスルホニ
ルであり、R4が水素であり、且つR5がテトラヒドロフラ
ニルまたはテトラヒドロピラニルであるとき、ＡはNH
（C1-2アルキル）、モルホリニル、ヒドラジノ、または
フェニルが１つのメチルまたは２つのメトキシによって
置換されていてもよいNHC2H4C6H5ではなく； （ｆ）R3が水素、C1-6アルキル、ヒドラジノ、クロロ、
ブロモ、SHまたはＳ（C1-4アルキル）であり、且つR4が
水素であり、R5がC3-8シクロアルキルであるとき、Ａは
ヒドラジノ、NH（C1-2アルキル）またはＮ（C1-6アルキ
ル）（C1-12アルキル）ではなく； （ｇ）R3及びR4が水素であり、且つＡがNH(CH2)mCOOH
［ここでｍは１〜12である］であるとき、R5は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードのうちの１個で置換さ
れたフェニルではなく； （ｈ）R3が水素、ヒドロキシ、メチルチオ、クロロまた
はNHベンジルであり、R4が水素であり、且つR5がクロロ
フェニルまたはブロモフェニルであるとき、ＡはNH（C
1-12アルキル）、NHアリルまたはＮ（C1-6アルキル）
（C1-12アルキル）［ここで前記C1-12アルキルは、NC2H
5、または１もしくは２個のブロモ、クロロ、フルオ
ロ、NC2H5フェニルもしくはモルホリノプロピルで置換
されていてもよいNHベンジルで置換されていてもよい］
ではなく； （ｉ）R3及びR4が水素であり、且つR5がニトロフェニル
であるとき、ＡはNHR2［ここでR2は、２つのヒドロキシ
で置換されていてもよいC1-12アルキルであるかまたはR
2はフェニルもしくはベンジルである］ではなく； （ｊ）R3がクロロまたはＯ（C1-6アルキル）であり、R4
が水素であり、且つＡがNR1R2［ここでR1及びR2は独立
に水素またはC1-6アルキルである］であるとき、R5はク
ロロフェニルではなく；また （ｋ）R3が水素であり、Ａがベンジルまたはフェネチル
であり、且つR4がフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドであるとき、R5は５′−デオキシ−リボフラノシルま
たは５′−アミノ−５′−デオキシ−リボフラノシルで
はない〕 の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩に係わる。
好ましい本発明の式Ｉの化合物は、R1がC1-4アルキ
ル、（C2-4アルキレン）Ｏ（C1-4アルキル）またはC2-4
ヒドロキシアルキルであるもの；R2がC1-5アルキル、ベ
ンジル、フェニルエチル、或いは、クロロ、フルオロ、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシもしくはｔ−ブチ
ルのうちの１もしくは２個、または１個のトリフルオロ
メチルで置換されたベンジル；（２−チエニル）メチ
ル；（２−チエニル）エチル；（２−フラニル）メチ
ル;2−（４−クロロチエニル）メチル；（２−ベンゾフ
ラニル）メチル；（２−ベンゾチエニル）メチル；（２
−チアゾリル）メチル；または（２−ベンゾチアゾリ
ル）メチルであるもの；R1がC1-4アルキル、C2-4ヒドロ
キシアルキルまたは（C2-4アルキレン）−Ｏ−（C1-2ア
ルキル）であるもの；R3が水素、メチル、エチル、メト
キシ、フルオロまたはクロロであるもの；R4がメチルチ
オ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、水素、メ
チル、エチルまたはｎ−プロピルであるもの；及び、R5
が２または３個の置換基で置換されたフェニルであるも
のである。
より特定の式Ｉの化合物は、ＡがNR1R2、NHCHR1R2ま
たはOCHR1R2［ここでR1は、ヒドロキシ、フルオロまた
はC1-2アルコキシで置換されていてもよいし、１つの二
重または三重結合を含んでもよいC1-6アルキルであり、
R2は、ベンジルまたは１つの二重または三重結合を含ん
でもよいC1-5アルキルであり、ここで前記C1-6アルキル
または前記ベンジル中のフェニルは、フルオロ、C1-6ア
ルキルまたはC1-6アルコキシによって置換されていても
よい］であるもの；及び、ＡがCR1R2R11［ここでR1は１
つのC1-6アルコキシまたはヒドロキシで置換されていて
もよいC1-6アルキルであり、R2はベンジルまたはC1-6ア
ルキルであり、前記C1-6アルキルまたは前記ベンジル中
のフェニルは、１個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
フルオロ、クロロまたはブロモによって置換されていて
もよい］であり、R11が水素またはフルオロであるもの
である。
より特定の式Ｉの化合物としては、R2が（C1-4アルキ
レン）アリール［ここで前記アリールはフェニル、チエ
ニル、ベンゾフラニル、フラニル、ベンゾチエニル、チ
アゾリル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルである］で
あるものが挙げられる。
より特定の式Ｉの化合物としては更に、R2が、エチ
ル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、フルオロ、クロロまたはメチルのうちの１個でパラ
置換されたベンジルであるものが挙げられる。
他のより特定の式Ｉの化合物としては、R2がメチレン
またはエチレン架橋を介してキノリル、ピロリル、ピロ
リジニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロプ
ロピル、ピペリジニルまたはベンジル−ピペリジニルに
結合しているものが挙げられる。
より特定の化合物（Ｉ）として更に、R1またはR2が、
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、
OC(O)CH3、OC(O)NHCH3またはC(O)NH2のうちの１個で置
換されていてもよいC1-6アルキルであるものが挙げられ
る。
他のより特定の化合物（Ｉ）としては、R2が、メトキ
シもしくはエトキシである２個、またはCOOC2H5、メチ
ルチオもしくはフェニルのうちの１個で置換されたC1-6
アルキルであるものが挙げられる。
他のより特定の化合物（Ｉ）としては、ＡがNR1R2ま
たはCHR1R2［ここでR1及びR2はＮまたはCHと一緒になっ
て、もう１つの窒素、硫黄及び／または１つの酸素を有
する５または６員環、例えばピロリジニル、ピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルである］
であるものが挙げられる。
他のより特定の化合物（Ｉ）としては、ＡがNHCHR1R2
またはOCHR1R2［ここでCHR1R2は、１つの酸素または硫
黄を含み得る５または６員環、例えばテトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロチアフラニル及びシクロペンタニル
である］であるものが挙げられる。
最も好ましい式Ｉの化合物として下記のものが挙げら
れる： ３−｛（４−メチルベンジル）−［3,6−ジメチル−
１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−プロパ
ン−１−オール； ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニ
ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−エタ
ノール； ジブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−シクロプロピルメチル−［６−メチル−３−
メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］アミン； ジ−１−プロピル−［６−メチル−３−メチルスルフ
ァニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ジアリル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−クロロ−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−メトキシ−３−メチルスルフ
ァニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； プロピル−エチル−［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−
トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］アミン； ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−メ
チルスルファニル−１−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン； ２−［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミン］−ブタン−１−オール； ［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−（１−メチルプロピル）アミン；及び ４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−3,6−ジメ
チル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療用の医薬組成物であ
って、前記疾患の治療に有効な量の前述の式Ｉの化合物
と医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物と、関節
炎、喘息及びアレルギーといった炎症性疾患；不安；抑
うつ；疲労症候群；頭痛；疼痛；癌；クローン病、痙性
結腸及び過敏性結腸を含む過敏性腸症候群；免疫機能不
全；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイ
マー病のごとき神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不
振のごとき食事障害；出血性ストレス；薬物及びアルコ
ール禁断症状；薬物中毒；ストレス誘発性精神病的エピ
ソード；及び妊娠困難の治療用の医薬組成物であって、
前記障害の治療に有効な量の前述の式Ｉの化合物と医薬
上容認可能な担体とを含む医薬組成物とにも係わる。好
ましい本発明組成物は、前述のごとき好ましい式Ｉの化
合物を含むものである。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療方法であって、かか
る治療が必要な患者に、かかる治療に有効な量の前述の
式Ｉの化合物を投与することからなる方法と、関節炎、
喘息及びアレルギーといった炎症性疾患；不安；抑う
つ；疲労症候群；頭痛；疼痛；癌；クローン病、痙性結
腸及び過敏性結腸を含む過敏性腸症候群；免疫機能不
全；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイ
マー病のごとき神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不
振のごとき食事障害；出血性ストレス；薬物及びアルコ
ール禁断症状；薬物中毒；ストレス誘発性精神病的エピ
ソード；及び妊娠困難の治療方法であって、かかる治療
が必要な患者に、かかる治療に有効な量の前述の式Ｉの
化合物を投与することからなる方法とにも係わる。好ま
しい本発明方法は、前述のごとき好ましい式Ｉの化合物
を投与するものである。
R5は、環内に酸素原子を含むと共に環上にヒドロキシ
ル及びヒドロキシメチル置換基を含むシクロアルキル及
びビシクロアルキルでもよいが、式Ｉの化合物は、３つ
以上のヒドロキシ基が糖基の環に直接または間接的に結
合している糖基CnH2n-1On-1、例えばC5H9O4（リボフラ
ノシル）及びC6H11O5（リボピラノシル）を含まない。
本明細書においてアルキルと言う場合、特に記載のな
い限り、直鎖及び分枝鎖アルキルを含むものとする。
本明細書において１〜３個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚを含
む３〜８員シクロアルキルまたは９〜12員ビシクロアル
キルと言う場合、環構成酸素及び硫黄原子は相互に隣合
わないことが理解される。３員シクロアルキルはただ１
つのＯ、ＳまたはＮ−Ｚを有する。Ｏ及びＮを有する６
員シクロアルキルの例としてモルホリニルが挙げられ
る。
R2またはR5が複素環式基である場合、該基は炭素原子
を介して結合している。
本明細書のR1、R2及びR3の定義において「１または２
つの二重または三重結合を含み得る」C1-4アルキルまた
はC1-6アルキルと言う場合、１つの二重または三重結合
に対しては少なくとも２つの炭素がアルキル中に存在
し、２つの二重または三重結合に対しては少なくとも４
つの炭素原子が存在することが理解される。
例えばR1及びR2の定義におけるアルコキシ基が二重ま
たは三重結合を有し得る場合では、かかる二重または三
重結合は酸素に直接結合していないことが理解される。
ＡがNR1R2、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11また
はNHNR1R2であり、R2が水素、C1-6アルキルまたはクロ
ロ（以降はR9と表記する）である式Ｉの化合物は、式： 〔式中、ＤはC1であり、R4、R5及びR6は式Ｉに関して定
義した通りである〕 の化合物を、式AH［ここでＡは直前に定義したものであ
る］の化合物と反応させることにより製造し得る。この
反応は、溶剤中で塩基の存在下に約０℃〜約150℃の温
