RU1799383C - Способ получени производных имидазола - Google Patents

Способ получени производных имидазола

Info

Publication number
RU1799383C
RU1799383C SU894613489A SU4613489A RU1799383C RU 1799383 C RU1799383 C RU 1799383C SU 894613489 A SU894613489 A SU 894613489A SU 4613489 A SU4613489 A SU 4613489A RU 1799383 C RU1799383 C RU 1799383C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen
mmol
isobutyl
Prior art date
Application number
SU894613489A
Other languages
English (en)
Inventor
Пинца Марио
Фарина Карло
Черри Альберто
Тереза Риккабони Мариа
Original Assignee
И.С.Ф.,С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by И.С.Ф.,С.П.А. filed Critical И.С.Ф.,С.П.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU1799383C publication Critical patent/RU1799383C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

при необходимости соединение I, где Нз карбоксил, превращают в соединение I, где RS - сложноэфирна  или амидна  группа.
Предпочтительно проведение циклизации в присутствии гидроокиси аммони .
Примеры иллюстрируют способ по изобретению и фармакологическую активность полученных соединений.
Получение 1. А ) Изобутил (Е)-4-гидрокси-2-бутеноат.
К охлажденному льдом раствору изобу- тил 3,4-эпоксибутаноата (300 г, 1,9 моль) в толуоле (2,5 л) добавл ют част ми гидрид натри  (55% суспензи  в масле, 3 г, 0,07 моль). Раствор перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч, затем снова добавл ют 55% гидрид натри  (3 г, 0,07 моль). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1 ч раствор промывают раствором (0,4 л), содержащим 10% хлористоводород- ную кислоту (60 мл), а затем еще два раза (300 мл каждый раз). Органический раствор высушивают безводным сульфатом натри  и упаривают досуха. В результате перегонки остатка получают 175 г (58,3%) целевого соединени  в виде бесцветного масл нистого вещества, т. кип. 89-90°С (0,5 мм рт. ст.). ЯМР (): 5, м.д. 7,05 (д, I 15 и 4 Гц, 1 Н, СН - СН - СО); 6,12 (д, 1 15 и 2 Гц, 1 Н, СИ - СН - СО), 4,40 (с.а, 2 Н, СНаОН). МС(Е.1,70эВ,1,5мА)(М-СНОН) , 85 (М-СзНбОаГ
.В) Изобутил (Е)-4-оксо-2-бутеноат.
К суспензии хлорохроматэ пиридини  (100 г, 0,463 моль) в дихлорметане (350 мл) добавл ют раствор изобутил (Е)-4-гидро- ксикротоната (50 г, 0,316 моль) в дихлорметане (150 мл). Внутренн   температура Постепенно возрастает до 40°С и перемешивание продолжают в течение 2 ч без ох- лаждени . Затем добавл ют диэтиловый эфир, а всплывший слой декантируют. Нерастворимый осадок дважды промывают 300 мл порци ми диэтилрвого эфира. Комбинированные органические растворы про- пускают через рыхлую прокладку из флоризина, фильтрат упаривают и остаток перегон ют, в результате получают 45,3 г (91,6%) целевого соединени  в виде масл нистого светло-желтого вещества, Rf 0,5 (пластинки с силикагелем, циклогек- сан/этилацетат 6:4). ЯМР (СОС1з): д , м.д. 9,80 (АХ, 1 Н, СЦО), 6.98 и 6,75 (АВХ, IAB - 15 Гц. 2 Н, СН СН). МС(Е.1„ 70 эВ. 1,5мА) m/z 155 (М-Н. 85 (М-СзНз02)+.
С) Изобутил 4-оксобутаноат.
К раствору изобутила (Е)-4-оксо-2-буте- ноата(97 г, 0,62 моль) в 96% этаноле(800мл) добавл ют 5% палладий на угле (9,7 г) и
барботируют водород при 5-10°С при атмосферном давлении в течение 20 ч. Катализатор удал ют и раствор упаривают, в результате получают 97,6 г (99%) целевого соединени : Rf 0,41 (пластийки с силикагелем , элюентщиклогексан-этилацетат 6:4). ЯМР (CDCb): б , м.д. 12,5 (д. I 1 Гц, 1 Н, СНО); 3,85(д, I 6 Гц, 2 Н, СООСН); 2,80-2,40 ( 4 Н, СН2СН2СО); 2,10-1,70 (с.а, 1 Н, СН2СНМе2),90(д. 6 Гц. б.Н.-СНз). МС (E.I.. эВ, 1,5 мА) m/z 103 (М-СзНзО)+, 85 (М-СзН502)+, 57 (М-С4НбОз)+.
Пример 1.А) Изобутил (Е)-1-бензилок- сикарбонил-4-оксо-2-имидазолдинакрилат.
К раствору изобутил (Е)-4-оксо-2-буте- ноата (11 г, 70,43 ммоль) в толуоле добавл ют бензилоксикарбонилглицинамид (14,67 г, 70,4 ммоль) и моногидрат р-толуолсульфо- кислоты (0,67 г, 3,5 ммоль). Смесь кип т т в колбе с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 4 ч.
Полученный раствор охлаждают, осадок отфильтровывают, а фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу, высушенную безводным сульфатом натри , упаривают досуха. Осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (этйлацетат-циклогексан 1:1). Собранные фракции упаривают, а остаток растирают с диизопропиловым эфиром, в результате получают 7,72 г (31,6%) целевого соединени  в виде белого твердого вещества , т. пл. 97-100°С, ЯМР (СОС1з): б , м.д. 6,80 (АВХ, 1дв 15 Гц, 1АХ 7 Гц. IH.CH СН-СО), (с.а., Н, СЦ-СО), 5,70 ( АВХ, Гц, СН СН-СН), 4,10 и 3,97 (кв. типа АВ, I 16 Гц. СОСН2). MC(E.I, 70 эВ, 1,5 мА) m/z 346 (Mf, 239 (М-С7Н70)+, 91 (СуНт4).
B) Изобутил 4-оксо-2-имидазолидинп- ропанрат.
