FI82446C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82446C FI82446C FI862420A FI862420A FI82446C FI 82446 C FI82446 C FI 82446C FI 862420 A FI862420 A FI 862420A FI 862420 A FI862420 A FI 862420A FI 82446 C FI82446 C FI 82446C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- product
- branched
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 82446
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyrrolidinojohdosten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologisi värdefulla pyrrolidinoderivat
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyrrolidinojohdosten valmistamiseksi, joiden kaava (1)
HO
\N/ 0 I
CH2CONHCH2CONR1R2 jossa R1 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), ja R2 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut).
Esimerkkejä Ci-4-alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tertiäärinen butyyli.
Edullisesti R1 on vety.
Edullisesti R2 on vety.
Arvioidaan, että rakennekaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on kiraalikeskus hiiliatomissa, johon hydroksiryhmä on sitoutunut. Tähän keksintöön kuuluvat näiden yhdisteiden kaikki optiset isomeerit, niiden täysin ja osittain jakautuneissa muodoissa ja raseemisten seosten muodossa.
Rakennekaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Yhdiste, jonka kaava (2) on 2 82446 ? r~f° CH-CH2-N N-CH2C0NR1R2 CH2 R3/XCr^ (2)
CO2RS
jossa R1 ja R2 ovat edellä määritelty, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), fenyyli, tai R3 ja R4 yhdessä ovat 1,4-buty1eeni (-(CH2)4-) tai 1,5-pentyleeni (-(CH2)s), ja R® on Ci-4-a1kyyli (suora tai haarautunut), saatetaan reagoimaan veden kanssa ja tuote syklisoidaan molekyy1isisäisesti; tai b) yhdiste, jonka kaava (6) on
HO
o (6)
CH2COX
jossa X on OH tai poistuva ryhmä, joka korvataan amiinilla, saatetaan reagoimaan glysiiniamidin tai sen prekursorin kanssa ja jos välttämätöntä, tuote, jossa X on glysiiniamidin prekursori, muutetaan tuotteeksi, jossa X on NHCH2C0NR1R2.
Edullisesti rakennekaavan (2) mukaisissa yhdisteissä R3 on isopropyyli ja R4 on vety, tai R3 ja R4 ovat molemmat metyyli. Edullisesti R5 on isobutyyli kun prekursoria rakennekaavan (4) mukaista 3,4-epoksibutanoaattiesteriä on tarkoituksenmukaista käyttää.
Rakennekaavan (2) mukaisten yhdisteiden suojaryhmien poisto ja molekyylinsisäinen syklosointi voidaan suorittaa kuumen- 3 82446 tamalla veden läsnäollessa lämpötiloissa 90-160°C, edullisesti 100-130°C. On tarkoituksenmukaista käyttää vettä tai liuottimien ja veden seoksia. Edullisesti liuotin on orgaanisen liuottimen (95 %) ja veden (5 %) seos. Orgaanisina liuottimi-na voidaan käyttää dimetyyliformamidia (DMF), dimetyylisul-foksidla (DMSO), dimetyyliasetamidia (DMA), asetonihiiliä tai alkoholeja, kuka etanolia, jne. Edullisesti reaktio suoritetaan karboksyylihapon esim. etikkahapon tai bentseeniha-pon läsnäollessa. Vaikka karboksyylihappojen katalyyttiset määrät ovat tehokkaita, edullisesti karboksyylihappoa käytetään 0,8-1,2 mooliekvivalenttia.
Rakennekaavan (2) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla rakennekaavan (3) mukaisen yhdisteen reagoida rakenne-kaavan (4) mukaisen 3,4-epoksibutanoaattiesterin kanssa.
0 0 l\ 1-f l 2 I f „
ς / \ HN NCH7CDMrir HN NCH,00,RO
r5o,c ch,-L—1 A/ L L
3A4 3A4 R·5 R4 R° R4 (4) (3) (5)
Rakennekaavan (3) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla rakennekaavan (5) esterin, missä R^ ja R^ ovat kuten on määritetty rakennekaavan (2) yhteydessä ja R^ on C^_^-alkyy-li (suora tai haarautunut), reagoida amiinin kanssa, jolle on rakenne NHR R . Rakennekaavan (4) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on kuvattu EPÄ 0154490 (ISF):ssä.