度で実施される。適当な溶剤は、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、C2-15アルキルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン、キ
シレンまたはトルエンのごとき有機溶剤であり、好まし
いのはアセトニトリルまたはジメチルスルホキシドであ
る。
ＡがNR1R2、NHNR1R2またはNHCR1R2R11である場合、過
剰量のAHを使用する。炭酸カリウムまたはトリ（C1-6）
アルキルアミンのごとき他の塩基で代用することもでき
る。該反応は温度約75℃〜150℃で実施される。水素化
ナトリウムまたはカリウムC1-4アルコキシドのごとき塩
基の存在下で反応を実施する場合、モル当量のアミンを
使用する。ＡがOCR1R2R11またはSCR1R2R11である場合
は、AHを脱プロトン化し得る塩基、例えば水素化ナトリ
ウムまたはカリウムのごときアルカリ金属水素化物や、
ナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリ
ウムC1-4アルコキシドまたはｎ−ブチルリチウムのごと
き有機金属塩基を使用し得る。使用される溶剤は、乾燥
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチ
レンまたはトルエンであり、温度は約−78℃から反応混
合物の還流温度までであるが、好ましいのは０℃〜80℃
である。
Ｄがクロロである式IIの化合物は、対応する式III
（図示せず）の４−ヒドロキシ化合物をモル過剰量のオ
キシ塩化リンまたは塩化チオニルと約60〜140℃、便宜
的には反応混合物の還流温度で反応させることにより製
造し得る。反応を溶剤中で実施する場合、適当な溶剤は
塩化メチレンまたはクロロホルムのごときハロゲン化ア
ルカンである。反応はN,N−ジエチルアニリン、トリメ
チルアミンまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下で
もよい。
前記式IIIの化合物は、式： 〔式中、R4及びR5は式Ｉに関して定義した通りである〕
の化合物を式 ［ここでR9は前記定義の通りである］の化合物と反応さ
せることにより製造し得る。この反応は溶剤の不在下で
約100℃〜250℃の温度で実施するのが便宜的である。
式IV及びＶの化合物は容易に入手可能でもあるし、常
法によって製造することもできる。
反応図式１に示したように、R3がR9以外の基（以降は
R10と表記する）である式Ｉの化合物は、反応図式１の
式VIIIを有するR3がクロロである式Ｉの化合物を、式R
10Hの求核試薬と、有機または無機塩基を用いてまたは
用いずに反応させることにより製造し得る。適当な塩基
としてはナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのごときアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムやトリ
エチルアミンのごとき弱塩基が挙げられる。後者は一般
に、R10Hがアルカノール、C1-6アルカンチオール、アミ
ン例えばNH（C1-6）アルキル、またはフッ化テトラヒド
ロブチルアンモニウムであるときに使用される。適当な
溶剤はジメチルスルホキシド、アセトニトリル、C1-5ア
ルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエンまたは塩化メチレンである。
前記式IVの化合物を過剰量の尿素と還流温度で反応さ
せ、式VIの化合物を形成する。化合物VIをオキシ塩化リ
ンまたは塩化チオニルと温度約70℃〜140℃、便宜的に
は反応混合物の還流温度で、必要によってはN,N−ジエ
チルアニリンのごとき塩基の存在下で反応させると、式
VIIの化合物が形成される。化合物VIIをAHと、前述の化
合物IIとAHの反応と同じ条件下で反応させると、式VIII
の化合物が形成される。
ＡがCR1R2R11またはC(＝CR12R13)R2である式Ｉの化合
物は、反応図式２に示すように、R4及びR5が前記定義の
通りであり、R9が式Ｉに関して定義したようにR3である
式IIの対応化合物を、式CHR1R14R15［ここでR1は式Ｉに
関して定義した通りであり、R14及びR15は各々独立に、
COO（C1-2アルキル）、CO（C1-2アルキル）またはCNで
ある］と反応させ、式IAの化合物を形成することにより
製造し得る。この反応は、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、C2-6アルキルアルコールまたはＮ−メチル
−ピロリドン、好ましくはジメチルスルホキシドといっ
た反応不活性溶剤中で、水素化ナトリウム、カリウムC
1-5アルコキシド、ナトリウムもしくはリチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムもしくはリチ
ウムジイソプロピルアミドのごとき塩基の存在下で実施
される。また反応は約100℃〜180℃の昇温下で実施する
のが好ましい。
式IBの化合物は、R14及びR15が各々COOR［ここでＲは
メチルまたはエチルである］である式IAの化合物を水素
化ジイソブチルアルミニウムと、反応不活性溶剤中で温
度約−78℃〜40℃、好ましくは約−20℃〜25℃で反応さ
せることにより製造し得る。適当な溶剤はトルエン、ベ
ンゼン及びテトラヒドロフラン、好ましくはトルエンで
ある。
式IBの化合物は、式R2L［ここでR2は式Ｉに関して定
義した通りであり、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メ
シラートまたはトシラートのごとき離脱基である］の化
合物と塩基及び反応不活性溶剤の存在下で温度約０℃〜
50℃、好ましくは室温で反応させることにより、式： の対応化合物に変換し得る。適当な溶剤としてはジメチ
ルスルホキシド、C2-6アルキルアルコール、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレン及びジオキサンが挙げられる。
式： の化合物は、式ICの対応化合物をヨウ化リチウムと、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジオキ
サンのごとき溶剤中で温度約50℃〜200℃、好ましくは
約100℃〜150℃で反応させることにより製造し得る。化
合物IEを生成する反応は空気の存在下で行われる。
前記式IEのR2が式CHR2R12の基である場合、化合物IC
からIDへの変換に使用したのと同じ反応条件を使用し、
式IEの化合物を更に式： の対応化合物に変換し得る。
ＡがCR1R2R11またはC(＝CR2R12)R1である式Ｉの化合
物は反応図式３に示したように製造し得る。
式XIVの化合物は、トリアルコキシ化合物R4C(OR)
3［ここでＲはC1-2アルキルであり、R4は式Ｉに関して
定義した通りである］を式XIII［ここでR2及びR11は＝C
R2R12と読み代えてもよい］の化合物と、無水酢酸の存
在下で、必要によっては酢酸エチル、塩化メチレン、ク
ロロホルムまたはトルエンのごとき溶剤の存在下で反応
させることにより製造し得る。この反応は約30℃〜150
℃、好ましくは80℃〜120℃の温度で実施される。式XV
の化合物は、式XIVの対応化合物を式R5NHNH2［ここでR5
は式Ｉに関して定義した通りである］のヒドラジンと、
C1-4アルキルアルコールまたはアセトニトリルのごとき
溶剤中で温度約60℃〜120℃、好ましくは還流温度で反
応させることにより得られる。
ＡがCR1R2R12である式Ｉの化合物は、式XVの対応化合
物をR9CONH2［ここでR9は水素、C1-6アルキルまたはア
ミノである］と塩化アンモニウムの存在下で、約240℃
の還流温度で加熱して反応させることにより製造し得
る。或いは、式XVの対応化合物をR9C(OR)3［ここでＲは
C1-2アルキルである］と、前述の式IIIの化合物から式I
Iの化合物を製造したものと類似の反応条件を使用して
も式XVIの化合物を製造し得る。
式XVの化合物を過剰量の尿素と還流温度で反応させる
と、式XVIIの化合物を生成し得る。化合物XVIIからXVII
I及びXIXへの変換は、それぞれ化合物VIIからVIII及びI
Xへの変換に対して反応図式１に示したのと同じ方法で
行い得る。
ＡがCR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、CR2R11NHR1、CR2R11S
R1またはC(O)R2であり、R3が式IIに関して定義したごと
きR9である式Ｉの化合物は反応図式４に示すように製造
し得る。
ジメチルスルホキシド中で式IIの対応化合物をシアン
化カリウムと反応させることによる製造された、R4、R5
及びR9が前述のごときものである式XXの化合物を、上述
のごとき基R1を含むグリニャール試薬と反応させ、式XX
Iの化合物を生成する。更に式VIIの化合物を前述のごと
き基R2を含むグリニャール試薬と反応させ、式ICの化合
物を得る。ＡがCR1R2R11またはC(＝CR2R12)R1である式I
Dの対応化合物は常法によって製造し得る。
基R1、R2、R3、R4またはR5がスルホキシまたはスルフ
ィニル基を含む式Ｉの化合物は、当業者には公知のよう
に、対応硫黄化合物を酸化することにより得ることがで
きる。
反応化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、本
発明はかかる化合物のラセミ混合物並びに個々のジアス
テレオマー及びエナンチオマーを包含することが理解さ
れる。
医薬上容認可能な酸付加塩は、式Ｉの遊離塩基の溶液
または懸濁液を１化学当量の医薬上容認可能な酸で処理
することにより慣用方法で製造される。塩を単離する際
には慣用の濃縮または結晶化技術が使用される。適当な
酸の例としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息
香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸
（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸）及び類縁の酸が挙げられる。
本発明の式Ｉの新規化合物は、単独または医薬上容認
可能な担体と組合せて、一回または複数回例えば３回ま
でのの服用で投与し得る。適当な医薬担体としては不活
性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機
溶剤が挙げられる。式Ｉの新規化合物と医薬上容認可能
な担体とを組合せて形成された医薬組成物は、錠剤、粉
剤、トローチ、シロップ、注射液などの種々の剤形で容
易に投与される。かかる医薬組成物は、所望であれば、
着香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含み得る。従
って経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム及びリン酸カルシウムといった種々の賦形剤
を、澱粉、アルギン酸及びある種のケイ酸複塩といった
崩壊剤及び、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラ
チン及びアカシアゴムといった結合剤と一緒に含む錠剤
を使用し得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びタルクといった滑沢剤も錠剤形
成に有用であることが多い。類似の固体組成物は、軟及
び硬ゼラチンカプセル内の充填物としても使用し得る。
これに好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖及
び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性
懸濁液またはエリキシールが経口投与に所望される場合
は、必須の活性成分を、種々の甘味料または着香料、着
色料または染料、所望であれば乳化剤または懸濁剤、更
に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
またはこれらを組合せた希釈剤と併用し得る。
非経口投与のためには、ゴマまたは落花生油、水性プ
ロピレングリコールまたは滅菌水溶液中に式Ｉの新規化
合物を含む溶液を使用し得る。かかる水溶液は必要であ
れば適当に緩衝し、希釈液を十分な生理食塩水またはグ
ルコースを用いて等張にすべきである。かかる特定の水
溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適
している。使用する滅菌水性溶媒は、当業者には公知の
標準方法により容易に得られる。
更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明化合
物を局所投与することができ、これは、標準医薬実施態
様に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト及び軟
膏によって行い得る。
式Ｉの化合物の有効用量は、医師には公知のように、
予定される投与経路並びに患者の年齢及び体重などの他
の要素に従う。更に用量は治療すべき疾患にも従うが、
日投与量は一般に、治療される患者の体重1kg当たり約
0.1〜50mgである。炎症性疾患の治療に対しては約0.1〜
約100mg/kgが必要であり、アルツハイマー病に対しては
約0.1〜約50mg/kgが必要であり、胃腸疾患、神経性食欲
不振、出血性ストレス並びに薬物及びアルコール禁断症
状、妊娠困難などに対しても同様である。
式Ｉの化合物のCRFアンタゴニスト活性を試験する方
法は、Endocrinology,116,1653−1659（1985）及びPept
ides 10,179−188（1989）に記載されており、CRFレセ
プターに対する試験化合物の結合親和性を決定する。IC
50値で表わされる式Ｉの化合物の結合親和性は概して0.
