RO104070B1 - Preparation method of some perhydrooxacycloalka-(1, 2-a)-imidizol - Google Patents

Preparation method of some perhydrooxacycloalka-(1, 2-a)-imidizol Download PDF

Info

Publication number
RO104070B1
RO104070B1 RO138146A RO13814689A RO104070B1 RO 104070 B1 RO104070 B1 RO 104070B1 RO 138146 A RO138146 A RO 138146A RO 13814689 A RO13814689 A RO 13814689A RO 104070 B1 RO104070 B1 RO 104070B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
carbon atoms
isobutyl
compound
Prior art date
Application number
RO138146A
Other languages
English (en)
Inventor
Pinza Mario
Farina Carlo
Cerri Alberto
Teresa Riccaboni Maria
Original Assignee
I S F Sp A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by I S F Sp A filed Critical I S F Sp A
Publication of RO104070B1 publication Critical patent/RO104070B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați și perhidrooxacicloalca-(l,2-a)-imidazol cu formula generală T:
(I) în care Rt este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, CHRgCONHR^ sau CHReCOORy în care Rg și R7 sînt fiecare hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; R2 este hidrogen, alchil cu 1 la 5 atomi de carbon sau orice radical R2 al unui aminoacid R2CH(NH2)-COOH; R3 este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, CONH2 sau CO?Rg în care Rs este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și n este 2,3 sau 4.
Se cunosc procedee pentru prepararea unor compuși avînd o activitate nootropică. în special derivații 4-substituiți ai 2oxo-l-pirolidinacetamidei sînt evaluați drept agenți psihotropici care refac funcția cognitivă, deterioartă, ca rezultat al diferitelor metodologii. Aceste medicamente sînt descrise, de exemplu, în Pharm. Res. Commun., k6. 67, (1984) de către Banfi și alții și în Drug Developement Res.; 27, 447 (1982) de către Itil și alții. Un membru deosebit de cunoscut al mai sus amin titei clase este 4-hidroxi-2-oxo-l-pirolidinacetamida (oxiracetam)..
Scopul invenției este extinderea gamei agenților nootropici.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în asocierea materiilor prime cu condițiile de reacție pentru obținerea acestor compuși.
Procedeul conform invenției constă în ciclizarea unui compus cu formula generală II:
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. A) Izobutil (E)-l-benziloxicarb(mil-4-oxo-2-imidazolidi.neacrilat
La o soluție de izobutil (E)-4-oxo-butenoat 11 g(70,43 mmoli) în 170 1 toluen au fost adăugate 14,67 g (70,43 mmoli) benziloxicarbonil-glicinamidă și 0,67 g (3,5 mmoli) monohidrat acid />-toluensulfonic. Amestecul a fost refluxat, timp de 4 h, într-un aparat Dean-Stark. Soluția obținută a fost răcită, materia precipitată a fost filtrată și filtrul a fost spălat cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu 50 ml și 50 ml soluție de sare. Faza organică, uscată peste sulfat de sodiu anhidru, a fost evapofată pînă la sec. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (etil acetat-ciclohexan 1:1). Fracțiile colectate au fost evaporate și reziduul, triturat cu diizopropileter a dat 7,72 g (31,6%) compus titlu precum un solid alb, m.p. 97...100°C. NMR (CDC13): deltaH=6,80 (ABX, JAB = 15 Hz, JAX= 7 Hz, 1H, CH=CH-CO), 6,15 (c.a., 1H,
CH=CH-CO), 5,70 (ABX, JAB = 7 Hz, CH=CH-CH), 4,10 și 3,97 (AB_, J = 16 Hz, 2H, COCH^N). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 346 (M)+, 239 (M-C7H7O)+, 91 (C7H7 +).
B) Izobutil 4-oxo-2-imidazolidinepropanoat
La o soluție de izobutil (E)-l-(benziloxicarbonil-4-oxo-2-imidazolidineacrilat 7,7 g (22,2 mmoli) în 200 ml etanol 96%, a fost adăugat paladiu 5% pe cărbune vegetal (0,5 g) și a fost sulfat hidrogen la 20°C și presiunea atmosferică, timp de 2 h. îndepărtarea catalizatorului și evaporarea solventului a dat un reziduu care a fost triturat cu diizopropil eter pentru a da 4,1 g (86%) de compus din titlu, m.p. 50-52°C. NMR (CDC13): deltaH = 4,45(t, J = 6 Hz, 1H, N-CH -N), 3,10(s, 2H, N-CH^CO). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 214 (M*), 157 (M-C4H9)+, 85 (M-C7H13O2)t.
C) 2,5-dioxohexahidro-lH-pirolo( 1,2-a)-imidazolă
Izobutil 4-oxo-2-imidazolidinepropinoat g, (18,7 mmoli) a fost amestecat la
12O...13O°C (temperatură exterioară) sub vid, timp de 3 la 5 h. Reziduul a fost triturat cu etilacetat pentru a da 0,75 g (28,6%) de compus din titlu, m.p. 155-157°C. NMR (CDC13): deltaH=5,45 (t,J=6 Hz, 1H, CH), în care R1 pînă la R3 și n au semnificațiile descrise pentru formula I, R4 este hidrogen și Rs este alchil sau benzii cu 1 la 4 atomi de carbon în prezența unei baze, prin încălzire în solvent apos la
40... 100°C sau fără solvent sub vid.