Reaktio rakennekaavojen (3) ja (4) mukaisten yhdisteiden välillä voi tapahtua ilman liuottimien käyttöä tai orgaanisten liuottimien, veden tai näiden vesiseosten (orgaanisen liuottimen ja veden suhde 1:5 - 20:1, edullisesti 1:1 - 1:3) läsnäollessa. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää laajaa joukkoa polaarisia ja ei-polaarisia liuottimia, esim. aseto- 4 82446 nitriili, alkoholit kuten isopropanoli tai pentanoli, ja ketonit kuten asetoni. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 20-120°C, edullisesti 70-100°C, ja kahta reagenssia voidaan käyttää stökiömetrisessä suhteessa, tai toista voidaan käyttää ylimäärin, edullisesti imidatsolidinonin (3) ja epoksi-esterin (4) suhteessa 1:1 - 1:1.1.
Rakennekaavan (5) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavien happojen suoloista, kuten on kuvannut Panetta et ai., J.Org.Chem. 37 i02 (1972), ja analogisesti Panetta et al.:n kuvaamien menetelmien mukaisesti.
Glysiiniamidin yksi prekursori on 2-isopropyyli-imidatsolidi- 4-oni, muita prekursoreita ovat muut sykliset imidoasetaalin ja imidoketaalin ohdannaiset.
Esimerkkeinä rakennekaavan (6) mukaisten yhdisteiden poistuvista ryhmistä X, jotka voidaan korvata amiinilla, ovat C^_^-alkoksi, amino (NH2) tai atsido (N^) (joka voidaan valmistaa esim. antamalla hydratsiinin reagoida alkyylinitriitin kanssa) . Kun X on OH, tämä ryhmä vaatii aktivoinnin, esim. muuntaminen happokloridiksi, happoatsidiksi, happoanhydridiksi (so. reaktiolla alkyylikloroformaatin tai pivaloyylikloridin kanssa), aktivoiduksi esteriksi, tai peptidikytkentäreagens-'·· sin käytön.
Arvioidaan, että karboksyyliryhmän aktivointi saattaa edellyttää hydroksiryhmän hetkellistä suojausta. Sopivat hydrok-sisuojaryhmät, aktivoidut esterit ja peptidikytkentäreagens-sit ovat hyvin tunnettuja ja on kuvattu esimerkiksi teoksessa 'Peptide Synthesis', M.Bodanchy, Y. Klausner ja M Ondetti (Wiley 1976) tai teoksessa 'Protective Groups in Organic Chemistry', T.W.Greene (Wiley 1981). Esimerkkejä hydroksi-suojaryhmistä ovat tetrahydropyranyyli, trimetyylisilyyli, bentsyyli ja t-butyyli.
5 82446
Esimerkkejä aktivoiduista estereistä ovat triklorofenyyli/ pentaklorofenyyli-, N-hydroksisukkinimido- ja 1-hydroksi-bentsotriatsoliesterit. Esimerkkejä peptidikytkentäreagens-sista ovat karbodi-imidit (kuten N,N1-disykloheksyylikarbodi-imidi), N,N'-karbonyylidi-imidatsoli, 1-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliini (EEDQ) ja isoksatsoliumjohdannai-set, kuten N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-31-sulfonaatti (Woodward's Reagent K).
Reaktioon valittava liuotin riippuu reagoivien aineiden liukoisuudesta ja niiden reaktiokyvystä. Esimerkiksi kun X on NHj tai C^^-alkoksi, reaktio voidaan suorittaa alkanolissa tai alkanolin vesiliuoksessa, esim. amyylialkoholiliuoksessa. Kun karboksyyliryhmä vaatii aktivoinnin, reaktio suoritetaan tavallisesti dipolaarisessa aproottisesse; liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani tai dimetyyli-formamidi.
Edullisesti X on metoksi tai etoksi ja rakennekaavan (6) mukainen yhdiste reagoi glysiiniamidin kanssa.
Rakennekaavojen (2) ja (3) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä ja ovat tärkeä osa tätä keksintöä.
Rakennekaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoinen nootrooppinen aktiivisuus, so. ne auttavat parantamaan vanhenemiseen ja erilaisiin sairauksiin, mukaanlukien Alzheimerin tauti, liittyviä oppimis- ja muistivaikeuksia. Tällaisissa sairauksissa esiintyvien havaintohäiriöiden tiedetään liittyvän vajauksiin aivojen kolinergisessä systeemissä, kuten ovat osoittaneet sekä morfologiset (B.E.Tomlinson teoksessa "Biochemistry of Dementias”, P.J. Roberts Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y. s. 15-22, 1980) että neurokemialliset havainnot (R.T.Bartus et ai., Science, 217, 408, 1982). On myös hyvin tunnettua että havaintotoimintojen merkittävät heikkenemiset ovat silmiinpistävämpiä ja debilitoivampia oireita, joita esiintyy Alzheimerin tautia, Alzheimerin 6 82446 tyyppistä vanhuuden tylsistymistä ja multi-infarctual dementiaa sairastavilla potilailla. Toisaalta antikolinerginen lääke, skopolamiini, aiheuttaa ihmisissä (D.A.Drachman, Archs. Neurol.,, Chigaco. 30, 113, 1974) niinkuin myös eläimissä huomattavaa muistinmenetystä, mikä liittyy suoraan erityisten aivojen alueiden, kuten aivokuoren ja aivoturson, asetyylike-liinipitoisuuden laskuun. Näiden perusteiden pohjalta rakennekaavan (1) mukaisia yhdisteitä testattiin erityisesti rotissa sekä skopolamiinia pysyvän muistivaikutuksen katkaisevaa vaikutusta, että aivoturson asetyylikoliinitasojen vähenemistä vastaan. Muisti- ja oppimisvaikutuksen arvioimiseksi käytettiin yksi koevaiheista, täysin passiivista välttämis-testiä urospuolisilla Wistar-rotilla (150-160 g). Laite oli pääosin samanlainen kuin Essman on kuvannut (Pharmacol. Res. COmmun., 5, 295, 1973).
Siirtyminen vaaleasta laatikosta tummaan rangastiin väistämättömillä sähköisillä jalkashokeilla. Eläinten täytyi oppia välttämään, yhden ainoan oppimisvaiheen jälkeen, siirtymistä vaaleasta tummaan laatikkoon. 30 minuuttia ensimmäisen vaiheen (oppimisvaihe) jälkeen oppimisteho määritettiin (uusin-takoevaihe) mittaamalla aika (sekunnissa) eläinten päästämisen vaaleaan laatikkoon ja astumisen sisään tummaan laatikkoon välillä.
Oppimistehoa heikensi huomattavasti käsittely skopolaminiinil-la (0,63 mg/kg i.p.) 60 minuuttia ennen oppimisvaihetta. Suolaliuosta tai testattavia yhdisteitä annostettiin intra-peritoneaattisesti 30 minuutti ennen skopalamiinia. Kontrolliryhmää käsiteltiin samalla tavoin, mutta ainoastaan skopo-lamiinilla. Esimerkkinä on taulukossa 1 annettu yhdiste A:n (1, R1=R2=H) tulokset.
• Taulukko 1
Yhdiste A:n vaikutus skopolamiinin (0,63 mg/kg i.p.) aiheut-tamaan oppimisen heikkenemiseen rotissa: 7 82446
Annos Aika (sekunneissa)*3 Käsittely3 ng/kg i.p. Oppimis- Uusinta- Ero vaihe testivaihe
Suolaliuos - 23,06 129,20 106,14**
Skopolamiini - 26,04 36,09 10,5 A+Skopolamiini 100 25,41 92,01 66,60* A+Skopolamiini 300 28,00 yli 150 yli 122** a) Jokaisessa koeryhmässä oli viisi rottaa.