2nmol〜約10μmolである。
以下、実施例によって本発明を説明する。ここでは次
の記号を使用する:Ph＝フェニル,Me＝メチル、ｔ−Bu＝
ｔ−ブチル、Et＝エチル、Pr＝プロピル。
実施例１ ３−｛（４−メチルベンジル）−［６−メチル−３−メ
チルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］アミノ｝プロパノール アセトニトリル10ml中の４−クロロ−３−メチルスル
ファニル−６−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフェ
ニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン（788mg、
２ミリモル）及び３−（ｐ−メチルベンジルアミノ）−
１−プロパノール（716mg、４ミリモル）の混合物を還
流で４時間加熱した。混合物を冷却し、水及び希塩化水
素で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナ
トリウム水及びブラインで洗浄し、分離し、脱水し、濃
縮して表題化合物953mgをオフホワイトのガラス状とし
て得た。溶離剤としてクロロホルムを使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって前記材料を精製し
て表題化合物を白いガラス状として得た：1H NMR（CDCl
3）:1.79（m,2H）,2.38（s,3H）,2.52（s,3H）,2.54
（s,3H）,3.56（t,2H）,3.86（t,2H）,5.12（s,2H）,7.
20（s,4H）,7.51（s,2H）ppm.13C NMR（CDCl3）:16.20,
21.13,25.53,29.64,43.51,53.88,58.24,127.78,128.77,
129.33,133.51,136.18,137.41,142.93,159.13,164.89pp
m.IR（KBr）:3350,2935,1540cm-1.Anal.calc.forC24H24
N5OSCl3:C,53.69;H,4.50;N,13.04;found:C,53.33＜H,4.
44,N,12.84. 実施例２ 以下の化合物は適切なアミン及び４−クロロ−３−メ
チルスルファニル−６−メチル−１−（2,4,6−トリク
ロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
から出発し、実施例１の手順を使用して製造した。
実施例３ 以下の化合物は適切なアミン及び４−クロロ−３−メ
チルスルファニル−１−（2,4−ジクロロ−６−トリフ
ルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジンから出発し、実施例１の手順を使用して製造し
た。
実施例４ 以下の化合物は適切なアミン及び４−クロロ−３−メ
チルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンから出発
し、実施例１の手順を使用して製造した。
実施例５ 以下の化合物は適切なアミン及び適切な４−クロロ−
1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンから出発し、実施
例１の手順を使用して製造した。
３−｛ベンジル−［６−エチル−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロ
パノール： 1H NMR（CDCl3）:1.25（t,3H）,1.82（m,2H）,2.52
（s,3H）,2.76（q,2H）,3.58（t,2H）,3.87（t,2H）,5.
15（s,2H）,7.25−7.4（m,5H）,7.50（s,2H）ppm. ３−｛（ｐ−クロロベンジル）−［６−メチル−３−
メチルスルファニル−１−（2,6−ジクロロ−４−トリ
フルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］
ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパノール： 1H NMR（CDCl3）:1.83（m,2H）,2.52（s,3H）,2.55
（s,3H）,3.59（m,2H）,3.88（t,2H）,4.36（t,1H）,5.
12（s,2H）,7.2−7.4（m,4H）,7.76（s,2H）ppm. ３−｛ベンジル−［６−メチル−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イル］アミノ｝プロパノール： 1H NMR（CDCl3）:1.80（m,2H）,2.50（s,3H）,2.52
（s,3H）,3.55（t,2H）,3.88（t,2H）,5.15（s,2H）,7.
25−7.45（m,5H）,7.75（s,2H）ppm. ３−｛ベンジル−［６−メチル−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロ
パノール： 1H NMR（CDCl3）:1.75−1.85（m,2H）,1.95（s,6H）,
2.33（s,3H）,2.50（s,6H）,3.51（t,2H）,3.90（t,2
H）,5.20（s,2H）,7.0（s,2H）,7.25−7.45（m,5H）pp
m. ３−｛ベンジル−［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−ト
リクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル］アミノ｝プロパノール： 1H NMR（CDCl3）:1.84−2.0（m,2H）,2.41（s,3H）,
2.51（s,3H）,3.55（t,2H）,3.91（t,2H）,4.99（s,2
H）,7.3−7.5（m,5H）,7.47（s,2H）ppm. ３−｛（４−メチルベンジル）−［６−メチル−３−
プロピル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−
ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝
プロパノール： 1H NMR（CDCl3）:0.78（t,3H）,1.65−1.90（m,4H）,
2.38（s,3H）,2.54（s,3H）,2.77（t,2H）,3.57（t,2
H）,3.89（t,2H）,4.93（s,2H）,7.18（q,4H）,7.50
（s,2H）ppm. ３−｛（４−メチルベンジル）−［６−メチル−１−
（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパノール： 1H NMR（CDCl3）:1.85（m,2H）,2.32（s,3H）,2.52
（s,3H）,3.57（m,2H）,3.96（t,2H）,4.92（s,2H）,5.
51（brs,1H）,7.1−7.2（m,4H）,7.50（s,2H）ppm. ３−｛（４−メチルベンジル）−［６−メチル−３−
エチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プ
ロパノール： 1H NMR（CDCl3）:1.23（t,3H）,1.78（m,2H）,2.34
（s,3H）,2.50（s,3H）,3.54（t,2H）,3.85（t,2H）,4.
90（s,2H）,7.15（q,4H）,7.48（s,2H）ppm. ３−｛（４−メチルベンジル）−［3,6−ジメチル−
１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパノ
ール： 1H NMR（CDCl3）:1.82（m,2H）,1.90（s,6H）,2.3
（s,3H）,2.35（s,3H）,2.41（s,3H）,2.55（s,3H）,3.
55（t,2H）,3.93（t,2H）,4.95（s,2H）,6.94（s,2H）,
7.18（q,4H）ppm. ３−｛ベンジル−［６−クロロ−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロ
パノール： 1H NMR（CDCl3）:1.85（m,2H）,2.54（s,3H）,3.62
（t,2H）,3.85（t,2H）,5.17（s,2H）,7.25−7.4（m,5
H）,7.50（s,2H）ppm. ３−｛ベンジル−［３−メチルスルファニル−６−ト
リフルオロメチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］アミノ｝プロパノール： 1H NMR（CDCl3）:1.96（m,2H）,2.11（t,1H）,2.60
（s,3H）,3.68（q,2H）,3.93（t,2H）,5.22（s,2H）,7.
2−7.4（m,5H）,7.55（s,2H）ppm. ３−｛ベンジル−［３−メチルスルファニル−１−
（α−ナフチル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル］アミノ｝プロパノール： 1H NMR（CDCl3）:2.60（s,3H）,3.8−4.0（m,4H）,5.
25（s,2H）,7.25−7.70（m,10H）,7.9−8.05（m,2H）,
8.30（s,1H）ppm. ２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニ
ル−１−（2,4−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフ
ェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−
イル］アミノ｝エタノール： 1H NMR（CDCl3）:1.0（t,3H）,1.45（m,2H）,1.77
（m,2H）,3.8−4.0（m,6H）,5.62（brs,1H）,7.72（s,2
H）ppm. エチル−ブチル−［６−クロロ−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン： 1H NMR（CDCl3）:0.97（t,3H）,1.34（t,3H）,1.44
（m,2H）,1.72（m,2H）,2.63（s,3H）,3.73（dd,2H）,
3.83（q,2H）,7.47（s,2H）ppm. ブチル−［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチル
フェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イル］エチルアミン： 1H NMR（CDCl3）:0.96（t,3H）,1.29（t,3H）,1.3−
1.45（m,2H）,1.6−1.8（m,2H）,1.90（s,6H）,2.29
（s,3H）,2.42（s,3H）,2.66（s,3H）,3.70（ss,2H）,
3.77（q,2H）,6.92（s,2H）ppm. 第二ブチル−［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）−1H−ピラゾロ［ピラゾロ［3,4−ｄ］
ピリミジン−４−イル］アミン： 1H NMR（CDCl3）:1.00（t,3H）,1.3（d,3H）,1.6−1.
72（m,2H）,1.90（2 sets of s,6H）,2.30（s,3H）,2.4
9（s,3H）,2.62（s,3H）,4.4−4.5（m,1H）,4.9（d,1
H）,6.9（s,2H）ppm. 塩酸［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］（１−エチルプロピル）アミン： 1H NMR（CDCl3）:1.08（t,6H）,1.83（m,4h）,1.90
（s,6H）,2.35（s,3H）,2.60（s,3H）,2.75（s,3H）,4.
0−4.15（m,1H）,6.97（s,2H）,10.1（d,1H）,14.9（s,
1H）ppm. 塩酸２−［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチル
フェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミノ］ブタン−１−オール： 1H NMR（CDCl3）:1.07（t,3H）,1.8−2.0（m,2H）,1.
89（s,3H）,1.91（s,3H）,2.33（s,3H）,2.76（s,3H）,
2.84（s,3H）,3.69（brs,1H）,4.03（brs,1H）,5.05（b
rs,1H）,6.58（brs,1H）,6.98（s,2H）． 実施例６ 酢酸３−｛ベンジル−［６−メチル−３−メチルスル
ファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−
ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝
プロパン−１−オール 塩化メチレン1ml中の３−｛ベンジル−［６−メチル
−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イル］アミノ｝プロパノール（80mg、0.148ミリモ
ル）の溶液を無水酢酸（38mg、0.37ミリモル）及びトリ
エチルアミン（38mg、0.37ミリモル）で処理し、室温で
15時間撹拌した。混合物を水及び数滴の希HClで停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム
水で中和し、ブラインで洗浄し、分離し、脱水し、濃縮
して表題化合物を油として得た。前記油はクロロホルム
を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して表題化合物57mgを白いガラス状
として得た；1H NMR（CDCl3）:2.0（s,3H）,2.03（m,2
H）,2.45（s,3H）,2.60（s,3H）,3.74（t,2H）,4.10
（t,2H）,5.1（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）,7.50（s,2H）
ppm. 実施例７ 以下の化合物を対応するヒドロキシ誘導体から出発し
て実施例６のアシル化によって製造した。
酢酸３−｛（４−メチルベンジル−［６−メチル−３
−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェ
ニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］アミノ｝プロパン−１−オール：1 H NMR（CDCl3）:1.99（s,3H）,1.95−2.06（m,2H）,2.