К раствору изобутил (Е)-1-бензилокси- карбонил-4-оксо-2-имидазолидинакрилата (7,7 г, 22,2 ммоль) в 96% этаноле (220 мл) добавл ют 5% палладий на угле (0,5 г) и барботируют водород при 20°С при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор удал ют и раствор упаривают, а полученный осадок растирают с диизопропиловым эфиром и получают 4,1 г (86%) целевого соединени , т. кип. 50-52°С. ЯМР (CDCIs): д , м.д. 4,5(т, I 6 Гц, N-CH-N), 3,10 (с, 2 Н, N-CH2 СО). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 214 (), 157 (М-С/)Н9)+, 85 ( 1302)+.
C) 2,5-диоксогексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол:
Изобутил 4-оксо-2-имидазолидинпро- паноат.(4 г, 18,7 ммоль) перемешивают при 120-130°С (внешн   температура) в вакууме
в течение 3-5 ч. Остаток растирают с этила- цетатом и получают 0,75 г (28,6%) целевого соединени , т. пл. 155-157°С. ЯМР (C DCIs): д, м.д. 5,45 (т, I 6 Гц, 1 Н, СИ)- 4.23 и 3,60 (кв.типа АВ, I 16 Гц,2 Н, GOCH2N). MC(E.I., 70 эВ, 1,5мА)(М4), 97(M-CONH)+.
Пример 2. 2,5-Диоксо-7а-метилгекса- гидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.
К раствору глицинамидгидрохлорида (18,4 г, 0,166 ммоль) в воде, рН которого доведен до 9,5 добавлением 10% гидроокиси натри  (около 60 мл), добавл ют этил 4-оксопентаноат (20 г, 0,139 моль). Раствор кип т т в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждени  растворитель упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле (дихлоро- метан-метанол 9:1), в результате получают 4,5 г (21%) целевого соединени , т. пл. - 187-189°С. ЯМР (СОС1з): б , м.д. 4,17 и 3,53 (кв. типа АВ, I 16 Гц, 2 Н, МСН2СО), 1,5 (с, 3 Н, СНз). МС (Е,., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 154 (М4), 139 (М-СНзГ, 111 (С-СО Hf.
Пример 3, (35)-3,7а-Диметил-2,5-диок- согексагидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.
L-Аланинамид гидрохлорид (20,7 г, 0,166 моль) и этил 4-оксопентаноат (20 г, 0,13 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с методом, описанным в примере 2, и получают 4,5 г (19,1%) целевого соединени , т. пл. 228-230°С (с разложением ), а о + 50,7 (с 3, Had). ЯМР (СОС1з): д , м.д. 7,95 (шир. с., 1 Н, NH): 4,30 (кв., I 8 Гц, ГН, СНСНз); 3, (с.а., 4 Н, СН2СН2): 1,60 (с, 3 Н, С-СНз): 1-.45 (д, I - 8 Гц, 3 Н, СНзСН). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) т/г 168 (М4), 153 (М-С.Нз}+, 125 (M-CHNOf, 112(М СзН40)+.
Пример 4. (3R, 5)-3,7а-Диметил-2,5- диоксогексагидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имида- зол.
D, L-Аланинамид гидрохлорид (6,9 г, 0,055 моль) и этил 4-оксопентаноат (6,7 г, 0,043 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с методом, описанным в примере 2, и получают 1,65 г (22,8%) т. пл. 184- 192°С, ЯМР (DMCO-de): д , м.д. 8,80 (шир. с., 1 Н, Н); 3.90 (кв. I 7,5 Гц, 1 Н, СНСНз) 3,00-2,00 (с.а., 4 Н, СН2СН2); (сТз Н, С-СНз); 1,22 (д, I 7,5 Гц, 1 Н. СНСНз).
Пример 5. А) Изобутил (45)-4-метил- 5-оксо-2-имидазолидинпропаноат.
К суспензии L-апанинамидгидрохлори- да (2,4 г, 19,3 ммоль) в бутаноле (20 мл) добавл ют изобутил 4-оксобутаноат (3 г, 18,96 ммоль) и карбонат натри  (1 г, 9,4 ммоль) и смесь кип т т в колбе с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждени  осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метэнол 9:1) и получают 0,87 г (20%) целевого соединени .
Хлористоводородна  соль: т. пл. 146- 148°С (с разложением). ЯМР (DMCO-ds): д , м.д. 9,20 (шир. с., 1 Н, CONH): 4,80 (т. I 6 Гц, 1 Н, HN-CU-NH; 4,00 (кв., I 8 Гц,
СНСНз); 3,83 (д, I - 6 Гц. 2 Н. СООСН2): 3,40 (шир. с., 1 Н, CHNHCH); 2,90-2,65 (с.а.. 1 Н, СН2СО); 2,25-1,75 с.а., 3 Н, СН2СН2СО и СН(СНз)2); 1,37 (д, I 6 Гц, 3 Н, СНзСНМН); 0.87 (И, ( 6 Гц. 6 Н. СН(СНз)2). МС (E.I.. 70
эВ,1,5мА)т/г 228(М4), 171 (. 155 (M-C4HgO)+, 99 (M-C7Hi302)+
В) (35)-2,5-Диоксо-3-метилгексагидро- 1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.
Изобутил (45)-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинпррпаноат (0,870 г, 3,8 моль) перемешивают без растворител  в течение 5 часов при 110-120°С (внешн   температу- ра).
Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1). Собранные фракции упаривают и остаток растирают с диэтиловым эфиром, в результате получают 0,4 г (68,2%) щелевого соединени , т. пл. 126-129°С. ЯМР(CDCb): б, м.д. 8,02 (шир.
с.,1 Н,СОМН);5,35(т, 1 5 Гц, 1 Н, NCHNH), 4,30 (кв., I 8 Гц, 1 Н, NCHCHs); 2,90-1,80 (с.а., 4 Н, СООСН2СН2); 1,38 (д, I 8 Гц, 3 Н, СНзСН). МС (E.I.. 70 эВ, 1,5 мА) m/z - 154 (М), 139 (М-СНз)+. 111 (M-CHNOf, 98 (М-.