4,23 și 3,60 (ABQ, J = 16 Hz, 2H,
COCH2N). MS (E.L, 70 eV, 1,5 mA) m/z = 140 (M+), 97 (M-CONH)+.
Materia primă se prepară astfel:
(A) Izobutil (E)-4-hidroxi-2-butaîioat. La o soluție avînd o temperatură apropiată de 0°C au fost adăugate 300 g (1,9 mmoli) izobutil 3,4-epoxibutanoat în 2,5 1 toluen a fost adăugat sub formă de porții hidrură de sodiu [55% suspensie în ulei, g (0,07 mol)]. Soluția a fost amestecată la 0...5°C, timp de 1 h, apoi a fost adăugată din nou hidrură de sodiu 55% (3g, 0,07 moli). După amestecarea la temperatura camerei, timp de 1 h, soluția a fost spălată cu 0,4 1 soluție de sare conținînd 60 ml acid clorhidric 10%, apoi de două ori cu cîte 300 ml soluție de sare fiecare. Soluția organică a fost uscată peste sulfat de sodiu anhidru și evaporată la sec. Distilarea reziduului a dat 175 g (58,3%) din compusul din titlul, precum un ulei fără culoare, b.p. 89-90°C (0,5 mmHg). NNR (CDC13): deltaH: 7,05 (dt, J = 15 și
Hz, 1H, CH=CH-CO), 6,12 (dt, J - 15 și 2 Hz, 1H, CH=CH-CO), 4,40 (c.a., 2H, CILOH). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = = 127 (M-CH20H)+, 85 (M-C^O,)*.
(B) Izobutil (E)-4-oxo-butenoat. La o suspensie de piridinium 100 g(0,463 mol) în diclor metan 350 ml, a fost adăugată o soluție de 50 g, (0,316 moli) de izobutil (E)-4-hidroxicrotonat, în 150 ml diclormetan. Temperatura internă a crescut în mod gradat la 40°C și amestecarea a fost continuată, timp de 2 h, fără răcire. A fost adăugat 0,9 1 dietileter și aupranatantul a fost decantat din guma neagră. Reziduul insolubil a fost spălat de 2 ori cu 300 ml dietileter în porții. Soluțiile organice combinate au fost trecute printr-un strat de Florisil și solventul a fost îndepărtat prin distilare, producîndu-se 45,3 g (91,6%) de compus din titlul, sub forma unui ulei galben pal, Rf = 0,5 (plăci de silicagel, ciclohexanetil acetat 6:4). NMR(CDC13): deltaH = 9,80 (ABX, 1H, CHO), 6,98 și 6,75 (ABX, JAB = 15 Hz, 2H, CH=CH). MS (E.I. 70 eV, 1,5 mA) m/z = 155 (M-H)+, 85 (M-^HjO/..
(C) Izobutil 4-oxobu.tanoat.i La 6 soluție de izobutil (E)-4-oxo-2-butenoat (97 g, 0,62 mol) în etanol 96% (800 ml), a fost adăugat paladiu 5% pe cărbune vegetal (9,7 g) și a fost introdus hidrogen gazos la 5,..10°C și presiune atmosferică, timp de 20 h. îndepărtarea catalizatorului și evaporarea solventului au dat 97,6 g (99%) de compus din titlu; Rf = 0,41 (plăci de silicagel, eluent: ciclohexan-etil acetat 6:4). NMR (CDC13): deltaH=12,5 (d,J = 1Hz, 1H, CHO); 3,85 ( d, J = 6 Hz, 2H, COOCH,); 2,80-2,40 (c.a., 1H, C^CHMe^; 0,90 (d, J=6 Hz, 6H, CH,). MS (E.I., 70 eV, l, 5 mA) m/z = 103 (M-C3H3O)+, 85 (M-CWV.» 57 (M-C4H5O3)+.
Exemplul 2. A. Izobutil (4S)-4-metil-5-oxo-2-imidazolidinepropanoat.
La o suspensie de L-alaninamidă clorhidtat (2,4 g, 19,3 mol) în 20 ml butanol, 3 g (17,96 mol) izobutil-4-oxobutanoat și 1 g (9,3 mmol) carbonat de sodiu au fost adăugate și amestecul refluxat, timp de 7 h. După răcire, precipitatul a fost filtrat și filtratul a fost evaporat la uscare. Reziduul a fost cromatografiat peste silicagel (diclormetan-metanol 9:1) pentru a da 0,87 g (20%) de compus din titlu. Sarea de clorhidrat:
m. p. 146-148°C (cu descompunere). NMR (DMSO-d^deltan: 9,20 (bs, 1H, CONH), 4,80 (t, J=6 Hz, 1H, HN-CH-NH), 4,00 (q, J= 8 Hz, 1H, CHCHj), 3,83 (d, J=6 Hz, 2H, COOCHj), 3,40 (bs, 1H, CHNH-CH),
2.90- 2,65 ( c.a., 2H, CÎ^CO), 2,25-1,75), (c.a. 3H, CH,CH?CO și CH(CH3)2), 1,37 (d, J=6 Hz, 3H, CHjCHNH), 0,87 (d, J=6 Hz, 6H, CH(CH3)2). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 228 (M+), 171 (M-C4H))+,
155(M-C4HsO)+, 99 (M-CjH^O^*.