b) Lopettamisaika: 150 sekunttia * Dunnet'in testi : p pienempi kuin 0,05 ** Dunnet'in testi: p pienempi kuin 0,001
Asetyylikoliinitasojen arvioimiseksi Wistar-rottien aivotur-sissa käytettiin Jenden et al.:n mukaisia menetelmiä (teoksessa "Choline and Acetylcholine: Handbook of Chemical Assay Methods", J. Hanin Ed., Raven Press, ss. 135-150, 1974). Eläimet esikäsiteltiin suolaliuoksella tai testiyhdisteellä 30 minuuttia ennen skopolamiinia (0,63 mg/kg i.p.). Kontrol-... liryhmä käsiteltiin samalla tavalla sille kuuluvilla väli- neillä. 90 minuuttia skopolamiinin annostuksen jälkeen rotat tapettiin mikroaaltosäteilyllä; aivoturso leikeltiin aivoista ja homogenisoitiin 0,4 N perkloorihapossa. Sentrifugoin-.nissa saatuun kirkkaaseen supernatanttiin lisättiin peräkkäin butyylikoliini (sisäinen standardi) ja kaliumasetaatti. Sen V: jälkeen kun oli sentrifugoitu uudestaan, lisättiin näyttei siin tetrametyyliammoniumkloridia ja ammoniumreineckaattia (Reinecke suola) asetyylikoliinin saostamiseksi. Saostettuja pellettejä käsiteltiin kuten on kuvattu (Jenden et ai., ibidem). Lopuksi näytteet uutettiin 0,1 ml:11a etyyliasetaattia; 1 ml näytteistä injektoitiin HP sigma 3B-kaasukromato-# grafiin, joka oli varustettu typpi-fosforidetektorilla.
Esimerkkinä on taulukossa 2 annettu tulokset yhdisteestä A V (1, R1=R2=H) .
β 82446
Taulukko 2
Yhdisteen A vaikutus skopolamiinin (0,63 mg/kg i.p.) aiheuttamaan asetyylikoliinitasojen (Ach) alanemiseen rotan aivo-tursossa.
Käsittely a Annos Ach- Ero skopolamiiniin mg/kg i.p. tasot verrattuna nmol/g **
Suolaliuos - 21,68 12,87
Skopolamiini - 8,81 * A+Skopolamiini 100 18,10 9,29 ** A+Skopolamiini 300 21,04 12,23 a Jokaisessa koeryhmässä oli viisi rottaa.
* Dunnet'in testi: p pienempi kuin 0,01 ** Dunnet'in testi: p pienempi kuin 0,001
On yllättävää, että yhdisteellä A on niin hyvä vaikutus huomioonottaen sen polaariset ja hydrofiiliset substituentit, jotka vähentävät sen biosaatavuutta.
Rakennekaavan (1) mukaisen yhdisteen käyttämiseksi ihmisten ja eläinten terapeuttiseen käsittelyyn se täytyy tavallisesti formuloida farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti farmaseuttiseksi kootumukseksi. Siten esillä oleva keksintö tuo toisaalta esiin myös farmaseuttisen koostumuksen, mikä sisältää rakennekaavan (1) mukaisen yhdisteen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.
Rakennekaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan antaa standardilla tavalla aikaisemmin mainittujen sairauksien hoitoon esim.
. . oraalisella, parenteraalisella, peräsuolen kautta, ihon tai limakalvon (esim. kielenalus, poski tai sisäänpuhallus) läpi tapahtuvalle annostuksella.
9 82446
Vertailukokeet
Yhdisteiden (l), (il) ja (lii) nootrooppinen aktiivisuus on mitattu ja seuraavassa on esitetty koetulokset. Yhdisteiden kaava on X _ k J=°
N
Αη200ΝΗ(0Η200ΝΗ)πΗ I X=OH, n=1 I I X = H, n=1 I I I X=OH, n = 0
Yhdiste I on keksinnön mukaan saatu yhdiste, yhdiste I I on US patentin 4.162.325 mukainen yhdiste ja yhdiste III on US julkaisun 4.124.594 mukainen yhdiste.