22（s,3H）,2.49（s,3H）,2.59（s,3H）,3.75（t,2H）,
4.12（t,2H）,5.05（s,2H）,7.18（q,4H）,7.50（s,2
H）ppm. 酢酸２−｛エチル［３−メチルスルファニル−１−
（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］ア
ミノ｝エタン−１−オール：1 H NMR（CDCl3）:1.39（t,3H）,2.07（s,3H）,2.69（s,
3H）,3.98（q,2H）,4.04（t,2H）,4.43（t,2H）,7.77
（s,2H）,8.32（s,1H）ppm. 酢酸２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルフ
ァニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝エ
タン−１−オール：1 H NMR（CDCl3）:0.98（t,3H）,1.3−1.5（m,2H）,1.65
−1.85（m,2H）,2.04（s,3H）,2.47（s,3H）,2.65（s,3
H）,3.83（t,2H）,4.02（t,2H）,4.40（t,2H）,7.50
（s,2H）ppm. 実施例８ ４−｛Ｎ−（４−メチルベンジル−Ｎ−（３−メポキ
シ）プロピル｝アミノ−６−メチル−３−メチルスルフ
ァニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン 乾燥テトラヒドロフラン（THF）1ml中の３−｛（４−
ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝
プロパノール（96mg。0.15ミリモル）の溶液を水素化ナ
トリウム（油中の60％）（7mg、0.18ミリモル）で処理
し、次いでヨウ化メチルを添加した。混合物を室温で15
時間攪拌し、次いで水で停止して酢酸エチルで抽出し
た。有機層を脱水し、濃縮して無色の目的物を得、溶離
剤としてクロロホルムを使用するシリカゲルクラマトグ
ラフィーによってそれを精製して表題化合物60mgを白い
ガラス状として得た。1H NMR（CDCl3）:1.95（m,2H）,
2.32（s,3H）,2.47（s,3H）,2.56（s,3H）,3.24（s,3
H）,3.39（t,2H）,3.75（t,2H）,5.01（s,2H）,7.15
（q,4H）,7.47（s,2H）ppm. 実施例９ 以下の化合物は対応するヒドロキシ誘導体及びヨウ化
アルキルから出発して実施例８の手順によって製造し
た。
４−［ベンジル−（３−エトキシプロピル）］アミノ
−３−メチルスルファニル−６−メチル−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン：1 H NMR（CDCl3）:1.12（t,3H）,1.97（m,2H）,2.47（s,
3H）,2.56（s,3H）,3.37（q,2H）,3.48（t,2H）,3.80
（t,2H）,5.07（s,2H）,7.23−7.40（m,5H）,7.49（s,2
H）ppm. ４−［ベンジル−（３−メトキシプロピル）］アミノ
−３−メチルスルファニル−６−メチル−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン：1 H NMR（CDCl3）:2.0（m,2H）,2.5（s,3H）,2.57（s,3
H）,3.25（s,3H）,3.4（t,2H）,3.8（t,2H）,5.1（s,2
H）,7.2−7.4（m,5H）,7.48（s,2H）ppm. 実施例10 ３−｛ベンジル−［６−メチル−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロ
パン−１−オールメチルカルバメート 乾燥THF2ml中の３−｛ベンジル−［６−メチル−３−
メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］アミノ｝プロパン−１−オール（100mg、0.191ミリ
モル）の溶液を、室温で油中の60％の水素化ナトリウム
6mg及びメチルイソシアネート（39mg、6.78ミリモル）
で処理し、室温で10時間撹拌した。混合物を水で停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して
白い目的物110mgを得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して表題化合物79mgを白い
ガラス状として得た。1 H NMR（CDCl3）:2.03（m,2H）,2.51（s,3H）,2.59（s,
3H）,2.77（d,3H）,3.79（t,2H）,4.12（t,2H）,4.50
（brs,1H）,5.17（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）,7.51（s,2
H）ppm. 実施例11 以下の化合物は対応するヒドロキシ誘導体及びメチル
イソシアネート又はメチルチオイソシアネートから出発
して実施例10の手順によって製造した。
３−｛（４−メチルベンジル）−［６−メチル−３−
メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］アミノ｝プロパン−１−オールメチルカルバメー
ト：1 H NMR（CDCl3）:2.02（m,2H）,2.36（s,3H）,2.49（s,
3H）,2.59（s,3H）,2.77（d,3H）,3.76（t,2H）,4.12
（t,2H）,4.55（brs,2H）,5.12（s,2H）,7.29（q,4H）,
7.50（s,2H）ppm. ４−［（ｐ−メチルベンジル）−３−（Ｎ−メチルス
ルファニルカルバモイルオキシプロピル）］アミノ−３
−メチルスルファニル−６−メチル−１−（2,4,6−ト
リクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
ジン及び４−［（ｐ−メチルベンジル）−３−（Ｎ−メ
チルカルバモイルチオプロピル）］アミノ−３−メチル
スルファニル−６−メチル−１−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン： 表題化合物の混合物を2:1の比で得た。1 H NMR（CDCl3）:2.05−2.25（m,2H）,2.36（s,3H）,2.
51（s,3H）,2.59（s,1/3x3H）,2.60（2/3x3H）,2.75
（d,1/3x3H）,3.05（d,2/3x3H）3.78（t,2H）,4.47（t,
2/3x2H）,4.54（t,1/3x2H）,5.06（s,2H）,6.2（brs,2/
3H）,6.5（brs,1/3H）,7.19（q,4H）,7.51（s,3H）ppm. 実施例12 ３−｛ベンシル−［６−メチル−３−メチルスルフィ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロ
パノール 塩化メチレン0.5ml中の３−｛ベンシル−［６−メチ
ル−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロ
ロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−
４−イル］アミノ｝プロパノール（42mg、0.077ミリモ
ル）及びｍ−クロロ過安息香酸（14mg、0.081ミリモ
ル）の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を水及び飽
和チオ硫酸ナトリウムで停止し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、脱水し、
濃縮して油を得、溶離剤としてクロロホルム中の２％の
メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによってそれを精製して表題化合物46mgを白いガラ
ス状として得た。1 H NMR（CDCl3）:1.88（m,2H）,2.54（s,3H）,2.73（s,
3H）,3.5−3.7（m,4H）,4.3（m,1H）,5.15（ABq,JAB＝1
6Hz,2H）,7.2−7.4（m,5H）,8.47（ABq,2H）ppm. 実施例13 以下の化合物は対応するメチルスルファニル誘導体か
ら始めて実施例12の手順によって製造した。
４−（ｎ−ブチルエチル）アミノ−３−メチルスルフ
ィニル−６−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン：1 H NMR（CDCl3）:0.98（t,3H）,1.35（t,3H）,1.46（m,
2H）,1.71（m,2H）,2.48（s,3H）,3.08（s,3H）,3.65−
4.10（m,4H）,7.52（ABq,JAB＝2Hz,2H）ppm. ４−ジエチルアミノ−３−メチルスルフィニル−６−
メチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン：1 H NMR（CDCl3）:1.36（t,6H）,2.49（s,3H）,3.11（s,
3H）,3.78（m,2H）,3.99（m,2H）,7.52（ABq,JAB＝1.7H
z,2H）ppm. 実施例14 以下の化合物は塩化メチレン中の対応するメチルスル
ファニル誘導体及び2.5当量のｍ−クロロ過安息香酸か
ら出発して実施例12と同じ手順によって製造し、室温で
15時間撹拌した。
３−｛ベンジル−［６−メチル−３−メチルスルフォ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロ
パノール：1 H NMR（CDCl3）:1.8（m,2H）,2.52（s,3H）,3.40（s,3
H）,3.60（t,2H）,3.90（t,2H）,5.16（s,2H）,7.2−7.
4（m,4H）,7.50（s,2H）ppm. ３−｛（４−メチルベンジル）−［６−メチル−３−
メチルスルフォニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］アミノ｝プロパノール：1 H NMR（CDCl3）:1.8（m,2H）,2.34（s,3H）,2.52（s,3
H）,3.43（s,3H）,3.61（t,2H）,3.90（t,2H）,5.14
（s,2H）,7.13（s,4H）,7.56（s,2H）ppm. ４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル）アミノ−６−メチル
−３−メチルスルフォニル−１−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン：1 H NMR（CDCl3）:0.95（t,3H）,1.30（t,3H）,1.37（m,
2H）,1.69（m,2H）,2.47（s,3H）,3.42（s,3H）,3.85
（t,2H）,3.93（q,2H）,7.53（s,2H）ppm. ４−N,N−ジエチルアミノ−６−メチル−３−メチル
スルフォニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン：1 H NMR（CDCl3）:1.29（t,3H）,2.45（s,3H）,3.40（s,
3H）,3.91（q,2H）,7.50（s,1H）ppm. ２−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［６−メチル−３−メチルス
ルフォニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H
−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミ
ノ｝エタノール：1 H NMR（CDCl3）:0.95（t,3H）,1.30−1.50（m,2H）,1.
50−1.77（m,2H）,2.66（s,3H）,2.76（t,2H）,3.16
（t,2H）,3.44（s,3H）,3.9−4.0（m,1H）,4.79（t,2
H）,7.55（s,2H）ppm. 実施例15 エチルブチル−［６−メトキシ−３−メチルスルファニ
ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン メタノール1mlにナトリウム（25mg）を添加し、全て
のナトリウムが完全に溶解するまで混合物を攪拌した。
生じた溶液をエチルブチル−［６−クロロ−３−メチル
スルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン
（100mg、0.21ミリモル）で処理し還流で３時間加熱し
た。混合物を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を脱水し、濃縮して油残留物を得た。前記油残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
73mgの表題化合物を無色の油として得た。1H NMR（CDCl
3）:0.96（t,3H）,1.35（t,3H）,1.42（m,2H）,1.71
（m,2H）,2.63（s,3H）,3.74（dd,2H）,3.86（q,2H）,
3.91（s,3H）,7.46（s,2H）ppm. 実施例16 ２−ブチル−２−［６−メチル−３−メチルスルファニ
ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］マロン酸ジメチ
ルエステル ジメチルスルホキシド（DMSO）5ml中の油中の60％の
水素化ナトリウム（0.240g、６ミリモル）の懸濁液をジ
メチルブチルマロネート（0.948g、６ミリモル）で処理
した。10分間撹拌した後、４−クロロ−３−チオメチル
−６−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン（1.182g、３ミリモ
ル）を添加し、生じた混合物を100℃で１時間撹拌し
た。混合物を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を脱水し濃縮して粗な生成物を油として得、それを２
−プロパノールで希釈し、濃縮乾固して黄色の固体を得
た。前記固体は、溶離剤としてクロロホルム：ヘキサン
60:40→クロロホルム：ヘキサン80:20を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製して生成物1.349g
を黄色の固体として得て、それをメタノールで磨砕して
黄色の固体669mgを得た。融点146〜152℃；1 H NMR（CDCl3）:0.81（t,3H）,1.10−1.40（m,4H）,2.