(B). (3S)-2,5-dioxo3-metilhexahidro-lH-pirolo-(l,2-a)-alimidazol.
0,870 g (3,8 mmoli) izobutil (4S)-4-metil-5-oxo-2-imidazolidinepropenoat a fost amestecat fără solvent la 110... 120°C (temperatură exterioară), timp de 5 h. Reziduul se cromatografiază peste silicagel (diclo-metanmetanol, 9:1). Fracțiile colectate au fost evaporate, iar reziduul triturat cu dietil eter pentru a da 0,4 g (68,2%) de compus din titlu, m.p. 126-128°C. NMR(CDC13): deltaH= = 8,02 (bs, 1H, CONH), 5,35 (t, J=5 Hz, 1H, ΝΟΗ,ΟΗ,), 4,30 (d, J=8 Hz, NCH-CH3),
2.90- 1,80 (c.a., 4H, COCHjCH^, 1,38 (d, J=8Hz, 3H, CH3CH). MS (E.I. 70 eV,
1,5 mA) m/z = 154 (M+), 139 (M-CH3)+, 111 (M-CHN0)+, 98 (M-C3H4O)+.
Exemplul 3. A. Izobutil (4S)-4-izobutil5-oxo-2-imidazolidinpropenoat.
3,2 g (19,2 mmol) L-leucinemidă clorhidrat și izobutil 4-oxo-butanoat au fost
puse în reacție împreună în conformitate cu procedeul din exemplul IA, pentru a da compusul din titlu, .1,7 g (33%). Sare de clorhidrat: m.p. 187-188°C (cu descompunere). NMR (DMSO-de):deltaH = 9,23 și 9,18 (bs, 1H, CONH), 4,92 și 4,95 (t, J=6Hz, 1H, NHCHNH), 4,10-3,80 (c.a., 1H, COCHNH), 3,82 (d-, J = 6 Hz, 2H, COOCH^, 2,70-2,40 (c.a., 2H, CH.CO), 2,20-1,55 (c.a., 6H, CHCHjCHtCH^, NHCHCH.CH, și COOCH2CH(CH3), 0,92 și 0,87 (d, J=6 Hz, 12H, CHiqm MS (EL, 70 eV, 1,5 mA) m/z = 270 (M+), 213 (MD, 213 (M-C4Hp+, 141 (M-C^O/.
B. (3S)-2,5-dioxo-3-izobutilhexahidro-lH-pirolo(l,2-a)-alimidazol
Izobutil (4S)-4-izobutil-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat (1,4 g (5,4 mmoli) a fost încălzit la 13O...14O°C (temperatura externă), timp de 5 h. Cromatografia reziduului peste silicagel (diclormetan) metanol (9:1) a dat compusul din titlu, 0,45 g (45%) m.p. 156-157°C. NMR (CDCl3):deltaH - 7,35 (bs, 1H, CONH), 5,30 ( t, J=6 Hz, 1H, NCHNH); 4,22 (c.a., 1H, NCHCO), 2,75-1,40 (c.a., 7H, CBCHi și CHCFȚCH), 1,03 și 0,90 (d, J=6 Hz, 6H, CH,). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 196 (M +), 140(M-C3H4O)+, 84 (M-C6H10NO)+.
Exemplul 4. (ri). Izobutil (4S)-4-benzil-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat
La o soluție de 20 g (0,1 moli) de L-fenilalaninamidă clorhidrat în 200 ml apă, ajustată la pH=8,2 cu hidroxid de sodiu 10% (circa 35 ml), au fost adăugate 16 g (0,1 moli) izobutil 4-oxobutanoat. Soluția a fost refluxată, timp de 24 h. După răcire, soluția a fost extrasă de 4x200 ml diclormetan. Faza organică a fost uscată și evaporată la sec sub vid. Reziduul a fost cromatografiat peste silicagel (diclotmetanmetanol 911) pentru a da compusul din titlu 6 g (20%) precum un ulei, care a fost caracterizat drept clorhidrat, m.p. 152...155°C (cu descompunere) (după cristalizare din etanol-dietileter). NMR (DMSO-d6, CDC13): deltaH= =9,25 (bs, 1H, CONH), 7,6-7,1 (c.a., 5H, PhH), 4,90 (t, J=6,l Hz, 1H, NHCHNH), 4,17- (t, J = 6,1 Hz, 1H, CHCH2Ph), 3,84 (d, J=6,9 Hz, 2H, COOQHjCH), 3,35 (c.a. 2H, CHjPh), 2,50-1,60 (c.a., 5H,
CH>CH,CHO, CHjCHiCHjjj). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 304 (M*), 213 (M-C6H7)+, 84(0^0)*.