С3Н40)+.
Примерб. (3R, 5)-2,5-Диоксо-3-метил- гексагидро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.
L-Аланинамид гидрохлорид (6,9 г, 0,055 моль) и изобутил 4-оксобутаноат (7,3 г, 0,046
моль) подвергают взаимодействию согласно методу, описанному в примере 2, и получают целевое соединение, 1,7 г (24 %), т. пл. 84-86°С. ЯМР (DMCO-de): д м.д. 8,55 (шир. С./1 Н, NH): 5,20 (т, i 5 Гц. ПСНПН): 3,92
(кв., I 6,5 Гц. 1Н, СНСНз); 2,85-1,50 (с.а., 4 Н, СН2СН2); 1.17 (д, Г 6,5 Гц, 3 Н, СНСНз). МС(Ё.1.. 70 эВ. 1,5 мА) m/z 154 (М4), 111 (М-СНМО)+. 98 (М-СзН О)4.
Пример. А) Изобутил (45)-4-изобутил-5-оксо-2-имидазЬлйдинпропаноат .
ЬЛейцмнэмид гидрохлорид (3,2 г, 19,2 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (3 г, 18,96 ммоль) подвергают реакции по методу, описанному в примере 5А и получают 1,7 г (33 %)
целевого соединени . Хлористоводородна  соль: т.пл. 187-188°С(с разложением). ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 9.23 и 9.18 (шир. с.,1Н CONH): 4.92 и 4,85 (т., I 6 Гц, 1Н. HCHNH); 4,10-3.80 (с.а.. Ж. COCHNH); 3,82 (д.1 6
Гц, 2Н. СООСНа); 2,70-2,40 (с.а., 2Н, СН2СО); 2,20-1,55 (с.а,, СНСН2СН(СНз)2, NHCHCH2CH2 и СООСН2СН(СНз)2); 0,92 и .0,87 (д, Г б Гц, 12Н, СН(СНз)2. МС (E.I, 70 эВ,1,5мА)(М4),213(М-С4Нд)+, 141
(М-С7Н1зО2)+В ) (35)-2,5-Ди рксо-3-изобутилгексагид- р.о-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол.
. Изобутил (4)-4-изобутил 5-оксо-2-ими- дазолидинпропанрат (1,4 г, 5,4 ммоль) нагревают при 130-140°С (внешн   температура) в течение 5 ч. Остаток хрома- тографируют на силикагеле (дихлорме- тан/метанол 9:1) и получают 0,45 г (45%) целевого соединени , т. пл. 156-157°С. ЯМР (СОС1з): д , м.д. 7,35 (шир. с., 1Н, CONH): 5,30 (с, 1 6 Гц, 1Н, NCHNH); 4,22 (с.а., 1Н, NCHCO); 2,75-1,40-(с,а.Г7Н, СН2СН); 1,03 и 0,90(д, 6Гц, 6Н, СНз). МС(Е.,70эВ, 1,5 мА) m/z 196 (М4), Г40 (М-СзН О), 84 (М- СбНюПО).,
Примере. 2,5-Диоксо-1-этилгекса- гидро-1 Н-пирроло(1,2-а-)имидазол.
Глицинэтиламидгидрохлорид (2,1 г, 15 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (2 г, 12,6 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и получают 0,5 г (23,5%) целевого соединени  в виде в зкого масл нистого вещества . Rf - 0,51 (пластинки с силикагелем, элюент: дихлорметан-метанол 9:1).
ЯМР (СООз): д , м.д.5.27 (т, I б Гц, 1Н, N-CH-N); 4,20 и 3,45 (кв. типа АВ, I 17 Гц, 2Н, N-CH2-CO): 3,25 (кв., I 7 Гц, СН, МСН2СН3 ; 2,70-1,75 (с.а., 4Н, СОСН2СН2СН); 1,12 (т, I 7 Гц, ЗН, СНз). МС (Е.1.Г70 эВ, 1,5 мА) m/z 168 (М4), 112 (М- С3Н40)+, 97 (M-GiH70)+
Пример 9. 2,5-Диоксогексагидро-1Н- пирроло(1,2-а)имидазол.
Глицинамид гидрохлорид (4,2 г, 38 ммоль) и изобутил 4-оксобутаноат (5 г, 31,6 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и получают 1 г (22,6%) целевого соединени ,т. пл. 154-157°С.
Пример 10. Этил-2,5-диоксогексад- ро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол-1-ацетат.
Смесь 2,5-диоксогексагидро-1Н-пирро- ло (1,2-а)имидазола (0,5 г, 3,57 ммоль), бромид тетрабутиламмони  (0,57 г, 1,78 ммоль) и карбонат кали  (2,5 г, 17,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Этилбро- мацетат (0,5 мл, 4,53 ммоль) добавл ют к смеси и суспензию нагревают в течение 2,5 ч при 60°С. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток хрома- тографируютна силикагеле
(этилацетат-ацетон-метанол 6:3:1), в результате получают 11.7 г (92%) целевого соединени , т. пл, 75-80°С.
ЯМР (СОС1з):б , м.д. 5,40 (с.а., 1Н, NСН-Н ): 4,21 (KB, I 7,2 Гц, СООСН2СНз): 4,32 и 3,68 (кв. типа АВ, I 16,9 Гц, 2Н, NCH2CO); 4,30 и 3,80 (кв. типа АВ, I 17,8 Гц, 2Н, СН2СООЕт); 2,80-1,70 (с.а., 4Н, СН2СН2), 1,28 (т. I 7,2 Гц, ЗН, СООСН2СНз). МС (E.I.,
70эВ, 1,5MA)m/z 226(). 153lM-C02Et)4: 140(M-CH2COEt)+.