54−2.63（m,2H）,2.65（s,3H）,2.66（s,3H）,3.84
（s,6H）,7.52（s,2H）ppm. 実施例17 ２−ブチル−２−［６−メチル−３−メチルスルファニ
ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］マロン酸ジエチ
ルエステル 表題化合物はジエチルブチルマロネートから出発し、
実施例16の手順を製造した。融点148〜150℃；1H NMR
（CDCl3）:0.80（t,3H）,1.1−1.4（m,10H）,2.45−2.6
5（m,2H）,2.63（s,3H）,2.64（s,3H）,4.29（q,4H）,
7.50（s,2H）ppm. 実施例18 ２−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,
4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］
ピリミジン−４−イル］ヘキサン酸メチルエステル トルエン4ml中の２−ブチル−２−［６−メチル−３
−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェ
ニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］マロン酸ジメチルエステル（311mg、0.57ミリモ
ル）の溶液を1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）（0.84ml、1.254ミリモル）で処理し、室温で
１時間撹拌した。DIBAL0.3mlを追加し、生じた混合物を
更に15分間撹拌した。混合物をメタノールで停止し、１
時間攪拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮乾
固した。残留物を水及びクロロホルムに溶かした。有機
層を脱水し、濃縮して粗な材料290mgを得、それをシリ
カゲルを通して、溶離剤としてクロロホルムを使用して
精製して表題化合物164mgを黄色の固体として得た。1H
NMR（CDCl3）:0.87（t,3H）,1.2−1.5（m,4H）,1.96−
2.10（m,1H）,2.1−2.3（m,1H）,2.68（s,3H）,2.69
（s,3H）,3.71（s,3H）,4.22（t,1H）,7.50（s,2H）pp
m. 実施例19 ２−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,
4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］
ピリミジン−４−イル］ヘキサン酸エチルエステル 表題化合物は２−ブチル−２−［６−メチル−３−メ
チルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］マロン酸ジエチルエステルから出発して実施例18の
手順によって製造した。1H NMR（CDCl3）:0.88（t,3
H）,1.20（t,3H）,1.2−1.5（m,4H）,2.0−2.1（m,1
H）,2.1−2.3（m,1H）,2.67（s,3H）,2.69（s,3H）,4.1
9（q,2H）,4.39（t,1H）,7.50（s,2H）ppm. 実施例20 ２−エチル−２−［６−メチル−３−メチルスルファニ
ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］ヘキサン酸メチ
ルエステル DMSO1ml中の２−［６−メチル−３−メチルスルファ
ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］ヘキサン酸メ
チルエステル（217ml、0.445ミリモル）の溶液を油中の
60％の水素化ナトリウム（46mg、1.15ミリモル）で処理
した。室温で20分間撹拌後、ヨウ化エチル（0.2ml）を
添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をブラ
インで停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライ
ンで２回洗浄し、分離し、脱水し、濃縮して粗な材料23
3mgを得、溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによってそれを精製して表題化
合物146mgをオフホワイトの固体として得た。1H NMR（C
DCl3）:0.74（t,3H）,0.83（t,3H）,1.2−1.4（m,2H）,
2.1−2.55（m,4H）,2.64（s,3H）,2.70（s,3H）,3.74
（s,3H）,7.51（s,2H）ppm. 実施例21 ４−（１−エチルペンチル）−６−メチル−３−メチル
スルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン及び３−［６−メチ
ル−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロ
ロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−
４−イル］−ヘプタン−３−オール ジメチルホルムアミド（DMF）2ml中の２−エチル−２
−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,4,
6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］ヘキサン酸メチルエステル（89m
l、0.173ミリモル）の溶液をヨウ化リチウムで処理し、
還流で５時間加熱した。ヨウ化リチウム（433mg）を追
加し、混合物を更に１時間加熱した。混合物を酸で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、脱水し、濃縮して２つの主成分を含む粗な材料79mg
を得、それをカラムクロマトグラフィーによって分離し
て２つの画分を得た。一方の画分は純粋な成分の３−
［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン−４−イル］−ヘプタン−３−オールを示し、
他方の画分には重量比55:45の表題化合物の混合物が含
まれた。
３−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,
4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］
ピリミジン−４−イル］−ヘプタン−３−オールの1H N
MR（CDCl3）： 0.68（t,3H）,0.79（t,3H）,0.8（m,1H）,1.1−1.5（m,
3H）,2.0−2.2（m,2H）,2.2−2.5（m,2H）,2.67（s,3
H）,2.72（s,3H）,5.79（s,1H）,7.51（s,2H）ppm. 表題化合物の混合物の1H NMR（CDCl3）： 1.4−2.4（m,10H）,1.6−1.8（m,0.55x2H）,1.8−2.0
（m,0.55x2H）,2.0−2.2（m,0.45x2H）,2.2−2.4（m,0.
45x2H）,2.665（s,0.55x3H）,2.672（s,0.45x3H）,2.68
6（s,0.55x3H）,2.718（0.45x2H）,3.34（m,0.55H）,5.
79（s,0.45H）,7.49（s,0.55x2H）,7.51（s,0.45x2H）p
pm. 実施例22 A.2−（２−エチルブチリル）−３−エトキシブト−２
−エンニトリル ４−エチル−３−オキソヘキサンニトリル（1.013g、
7.28ミリモル）、無水酢酸（1.5ml）及びオルト酢酸ト
リエチル（1.240g、7.64ミリモル）の混合物を一晩還流
に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水中に溶かし
た。ブラインと酢酸エチル層とを分離した。有機層を脱
水し、濃縮して無水の油1.262gを得、それを直接次の反
応で使用した。1H NMR（CDCl3）:0.8−1.0（m,6H）,1.4
4（t,3H）,1.4−1.8（m,4H）,2.61（s,3H）,3.03（m,1
H）,4.28（q,2H）ppm. B.1−［５−アミノ−３−メチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イル］−２−エ
チルブタン−１−オン メタノール5ml中の２−（２−エチルブチリル）−３
−エトキシブト−２−エンニトリル（407mg、1.94ミリ
モル）及びトリメチルフェニルヒドラジン（280mg、1.8
6ミリモル）の混合物を５時間還流で加熱した。混合物
を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水
し、濃縮して茶色の油584mgを得た。茶色の油を1:1のヘ
キサン：クロロホルムを溶離剤として使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の固
体222mgを得た。1H NMR（CDCl3）:0.8−1.0（２組のt,6
H）,1.4−1.9（m,4H）,2.04（s,6H）,2.22（s,3H）,2.3
2（s,3H）,2.54（s,3H）,2.85−3.05（m,1H）， C.4−（１−エチルプロピル）−６−メチル−３−メチ
ルスルファニル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン １−［５−アミノ−３−メチル−１−（2,4,6−トリ
メチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イル］−２−
エチルブタン−１−オン（598mg、1.91ミリモル）、ア
セトアミド（2.311g、39.1ミリモル）及び塩化アンモニ
ウム（2.057g、38.5ミリモル）の混合物を５時間還流で
加熱した。アセトアミド2.029gを追加し、混合物を更に
16時間加熱した（t1cによって出発材料が少し残ってい
ることが示された）。アセトアミド2.049gを追加し、混
合物を更に６時間加熱するとGC−MSによって反応が終了
したことが示された。混合物を水で停止し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を脱水し、濃縮乾固して茶色の油を
得た。前記茶色の油をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して表題化合物221mgを油として得
た。
1H NMR（CDCl3）:0.86（t,6H）,1.70−1.85（m,2H）,1.