Yhdisteiden aktiivisuus mitattiin mittaamalla opitun informaation palautumisella ja sitä seuraavalla osittaisella keskeytymisellä kohdistamalla koe-elälminä käytettyihin hiiriin sähköiskuja (E.C.S.). Kokeessa käytettiin passiivista välttämiskoetta. Koiraspuolisiä Charles River -kasvatettuja albinohiiriä käytettiin koe-eläiminä, jotka kokeessa olivat 25 päivän ikäisiä. Käytetty menetelmä ja laite on sama kuin kuvattu julkaisussa Essman W.B., Psychopharmacologia (Berl) 9;426,1966. Siirtyminen vaaleasta laatikosta mustaan rangaistiin sähköiskulla jalkaan (0,3 mA - 5 sek.). Heti kokeen ίο 8 2446 jälkeen annettiin koe-eläimilie maksimaalinen sähköshokki 30 mA-, 150 m sek., 50 Hz sarveiskalvoelektrodei1 la. Uusi koe suoritettiin 24 tuntia sähköshokin jälkeen koeyhdisteet annettiin intraperitoneaalisesti tunti ennen kokeen toistoa. Hiiri, joka ei siirtynyt vaaleasta laatikosta tummaan 30 sekunnin kuluessa arvioitiin yksilöksi, johon e 1ektroshokki ei vaikuttanut. Pidätysprosentti toistokokeessa on osoitus palautuskyvystä. Kokeen tulokset on annettu seuraavassa tau1 ukossa.
Taulukko 3
Koe- annos Pidä- eläinten mg/kg tys *-lisäys Käsittely_lukumäärä i.o._%_+ E.C.S._"p'*
Sokkokoe ECS 20 - 100 300 0,01
Kontrolli + ECS 80 - 25 I + ECS 40 5 35 40 n.s.
40 10 45 80 0,05 40 30 70 180 0,01 I I + ECS 40 30 30 20 n.s.
40 100 25 0 n.s.
Ml + ECS 40 10 25 0 n. s.
40 30 45 80 0,05 _40_U05_50_100_0.05· ,, 82446
Saadut tulokset osoittavat, että yhdiste I I on tehoton annoksilla 30 ja 100 mg/kg. Yhdiste I on tehokas annoksilla 10 ja 30 mg/kg ja yhdiste III vaikuttaa annosmääri1lfi 30 ja 100 mg/kg. Kun pidätysprosentti on tasolla 45 * vaaditaan 30 mg/kg yhdistettä III mutta ainoastaan 10 mg/kg yhdistettä I. Yhdisteen I teho voidaan näin sanoa olevan 3 kertaa suurempi kuin vertai1uyhdisteen. Yhdisteellä I saatiin 70 $:n pidätys annoksella 30 mg/kg kun taas yhdisteellä III vastaava luku oli ainoastaan 45 % ja kun yhdisteen annostusta lisättiin saatiin annoksella 100 mg/kg ainoastaan 50 fc:n pidätys. Tästä voidaan päätellä, että kaavan I mukaisella yhdisteellä on paremman nootrooppiset aktiivisuusominaisuudet kuin yhdisteillä II ja III.
Piracetam on yhdiste, jota käytetään vanhuuden tylsistymisen hoidossa ja senkaltaisessa tautitiloissa. Rakennekaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan antaa samanlaisissa hoidoissa, kuin joissa piracetamin käyttö on vakiintunut, ottamalla huomioon rakennekaavan (1) mukaisten yhdisteiden suurempi aktiivisuus ja parempi farmakologinen profiili annosmäärien ja annostus-tiheyden tarkoituksenmukaisessa tarkistuksessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä:
Valmiste 1 2-Metyylipropyyli-3-karbamoyy1imetyyli-beta-hydroksi-2-( 1-metvlietvvli)-4-okso-1-imidätsoi Idi inibutanoaatti_ 1) 50 ml:aan vedetöntä etanolia, jota sekoitetaan 0-5°C:ssa, lisättiin 2 ml tionyylikloridia. Samassa lämpötilassa lisät- 12 82446 tiin 2,1 g (0,01 moolia) natrium-2-/1-metyylietyyli)-5-okso- 1-imidatsplidiin iasetaattia. Saatua suspensiota sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan.
Liuotin.haihdutettiin alipaineessa ja jäännös otettiin tai-* teen etyyliasetaatilla. Kiinteä jäännös suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin natriumbetykarbo-naatin kyllästettyyn liuokseen ja uutettiin 3 x 50 ml :11a diklorometaania. Orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-2-(1-metyylietyyli)-5-okso-1-imidatsolidiiniasetaattia (0,9 g) vaalean keltaisena öljynä (42 %) (Rf 0,6, etyyliasetaatti/diklorometaani 6:4; sili-kageelilevyt). Hydrokloridisuola, sp. 148-149°C (metanoli/ etyyliasetaatti).
2) Jääkylmää etyyli-2-(1-metyylietyyli)-5-okso-1-imidatsoli-diiniasetaatin (3,8 g 0,018 moolia) metanoliliuosta (100 ml) kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-(1-metyylietyyli)-5-okso-1-imidatsolidiiniasetmidia (3,4 g) viskoosina öljynä (Rf 0,33; etyyliasetaatti/metanoli 6:4; silikageelilevyt). Sulfaatti-suolan monohydraatti, sp. 64°C jähmettyen uudelleen ja hajoten lopullisesti 114-1l8°C:ssa.
3) Liuosta, jossa oli 1,2 g (6,4 mmoolia) 2-(1-metyylietyyli)- : 5-okso-1-imidatsolidiiniasetamidia ja 2 g 2-metyylipropyyli- 3,4-epoksibutanoaattia 40 ml: ssa vedetöntä pentanolia sekoitettiin 80°C:ssa 48 tuntia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, Jäännös liuotettiin 15 ml:aan 15 % HCl:a, pestiin 2 x 25 ml:11a diklorometaania, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin 3 x 35 ml:11a diklorometaania. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,08 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (kahden diastereoiso-. meerin seos, Rf 0,27 ja 0,32, vastaavasti (diklorometaani/ metanoli 9:1; silikageelilevyt). Massaspektri (E.I., 70eV, 1,5 mA), m/z=300 (mT-C3H7). IR-spektri (laimentamaton): .* lambda 3400, 3 200, 1730 ja 1690 cm-^.
: max J
13 82446
Valmiste 2 2-Metyylipropyyli-3-karbamoyylimetyyli-beta-hydroksi-2-(1-metyylietyyli)-4-okso-1-imidatsolidiinibutanoaatti_
Liuosta, jossa oli 1,91 g (0,01 moolia) glysyyliglysiiniami-diasetaattia ja 0,72 g (0,01 moolia) isobutyraldehydiä 40 ml: ssa metanolia, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan isopropanolia ja käsiteltiin 0,106 g:11a natrium-karbonaattia, 1,8 g:11a (0,0115 moolia) 2-metyylipropyyli- 3,4-epoksibutanoaattia ja 2 tipalla vettä. Seosta refluksoi-tiin 36 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä eluoimalla diklorome-taani/metanolilla, 9:1. Otsikkoyhdiste (0,48 g) sisälsi kaksi diastereoisomeeriä.
Esimerkki 1 2-(4-Hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamido)asetamidi
Liuosta, jossa oli 11,8 g (34,3 moolia) 2-metyylipropyyli-3- karbamoyylimetyyli-beta-hydroksi-2-(1-metyylietyyli)-4-okso- 1-imidatsolidiinibutanoaattia 90 ml:ssa dimetyyliformamidia : ja 10 ml:ssa vettä, refluksoitiin kevyesti (ulkolämpötila 130°C) 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, öljyinen jäännös otettiin telteen 40 ml:lla etanolia ja sekoitettiin ” 0°C:ssa 30 minuuttia. Sakka koottiin ja kiteytettiin etanoli/ isopropanolista (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä 2,5 g valkoisena jauheena, sp. 158-160°C). Massaspektri (E.I., 70eV, 1,5 mA), m/z = 197 (M? -I^O) , 180. IR-spektri (öljy “mulli"): lambdam 3420, 3320, 3220, 1680, 1655 ja + max 1630 cm 1.
Esimerkki 2 • · 2-(4-Hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamido)asetamidi
Etyyli-4-hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetaatin (0,5 g) ja 14 82446 glysiiniamidin (0,6 g) seosta sekoitettiin typpikehässä 80°C: ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kromatografoitiin silikageelipylväässä eluoimalla diklorometaani/metanolilla 7:3, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (250 mg).
Esimerkki 3 2-(4-Hydroksi-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamido)asetamidi Jääkylmään 4-hyurcksi-2-okso-1-pyrrolidiinietikkahapon (1g) ja glysiiniamidin (700 mg) seokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin samalla kertaa disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,3 g). Sekoittamista jatkettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös suspendoitiin veteen (20 ml) ja sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liukenematon aines suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuivaksi. Jäännöstä trituroitiin 2-propanolilla otsikkoyhdisteen saamiseksi (700 mg).