П р и м е р 11. 2,5-Диоксогексагидро- пирроло(1,2-а)имидазол-1-ацетата (1,4 г, 6,18 ммоль) в метаноле (25 мл) насыщают
аммиаком при 0°С. После перемешивани  в течение 16 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают, получают 0,9 г (75%) целевого соединени , т. пл. 182-185°С. ЯМР
(ДМСО-de): д , м.д. 7,50. и 7,10 (2с, 2Н, CONH2); 5,25 (с.а., 1Н, N-CH-N); 3,94 и 3,55 (кв. типа АВ, I 16 Гц, 2Н, N-CH2CO); 3,85 и 3,70 (кв. типа АВ, I 16,5Тц, 2Н, N- CH2CONH2); 2,90 и 1,90 (с.а., 4Н, СН2СН2).
МС (Е.А., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 139 (М- CHaCONHaf,:
П р и м е р 12. А) Изобутил (45)-4-бен- зил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноат.
К раствору 1-фенилаланинамидгидрохлорида (20 г, 0,1 моль) в воде (200 мл), рН которого доведен до 8,2 с помощью 10% гидроокиси натри  (около 35 мл), добавл ют изобутил-4-оксобутаноат (16 г, 0,1 моль). Раствор кип т т в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждени  раствор экстрагируют дихлорметаном (4 х 200 мл). Органическую фазу упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографиру- ют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1)
и получают 6 г (20%) целевого соединени  в виде масл нистого вещества, которое было охарактеризовано гидрохлоридом, т. пл, 152-155°С (е разложением) после кристад- лизации из этанол-диэтиловый эфир).
ЯМР (ДМСО-de, CDCb): б , м.д. 9,25 (шир.с, 1Н, CONO): 7,6-7,.1 (с.а., 5Н, РЬЦ)- 4,90 (т, I 6,1 Гц. 1Н, NHCUNH); 4,17 (т, I 6,1 Гц, 1 Н,СНСН2Рп); 3,84 (д, 1 6,9 Гц, 2Н, СООСН2СН); 3,35 (с,а„ 2Н, CH2Ph); 2,501 ,60 (с.а., 5Н, СН2СЦ2СОО, СН2СН(СНз)2. МС (E.I., 70 эВ, мА) m/z 304 (КГ), 213 (М-С7Н7)+, 84 (СзН4М2оГ
В) (33)-3-Бензил-2,5-диоксогексагидро- 1 Н-пирроло-(Т,2-а)имидазол.
Раствор изобутила (45)-4-бензил-5-ок- со-2-имидазолидинпропаноата (2,3 г, 7,33 ммоль) в толуоле (100 мл) кип т т в колбе с обратным холодильником в течение 8 дней. После упаривани  растворител  остаток
хроматографируют на силикагеле (дихлор- метан-метанол 9:1). Соответствующие фракции собирают и упаривают; остаток растирают с диэтиловым эфиром, в результате получают 850 мг (50%) целевого соединени , т. пл. 141-145°С. ЯМР (CDCIs): б, м.д. 7,25 (с, 5Н, PhH): 7,02 (шир.с., 1Н, Н); 4,52 (т, I 4,5 Гц, 1 Н, PhCHaCH): 4,37 (т, I - 5 Гц, 1Н, NCHNH); 3,13 (д, I 4,5 Гц, 2Н, PhCH2): 2,80-1,6 (с.а., 4Н, Су2СН2). MC(E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 230 (М 139 (М-СтН). 91 (С7Н7)+, 84(GiH6NO)+.
П ри мер 13.(35)-ЗТидроксиметил-2,5- диоксогексагидро-1-пирроло(1.2-а)имидазОЛ .;
ЬСерингидрохлорид(10 г, 0,071 моль)и йзобутил-4-оксобутаноат (11,25 г, 0,071 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, и после хроматографировани  на силикагеле (дихлорметэн-метанол 8:2) пол- учают2,3 г (19%) целевого соединени , т. пл, 150-162°С. ЯМР (ДМСО-de): д , м.д. 8,57 (шир. с., 1Н, NH); 5,15 (т, I 5 Гц, 1Н, N-CH- NH); 4,97 (АВСХ система, 1Н, СН2ОН): 3,88- 3,81 (АВСХ система, 2Н, СНСНгОН); 3,87-3,40(АВСХ система, 2Н, СЦ20Н): 2,85- 1,52 (с.а., 4Н, СН2-СН2). МС (E.I.. 70 эВ, 1,5 MA)m/z 140(М-СН20) ,84(СзН4Н20+и, как побочный продукт, 0,25 г изобутил (4S)-4- гидроксиметил-5-оксо-2-имидазолидинпро панозта, т. пл. 61-750С ЯМР (ДМСО-de): д, м.д. 8,1 (шир. с., 1Н, CONH); (с.а., 2Н, NHCHNH, СН), 3,75 (д, I 6,1 Гц, 2Н, СООСН2СН); 3,55-2,90 (с.а., 4Н, NH, СЦ- СН2-ОН); 2,50-2,30 (с.а., 2Н,СН2СОО); 2,00- 1,40 (с.а., ЗН, СН (СН3)2, СНСН2СОО); 0,84 (д, Г 6,1 Гц, 6Н, СН(СНз)2. МС (E.I, 70 эВ, 1,5 мА) m/z 213 (М-СН20Н)4, 115 (СбНц02)+, 83 (СзНбО20)+.
Пример 14. А) 2-Карбокси-4-оксо-2- имидазолидинпропионова  кислота.
Раствор 2-оксоглутаровой кислоты (10 г, 0,068 моль), глицинамидгидрохлорида (8,3 г, 0,075 моль) и гидроокиси натри  (8,2 г, 0.205 моль) в воде (120 моль) кип т т в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждени  раствор довод т до рН 2,5, и полученный осадок собирают фильтрованием , высушивают в вакууме при 60°С и в результате получают 5,9 г (43%) целевого соединени , т. пл. 202-205°С. ЯМР (ДМСО- de): д , м.д. 8,5 (с. 1Н, CONH): 7,00-4,00 (шир.с., ЗН, NH, COOH); 3,22 и 3,18 (кв. типа АВ, I 16 Гц. 2Н; NHCH2CO); 2,40-1,75 (с.а., 4Н. СН2СЦ2СООН). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) (M-H20-COOH)+, 84 (C3H420f.