91（s,6H）,1.90−2.05（m,2H）,2.34（s,3H）,2.70
（s,3H）,2.74（s,3H）,3.15−3.30（m,1H）,6.98（s,2
H）ppm. 実施例23 ４−（１−メトキシメチルプロポキシ）−3,6−ジメチ
ル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジン 乾燥THF（1ml）中の１−メトキシ−２−ブタノール
（208mg、1.99ミリモル）と水素化ナトリウム（53mg、
1.33ミリモル）との混合物を室温で10分間撹拌した。混
合物を４−クロロ−3,6−ジメチル−１（2,4,6−トリメ
チルフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
（200mg、0.665ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌
した。混合物を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を脱水し、濃縮して油を得、クロロホルムを溶離剤
として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よってそれを精製して表題化合物185mgをオフホワイト
の固体として得た。
1H NMR（CDCl3）:1.02（9t,3H）,1.7−1.9（m,2H）,1.9
0（s,3H）,1.91（s,3H）,2.30（s,3H）,2.53（s,3H）,
2.62（s,3H）,3.41（s,3H）（,3.5−3.89（m,2H）,5.64
（m,1H）,6.94（s,2H）ppm. 実施例24 A.2−（２−エチルヘキサノイル）−３−メトキシブト
−２−エンニトリル 表題化合物は４−エチル−３−オキソオクタンニトリ
ル、無水酢酸及びオルト酢酸トリメチルから出発して実
施例2Aの方法によって製造して茶色の油を得、それをシ
リカゲルを通して精製して２つの異性体の混合物として
明るい茶色の油を得た。1 H NMR（CDCl3）:0.8−0.95（m,6H）,1.1−1.8（m,8
H）,2.62（２組のs,3H）,3.0−3.2（m,1H）,4.0（two s
ets of s）ppm. B.1−［５−アミノ−３−メチル−１−（2,4,6−トリメ
チルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イル］−２−エ
チルヘキサン−１−オン 表題化合物は２−（２−エチルヘキサノイル）−３−
メトキシブト−２−エンニトリル及びトリメチルフェニ
ルヒドラジンから出発し、実施例22Bの方法によって黄
色の油として製造した。
1H NMR（CDCl3）:0.85−1.0（m,6H）,1.20−1.40（m,4
H）,1.40−1.70（m,2H）,1.70−1.85（m,2H）,2.026
（s,3H）,2.033（s,3H）,2.32（s,3H）,2.51（s,3H）,
2.98−3.05（m,1H）,5.67（s,2H）,6.96（s,2H）ppm. C.4−（１−エチルペンチル）−６−メチル−３−メチ
ルスルファニル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン 表題化合物は１−［５−アミノ−３−メチル−１−
（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４
−イル］−２−エチルヘキサン−１−オン及びアセトア
ミドから出発し、実施例22Cの方法によって製造して表
題化合物を透明な油として得た。1H NMR（CDCl3）:0.86
−（t,6H）,1.2−1.4（m,4H）,1.7−1.9（m,2H）,1.9−
2.0（m,2H）,1.91（s,3H）,1.93（s,3H）,2.35（s,3
H）,2.70（s,3H）,2.74（s,3H）,3.24−3.35（m,1H）,
6.99（s,2H）ppm. 以下の製造例は上記の実施例で使用された出発材料の
製法を示す。
製造例Ａ ５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−
トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボキ
サミド： メタノール250ml中のビス（メチルチオ）メチレンシ
アノアセトアミド（7.800g、50ミリモル）及び2,4,6−
トリクロロフェニルヒドラジン（10.575g、50ミリモ
ル）の混合物を還流で2.5時間加熱した。混合物を冷却
し、水を添加した。沈殿物が形成され、ろ過して表題化
合物14.323g（収率81.5％）を白い固体として得た。1 H NMR（CDCl3）:2.6（s,3H）,5.5（brs,2H）,7.5（s,2
H）ppm. クロロホルムから少量の固体を再結晶化して白い結晶を
得た；融点198〜199℃。
計数値C11H9Cl3N4OS:C,37.57;H,2.58;N,15.93;実測値:
C,37.54;H,2.51;N,15.73. 製造例Ｂ 1.5−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,6−ジ
クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド 表題化合物は製造例Ａの手順によって、2,6−ジクロ
ロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンから出
発して白い固体として製造した。1H NMR（CDCl3）:2.58
（s,3H）,5.25（brs,2H）,7.72（s,2H）ppm. 2.5−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−
トリメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボキ
サミド 表題化合物は製造例Ａの手順によって、2,4,6−トリ
メチルフェニルヒドラジンから出発して白い固体として
製造した。1H NMR（CDCl3）:1.98（s,6H）,2.25（s,3
H）,2.5（s,3H）,5.2（brs,2H）,7.9（s,2H）ppm. 3.5−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,6−ジ
クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾール−４−カルボニトリル 表題化合物は製造例Ａの手順によって、ビス（メチル
スルファニル）メチレンマロンニトリル及び2,6−ジク
ロロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンから
出発して製造した。1 H NMR（CDCl3）:2.5（s,3H）,4.5（s,2H）,7.75（s,2
H）ppm. 4.5−アミノ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H
−ピラゾール−４−カルボニトリル 表題化合物は製造例Ａの手順によって、エトキシメチ
レンマロンニトリル及び2,4,6−トリクロロフェニルヒ
ドラジンから出発してオレンジ色の固体（融点208.5〜2
09.5℃）として製造した。1 H NMR（CDCl3）:4.5（brs,2H）,7.5（s,2H）,7.7（s,1
H）ppm. 実施例Ｃ ５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,6−ジ
クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド ５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,6−
ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピ
ラゾール−４−カルボニトリル（2.7g、7.35ミリモ
ル）、30％の過酸化水素（10ml）、水酸化アンモニウム
（90ml）、メタノール（70ml）及び水（15ml）の混合物
を圧力反応器で10時間撹拌した。混合物をろ過し、水で
洗浄してオフホワイトの固体を得た。ろ液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して
更に生成物をオフホワイトの固体として回収した。両方
のオフホワイトの固体を合わせ、製造例Ｂの第一の表題
化合物と同じ所望の表題化合物1.400gを得た。
製造例Ｄ ５−アミノ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H
−ピラゾール−４−カルボキサミド 冷却した濃硫酸（10ml）に５−アミノ−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボ
ニトリル（4.000g、13.9ミリモル）を45分間かけて少量
ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌
した。混合物を撹拌しながら氷の上に注ぎ、溶液を氷浴
で15％のNaOHで中和した。沈殿物が形成され、ろ過して
黄色の固体3.57gを得た。1 H NMR（CDCl3）:5.3（brs,2H）,5.6（brs,2H）,7.5
（s,2H）,7.7（s,1H）ppm. 製造例Ｅ ２−シアノ−３−（Ｎ′−2,4,6−トリクロロフェニル
ヒドラジノ）ブト−２−エン酸アミド エタノール15ml及びクロロホルム3mlの中の２−シア
ノ−３−エトキシブト−２−エン酸アミド（616mg、４
ミリモル）及びトリクロロフェニルヒドラジン（730m
g、４ミリモル）の混合物を還流で６時間加熱して表題
化合物754mgを白い固体として得た。融点204〜206℃。1
H NMR（DMSO−d6）:2.35（s,3H）,6.95（brs,2H）,7.6
（s,2H）,7.95（s,1H）,11.7（s,1H）ppm. 製造例Ｆ ２−シアノ−３−（Ｎ′−2,4,6−トリクロロフェニル
ヒドラジノ）ペント−２−エン酸アミド 表題化合物は製造例Ｅと同じ手順によって、２−シア
ノ−３−メトキシペント−２−エン酸アミドから出発し
て、黄色の固体として製造した。1H NMR（CDCl3）:1.2
（t,3H）,3.0（q,2H）,4.0（s,3H）,5.5（brs,1H）,6.0
（brs,1H）ppm. 製造例Ｇ 3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−
1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−オール ２−シアノ−３−（Ｎ′−2,4,6−トリクロロフェニ
ルヒドラジノ）ブト−２−エン酸アミド（0.620g、2.02
ミリモル）及びアセトアミド（1g、16.95ミリモル）の
混合物を還流で15時間加熱した。混合物を冷却し、水で
希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を分離脱水
し、濃縮して表題化合物0.325g（47％）を茶色の固体と
して得た。1H NMR（CDCl3）:2.5（s,3H）,2.7（s,3H）,
7.5（s,2H）ppm. 製造例Ｈ ３−エチル−６−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフ
ェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−
オール 表題化合物の粗な材料は製造例Ｇと同じ方法によって
茶色の固体として製造し、精製せずに次の工程に直接使
用した。
製造例Ｉ ２−シアノ−３−（Ｎ′−2,4,6−トリクロロフェニル
ヒドラジノ）ヘキス−２−エン酸アミド 表題化合物は製造例Ｅと同じ手順によって２−シアノ
−３−メトキシヘキス−２−エン酸アミドから出発し
て、黄色の固体として製造した。1H NMR（CDCl3）:1.07
（t,3H）,1.71（m,2H）,2.87（dd,2H）,6.19（s,1H）,
7.29（s,2H）,11.50（s,1H）ppm. 製造例Ｊ ５−アミノ−３−ｎ−プロピル−１−（2,4,6−トリク
ロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボキサミド ２−シアノ−３−（Ｎ′−2,4,6−トリクロロフェニ
ルヒドラジノ）ヘキス−２−エン酸アミド（1.920g、5.
552ミリモル）及びアセトアミド（3.262g、55.20ミリモ
ル）の溶液を還流で３時間加熱した。反応混合物を冷却
し、水20mlで処理した。沈殿物が形成され、ろ過してベ
ージュ色の固体2.024gを得た。固体を酢酸エチル及び水
に溶解した。有機層を分離し、脱水し、濃縮して表題化
合物1.685gを得た。1 H NMR（CDCl3）:1.02（t,3H）,1.82（m,2H）,2.75（t,
2H）,5.4（brs,1H）,5.55（brs,1H）,7.5（s,2H）ppm. 製造例Ｋ ３−ｎ−プロピル−６−メチル−１−（2,4,6−トリク
ロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
−４−オール 製造例Ｊの表題化合物（1.617g、4.85ミリモル）及び
アセトアミド（3.203g、5.42ミリモル）を還流で５時間
加熱した。液体クロマトグラフィー（t1c）によって全
ての出発材料が消費されたことが示された。混合物を冷
却し、水で停止した。沈殿物が形成され、ろ過してベー
ジュ色の固体を得た。前記固体をクロロホルム及び水に
溶解した。有機層を分離し、脱水し、濃縮して表題化合
物の茶色の油1.617gを得た。1H NMR（CDCl3）:0.95（t,
3H）,1.84（m,2H）,2.44（s,3H）,2.95（t,2H）,7.48
（s,2H）,11.15（brs,1H）ppm. 製造例Ｌ ５−アミノ−１−ナフチル−３−メチルスルファニル−
1H−ピラゾール−４−カルボキサミド 表題化合物は製造例Ａの手順によってビス（メチルス
ルファニル）メチレンシアノアセトアミド及びナフチル
ヒドラジンから出発して黄色の固体として製造した。1 H NMR（CDCl3）:2.6（s,3H）,4.0（s,1H）,5.3（brs,1
H）,5.45（brs,1H）,7.45−7.6（m,5H）,7.9−8.05（m,
2H）ppm. 製造例Ｍ 3,6−ジメチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−
1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−オール メタノール5ml中の２−シアノ−３−エトキシブト−
２−エン酸アミド（573mg、3.72ミリモル）、2,4,6−ト
リメチルフェニルヒドラジンHCl塩（695mg、3.72ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（377mg、3.73ミリモル）の
混合物を還流で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、
水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、
濃縮して茶色の固体434mgを得、それを次の反応で直接
使用した。
この茶色の固体をアセトアミド（1.600g、27ミリモ
ル）で処理し、還流で15時間加熱した。反応混合物を冷
却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を脱
水し、濃縮して深紅色の固体400mgを得、クロロホルム
を溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによってそれを精製して表題化合物の褐色の固体
110mgを得た。1H NMR（CDCl3）:2.0（s,3H）,2.3（s,3
H）,2.45（s,3H）,2.65（s,3H）,7.0（s,2H）ppm. 製造例Ｎ ６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−
トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−オール ５−アミノ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−
３−メチルチオピラゾール−４−カルボキサミド（7.03
2g、20ミリモル）及びアセトアミド（8.850g、150ミリ
モル）の混合物を還流で15時間加熱した。混合物を冷却
し、水及び少量のエタノールで停止した。沈殿物が形成
され、ろ過して表題化合物の茶色の固体4.343g（58％）
を得た。1 H NMR（CDCl3）:2.5（s,3H）,2.65（s,3H）,7.5（s,2
H）,12.2（brs,1H）ppm. 実施例Ｏ ６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,6−ジ
クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−オール 表題化合物は製造例Ｎと同じ方法によって黄色の固体
として収率66％で製造した。1 H NMR（CDCl3）:2.5（s,3H）,2.65（s,3H）,7.75（s,2
H）,11.5（brs,1H）ppm. 製造例Ｐ ６−メチル−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−
トリメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−オール ５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6
−トリメチルフェニル）−４−カルボキサミド（340m
g、1.17ミリモル）及びアセトアミド（691mg、11.7ミリ
モル）の混合物を還流で９時間加熱した。反応混合物を
水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、
濃縮して表題化合物を茶色の固体として収率74％で得
た。1H NMR（CDCl3）:2.0（s,6H）,2.3（s,3H）,2.5
（s,3H）,2.6（s,3H）,7.0（s,2H）,11.7（brs,1H）pp
m. 製造例Ｑ ６−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H
−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−オールは製造
例Ｐの方法によって５−アミノ−１−（2,4,6−トリク
ロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボキサミド
から出発して収率91％で褐色の固体として製造した。1 H NMR（CDCl3）:2.5（s,3H）,7.5（s,2H）,8.3（s,1
H）ppm. ３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−オールは、製造例Ｐの方法によって５−アミノ−３−
メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾール−４−カルボキサミド及びホルム
アミドから出発して収率75％で黄色の固体として製造し
た。1 H NMR（CDCl3）:2.65（s,3H）,7.55 and 7.60（２組の
s,2H）,7.8（s,0.5H）,8.15 and 8.25（２組のs,1H）,1
2.0（brs,0.5H）ppm. ３−メチルスルファニル−１−（2,6−ジクロロ−４
−トリフルオロメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−オールは、製造例Ｐの方法によ
って５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4
−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−1H−
ピラゾール−４−カルボキサミド及びホルムアミドから
出発して収率83％で白い固体として製造した。1 H NMR（CDCl3）:2.6（s,3H）,7.72（s,2H）,8.0（s,1
H）,12.1（brs,1H）ppm. ３−メチルスルファニル−１−（α−ナフチル）−1H
−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−オールは、製
造例Ｐの方法によって５−アミノ−３−メチルスルファ
ニル−１−（α−ナフチル）−1H−ピラゾール−４−カ
ルボキサミド及びホルムアミドから出発して収率64％で
茶色の固体として製造した。1 H NMR（CDCl3）:2.7（s,3H）,7.2−7.7（m,5H）,7.7−
8.1（m,3H）ppm. ３−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−オールは、製造例Ｐの方
法によって５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−
（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４
−カルボキサミド及びトリフルオロアセオアミドから出
発して融点220〜229℃、収率61％で白い固体として製造
した。1 H NMR（CDCl3）:2.6（s,3H）,7.5（s,2H）ppm. 製造例Ｒ ４−クロロ−６−エチル−３−メチルスルファニル−１
−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン ５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボ
キサミド（1.0g、2.84ミリモル）及びプロピオンアミド
（2.100g、28.77ミリモル）の混合物を200℃で15時間加