Il
Claims (1)
15 82446 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyrrolidinojohdosten valmistamiseksi, joiden kaava (1) HOv \N/ o CH2CONHCH2CONR1R2 jossa R1 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), ja R2 on vety tai Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava (2) on r r—f° CH-CH2-N N-CH2CONR1R2 CH2 rO^^Cr4 (2) C02R5 jossa R1 ja R2 ovat edellä määritelty, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), fenyyli, tai R3 ja R4 yhdessä ovat 1,4-butyleeni (-(CH2)4-) tai 1,5-pentyleeni (-(CH2)s), ja R® on Ci-4-alkyyli (suora tai haarautunut), saatetaan reagoimaan veden kanssa ja tuote syklisoidaan molekyylisisäisesti; tai '6 82446 b) yhdiste, jonka kaava (6)‘on HO ° (6) X N ' f CH2COX jossa X on OH tai poistuva ryhmä, joka korvataan amiinilla, saatetaan reagoimaan glysiiniamidin tai sen prekursorin kanssa ja jos välttämätöntä, tuote, jossa X on glysiiniamidin prekursori, muutetaan tuotteeksi, jossa X on NHCH2CONR1R2. ” 82446 Förfarande för framställiving av farmakologiskt värdefulla pyrro1idinoderivat med formeln (1) HO N CH2C0NHCH2C0NR1R2 där R1 är väte eller Ci-4~alkyl (rak eller förgrenad), och R2 är väte eller Ci-4-alkyl (rak eller förgrenad), kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (2) r r~f° CH-CH2-N N-CH2C0NR1R2 CH2 R !X"* <» £o2R5 där R1 och R2 är ovan definierade, R3 och R4 är oberoende av varandra väte, Ci-4-alkyl (rak eller förgrenad), fenyl, eller R3 och R4 är tillsammans 1,4-buty1 en (-(CH2)4~) eller 1,5-pentylen (-(CH2)s), och R5 är Ci-4-alkyl (rak eller förgrenad), omsätts med vetten och produkten cykliseras intramolekylärt; eller 18 82446 b) en förening med formeln (6) "ζ>· CH2C0X där X är OH eller avgäende grupp, som ersätts med en amin, omsätts med glycinamidi eller dess prekursor och om nödvändigt, produkten, där X är g 1ycinamidens prekursori, omvandlas tili en produkt, där X är NHCH2CONR1R2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21234/85A IT1190378B (it) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Derivati pirrolidonici |
| IT2123485 | 1985-06-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862420A0 FI862420A0 (fi) | 1986-06-06 |
| FI862420A FI862420A (fi) | 1986-12-22 |
| FI82446B FI82446B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82446C true FI82446C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=11178795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862420A FI82446C (fi) | 1985-06-21 | 1986-06-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824861A (fi) |
| EP (1) | EP0207681B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62461A (fi) |
| KR (1) | KR930006766B1 (fi) |
| AT (1) | ATE73821T1 (fi) |
| AU (1) | AU587258B2 (fi) |
| CA (1) | CA1284248C (fi) |
| DE (1) | DE3684368D1 (fi) |
| DK (1) | DK290286A (fi) |
| ES (2) | ES8801201A1 (fi) |
| FI (1) | FI82446C (fi) |
| GR (1) | GR861577B (fi) |
| HU (1) | HU196225B (fi) |
| IL (1) | IL79136A (fi) |
| IT (1) | IT1190378B (fi) |
| NO (1) | NO168428C (fi) |
| NZ (1) | NZ216550A (fi) |
| PH (1) | PH22851A (fi) |
| PT (2) | PT82813B (fi) |
| ZA (1) | ZA864444B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| DK356288A (da) * | 1987-07-30 | 1989-01-31 | Lonza Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af n-((4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid |
| IL93051A0 (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-05 | Hoffmann La Roche | ((5-oxo-2-pyrrolidinyl)methyl)cyclohexaneacetamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CH680293A5 (fi) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| SI1154987T1 (en) | 1999-02-18 | 2004-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenylalaninol derivatives |
| CA2362831C (en) | 1999-02-18 | 2008-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thioamide derivatives |
| WO2009145839A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-12-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Polyamine compounds that bind tar rna of hiv and methods of treating viral disorders |
| CN101914052B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-06-27 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 |
| CN102351770B (zh) * | 2011-08-12 | 2012-07-04 | 江西新先锋医药有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物 |
| CN112724062B (zh) * | 2021-01-19 | 2022-03-15 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种奥拉西坦杂质b的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH449029A (de) * | 1963-08-12 | 1967-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| YU39660B (en) * | 1976-01-14 | 1985-03-20 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide |
| AT360980B (de) * | 1976-01-14 | 1981-02-10 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins |
| GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| FI840261A (fi) * | 1983-01-27 | 1984-07-28 | Ciba Geigy Ag | Substituerade pyrrolidinonderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| JPH0681502B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-10-12 | 富士通電装株式会社 | 並列運転保護回路 |
-
1985
- 1985-06-21 IT IT21234/85A patent/IT1190378B/it active
-
1986
- 1986-06-06 FI FI862420A patent/FI82446C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 ZA ZA864444A patent/ZA864444B/xx unknown
- 1986-06-16 NZ NZ216550A patent/NZ216550A/xx unknown
- 1986-06-17 IL IL79136A patent/IL79136A/xx unknown
- 1986-06-17 EP EP86304653A patent/EP0207681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 AT AT86304653T patent/ATE73821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 DE DE8686304653T patent/DE3684368D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-18 GR GR861577A patent/GR861577B/el unknown
- 1986-06-20 ES ES556351A patent/ES8801201A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 PH PH33922A patent/PH22851A/en unknown
- 1986-06-20 AU AU58919/86A patent/AU587258B2/en not_active Ceased
- 1986-06-20 HU HU862609A patent/HU196225B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 CA CA000512114A patent/CA1284248C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 DK DK290286A patent/DK290286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 NO NO862486A patent/NO168428C/no unknown
- 1986-06-20 KR KR1019860004920A patent/KR930006766B1/ko active IP Right Grant
- 1986-06-20 ES ES556353A patent/ES8800164A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 PT PT82813A patent/PT82813B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 JP JP61144686A patent/JPS62461A/ja active Pending
- 1986-06-20 PT PT82815A patent/PT82815B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-11 US US07/131,862 patent/US4824861A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Williams et al. | Synthesis of enantiomerically pure diethylenetriaminepentaacetic acid analogs. L-Phenylalanine as the educt for substitution at the central acetic acid | |
| ES2276433T7 (es) | Indol-3-glioxilamidas n-sustituidas con efecto antiasmatico, antialergico e inmunosupresor/inmunomodulador. | |
| US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
| FI82446C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoderivat. | |
| Pinza et al. | Synthesis and pharmacological activity of a series of dihydro-1H-pyrrolo [1, 2-a] imidazole-2, 5 (3H, 6H)-diones, a novel class of potent cognition enhancers | |
| AU679560B2 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| ITMI951688A1 (it) | Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina | |
| EP0408524B1 (en) | (Pyrrolidin-2-on-l-yl) acetamides as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE2747369C2 (fi) | ||
| WO1994022843A1 (en) | 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists | |
| EP0412058B1 (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| IE860478L (en) | Pyrrolylpyrrole derivatives | |
| CH647228A5 (de) | Substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| Sokolov et al. | Total Synthesis of TAN‐1057 A/B, a New Dipeptide Antibiotic from Flexibacter sp. PK‐74 | |
| Van Truong et al. | Chirospecific synthesis of the tetrahydroimidazodiazepinol aglycon of pentostatin and its analogs | |
| FI66601C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen | |
| US5227496A (en) | Pyroglutamic acid derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4868313A (en) | A process for making pyrrolidone derivatives | |
| Trigo et al. | 1H NMR structural analysis of azabicyclospirohydantoins | |
| PT85822B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina | |
| EP0493346B1 (en) | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphtylamine endowed with nootropic activity and pharmaceutical compositions containing same | |
| Csomos et al. | A novel preparation of 2-aminocyclopentanecarboxamides | |
| AU717834B2 (en) | Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof | |
| EP0541497A1 (en) | Prolineamide derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| BIELAWSKA et al. | Synthesis of proline analogues of antineoplastic compounds as prodrugs for activation by prolidase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: I.S.F. S.P.A. |