B. (3S)-3-benzil-2,5-dioxohexahidro-lH-pirolo(l,2-a)imidazol
O soluție de izobutil (4S)-4-benzil-5-oxo-2-imidazolidinpropionat (2,3 g (7, 33 mmoli) în toluen (100 ml) a fost refluxată timp de 8 zile. După evaporarea solventului, reziduul a fost cromatografiat peste silicagel (diclormetan-metanol 9:1). Fracțiile corespunzătoare au fost colectate și evaporate; reziduul a fost triturat cu dietileter pentru a da compus din titlul 850 g (50%),m.p. 141- 145°C. NMR (CDCl3):deltaH = 7,25 (s, 5H, PhH), 7,02 (b.s., 1H, NH), 4,25 (t, J= 4,5 Hz, 1H, PhCH2CH), 4,37 (t, J = 5 Hz, 1H, NCHNH), 3,1 (d, J=4,5 Hz, 2H, PhCH,), 2,80 - 1,6 (c.a., 4H, CHjCHj). MS (EI., 70 eV, 1,5 mA) m/z = 230 (M)+, 139 (Μ-(^Η7)+, 91 (C7H7)+, 84 (WÎO)4.
Exemplul 5. A. Metil 4-oxo-2-imidazolidinepentanoat
6,73 g (0,061 moli) clorhidrat glicinamidă și 8,8 ml (0,061 moli) metil-6-οχοhexanoat au fost puși în reacție împreună în conformitate cu procedeul din exemplul 2, pentru a da 0,83 g de compus din titlul (7,6%), m.p. 58-60°C (cu descompunere). NMR (DMSOd6): deltaH=8,10 (b.s., 1H, CONH), 4,50-4,15 (c,a., 1 H, NHCHNH), 3,55 (s, 3H, COOCH3), 3,20 (b.s., 1H, CH2NHCH), 3,05 (s, 2H, NHCHjCO), 2,34-2,10 (c.a., 2H,
CH2COO), 1,8-1,10 (c.a., 6H
CILCikCHjCH/ZOO). MS (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 200 (M+), 169 (M-0CH3)+, 85 (C3HSN2O).
B. 2,5-dioxo-lH-octahidroimidazo (1,2-a)-azepină g (5 mmoli) soluție de metil 4-oxo-imidazolidinpentanoat în 300 ml toluen a fost relfuxată timp de 80 h. După răcire, soluția se evaporă și reziduul a fost cro-matografiat peste silicagel (diclormetan-metanol 9:1) pentru a da 0, 2 g de com-pus din titlu (23%), m.p. 175-176°C. NMR(DMSO-d6): deltaH =8,60 (b.s., 1H,
8
CONH) 5,35-5,10 (c.a, 1H, NCHNH),
3,70 (s, 2H, NCH.CO), 2,60-2,10 (c.a,
2H, CH,CH2CON), 2,10-1,10 (c.a, 6H,
CBQLCH,). MS (E.I, 70 eV, 1,5 mA) m/z = 168 (M+), 85 (C3H5N2O+).
Exemplul 6. 2,5-dioxohexahidro-lH-pirolo-(l,2-a)-imidazol 1,4 g (5,76 mmoli) soluție de izobutil 5-oxo-2-imidazolidinpropionat clorhidrat în 100 ml apă a fost tratată cu 0,54 g (6,4 mmoli) bicarbonat de sodiu și încălzit la 100°C, pentru 20 h. Soluția a fost evaporată și reziduul a fost cromatografiat peste silicagel (etil actetat-acetonă-metanol 6:3:1) pentru a se obține 300 mg de compus din titlu (37%) m.p. 155...157°C.
După cum rezultă din invenție, în mod corespunzător, Ri și R3 sînt fiecare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și R2 este alchil cu 1 la 5 atomi de carbon. Mai potrivit, doi dintre R4 și R3 sînt hidrogen și al treilea este altceva decît hidrogen. De preferință Rt la R3 sînt fiecare hidrogen. De preferință n este 2. Grupurile corespunzătoare R2 care sînt radicali R2 ale aminoacidului R2CH(NH2)C07H, includ de exemplu CH3, (CH3)2CH, PhCH2, CH2OH, CH2CH2CONH2 și CH2COOH, precum și grupuri alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și 1 la 5 atomi de carbon care pot să fie drepte sau ramificate, în particular metil, etil sau izobutil.
Compușii preferați ai prezentei invenții sînt, de exemplu: 2,5-dioxohexahidro-1H-pirolo(l,2-a)-imidazola; 2,5-dioxo-7a-metilhexahidro-lH-pirolo(l ,2-a)-imidazolă; 2,5-dioxo-3-metilhexahidro-1 H-pirolo( 1,2-a)-imidazolă; 2,5-dioxo-3-izobutilhexahidro- lH-pirolo( l,2-a)-imidazolă; 2,5-dioxo-1 -etilhexahidro- lH-pirolo (1,2-a)-imidazolă; 2,5-dioxo-3,7a-dimetilhexahidro-lH-pirolo(l,2-a)-imidazolă; etil 2,5-dioxohexahidro-lH-pirolo(l,2-a)-imidazolă-1 -acetat; 2,5-dioxohexahidro- lH-pirolo( 1,2-a)-imidazolă-1 -acetamidă; (3-L)-3-benzil-2,5-dioxohexahidro-lH-pirolo-(l,2-a)-imidazolă; (3-L)-3-hidțoximetil-2,5-dioxohexahidro-1 H-pirolo-( 1,2-a)-imidazolă; 2,5-dioxohexahidro-lH-pirolo(l,2-a)-imidazolă -7a -carboxilat; 2,510
-dioxohidro-lH-pirolo(l,2-a)-imidazolă-7a-carbomaximă; 2,5-dioxooctahidro- lH-imidazolo(l,2-a)-piridină; 2,5-dioxooctahidro-lH-imidazo(l,2-a)-azepina. Se poate considera că unii dintre compușii cu structura I pot conține unul sau mai multe centre chirale. Prezenta invenție acoperă toți izometrii optici ai a cestor compuși în formele lor complet sau parțial dizolvate și sub formă de amestecuri racemice.