熱した。混合物を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を脱水し、濃縮して所望の生成物及び同定されな
い化合物を含む粗な材料600mgを得た。前記粗な材料を
オキシ塩化リン1.5mlで処理し、還流で３時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、氷水に注入し、撹拌した。沈
殿物が形成され、ろ過して表題化合物712mgを茶色の固
体として得た。1 H NMR（CDCl3）:1.3（t,3H）,2.7（s,3H）,3.0（q,2
H）,7.5（s,2H）ppm. 製造例Ｓ ４−クロロ−３−メチルスルファニル−６−メチル−１
−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン ３−メチルスルファニル−６−メチル−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン−４−オール（3.700g、9.85ミリモル）及びオ
キシ塩化リン（18.115g、11ml）の混合物を還流で４時
間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注入し、10分間撹
拌した。沈殿物が形成され、ろ過して表題化合物を茶色
の固体として得た。前記茶色の固体を真空下で処理して
3.718g（収率96％）を得た。1 H NMR（CDCl3）:2.65（s,3H）,2.7（s,3H）,7.5（s,2
H）ppm. 製造例Ｔ 製造例Ｓの手順を適切な1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン−４−オールから始めて表５の対応する４−ク
ロロピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ ＡＥＦ ＡＥＦ (56)参考文献 特開 昭63−258880（ＪＰ，Ａ) 米国特許3551428（ＵＳ，Ａ) 米国特許4139705（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開2430454（ＤＥ, Ａ１) 仏国特許公開2073274（ＦＲ，Ａ１) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 第111巻 要約番号19378（1989) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ （１）ｐ588〜607（1962) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 19．ｐ1565〜1567 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，23（1958）ｐ 191〜200 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，21（1956）ｐ 1240〜1256 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 第109巻 要約番号73841（1988) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 第108巻 要約番号75765（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、Ａは、NR1R2、CR1R2R11、C(=CR1R12)R2、NHCR1
    R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、
    CR2R11OR1、CR2R11SR1またはC(O)R2であり； R1は、水素、または、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、C1-6アルコキシ、 （C1-2アルキル）、アミノ、NH（C1-4アルキル）、Ｎ
    （C1-2アルキル）（C1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキ
    ル）、OC（Ｏ）NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-2アルキ
    ル）Ｃ（Ｏ）（C1-4アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
    （C1-2アルキル）［ここで前記（C1-6）アルキルは１ま
    たは２つの二重または三重結合を含んでもよい］からな
    る群から独立に選択される１または２個の置換基R6で置
    換されていてもよいC1-6アルキルであり； R2はC1-12アルキル、アリールもしくは（C1-10アルキレ
    ン）アリール［ここで前記アリールは、フェニル、ナフ
    チル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリ
    ル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリ
    ル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾ
    リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、
    トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ア
    ザインドリル、オキサゾリルまたはベンゾオキサゾリル
    である］、３〜８員シクロアルキルもしくは（C1-6アル
    キレン）シクロアルキル［ここで前記シクロアルキルは
    Ｏ、ＳまたはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4アルキル、
    ベンジルまたはC1-4アルカノイルである）のうちの１つ
    または２つを含んでもよい］であり、これらの基は、ク
    ロロ、フルオロもしくはC1-4アルキルのうちの１〜３
    個、または、ヒドロキシ、ブロモ、ヨード、C1-6アルコ
    キシ、 Ｓ（C1-6アルキル）、NH2、NH（C1-2アルキル）、 SH、CN、NO2、SO（C1-4アルキル）、SO2（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C1-4アルキル）
    （C1-2アルキル）のうちの１個で独立に置換されていて
    もよく、前記C1-12アルキルまたはC1-10アルキレンは１
    つまたは２つの二重または三重結合を含んでもよく； NR1R2またはCR1R2R11は、必要によっては１つもしくは
    ２つの二重結合を有するか、またはＯ、ＳもしくはＮ−
    Ｚ［ここでＺは水素、C1-4アルキル、ベンジルまたはC
    1-4アルカノイルである］のうちの１つまたは２つを含
    む飽和４〜８員環を形成し得； R3は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
    ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2
    アルキル）、SH、Ｓ（C1-4アルキル）、SO（C1-4アルキ
    ル）またはSO2（C1-4アルキル）であり、ここで前記C
    1-4アルキル及びC1-6アルキルは１または２つの二重ま
    たは三重結合を含んでもよいし、ヒドロキシ、アミノ、
    C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メ
    チルアミノ、エチルアミノ、 フルオロ、クロロまたはC1-3チオアルキルからなる群か
    ら独立に選択される１〜３個の置換基R7で置換されてい
    てもよく； R4は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、C1-6アルコキシ、アミノ、NH（C1-6アルキ
    ル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-2アルキル）、SOn（C
    1-6アルキル）［ここでｎは０、１または２である］、
    シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアミドであり、
    ここで前記C1-6アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、カル
    ボキシ、アミド、 NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキ
    ル）、 C1-3アルコキシ、C1-3チオアルキル、フルオロ、ブロ
    モ、クロロ、ヨード、シアノまたはニトロのうちの１〜
    ３個で置換されていてもよく； R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリン、ピラジノリル、ピリミジル、
    イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
    ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チア
    ゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
    ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
    リル、インドリル、ピロロピリジル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピ
    ペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリルのうちの１〜
    ２個を含む３〜８員シクロアルキルもしくは９〜12員ビ
    シクロアルキルであり、これらの基は各々独立に、フル
    オロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、C1-6アルキル、C1-6
    アルコキシもしくはトリフルオロメチルのうちの１〜３
    個、またはヒドロキシ、ヨード、シアノ、ニトロ、アミ
    ノ、シクロプロピル、NH（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4ア
    ルキル）（C1-2アルキル）、COO（C1-4アルキル）、CO
    （C1-4アルキル）、SO2NH（C1-4アルキル）、SO2N（C
    1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SO2NH2、NHSO2（C1-4
    アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2（C1-6アルキ
    ル）［ここで前記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは１ま
    たは２つの二重または三重結合を有してもよいし、フル
    オロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジ
    メチルアミノまたはアセチルのうちの１または２個で置
    換されていてもよい］のうちの１個で置換されていても
    よい； R11は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、COO（C
    1-2アルキル）、シアノまたはCO（C1-2アルキル）であ
    り； R12は水素またはC1-4アルキルであるが、但し （ａ）Ａは直鎖C1-12アルキルではなく； （ｂ）R5は糖基ではなく； （ｃ）R3及びR4が水素であり、且つR5がクロロフェニル
    であるとき、ＡはNHCH(CH3)−(CH2)3−N(C2H5)2ではな
    く； （ｄ）R3が水素、C1-6アルキル、ヒドラジノ、クロロ、
    ブロモ、SHまたはＳ（C1-4アルキル）であり、R4が水素
    であり、且つR5がC3-8シクロアルキルであるとき、Ａは
    ヒドラジノ、NH（C1-2アルキル）またはＮ（C1-6アルキ
    ル）（C1-12アルキル）ではなく； （ｅ）R3及びR4が水素であり、且つＡがNH(CH2)mCOOH
    ［ここでｍは１〜12である］であるとき、R5は、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモまたはヨードうちの１個で置換され
    たフェニルではなく； （ｆ）R3が水素、ヒドロキシ、メチルチオ、クロロまた
    はNHベンジルであり、R4が水素であり、且つR5がクロロ
    フェニルまたはブロモフェニルであるとき、ＡはNH（C
    1-12アルキル）、NHアリルまたはＮ（C1-6アルキル）
    （C1-12アルキル）［ここで前記C1-12アルキルは、NC2H
    5、または１もしくは２個のブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、NC2H5フェニルもしくはモルホリノプロピルで置換
    されていてもよいNHベンジルで置換されていてもよい］
    ではなく； （ｇ）R3及びR4が水素であり、且つR5がニトロフェニル
    であるとき、ＡはNHR2［ここでR2は、２つのヒドロキシ
    で置換されていてもよいC1-12アルキルであるかまたはR
    2はフェニルもしくはベンジルである］ではなく； （ｈ）R3がクロロまたはＯ（C1-6アルキル）であり、R4
    が水素であり、且つＡがNR1R2［ここでR1及びR2は独立
    に水素またはC1-6アルキルである］であるとき、R5はク
    ロロフェニルではなく；また （ｉ）R3が水素であり、Ａがベンジルまたはフェネチル
    であり、且つR4がフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
    ドであるとき、R5は５′−デオキシ−リボフラノシルま
    たは５′−アミノ−５′−デオキシ−リボフラノシルで
    はない；また （ｊ）R5がフェニルのとき、２または３個の置換基で置
    換されたフェニルである］ の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩。
  2. 【請求項２】R1が、C1-4アルキル、（C2-4アルキレン）
    Ｏ（C1-4アルキル）またはC2-4ヒドロキシアルキルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が、C1-5アルキルである請求項１または
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が（C1-4アルキレン）アリールであり、
    前記アリールが、フェニル、チエニル、ベンゾフラニ
    ル、フラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、ピリジル
    またはベンゾチアゾリルである請求項１または２に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】R2が、ベンジル、フェニルエチル、ｐ−フ
    ルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベン
    ジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
    −トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（ｔ−ブチル）ベ
    ンジル、ｐ−エチルベンジル、（２−チエニル）メチ
    ル、（２−チエニル）エチル、（２−フラニル）メチ
    ル、２−（４−クロロチエニル）メチル、（２−ベンゾ
    フラニル）メチル、（２−ベンゾチエニル）メチル、
    （２−チアゾリル）メチルまたは（２−ベンゾチアゾリ
    ル）メチルである請求項１または２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3が、メチル、エチル、メトキシ、フルオ
    ロまたはクロロである請求項１から５のいずれか一項に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】R4が、メチルチオ、メチルスルフィニル、
    メチルスルホニル、水素、メチル、エチルまたはｎ−プ
    ロピルである請求項１から６のいずれか一項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】前記置換基が独立に、フルオロ、クロロ、
    ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、C1-6アルキル［ここでC1-6アルキルは、ヒドロキ
    シ、C1-4アルコキシもしくはフルオロのうちの１個で置
    換されていてもよいし１つの二重もしくは三重結合を有
    してもよい］、−（C1-4アルキレン）Ｏ（C1-2アルキ
    ル）、C1-3ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホルミ
    ル、COO（C1-2アルキル）、−（C1-2アルキレン）アミ
    ノまたは−Ｃ（Ｏ）（C1-4アルキル）である請求項１か
    ら７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】３−｛（４−メチルベンジル）−［3,6−
    ジメチル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−
    ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝
    −プロパン−１−オール； ジエチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１
    −（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4
    −ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ２−｛ブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル
    −１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ
    ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−エタノ
    ール； ジブチル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１
    −（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4
    −ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルファニ
    ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
    ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−メチル−３−メチルスルファニ
    ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
    ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−シクロプロピルメチル−［６−メチル−３−メ
    チルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
    ル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
    ル］アミン； ジ−１−プロピル−［６−メチル−３−メチルスルファ
    ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
    ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ジアリル−［６−メチル−３−メチルスルファニル−１
    −（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4
    −ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−クロロ−３−メチルスルファニ
    ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
    ロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； ブチル−エチル−［６−メトキシ−３−メチルスルファ
    ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
    ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン； プロピル−エチル−［3,6−ジメチル−１−（2,4,6−ト
    リメチルフェニル）−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミ
    ジン−４−イル］アミン； ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−メチ