В) 2,5-Диоксогексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол-7а-карбонова  кислота,
Смесь 2-карбокси-4-оксо-2-имидазоли- динпропионовой кислоты (2 г, 9,89 ммоль), гексаметилдисилазана (20 моль) и триметал- хлоросилана (10 мл) в сухом ацетонитриле (50 мл) кип т т в колбе с обратным холо дильником в.токе азота в течение 4 ч. После охлаждени  осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в метаноле (20 мл), содержащем
несколько капель концентрированной сол ной кислоты, и перемешивают в течение 10 мин. Нерастворившеес  вещество отфильтровывают , а фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают с ацетонитрилом и кристаллизуют из тетрагидрофурана (250 мл), в результате получают 0,9 г (50%) целевого соединени , т. пл. 207°С (с разложением), ЯМР (ДМСО-de): д , м.д. 9,20 (шир. с., 1Н, NU): 3,82 и 3,46 (кв. типа АВ, I 16,8 Гц, 2Н,
NCH2CO); 2,90-1,80 (с.а, 4Н, СН2-СН2). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 184 (М4), 139 (М- СООН)+, 83 (СзНз№0)+.
Пример 15. Этил 2,5-диоксогексагид- ро-1 Н-пирроло(1,2-а)имидазрл-7а-карбокс
илат.
Раствор 2,5-диоксогексагидропирроло- 1Н-(1,2-а)имидазол-7а-карбоновой кислоты (0,8 г, 4,34 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до 0°С, добавл ют оксалилхлорид (0,56 г, 4,34 ммоль) и каплю диме- тилформамида и перемешивают в течение 2 ч при 0°С, затем перемешивают в вакууме при комнатной температуре в течение 10 мин; После охлаждени  до 0°С добавл ют
4-диметиламинопиридин (0,53 г, 4,34 ммоль) и сухой этанол (2 мл). Суспензию перемешивают в течение.30 мин при 0°С и еще 30 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают , а фильтрат упаривают в вакууме . Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат-метанол 95:5), в результате получают 0,45 г (49%) целевого соединени , т. пл. 116°С. ЯМР (f MCO-d&): д , м.д.9,22(шир.с., 1Н, NH),4,16(KB., | 7,4 Гц.
2-Н. СООСНгСНз); 3,85 и 3,48 (кв. типа АВ, I
« 14,8. 2Н, NCH2CO); 2,95-2,05 (с.а., 4Н,
CH2CU2); 1,2 (т./i 7,4 Гц, ЗН, СООСН2СН3).
МС(Е.„ 70 эВ, 1.5 мА) m/z 183 (М-С2Н5Г
139 (М-СООС2Н5)+, 83 (С3НзМ20)+П р и м е р 16. 2,5-Диоксогексагидро- 1 Н-пирроло(1,2-а)имидазол-7а-карбоксам ид ..:
Охлажденный льдом раствор этил-2,5- диоксо-1 Н-гексагидропирроло(1,2-а)имида зол-7а-карбоксилата (2.55 г, 12 ммоль) в сухом метаноле (20 мл) обрабатывают насыщенным раствором аммиака в метаноле (40 мл) и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Осадок собирают, промывают аце-юном и
высушивают, получают 1,7 г (77%) целевого соединени , т.пл. 295°С (с разложением). ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 9,05 (шир. с., 1Н, NH); 7,50 (шир. с., 2Н, CONH2): 3,80 и 3,50 (кв. типа АВ, I 14,8 Гц, 2Н, NCH2CO); 2,85- 1,95 (с.а., 4Н, СН2СН2). МС (ЕЛ., 70 эВ, 1i5 мА) т/г 139 (M-CONH2)4, 83 (СзНз№0)+.
Пример 17. 2,5-Диоксо-1Н-октагид- роимидазол(1,2-а)пириДин.
Глицинамидгидрохлорид (4,24 г. 38,4) и метил-5-океопентаноат (5 мл, 38,4 ммоль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, в результате чего получают 1,8 г (30%) целевого соединени , т.пл. 170-174°С. ЯМР (ДМСО-бб): б , м.д. 8,65 (шир. с., 1Н. CONH); 5,10-4,85 (с.а., 1Н, NCHNH); 3,90 и 3,55 (кв. типа АВ, I 14,8 Гц, 2Н, N-CH2-CO); 2,40- 1,10 (с.а., 6Н, СН2СН2СН2). MC (E.I., 70 эВ, 1.5 мА) т/г 153 (M-HfTl 11 (M-CONH) , 84 (C3H4N2Of,
П р и м е р 18. А) Метил-4-оксо-2-имида- золидинпентаноат.
Глицинамидгидрохлорид (6,73 г, 0,061 моль) и метил б-оксо-гексаноат (8,9 мл, 0,061 моль) подвергают взаимодействию в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, в результате чего получают 0,93 г (7,6%) целевого соединени , т. пл. (с разложением ). ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 8,10 (шир. с., 1Н, CONb): 4,50-4,15 (с.а., 1Н, NHCHNH); 3,55 (с, ЗН, СООСНз); 3.20 (шир. с., 1Н, CH2NHCH); 3,05 (с, 2Н, NHCH2CO); 2,45-1,10 (с., СН2СОО); 1.80-1,Т (с.а.. 6Н,СН2СН2СН2СН2СОО).МС(Е.1.,70эВ,1.5 мА) m/z 200 (М4), 169 (М-ОСНз, 85 (C3H5N2Q)+.
В.) 2,5-Диоксо-1Н-октагидроимида- зо(1,2-а/азепин.
Раствор метил 4-оксо-2-имидазолидин- петаноата (1 г, 5 ммоль) в толуоле (300 мл) кип т т в колбе с обратным холодильником в течение 80 ч. После охлаждени  раствор упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол 9:1), получают 0,2 г (23%) целевого соединени , т. пл. 175-176°С. ЯМР (ДМСО-de): б , м.д. 8,60 (шир. с.. 1-Н, CONO); 5,35-5,10 (с.а., 1Н, NCHNH); 3,70 (с, 2Н, NCH2CO); 2,60-2,10 (с.а., 2Н, Cy2CH2CON); 2,Го-1,10 (с.а., 6Н, СН2СН2СН2). МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) т/г ), 85 (C2H2N20)+.