în mod corespunzător, ciclizarea unui compus cu formula generală II atunci cînd R4 este hidrogen și Rs este alchil sau benzii se desfășoară, în prezența sau absența solventului. De preferință ciclizarea este efectuată prin încălzirea compusului cu structura II în apă la temperatura de reflux. Atunci cînd Rs este hidrogen, ciclizarea va cere activarea grupului carboxil sau utilizarea unui reactiv de cuplare peptidic într-un solvent aprotic bipolar. Metode corespunzătoare pentru activarea grupurilor carboxil și reactivi de cuplare peptidici, potriviți, sînt cu toții bine cunoscuți în domeniul și sînt descriși, de exemplu, în Peptide Dynthesis (Sinteza peptidelor) de M.Bodansky, Y. Klausner și MOndetti (Wiley 1976) și în Proiective Groups in Organic Synthesis (Grupuri de protecție în Sinteza organică) de T.W.Greene (Wiley 1981). Exemple de derivați activați ai grupurilor carboxil sînt clorurile de acil, azidele de acil, anhidride amestecate (de exemplu, formate cu un cloroformiat de alchil sau o clorură de pivaloil) și esteri activați (de exemplu, triclorfenil, N-hidroxisuccinimido și 1-hidroxibenzotriazol). Exemple de reactivi pentru cuplarea peptidei sînt carbodiimidele și reactivul Woodward K (N-etil-5-fenilizoxazolium-3’-sulfanoat).
Solvenți dipolari aprotici potriviți sînt tetrahidrofuranul, acetonitrilul, dimetilformamida sau dimetilsulfoxida.
De preferință, ciclizarea unui compus cu formula generală Π, în care R4 este hidrogen, iar Rs este alchil sau benzii cu 1 la 4 atomi de carbon, se desfășoară într-un solvent corespunzător, precum metanolul, în prezența hidroxidului de amoniu și la temperatură moderată de circa de 50°C și pentru un scurt timp de reacție de circa 1 h, sau pînă cînd reacția este terminată. O astfel de ciclizare produce compușii de structura I în mari cantități, este nouă și formează un alt aspect al invenției.
Compușii cu structura I sînt în utilizare precum agenți terapeutici și mai ales au o activitate nootropica, adică ei ajută la restabilirea dificultăților de învățare și memorare asociate cu îmbătrînirea și diversele patologii printre care, de exemplu boala lui Alzheimer. Invenția prezentă asigură deci, într-un aspect suplimentar, o metodă pentru restabilirea dificultăților de memorie și învățare care este compusă din administrarea unui mamifer a unei cantități eficiente, netoxice, dintr-un compus cu structura I. Tulburările congnitive, care apar în astfel de patologii, sînt cunoscute a fi legate de deficiențe în sistemul colinergic al creerului după cum este arătat atît de către descoperirile morfologice (B.E.Tomlinson în Biochemistry of Dementias-, P.J.Roberts Ed., John Wiley & Sons, NEW YORK, N.Y. p. 15-22, 1980) cît și de cele neurochimice (R.T. Bartus et al., Science, 217, 408, 1982). Este, de asemenea, bine știut că afectări ale funcțiilor cognitive sînt mult mai evidente și simptomele de debilitate observate la pacienții cu boala Alzheimer, demență senilă de tipul Alzheimer și demență multiinfarctuală - Pe de altă parte, scopolamină, și ca medicament anticolinergic, produce în ființele umane (D.A. Drachman, Archs, Neurol., Chicago, 30, 113, 1974) precum și în animale (D.A. Eckerman, Pharmacol, Biochem. Behav., 12, 595, 1980) o pierdere de memorie semnificativă, care este direct legată de o descreștere a concentrației de acetilcolina din zone cerebrale specifice precum cortexul cerebral și hipocampus. Pe baza acestor premize, compușii de structură I au fost testați pe șobolani atît împotriva acțiunii disruptive a scopolaminei pe traseu menstic, cît și asupra reducerii nivelelor de acetilcolină în hipocompus. Pentru a evalua efectul asupra memoriei și învățării, a fost folosit un test de evitare pasivă - pentru șobolani masculi Wister (130-160 g). Echipamentul a fost în cea mai mare parte același cu cel descris de către Essman (Pharmacol. Res. Comun., 5, 295, 1973).
Trecerea dintr-o cușcă luminată într-una întunecată a fost pedepsită cu șocuri la picior, electrice, care nu puteau să fie evitate. Animalele trebuie să învețe să evite, după numai o ședință de învățare, trecerea din cușca luminată în cea întunecată. Treizeci de minute după prima ședință (ședință de învățare) a fost cuantificat efectul învățării (ședința de retestare) prin intermediul latențelor (în secunde) dintr-o administrare animalelor în cușca luminată și intrerea în cușca întunecată. Efectul de învățare este substanțial afectat de un tratament cu scopolamină (0,63 mg/kg s.c.) 60 min înainte de începerea ședinței de învățare. Soluția sărată sau compușii de testare au fost administrați i.p. cu 30 min înaintea scopolaminei. Grupul de control a fost tratat în același mod dar numai cu soluție sărată. De exemplu, rezultatele pe compușii A (1, RI=R2=R3H și n=2), B (1, Rp8· =R2-H, R3=Me și n=2) și C (1, R^H, R2= =R3=Me și n = 2, iar configurația la carbon în poziția 3 este S) în comparație cu oxiacetam, sînt date în tabelul de mai jos.