    ルスルファニル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）
    −1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】（ａ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子に
    よって誘発または助長される疾患、または（ｂ）関節
    炎、喘息及びアレルギーといった炎症性障害；不安；抑
    うつ；疲労症候群；頭痛，疼痛；癌；クローン病、痙性
    結腸及び過敏性結腸を含む過敏性腸症候群；免疫機能不
    全；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイ
    マー病のごとき神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不
    振のごとき食事障害；出血性ストレス；薬物及びアルコ
    ール禁断症状；薬物中毒；ストレス誘発性精神病的エピ
    ソード；及び妊娠困難の治療用医薬組成物であって、か
    かる疾患の治療に有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化
    合物と医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成物。
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Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
BR9407799A (pt) * 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU1884595A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
DK0765327T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-29 Pfizer Pyrazolo- og pyrrolopyridiner
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
CA2183834C (en) * 1995-08-22 2003-09-09 Hiroshi Maeda Antihypertensive agents containing pyrazolopyrimidine derivatives
DE69628804T2 (de) * 1995-12-08 2003-12-18 Pfizer Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
CZ244598A3 (cs) * 1996-02-07 1998-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru
CA2233307A1 (en) 1996-02-07 1997-08-14 Terence J. Moran Thiophenopyrimidines
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
EP0901476A4 (en) * 1996-03-26 2001-08-16 Du Pont Pharm Co PYRIDINES AND PYRIMIDINES FUSION ARYLOXY AND ARYLTHIO AND DERIVATIVES THEREOF
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ATE228518T1 (de) * 1996-06-06 2002-12-15 Otsuka Pharma Co Ltd Amid derivate
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
NZ333727A (en) * 1996-08-06 2000-09-29 Pfizer Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
CA2265672C (en) * 1996-09-16 2008-12-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
SE9701398D0 (sv) * 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO1999011643A1 (en) * 1997-09-02 1999-03-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6559152B2 (en) 1998-10-13 2003-05-06 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
CN1217945C (zh) * 1998-11-12 2005-09-07 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
ATE240958T1 (de) * 1998-11-12 2003-06-15 Neurocrine Biosciences Inc Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
WO2001007413A1 (en) 1999-07-22 2001-02-01 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
WO2001025241A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US7605175B2 (en) 2001-03-02 2009-10-20 Gpc Biotech Ag Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
HU229317B1 (en) 2001-03-13 2013-10-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, and enantiomers of the same az cortikotropine releasing factor (cfr) ligands
US7091215B2 (en) 2001-04-27 2006-08-15 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DE10219435A1 (de) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TWI259083B (en) * 2002-05-24 2006-08-01 Nat Health Research Institutes Anti-enterovirus compounds
KR100468352B1 (ko) * 2002-09-24 2005-01-27 한국과학기술연구원 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
PL213633B1 (pl) 2002-10-22 2013-04-30 Eisai R&D Management Co Ltd Pochodne 7-fenylopirazolopirydyny, srodek terapeutyczny lub profilaktyczny i zastosowanie
RU2353358C2 (ru) 2002-12-13 2009-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Производные прегабалина для лечения приливов
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7786112B2 (en) 2003-04-07 2010-08-31 Agennix Usa Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
EP1615930A2 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA, Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists
WO2004092173A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050070542A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-31 Hodgetts Kevin J. 5-Aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
GB0326168D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327319D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
KR101155883B1 (ko) 2003-12-23 2012-06-20 아제닉스 유에스에이 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 저해제, 그 조성물 및 그의 용도
CA2556450C (en) * 2004-02-17 2013-08-06 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
KR20130116378A (ko) * 2004-02-17 2013-10-23 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
WO2005112936A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
CA2604759A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
PE20061298A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c
AR055054A1 (es) * 2005-04-22 2007-08-01 Wyeth Corp Cristales formados de clorhidrato de (((2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2,3- dihidro-1-benzofurano-2-il) metil ) amina
WO2006116151A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
AU2006249761A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20090234117A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-17 Toshihiko Kashiwagi Pyrazolopyrimidine Derivative
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
WO2006134459A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7763624B2 (en) 2005-08-22 2010-07-27 Amgen Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors
MX2008012094A (es) * 2006-03-24 2008-10-03 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion.
EP2557080A1 (en) 2006-04-04 2013-02-13 The Regents of The University of California Method for identifying pI3-kinase antagonists
WO2007115822A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnkl /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
DE102006029074A1 (de) 2006-06-22 2007-12-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
KR101315610B1 (ko) * 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
CA2706203A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
EP2254420A4 (en) 2008-02-20 2012-02-15 Targia Pharmaceuticals CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009128383A1 (ja) 2008-04-15 2009-10-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
JP5788316B2 (ja) 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
BRPI0918971A2 (pt) 2008-08-26 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int tienopirimidinas para composições farmacêuticas
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
WO2010045542A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
WO2011104340A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
BR112012021364A2 (pt) 2010-02-26 2016-10-25 Boehringer Ingelheim Int "compostos cicloalquila contendo tienopirimidinas e composições farmacêuticas".
AR080711A1 (es) * 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2636588C2 (ru) * 2011-08-11 2017-11-24 ИНТЕЛЛАЙКИН, ЭлЭлСи Полиморфы ингибитора киназы
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
PT2766367T (pt) * 2011-10-14 2022-08-12 Scandion Oncology As Derivados de 4-amino-3-fenilamino-6-fenilpirazolo[3,4-d]pirimidina para o tratamento de infeções virais, em particular infeções por picornavírus
DE102012004736A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
WO2018081451A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Indiana University Research And Technology Corporation Small molecule protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) inhibitors and methods of treatment
US10729693B2 (en) * 2018-03-02 2020-08-04 Ponce Medical School Foundation, Inc. Compositions and methods for the treatment of endometriosis
CN110734439A (zh) * 2019-11-07 2020-01-31 中国药科大学 一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2965643A (en) 1960-12-20 Derivatives of pyrazolo
US3551428A (en) 1956-02-10 1970-12-29 Ciba Geigy Corp New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
FR1311787A (fr) * 1961-05-10 1962-12-14 Ciba Geigy Procédé de préparation de 4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines
FR2073274A1 (en) * 1969-12-15 1971-10-01 Sapchim Fournier Cimag Sa 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidines prepn
DE2430454A1 (de) * 1974-06-25 1976-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine
US4139705A (en) * 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
JPS58208283A (ja) 1982-05-28 1983-12-03 Shigeji Ueda フルフリ−ルアルコ−ルを原料とし時日の変化を伴つても全然変色のない溶剤の製造法
US4426384A (en) 1982-08-05 1984-01-17 John R. A. Simoons Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases
IT1154024B (it) 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US5153352A (en) 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5391739A (en) * 1989-03-29 1995-02-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Selective adenosine receptor agents
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2100863A1 (en) 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
AU665184B2 (en) * 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 第１０８巻 要約番号７５７６５（１９８８）
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 第１０９巻 要約番号７３８４１（１９８８）
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 第１１１巻 要約番号１９３７８（１９８９）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９．ｐ１５６５〜１５６７
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５（１）ｐ５８８〜６０７（１９６２）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１（１９５６）ｐ１２４０〜１２５６
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（１９５８）ｐ１９１〜２００

Also Published As

Publication number Publication date
EP0674642A1 (en) 1995-10-04
JPH07509728A (ja) 1995-10-26
IL107944A (en) 2000-12-06
CN1034175C (zh) 1997-03-05
AU5728194A (en) 1994-07-04
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PL309359A1 (en) 1995-10-02
HU9303613D0 (en) 1994-04-28
PL177028B1 (pl) 1999-09-30
GR3034507T3 (en) 2000-12-29
IL107944A0 (en) 1994-04-12
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EG20273A (en) 1998-05-31
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