П р и мер 19, Изобутил З-бензил-5-Ок- со-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорид.
Раствор N-бензилглицинамида (3,7 г, 0,022 моль) и изобутил 4-оксобутаноата (4 г. 0.023 моль) в диоксане (40 моль) и воде (10 мл) нагревают в течение 10 ч при 100 С. После охлаждени  растворитель удал ют в вакууме, остаток обрабатывают 10% сол 
ной кислотой (6 мл), полученный осадок собирают и растирают с ацетоном, получают 3,6 г (47%) целевого соединени , т. пл. 177°С (с разложением).
ЯМР (ДМСО - d6): б , м.д. 9,2 (ш.с, 1Н, NH), 7,80-7,30 (са, 5Н, PhH); 4,90 (т, I 5 Гц, 1Н, N-CH-NH); 4,50 и 4,30 (кв. типа АВ, I 13 Гц, 2Н, Cb2Ph): 3,80 (д, Г 6.1 Гц. 2Н, СООСН2СН): 3,68(с, 2Н, CONH2N): 2,65-2,35
(с.а., , СН2СН2СОО): 2,20Г1,50 (с.а.. ЗН. СН(СНз)2 и CH2CH2COO); 0,88 (д, I 6,1 Гц, 6Н, СН(СНз)2. МС (E.I., 70 эВ, 1,5 мА) m/z 304 (М4), 175 (M-C Hi302f. 91 (СтНт)4.
B) Изобутил 5-оксо-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорид .
К смеси 10% паллади  на угле (1 г) и 99% муравьиной кислоты (1 мл) в метаноле (25 мл) в атмосфере азота добавл ют раствор изобутил 3-бензил-5-Оксо-2-имидазолидинпропанратТидрохлориДа (1 г, 2,83 ммоль) и 99% муравьиной кислоты (1,25 мл) в метаноле (25 мл). Смесь перемешивают в течение 6 ч в атмосфере азота. После добавленй  воды (15 мл) и удалени  катализатора растворитель упаривают, а остаток растирают с эта- нолом, получают 0,3 г (41%) целевого соединени , т. пл. 136-140°С. Это же соединение получают также следующим способом: водород бзрботируют при комнатной
температуре и атмосферном давлении в течение 2 ч в смесь изобутил 2-бензил-5-оксо- 2-имидазолидинпропаноатгидрохлорида (2,2 г, 6,4 ммоль) и 10% паллади  на угле (1,1 г) в воде-метаноле (2:1,150 мл). Катализатор
удал ют, растворитель упаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растирают с этанолом, получают 1,4 г (90%) целевого соединени ,т. пл. 136-140°С. flMP(AMCO-d6):d , м.д. 11,1-9.50(шир.
с., 2Н, NH24); 9,20 (шир. с., 1Н, CONH); 4,95 (т, 1 « 6,2 Гц, 1Н, NHCHNH): 3,84 (д, I 6,7,2Н, СООСН2); 3.65(с, 2Н, NCH2CO); 2,70-2,30 (с.а., 2Н,СН2СН2СОО); 2,25-1,60 (с.а., ЗН, СН2СН2СОО, СН(СНз)2); 0,87 (д, I
.бН.СКСНзЬ..ГЛОэВ/Т.бмА) т/г 214 (Ml, 141 (M-OC-iHgf, 85 (C3H5N20)+C ) 2,5-Диоксргексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол. ;
Раствор изобутил 5-оксо-2-имидазолидинпропаноатгидрохлорида (1,4 г, 5,76
ммоль) в воде (100 мл) обрабатывают бикарбойатом натри  (0,54 г, 6,4 ммоль) и нагревают в течение 20 ч при 100°С. Раствор
упаривают, а остаток хроматографируют
на силикагеле (этйлацетат-ацетон-метанол
6:3:1), в результате получают 300 мг (37%)
целевого соединени ,т, пл, 155-157°С.
Пример 20. А) Этил 1-бензил-4-оксо- 2-имидазолидинпропаноат.
Суспензию М-бензилглицинамида (35,5 г, 0,22 моль) и этил-4-оксобутаноата (31 г, 0,24 моль) в толуоле (370 мл) нагревают в течение 4 ч в аппарате Дина-Старка, После охлаждени  смесь дважды экстрагируют 10% серной кислотой (200+ 100мл). Водные экстракты нейтрализуют бикарбонатом натри  и экстрагируют два раза толуолом (250 мл каждый раз). Органический раствор промывают водой (100 мл), высушивают сульфатом магни , упаривают в вакууме, а полученное в результате масл нистое вещество растирают со смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:2), в результате чего получают 45 г (75%) целевого соединени  в виде желтого твердого вещества, т. пл. 60-62°С,
ЯМР (CDCIs): б, м.д. 7,5 (шир. с., 1Н, NH): 7,30 (шир. с, 5Н, PhH); 4,5-4,25 (АВХ, 1Н. );4,13(кв., 1 6,9 Гц, 2Н. ОСН2),00 и .3,52 (кв. типа АВ, I 12,4 Гц, 2Н, PhCH2); 3,37 и 3,02 (АВХ, I 14,9 Гц, 2Н, NCHaCO); 2,65- 2.30(с.а.Г2Н,СН2СН2СО);2,20-1,15(с.а.,2Н, СН2СН2СО); 1,24 (т7, I 6,9 Гц, ЗН, СН3), МС (EJ., 70 эВ, 1,5 мА) т/г 276 (), (М- ОЕ)+, 185 (M-PhCH2f 175 (M-C5H902f, 91 (PhCH2f
В) 2,5-Диоксогексагидро-1 Н-пирро- ло(1,2-а)имидазол.