Tratamenta) Doză mg/kg. i.p. Latențe Ședința de învățare Tendința de retestare Diferențăb)
Soluție sărată - 21,3 118,3 97,0
Scopolamină - 20,3 72,5 52,2
A + scopolamină 0,1 20,9 100,5 79,6*
A + scopolamină 1,3 19,7 103,6 83,9*
A + scopolamină 1 19,7 120,0 100,3**
B + scopolamină 0,1 20,4 98,4 78,0*
(continuare tabel)
B + scopolâmină 0,3 18,6 102,3 83,7*
B + scopolâmină 1 21,1 119,0 97,9**
C + scopolâmină 0,1 20,3 96,4 76,1*
C + scopolâmină 0,3 21,3 107,5 86,2*
C + scopolâmină 1 19,5 120,0 100,5**
Oxiracetam+scopolamină 3 21,3 78,0 56,5 n.s.
oxiracetam+scopolamină 10 197 115,0 95,3**
oxiracetam+scopolamină 30 19,1 120,1 100,9**
a) pentru fiecare test experimental au fost folosiți 20 de șobolani
b) timpul de separare = 120 secunde * Testul Dunnett mai puțin de 0,05 față de scopolâmină ** Testul Dunnett mai puțin de 0,01 față de scopolâmină.
Atunci cînd sînt utilizați pentru tratamentul terapeutic al oamenilor și animalelor, compușii cu structura I sînt formulați normal în conformitate cu practica farmaceutică standard precun și o compoziție 5 farmaceutică. De aceea, conform unui alt aspect al prezentei invenții, este asigurată o compoziție farmaceutică care este compusă dintr-un compus cu structura I sau o sare accetabilă farmaceutic a acestuia și 10 un purtător acceptabil farmeceutic.
Compușii cu structura (1) pot să fie administrați în maniera abișnuită pentru tratarea maladiilor amintite, de exemplu, oral, parenteral, rectal, prin piele sau prin 15 mucoasă (de exemplu, sublingual sau bucal sau cu pompa de aer).
Compușii cu structura I care sînt activi atunci cînd sînt administrați oral sub-lingual sau bucal pot să fie formulați pre- 20 cum siropuri, tablete, capsule și pastile. Formularea unui sirop va consta, în general, dintr-o suspensie sau o soluție a compusului sau sării într-un purtător lichid, de exemplu, etanol, glicerina sau 25 apă, împreună cu un agent aromatic sau colorant. Atunci cînd compoziția este sub formă de tablete, poate să fie folosit orice purtător farmaceutic, care este, în mod obișnuit, utilizat pentru prepararea 30 formulărilor solide. Exemple de astfel de purtători includ stearatul de magneziu, amidonul, lactoza și sucroza. Atunci cînd compoziția este sub forma unei capsule, este potrivită orice încapsulare obișnuită, 35 ca, de exemplu, folosirea mai sus numiților purtători în interiorul unei cochilii de capsulă din gelatină întărită. Atunci cînd compoziția este sub forma unei capsule cu cochilia din gelatină moale, orice purtător farmaceutic utilizat în mod obișnuit pentru prepararea dispersiilor sau suspensiilor poate să fie folosit, de exemplu, gumă apoasă, celuloze, silicați sau uleiuri sînt încorporați într-o cochilie de capsulă din gelatină moale. Compozițiile parenterale tipice constau dintr-o soluție sau suspensie a compusului cu structura I într-un purtător apos sau neapos sterilizat conținînd în mod operațional un ulei acceptabil parenteral precum, de exemplu, polietilenăglicol, polivinilpirolidonă, lecitină, ulei de arahide sau ulei de susan. O formulare supozitor tipică are în componența sa un compus cu structura I care este activ atunci cînd este administrat în acest mod, cu un agent de lubrefiere și/sau legare, de exemplu glicoli polimerici, gelatine, unt de cacao sau alte grăsimi sau ceruri vegetale cu punct de topire scăzut.