К суспензии 10% паллади  на угле (11,6 г) в воде (60 мл) добавл ют раствор этил-3- бензил-5-оксо-2-имидазолидинпропаноата (58 г, 0,21 моль) и формйата аммони  (52,9 г, 0,84 моль) в метаноле (580 мл). Смесь кип т т в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч в токе азота.Н1осле охлаждени  до 40°С добавл ют раствор 32% аммони  (145 мл) и в течение 1,5 ч поддерживают температуру в пределах 40-50°С. После охлаждени  до комнатной температуры удал ют катализатор, а раствор упаривают досуха. Остаток разбавл ют водой (700 мл) и перемешивают в присутствии ионообменной смолы Amberltte IR 120 Н (200 мл) и Amberlite IPA 68 (200 мл) в течение 1,5 ч. Смолы отфильтровывают и промывают водой (600 мл). Чистый раствор упаривают в вакууме при 60°С и полученное в результате масл нистое вещество высушивают путем азеотропной дистилл ции с этанолом. Полученный осадок растирают с ацетоном (75 мл) и получают 19,7 г (67%) целевого соединени  в виде белого твердого вещества, т, пл. 154-157°С.
Фармакологическа  активность.
Соединени  формулы I были испытаны на крысах на активность против амнезии, вызываемой скополамином и вы вл емой
по вли нию энграмму и на снижение концентрации ацетилхолина в гиппокампе. Оценка воздействи  на познавательную функцию и пам ть проводилась на крысах5 самцах Wistar (150-160 г) при помощи одно- этапного теста на пассивность при избегании..--.-.
При прохождении из светлого помещени  в темное на конечности животных воз0 действовали электрическим током. После однократного воздействи  животные должны были научитьс  избегать прохождени  из светлого помещени  в темное. Через 30 мин пбсле первой стадии (стадии обучени )
5 оценивали познавательную способность (контрольна  стади ) посредством пассивного поведени  животных (в секундах) в период между введением животных в светлое . помещением вхождением в темное помеще0 ние. Познавательна  способность значительно снижалась при введении скополамина (0,63 мг/кг.с) за 60 мин до стадии обучени . За 30 мин до введени  скополамина вводили внутрибрюшинно
5 физиологический раствор или испытуемое соединение. Контрольную группу обрабатывали таким же способом, но только физиологическим раствором. В табл.1 привод тс  результаты испытаний дл  соединений А (I,
0 Ri R2 2), B(l,Ri R2 H;R3- Me и n 2) и С (I, RI Н, R2 Ra Me, n 2 и конфигураци  при углероде в положении 3  вл етс  S) в сравнении с оксирацета- мом..
5 Табл,2 и 3 относ тс  к неотропной активности других соединений I.
Как следует из приведенных данных, минимальна  активна  доза оксирацетама 10 мг/кг, тогда как дл  соединений I она
0 составл ет 1 мг/кг.
Соединени  I относ тс  к числу малотоксичных .

Claims (2)

1.Способ получени  производных ими5 дазола общей формулы I
50
.U°
J---Ы Со
Re
где при п 2 RI - водород, Ci-Gi-алкил, СН2СОЫН2 или CH2COPR4. где R4 - Ci-C/i- алкил;
R2-водород, С1 С5-алкил, бензил или гидроксиметил;
Ra - водород, С1-С4-алкил, аминркарбо- нил. карбоксил или группа COOR.4, где Ri имеет указанные значени ; а при n 3 или 4 RI. R2 и Нз - водород,
отличающийс  тем, что циклизуют соединение общей формулы II
R ° H COOR5 ,
где RI - водород или Ci-C/i-алкил;
R3-водород, С1-С4-алкил;
R2 имеет указанные значени  при условии , что принимает указанные значени , а RS - водород, С1-С4-алкил или бензил, и выдел ют полученное соединение, или, при необходимости, алкилируют соедине0
ние I, где RI Н, соответствующим сложным эфиром галоидуксусной кислоты NalCH2COOR4 дл  получени  соединени  I, где RI - группа CH2COOR4, или при необходимости в последнем превращают слож- ноэфирную группу в аминокарбонильную или при необходимости соединени  I, где Рз - карбоксил, превращают в соединение I, где RS - сложноэфирна  или амидна  труппа.
2.Способ по п.1, отличающийс  тем, что циклизацию провод т в присутствии гидроокиси аммони .
Испытание на крысах методом пассивного избегани , состо щим из одной стадии: действие соединени  А и оксирацетама против амнезии вызванной скополамином (0,63 мг/кг-с.)
а) В каждой экспериментальной группе использовалось двадцать крыс.
в) Интервал времени 120 с.
х) Тест Даннетта: меньше чем 0,05 против скополамина. хх)Тест Даннетта: меньше чем 0,01 против скополамина.
Т а б л и ц а 1
Испытание, проводимое на крысах, в цел х оценки пассивного избегани . Активность против амнезии, индуцированной скополамином (0,03 мг/кг)
Соединени  1D-S.
Таблица2
Соединени  формулы I
Т а б л и ц а 3
SU894613489A 1988-02-08 1989-02-07 Способ получени производных имидазола RU1799383C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8819336A IT1233860B (it) 1988-02-08 1988-02-08 Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1799383C true RU1799383C (ru) 1993-02-28

Family

ID=11156852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613489A RU1799383C (ru) 1988-02-08 1989-02-07 Способ получени производных имидазола

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5053422A (ru)
EP (1) EP0335483A3 (ru)
JP (1) JPH01246281A (ru)
KR (1) KR890013013A (ru)
CN (1) CN1036204A (ru)
AU (2) AU616240B2 (ru)
BR (1) BR8900541A (ru)
CA (1) CA1324378C (ru)
DD (2) DD283393A5 (ru)
DK (1) DK55089A (ru)
FI (1) FI890438A (ru)
HU (2) HU203104B (ru)
IT (1) IT1233860B (ru)
NO (1) NO168424C (ru)
NZ (1) NZ227833A (ru)
PL (1) PL158198B1 (ru)
PT (1) PT89657B (ru)
RO (4) RO105964B1 (ru)
RU (1) RU1799383C (ru)
ZA (1) ZA89894B (ru)
ZW (1) ZW1489A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123641D0 (en) * 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
TW304167B (ru) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
PE17897A1 (es) * 1995-02-17 1997-06-12 Lilly Co Eli Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano
IL118323A (en) * 1995-06-02 1999-11-30 Akzo Nobel Nv 3,8-Diamino-8- hydroxyimidazo (1,5-a) pyridine -1(5H)-one derived serine protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3905409B2 (ja) 2002-04-10 2007-04-18 タレックス光学工業株式会社 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ
ITMI20030573A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
US9593209B2 (en) 2009-10-22 2017-03-14 Dow Corning Corporation Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use
CN103052638B (zh) * 2010-07-26 2015-09-30 神经协调股份公司 制备地来西坦的方法
EP3004275B1 (en) 2013-02-11 2020-10-21 Dow Silicones Corporation In situ method for forming thermally conductive thermal radical cure silicone composition
KR102206708B1 (ko) 2013-02-11 2021-01-25 다우 실리콘즈 코포레이션 안정한 열 라디칼 경화성 실리콘 접착제 조성물
JP6370812B2 (ja) 2013-02-11 2018-08-08 ダウ シリコーンズ コーポレーション クラスタ化官能性ポリオルガノシロキサン、これを生成するプロセス、及びこれを使用する方法
CN105189685B (zh) 2013-02-11 2017-08-08 道康宁公司 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的方法
JP6426628B2 (ja) 2013-02-11 2018-11-21 ダウ シリコーンズ コーポレーション 官能基密集型ポリオルガノシロキサン及びシリコーン反応性希釈剤を含む硬化性シリコーン組成物
US10370572B2 (en) 2013-02-11 2019-08-06 Dow Silicones Corporation Moisture-curable hot melt silicone adhesive compositions including an alkoxy-functional siloxane reactive resin
WO2014124388A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Dow Corning Corporation Alkoxy-functional organopolysiloxane resin and polymer and related methods for forming same
EP3196229B1 (en) 2015-11-05 2018-09-26 Dow Silicones Corporation Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices
JOP20190251A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334099A (en) * 1965-03-31 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines
FR2358891A1 (fr) * 1976-07-22 1978-02-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composes heterocycliques contenant un azote, utilise comme agents analgesiques et anti-inflammatoires
US4372966A (en) * 1980-09-15 1983-02-08 Warner-Lambert Company Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator
US4582838A (en) * 1984-08-24 1986-04-15 Warner-Lambert Company Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
US4677098A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones
JPS62289581A (ja) * 1986-06-09 1987-12-16 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする除草剤
JPS62292783A (ja) * 1986-06-12 1987-12-19 Idemitsu Kosan Co Ltd イミダゾピロリンジオン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分として含有する除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
HU204794B (en) 1992-02-28
US5130319A (en) 1992-07-14
DK55089D0 (da) 1989-02-07
DD291996A5 (de) 1991-07-18
FI890438A0 (fi) 1989-01-30
PT89657A (pt) 1989-10-04
RO105965B1 (ro) 1993-01-30
FI890438A (fi) 1989-08-09
HU904864D0 (en) 1991-01-28
US5053422A (en) 1991-10-01
NO168424B (no) 1991-11-11
CN1036204A (zh) 1989-10-11
IT8819336A0 (it) 1988-02-08
DK55089A (da) 1989-08-09
JPH01246281A (ja) 1989-10-02
RO105964B1 (ro) 1993-01-30
ZW1489A1 (en) 1989-08-02
BR8900541A (pt) 1989-10-03
AU7947991A (en) 1991-09-12
HU203104B (en) 1991-05-28
PT89657B (pt) 1994-02-28
KR890013013A (ko) 1989-09-20
ZA89894B (en) 1991-10-30
AU616240B2 (en) 1991-10-24
DD283393A5 (de) 1990-10-10
NO890515D0 (no) 1989-02-07
AU2969289A (en) 1989-08-10
PL158198B1 (pl) 1992-08-31
EP0335483A3 (en) 1991-12-18
EP0335483A2 (en) 1989-10-04
RO105963B1 (ro) 1993-01-30
RO104070B1 (en) 1993-07-20
NO168424C (no) 1992-02-19
NZ227833A (en) 1991-09-25
HUT53363A (en) 1990-10-28
CA1324378C (en) 1993-11-16
IT1233860B (it) 1992-04-21
NO890515L (no) 1989-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1799383C (ru) Способ получени производных имидазола
US6103932A (en) Substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US3822275A (en) Process for producing 3-indolyl aliphatic acid compounds
DK147706B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf
Karanewsky et al. Practical synthesis of an enantiomerically pure synthon for the preparation of mevinic acid analogs
DE19542189A1 (de) Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
DE3000628C2 (ru)
US6037474A (en) Process for the preparation of cyclic 4-oxoamidines
LT3448B (en) Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase and process for preparing thereof
GB2126224A (en) Derivatives of ???-amino alkanoic acids
EP0823898A1 (de) Hydantoinderivate als zwischenprodukte für pharmazeutische wirkstoffe
JPH06172281A (ja) ５−アミノレブリン酸のｎ−アシル誘導体、ならびに遊離の酸の塩酸塩の製造法
FI82446C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat.
TAMURA et al. Synthesis and biological activity of (S)-2-amino-3-(2, 5-dihydro-5-oxo-4-isoxazolyl) propanoic acid (TAN-950 A) derivatives
US3803169A (en) Cycloalkanoyl-substituted pyrroles
Van Truong et al. Chirospecific synthesis of the tetrahydroimidazodiazepinol aglycon of pentostatin and its analogs
US4788212A (en) Pyrrolidin-2-one derivatives having nootropic activity
FI61879C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva aminopyrrolderivat
Kruse et al. Single‐step conversion of aliphatic, aromatic and heteroaromatic primary amines into piperazine‐2, 6‐diones
DE69616532T2 (de) 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN -4-ONE DERIVATE IHRE HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
US3320272A (en) Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives
FODOR et al. Configuration of diastereoisomeric 3-methoxy-4-hydroxyphenylpropanolamines
Hakimelahi 132. The Synthesis of Highly Strained Monocyclic and Bicyclic β‐Lactams (Δ1‐Carbapenem)
US5105031A (en) Energetic material
DE69611136T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (S)-(-)- und (R)-(+)- Deoxyspergualin und Zwischenprodukte dafür