Formulările tipice subcutanate au în componență un vehicul convențional apos sau neapos, de exemplu, o cremă, o alifie, loțiune sau pastă, sau poate să fie sub forma unui plasture, buctă de material sau membrană prevăzută cu medicamentul respectiv. De preferință, compoziția este sub formă de dozaj unitar, de exemplu, o tabletă sau capsulă, astfel încît pacientul își poate administra o singură doză. Oxiacetamul este un compus care este utilizat pentru tratamentul demenței senile și condițiilor de boală înrudite. Compusul cu structura I poate să fie administrat în regimuri similare cu cele stabilite pentru oxiracetam, orice ajustare potrivită a nivelului dozelor sau frecvenței lor fiind legată de 5 mai întinsa activitate și profilul farmacologic mai bun al compusului cu structura I. Fiecare unitate de dozare pentru administrația orală conține în mod potrivit de la 0,05 la 20 mg/kg și de preferință de la 10 0,1 mg/kg la 5 mg/kg și fiecare unitate de dozare pentru administrația parenterală conține în mod potrivit de la 0,05 mg/kg la 10 mg/kg dintr-un compus cu structura I. Regimul de dozare zilnică pentru admi- 15 nistrarea orală este corespunzător de circa 0,05 mg/kg la 50 mg/kg, mai bun fiind de 0,1 mg/kg la 20 mg/kg, din compusul cu structura I. Ingredientul activ poate sa fie administrat de la 1 la 6 ori 20 pe zi. Compusul cu structura I poate să fie administrat împreună cu alți compuși activi farmaceutic, de exemplu în combinație, cu concurent sau următor, mai ales cu alți compuși utilizați în tratamentul 25 persoanelor în vîrstă, de exemplu tranchilizante, diuretice, antihipertensive, vasodilatatoare și agenți inotropici.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează un procedeu pentru prepara- 30 rea unor compuși avînd importante proprietăți terapeutice.

Claims (1)

  1. Revendicare vați ai perhidrooxacicloalca-(l,2-a)-imidazol cu formula generală I: (I) în care R, este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, CHRțjCONHR7, sau CHR6COOR7 în care R^ și R7 sînt fiecare hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; R2 este hidrogen, alchil cu 1 la 5 atomi de carbon sau un rest Rj al unui aminoacid RjCHfNHjjCOOH, R3 este hidrogen, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, C0NHnn2 sau CO2Rg în care Rg este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și n este 2,3 sau 4, caracterizat prin aceea că se ciclizeaza un compus cu formula generală II:
    Rj
    V-(CH^CO2R5 (III în care Rt pînă la R3 și n au semnificațiile descrise pentru formula I, R4 este hidrogen și R5 este alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau benzii, în prezența unei baze prin încălzire în solvent apos la 40....100°C sau fără solvent în vid.
    Procedeu pentru prepararea unor deri-
RO138146A 1988-02-08 1989-02-08 Preparation method of some perhydrooxacycloalka-(1, 2-a)-imidizol RO104070B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8819336A IT1233860B (it) 1988-02-08 1988-02-08 Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO104070B1 true RO104070B1 (en) 1993-07-20

Family

ID=11156852

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO145764A RO105964B1 (ro) 1988-02-08 1989-02-08 PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR DERIVATI AI PERHIDROAZACICLOALCA-(1,2-a)-IMIDAZOLULUI
RO145765A RO105965B1 (ro) 1988-02-08 1989-02-08 PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR DERIVATI AI PERHIDROAZACICLOALCA-(1,2-a)-IMIDAZOLULUI
RO145763A RO105963B1 (ro) 1988-02-08 1989-02-08 PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR DERIVATI AI PERHIDROAZACICLOALCA-(1,2-a)-IMIDAZOLULUI
RO138146A RO104070B1 (en) 1988-02-08 1989-02-08 Preparation method of some perhydrooxacycloalka-(1, 2-a)-imidizol

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO145764A RO105964B1 (ro) 1988-02-08 1989-02-08 PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR DERIVATI AI PERHIDROAZACICLOALCA-(1,2-a)-IMIDAZOLULUI
RO145765A RO105965B1 (ro) 1988-02-08 1989-02-08 PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR DERIVATI AI PERHIDROAZACICLOALCA-(1,2-a)-IMIDAZOLULUI
RO145763A RO105963B1 (ro) 1988-02-08 1989-02-08 PROCEDEU PENTRU PREPARAREA UNOR DERIVATI AI PERHIDROAZACICLOALCA-(1,2-a)-IMIDAZOLULUI

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5053422A (ro)
EP (1) EP0335483A3 (ro)
JP (1) JPH01246281A (ro)
KR (1) KR890013013A (ro)
CN (1) CN1036204A (ro)
AU (2) AU616240B2 (ro)
BR (1) BR8900541A (ro)
CA (1) CA1324378C (ro)
DD (2) DD291996A5 (ro)
DK (1) DK55089A (ro)
FI (1) FI890438A (ro)
HU (2) HU203104B (ro)
IT (1) IT1233860B (ro)
NO (1) NO168424C (ro)
NZ (1) NZ227833A (ro)
PL (1) PL158198B1 (ro)
PT (1) PT89657B (ro)
RO (4) RO105964B1 (ro)
RU (1) RU1799383C (ro)
ZA (1) ZA89894B (ro)
ZW (1) ZW1489A1 (ro)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123641D0 (en) * 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
TW304167B (ro) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
PE17897A1 (es) * 1995-02-17 1997-06-12 Lilly Co Eli Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano
IL118323A (en) * 1995-06-02 1999-11-30 Akzo Nobel Nv 3,8-Diamino-8- hydroxyimidazo (1,5-a) pyridine -1(5H)-one derived serine protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3905409B2 (ja) 2002-04-10 2007-04-18 タレックス光学工業株式会社 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ
ITMI20030573A1 (it) 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
US9593209B2 (en) 2009-10-22 2017-03-14 Dow Corning Corporation Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use
ES2473271T3 (es) 2010-07-26 2014-07-04 Neurotune Ag Proceso de preparación de dimiracetam
JP6426629B2 (ja) 2013-02-11 2018-11-21 ダウ シリコーンズ コーポレーション アルコキシ官能性シロキサン反応性樹脂を含む湿気硬化性ホットメルトシリコーン接着剤組成物
CN104968748B (zh) 2013-02-11 2017-03-29 道康宁公司 烷氧基官能化有机聚硅氧烷树脂和聚合物及其相关形成方法
KR102170923B1 (ko) 2013-02-11 2020-10-29 다우 실리콘즈 코포레이션 클러스터형 작용성 폴리오르가노실록산 및 실리콘 반응성 희석제를 포함하는 경화성 실리콘 조성물
JP6370812B2 (ja) 2013-02-11 2018-08-08 ダウ シリコーンズ コーポレーション クラスタ化官能性ポリオルガノシロキサン、これを生成するプロセス、及びこれを使用する方法
US9593275B2 (en) 2013-02-11 2017-03-14 Dow Corning Corporation In situ method for forming thermally conductive thermal radical cure silicone composition
CN105189685B (zh) 2013-02-11 2017-08-08 道康宁公司 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的方法
JP6385370B2 (ja) 2013-02-11 2018-09-05 ダウ シリコーンズ コーポレーション 安定な熱ラジカル硬化性シリコーン粘着剤組成物
EP3196229B1 (en) 2015-11-05 2018-09-26 Dow Silicones Corporation Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices
JOP20190251A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334099A (en) * 1965-03-31 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines
CA1067079A (en) * 1976-07-22 1979-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Nitrogen-containing heterobicyclic compounds
US4372966A (en) * 1980-09-15 1983-02-08 Warner-Lambert Company Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator
US4582838A (en) * 1984-08-24 1986-04-15 Warner-Lambert Company Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
US4677098A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones
JPS62289581A (ja) * 1986-06-09 1987-12-16 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする除草剤
JPS62292783A (ja) * 1986-06-12 1987-12-19 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分として含有する除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53363A (en) 1990-10-28
DK55089A (da) 1989-08-09
BR8900541A (pt) 1989-10-03
US5130319A (en) 1992-07-14
JPH01246281A (ja) 1989-10-02
HU904864D0 (en) 1991-01-28
RO105963B1 (ro) 1993-01-30
FI890438A0 (fi) 1989-01-30
EP0335483A3 (en) 1991-12-18
HU204794B (en) 1992-02-28
IT8819336A0 (it) 1988-02-08
NZ227833A (en) 1991-09-25
DK55089D0 (da) 1989-02-07
AU2969289A (en) 1989-08-10
DD283393A5 (de) 1990-10-10
EP0335483A2 (en) 1989-10-04
DD291996A5 (de) 1991-07-18
NO168424C (no) 1992-02-19
NO890515D0 (no) 1989-02-07
RU1799383C (ru) 1993-02-28
PL158198B1 (pl) 1992-08-31
IT1233860B (it) 1992-04-21
US5053422A (en) 1991-10-01
CA1324378C (en) 1993-11-16
PT89657B (pt) 1994-02-28
CN1036204A (zh) 1989-10-11
AU7947991A (en) 1991-09-12
HU203104B (en) 1991-05-28
NO890515L (no) 1989-08-09
NO168424B (no) 1991-11-11
AU616240B2 (en) 1991-10-24
PT89657A (pt) 1989-10-04
RO105964B1 (ro) 1993-01-30
FI890438A (fi) 1989-08-09
ZW1489A1 (en) 1989-08-02
ZA89894B (en) 1991-10-30
KR890013013A (ko) 1989-09-20
RO105965B1 (ro) 1993-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO104070B1 (en) Preparation method of some perhydrooxacycloalka-(1, 2-a)-imidizol
DE60132567T2 (de) Carbamat caspase inhibitoren und deren verwendung
US6123964A (en) Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
US5055464A (en) Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
DE69836386T2 (de) Amide zur Förderung der Ausschüttung von Wachstumshormonen
CN105143212A (zh) 三肽环氧酮蛋白酶抑制剂
US4250183A (en) N-(Substituted amino)alkanoyl-aminoalkanoic acids and salts, their use and their compositions
EP0796271B1 (de) Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
US4766129A (en) Pyrrolo[2,3-C]pyridines and their use as anti-hypertensive agents
EP0243645B1 (de) Verbindungen mit nootroper Wirkung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe cognitiver Dysfunktionen
DE3830096A1 (de) Piperazindione mit psychotroper wirkung
KR930006766B1 (ko) 피롤리돈 유도체의 제조방법
US3931139A (en) Tripeptides having an antidepressive and prolactin-releasing action
KR890004365B1 (ko) 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법
JP2003504369A (ja) アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進
US5200406A (en) Pharmaceutically useful 2,5-dioxo-1H-octahydroimidazo[1,2-A]azepines
US4048305A (en) Tripeptides, their esters and amides, and anti-ulcera activity thereof
US3749706A (en) Novel dipeptide amide and process for its manufacture
EP0118566B1 (en) INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES
US6787564B2 (en) Optically active clausenamides, process of the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same and their medical use
KR880001007B1 (ko) 비사이클릭 화합물의 제조 방법
EP0214570A2 (de) Neue N-alkylierte Tripeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Medikamente und deren Verwendung
RU2250899C2 (ru) Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии
EP0328160B1 (de) Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung