HU196225B - Process for producing new pirrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the new compounds - Google Patents
Process for producing new pirrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the new compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU196225B HU196225B HU862609A HU260986A HU196225B HU 196225 B HU196225 B HU 196225B HU 862609 A HU862609 A HU 862609A HU 260986 A HU260986 A HU 260986A HU 196225 B HU196225 B HU 196225B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxo
- hydroxy
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 methylpropyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- GJOHDELICCIKOS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]amino]acetamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)CN1CC(O)CC1=O GJOHDELICCIKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CN(CC(O)=O)C(=O)C1 BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 15
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(C)C1NCC(=O)N1CC(N)=O AOPIPFNPFJEMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-one Chemical compound OC=1C=CON=1 FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTWRJQAHPHNDI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazolidin-4-one Chemical group CC(C)C1NCC(=O)N1 LFTWRJQAHPHNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-n-(2-amino-2-oxoethyl)acetamide Chemical compound CC(O)=O.NCC(=O)NCC(N)=O CRSMIXJPYSCKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K azanium;azane;chromium(3+);tetrathiocyanate Chemical compound N.N.[NH4+].[Cr+3].[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N butyrylcholine Chemical compound CCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YDBONCLBTWFUPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC(O)CC1=O YDBONCLBTWFUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGCYTXRKGFZEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-oxo-2-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(C(C)C)NCC1=O VLGCYTXRKGFZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új gyógyhatású vegyület, a 2-(4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamido)-acetamid és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására.
A találmány szerinti vegyületet az (1) képlet áb- 5 rázolja.
Az (1) képletű vegyület királis központot tartalmaz azon a szénatomon, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik. A találmány azonban nem terjed ki az (1) képletű vegyület összes optikai izomerjei- 10 nek, teljesen vagy részben rezolvált alakjainak és racém elegyeinek az előállítására.
Az (1) képletű vegyületet a következők szerint állítjuk elő:
a) valamely (2) általános képletű vegyületet — a 15 képletben
R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport — 20 védőcsoporttól megszabadítunk (azaz az R3HC = csoportot eltávolítjuk) és a kapott terméket intramolekulárisan ciklizáljuk, vagy
b) valamely (6) általános képletű pirrolidonszármazékot — a képletben___ 25
X jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport — glicin-amiddal vagy ennek prekurzorával reagáltatjuk.
A (2) általános képletű vegyületekben R3 jelentése előnyösen Ízopropilcsoport vagy metilcsoport. 30
R3 jelentése előnyösen izobutilcsoport, és ez a vegyület a (4) általános képletű 3,4-epoxi-butanoát-észter prekurzora.
A (2) általános képletű vegyületekből — a képletben R3 és R3 jelentése a megadott — a védőcső- 35 port eltávolítását és az intramolekuláris ciklizálást melegítés közben víz jelenlétében 90—160 °C, előnyösen 100—130 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen vizet vagy víznek és valamilyen oldószernek az elegyét alkalmazzuk. Előnyösen 95 % 40 szerves oldószert és 5 % vizet alkalmazunk. A szerves oldószer lehet például dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-acetamid (DMA), acetonitril vagy alkohol, például etanol. A reakciót előnyösen karbonsavnak, például 45 ecetsavnak vagy benzoesavnak a jelenlétében folytatjuk le. Bár a katalitikus mennyiségű karbonsav már hatásos, előnyösen 0,8—1,2 mólekvivalens karbonsavat használunk.
A (2) általános képletű vegyületeket — a képlet- 50 ben R3 és R3 jelentése a megadott — úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése a megadott — a (4) általános képletű 3,4-epoxi-butanoát-észterrel — a képletben R3 jelentése a megadott — reagáltatjuk. 5g
A (3) általános képletű vegyületeket — a képletben R3 jelentése a megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy az (5) általános képletű észtert — a képletben R3 jelentése a megadott és
R6 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy el- θθ ágazó szénláncú alkilcsoport — ammóniával reagáltatjuk. A (4) általános képletű vegyületeket — a képletben R3 jelentése a megadott — a 0154490. számú európai közrebocsátási irat szerint (ISF) állíthatjuk elő. 55
A (3) és (4) általános képletű vegyületek — a képletekben R3 és R3 jelentése a megadott — reakcióját efolytathatjuk szerves oldószerben, vízben vagy szerves oldószereknek vizes elegyében, amikoris s szerves oldószernek és a víznek az aránya 1:5 és 20:1, előnyösen 1:1 és 1:3 közötti. Szerves oldószerként különböző poláros vagy nempoláros oldószert alkalmazhatunk, például acetonitrilt, alkoholokat, így például izopropanolt vagy pentánok, ketonokat, így acetont. A reakciót 20—120 °C hőmérsékleten, előnyösen 70—100 °C hőmérsékletei folytatjuk le és a reagenseket sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk vagy pedig egyik vagy másik reagenst feleslegben használjuk, előnyösen a (3) általános képletű imidazolidinon-származékot és a (4) általános képletű epoxiésztert 1:1 és 1:1,1 közötti arányban használjuk.
Az (5) általános képletű vegyületeket — a képletben R3 és R6 jelentése a megadott — a megfelelő savak só ból állíthatjuk elő Panetta és mtsai J. Org. Chem. 37 302 (1972) irodalmi helyen leírt, vagy ezzel analóg eljárások szerint.
A giiein-amid egyik prekurzora a 2-izopropíl-imidar.olidin-4-on, egyéb prekurzorok pedig a ciklusos imido-acetál és az imido-ketál-származékok.
Ha a (6) általános képletű vegyületekben X jelentése hidroxilcsoport, ezt a csoportot aktiválni kell, például savkloriddá, savaziddá vagy savanhidrddé (például alkil-klór-formáttal vagy pivaloil-kloriddal végbemenő reakcióval) vagy az aktívák észterré, vagy pedig peptidkapcsoló reagenst kell alkalmazni.
A karboxilcsoport aktiválása során a hidroxilcsopor ot egyidejűleg védeni kell. Megfelelő hidroxil-védőcsoportokat, aktivált észtereket és peptidkapcsoló reagenseket az irodalom ismertet és ezeket például a „Peptid Synthesis” ]M. Bodansky, Y. Klausner és M. Ondetti (Wiiey 1976)] vagy p ídig a „Protective Groups in Organic Chemistry’' [T. W. Greene (Wiiey 1981)] ismerteti. A hidroxil-védőcsoport például tetrahidropiranil-, trimetii-sztlil, benzil- vagy terc-butil-csoport lehet.
Az aktivált észter lehet például triklór-fenil, pentaklór-fenil, N-hidroxi-szukcinimido- vagy 1-hidroxi-benztriazol-észter. A peptidkapcsoló reagens lehet például karbodiimid (így például N,N'-diciklohexii karbodiimid), N,N '-karbonil-diimidazol, l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidrokinolÍn (EEDQ), izoxazóliurn-származék, így például a N-etil-5-fenil-izoxazólium-3'-szulfonát (Woodward’s Reagent K).
A reakcióban alkalmazott oldószereket abból a szempcntból választjuk meg, hogy a reagenseknek milyen ezekben az oldhatósága, valamint az oldószerek reaktivitását vesszük figyelembe. így például, ha X jelentése aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, a reakciót lefolytathatjuk alkanolban vagy vizes alkanolelegyben, például vizes amil-alkoholban. Ha a karboxilcsoportot aktiválni ks 11, a reakciót általában dipoláros aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimeto: i-etánban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le.
X jelentése előnyösen metoxi-vagy etoxiesoport és a (6) általános képletű vegyületet előnyösen glicin-amiddal reagáltatjuk.
A (2j és (3) általános képletű intermedierek — a képletedben R3 és R3 jelentése a megadott — új vegyületek.
Az ( ) általános képletű vegyület nootróp hatá-21 sú, alkalmas az időskori vagy különböző megbetegedések, például az Alzheimer megbetegedés következtében fellépő tanulási és emlékezési nehézségek leküzdésére. Az ilyen megbetegedések következtében fellépő észlelési rendellenességek az agy kolinergikus rendszerének hiányosságaira vezethetők vissza, ezt morfológiailag (Β. E. Tomilson, „Biochemistry of Dementias”; P. J. Roberts Ed.; John Wiley and Sons, New York, N. Y. 15—22. oldal, 1980) neurokémiai úton (R. T. Bartuy és mtsai, Science, 217, 408, 1982) igazolták. Ismert, hogy az észlelési funkciók gyengülése a legkézenfekvőbb és leggyengébb tünete az Alzheimer betegségnek és az időskori Alzheimer típusú elmebajnak. Emellett az antikolinergikus hatású szkopolamin embereknél (D. A. Drachmán, Archs. Neurol., Chicago, 30, 113, 1974) és állatoknál is (D. A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav. 12 595, 1980) jelentős emlékezetkiesést okoz, ami a meghatározott agyi területeken, így az agykéregben és a hippokampuszban létrejövő acetilkolin-koncentráció csökkenésnek a közvetlen következménye. Az előzőekben leírtaknak megfelelően az (1) képletű vegyületet patkányokban a szkopolaminnak az emlékezetet megbontó hatása, valamint a hippokampuszban az acetilkolinszint csökkenésével szembeni aktivitása útján vizsgáltuk. Az emlékezetre és a tanulási képességre kifejtett hatás vizsgálatához hím Wistar patkányoknál (150—160
g) a passzív elkerülési vizsgálatban egy próbalépést alkalmaztunk. A berendezés lényegében megegyezett Essman (Pharmacol. Rés. Commun., 5, 295, 1973) által leírt berendezéssel.
Egy világos dobozból egy sötét dobozba való át10 járás lábra adott elkerülhetetlen sokkokkal volt megnehezítve. Az állatoknak egyszeri tanulási periódus után meg kellett tanulniuk a világos kamrából a sötét kamrába való átjárást. Az első periódus (tanulási periódus) után 30 perccel a tanulást minő15 shettük (ellenpróba) az állatoknak a világos Kamrát való elhagyása és a sötét kamrába való belépése között eltelt idővel (másodpercekben). A tanulási hatást 60 perccel a tanulási szakaszba való lépés előtt szkopolaminnak (0,63 mg/kg, i.p.) az adago20 lásával gátoltuk. A szkopolamin adagolása után 30 perccel i.p. sóoldatot vagy vizsgálati vegyületet adagoltunk. A kontroll csoport tagjait hasonló módon, de csak sóoldattal kezeltük. Az A vegyüle re [(1) képletű vegyület] vonatkozó eredménye25 ki t az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Az A vegyület hatása a szkopolamin (0,63 mg/kg, i. p.) által kifejtett gátló hatásra
| A kezelés3 | Az adagolás mg/kg i. p. | Időtartam0 | különbség | |
| Tarulási szakasz | Ellenpróba szakasz | |||
| Sóoldat | _ | 23,06 | 129,20 | 106,14** |
| Szkopolamin | — | 26,04 | 36,09 | 10,5 |
| A + szkopolamin | 100 | 25,41 | 92,01 | 66,60* |
| A + szkopolamin | 300 | 28,00 | 150 felett | 122** felett |
a = minden kísérleti csoportban 5 patkányt használtunk b = a kísérlet befejezésének ideje: 150 másodperc * Dunnet-vizsgálat: p<0,05 ** Dunnet-vizsgálat: p< 0,001
A hippokampuszban az acetilkolinszint meghatározására Jenden és mtsai („Choline and Acetylcholine: Handbook of Chemical Assay Methods”,
I. Hanin Ed., Raven Press, 135—150 oldal, 1974) módszerét alkalmaztuk Wistar patkányoknál. Az állatokat a szkopolamin adagolása (0,63 mg/kg, i. p.) előtt 30 perccel sóoldattal vagy vizsgálati vegyülettel előkezeltük. A kontroll csoport tagjait hasonló módon kezeltük, de csak a megfelelő hordozóval. A szkopolamin adagolása után 90 perccel az állatokat mikrohullámú besugárzással megöltük, a hippokampuszt eltávojítottuk az agyból és 0,4 n perklórsav-oldatban homogenizáltuk. Centrifugálás után a tiszta felülúszóhoz egymást kővetően butiril-kolint (belső standard), majd kálium-acetátot adtunk. További centrifugálás után a mintákhoz tetrametil-ammónium-kloridot és ammónium-reineckátot (Reinecke-sót) adtunk, hogy az acetilkolint kicsapjuk. A kivált pelleteket az előírásnak megfelelően kezeltük (Jenden és mtsai, mint az előzőekben megadott irodalmi hely). Végül a mintákat 0,1 ml etil-acetáttal extraháltuk és 1 ml mintát nitrogén-foszfor detektorral ellátott HP Sigma 3B gázkromatográfba injektáltuk.
Az A vegyülettel [(1) képletű vegyület] kapott 45 eredményt a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Az A vegyület aktivitása a szkopolamin által 50 (0,63 mg/kg, i. p.) indukált acetilkolinszint (Ach) csökkenésére patkányok hippokampuszában
| 55 | Kezelés3 | Az adagolás mg/kg i. p. | Ach-szinl mmól/g | A szkopolaminnal szembeni különbség |
| Sóoldat | — | 21,68 | 12,87** | |
| Szkopolamin | — | 8,81 | — | |
| A + szkopolamin | 100 | 18,10 | 9,29* | |
| 60 | A + szkopolamin | 300 | 21,04 | 12,23** |
a = minden kísérleti csoportban 5 patkányt hasz65 náltunk.
* Dunnet-vizsgálat: p<0,01 ** Dunnet-vizsgálat: p<0,001
Meglepő az A vegyületnek a mutatott jó hatása, figyelembevéve a vegyület poláros és hidrofil szubsztituenseit, melyek a biológiai hozzáférhetőséget csökkentik.
Ha az (1) képletű vegyületet emberek vagy állatok gyógyítására alkalmazzuk, ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Ennek megfelelően találmányunk tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (1) képletű vegyületet a felsorolt betegségek kezelésére szokásos módon, például orálisan, parenterálisan, rektálisan, transzdermálisan vagy a nyálkahártyán keresztül, (például szublingválisan, bukkálisan vagy befúvással) alkalmazzuk.
Az orálisan, szublingválisan vagy bukkálisan hatásos (l) képletű vegyületet szirupokként, tablettákként, kapszulákként vagy pasztillákként formálhatjuk. A szirupkészítmény általában a vegyület vagy sója szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazza folyékony hordozóanyagban, például etanolban, glicerinben vagy vízben, ízesítő- vagy színezőanyagokkal együtt. Ha a készítmény tabletta, az ilyen szilárd készítmények előállítására alkalmazott gyógyászati hordozóanyagok használhatók. Ilyen hordozóanyagok a magnézium-sztearát, a keményítő, a laktóz és a szukróz. Ha a készítmény kapszula, a kapszulázáshoz alkalmazható, például az előzőekben felsorolt hordozóanyagok használhatók kemény zselatin kapszula esetén. Ha a készítmény lágy zselatin kapszula, akkor a diszperziók és szuszpenziók elkészítésénél alkalmazható hordozóanyagok, például vizes gumioldat, cellulóz, szilikátok vagy olajok építhetők be a lágy zselatin kapszulába.
Tipikus parenterális készítmény az (1) képletű vegyület oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza steril vizes vagy nem-vizes hordozóanyagban, adott esetben parenterálisan elfogadható olaj, például polietilén-glikol, polivinil-pirrolidon, lecitin, arachidon-olaj vagy szezámolaj mellett.
Tipikus kúpkészítmény az ilyen módon hatásos (1) képletű vegyületet tartalmazza kötőanyaggal és/vagy síkosító anyaggal, például polimerglikolokkal, zselatinnal, kakaóvajjal vagy egyéb alacsony olvadáspontú növényi viasszal vagy zsírral.
Tipikus transzdermális készítmény a szokásos vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokat, például krémet, kenőcsöt, oldatot vagy pasztát tartalmaz, vagy lehet orvosi flastrom, folt vagy membrán.
A készítmény előnyös formája az adagolási egység, például tabletta vagy kapszula, amelyet a beteg magának egy adagként tud adagolni.
Az időskori elmebetegség és hasonló betegségek kezelésére ismert a piracetám. Az (1) képletű vegyületet a piracetámra megállapított adagolásnak megfelelően adagolhatjuk az adagolási szintnek és az adagolás sűrűségének a megfelelő beállításával. Ennek során figyelembe vesszük a vegyületek erősebb hatását és jobb farmakológiai profilját.
Az orális adagolásra szolgáló adagolási egységek célszerűen 0,5—50 mg/kg, előnyösen 1—8 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak, a parenterális alkalmazásra szánt adagolási egységek hatóanyagtartalma célszerűen 0,1—10 mg/kg.
Orális adagolás esetén a napi adagolási mennyi4 ség célszerűen mintegy 0,5—100 mg/kg, előnyösen mintegy 1—25 mg/kg (1) képletű vegyület szabad bázisban kifejezve, A hatóanyagot naponta 1—6szor adagolhatjuk. Az (1) képletű vegyületet adagolhatjuk együtt más gyógyászatilag hatásos vegyületekkel, például ezekkel kombinációban, egymással egyidejűleg vagy egymást követően, különösen olyan vegyületekkel együtt, amelyek az időskori megbetegedések esetén kerülnek alkalmazásra, így például a nyugtatók, diuretikumok, vérnyomáscsökkentő szerek, értágító szerek és inotróp szerek. A találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be.
/. Előállítás
2-(Metil-propiI)-3-(karbamoiI-metil)-/J-hidroxi-2-( 1 -metiI-etil)-4-oxo-1 -imidazolidin-butanoát előállítása
1. 50 ml vízmentes etanolhoz keverés közben 0—5 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot. Ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyhez 2,1 g (0,01 mól) nátrium-2-(l-metil-etil)-5-oxo-|-imidazolidin-acetátot adunk. Az így kapott szuszpenziót egy órán át 0 °C hőmérsékleten, majd két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot felvesszük etil-acetátban. A szilárd anyagot kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. Az így kapott visszamaradó anyagot feloldjuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és háromszor 50 ml diklór-metánnai extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az etiI-2-(l-metil-etil)-5-oxo-l-imidazoiidin-acetátot (0,9 g) halványsárga olajként (42 %) (Rí = 0,6, etil-acetát/diklór-metán 6:4, szilikagél lemezek). A hidrokloridsó olvadáspontja 148—149 °C (metanol/etil-acetát).
2. 3,8 g (0,018 mól) etil-2-(l-metil-etil)-5-oxo-limicazolidin-acetátnak 100 ml metanolban készített jéggel hűtött oldatát ammóniagázzal telítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így kapjuk a 2-(l-metil-etil)-5-oxo-l-imidazolidin-acetamidot (3,4 g) viszkózus olajként (Rf=O,33, etil-acetát/metanol 6:4, szilikagél lemezek). A szulfátsó monohidrátjának olvadáspontja 64 °C, majd a vegyület megszilárdul és végül 114—118 °C hőmérsékleten bomlik.
3. 1,2 g (6,4 mmól) 2-(l-metil-etil)-5-oxo-l-imidazolidin-acetamidot és 2 g 2-(metil-propil)-3,4epoxi-butanoátot 40 ml vízmentes pentanolban keverünk 80 °C hőmérsékleten 48 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 15 ml 15 %-os sósav-oldetban, kétszer 25 ml diklór-metánnai mossuk, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk és háromszor 35 ml diklór-metánnai extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így 1,08 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként [a két diasztercomer elegye, Rf = 0,27 és 0,32 (diklór-metánn etanol 9:1, szilikagél lemezek)]. Tömegspektrum (Ji. 1.,70 eV, 1,5 mA), m/z = 300 (M. + —CjHt). ÍR spektrum (nettó): A roax 3400, 3200, 1730 és 1690 cm ’.
2. Előállítás
2-(Metil-propil)-3-(karbamoil-metil)-jú-hidroxi-2-(l-metíl-eíil)-4-oxo-l-imidazolidin-butanoát előállítása.
I. 91 g (0,01 mól) glicil-glicin-amid-acetátnak és 0,72 g (0,01 mól) izobutiraldehidnek 40 ml metanolban készített oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 30 ml izopropanolban, majd 0,106 g nátrium-karbonáttal, 1,8 g (0,0115 mól) 2-(metil-propil)-3,4-epoxi-butanoáttal és 2 csepp vízzel kezeljük. A kapott reakcióelegyet 36 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metán/metanol 9:1 elegyét alkalmazva. A cím szerinti vegyületet (0,48 g) két diasztereomer izomer elegyeként kapjuk,
1. példa
2-(4-Hidroxi-2-oxo-l-pirrolidon-acetamido)-acetamid előállítása
II, 8 g (34,3 mól) 2-(metil-propil)-3-(karbamoil-metil)-/?-hidroxi-2-( 1 -metil-etil)-4-oxo-1 -imidazolidin-butanoátnak 90 ml dimetil-formamidban és 10 ml vízben készített oldatát visszafolyatás közben (külső hőmérséklet 130 °C) enyhén forraljuk 24 órán át. A kapott reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot felvesszük 40 ml etanolban és 30 percig 0°C hőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot összegyűjtjük és etanol/izopropanol 1:1 elegyéből kristályosítjuk. így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér porként, op.: 158—160 °C. Tömegspektrum (Ε. I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 197 (M. + —H2O), 180. ÍR spektrum (meleg olaj): Ámax 3420, 3320, 3220, 1680, 1655 és 1630 cm-'.
2. példa
2-(4-Hídroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamido)-acetamid előállítása
Etil-4-hidroxi-2-oxo-1 -pirrolidin-acetátnak (0,5 g) és glicm-amidnak (0,6 g) az elegyét 80 °C hőmérsékleten 4 órán át nitrogén légkörben keverjük, lehűlés után a reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metán/ metanol 7:3 elegyét alkalmazva. így 250 g cím szerinti vegyületet kapunk.
3. példa
2-(4-Hidroxi-2-oxo-1 -pirrolidin-acetamido)-acetamid előállítása
4-Hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsavnak (1 g) és glicin-amidnak (700 g) dimetil-formamidban (20 ml) készített elegyéhez jéghűtés közben egyszerre hozzáadunk diciklohexil-karbodiimidet (1,3 g). A kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízben (20 ml) szuszpendáljuk és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanoIiaI trituráljuk és így a cím szerinti vegyületet (700 mg) kapjuk.
4. példa
Tabletta előállítása Egy tabletta összetétele: 2-(Hidroxi-2-oxo-l-pirrolidon10 -a :etamido)-acetamid 100 mg laktóz 100 mg bűzakeményítő 80 mg taikum 11,5 mg szilícium-dioxid 4 mg magnézium-sztearát 2,5 mg zselatin 2,0mg
1000 tabletta előállításához 100 g hatóanyagot összekeverünk 100 g laktózzal és 70 g búzakeményí20 tővel. A keveréket megnedvesítjük vizes zselatinoldattal, majd granuláljuk és szárítjuk. A granulátumokat összekeverjük 10 g búzakeményítővel, 11,5 g talkummal, 4,0 g szilícium-dioxiddal és 2,5 g magnézíum-sztearáttal, majd a keveréket 300 mg súlyú tablettákká sajtoljuk, amelyeknek a hatóanyagtartalma 100 mg. A kapott tablettákat különböző alakúra képezhetjük ki, elláthatjuk vájatokkal a kisebb mennyiségben történő adagolás céljából.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy35 a) valamely (2) általános képletű vegyületet — a képletbenR3 * jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,R5 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elá40 gazó szénláncú alkilcsoport — vízzel reagáltatunk és a kapott terméket intramolektilárisan ciklizáljuk, vagyb) valamely (6) általános képletű vegyületet — a képletben45 X jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport — ghcin-amiddal vagy ennek prekurzorával reagáltatt nk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-(4-hidroxi5Q 2-oxo-l-pirrolidin-acetamido)-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(metil-propil)-3-(karbamoil-metil)-/?-hidroxi-2-(l-metil-etil)-4-oxo1- imidazolidin-butanoátot vízzel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet ciklizáljuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-(4-hidroxi2- oxo-1 -pirrolidin-acetamidoj-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidin-ecetsavat glicin-amiddal reagáltatjuk.
- 4. Eljárás nootróp hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (1) képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítményekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21234/85A IT1190378B (it) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Derivati pirrolidonici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43815A HUT43815A (en) | 1987-12-28 |
| HU196225B true HU196225B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=11178795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862609A HU196225B (en) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Process for producing new pirrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the new compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824861A (hu) |
| EP (1) | EP0207681B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62461A (hu) |
| KR (1) | KR930006766B1 (hu) |
| AT (1) | ATE73821T1 (hu) |
| AU (1) | AU587258B2 (hu) |
| CA (1) | CA1284248C (hu) |
| DE (1) | DE3684368D1 (hu) |
| DK (1) | DK290286A (hu) |
| ES (2) | ES8801201A1 (hu) |
| FI (1) | FI82446C (hu) |
| GR (1) | GR861577B (hu) |
| HU (1) | HU196225B (hu) |
| IL (1) | IL79136A (hu) |
| IT (1) | IT1190378B (hu) |
| NO (1) | NO168428C (hu) |
| NZ (1) | NZ216550A (hu) |
| PH (1) | PH22851A (hu) |
| PT (2) | PT82815B (hu) |
| ZA (1) | ZA864444B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| DK356288A (da) * | 1987-07-30 | 1989-01-31 | Lonza Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af n-((4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid |
| HUT53607A (en) * | 1989-01-17 | 1990-11-28 | Hoffmann La Roche | Process for production of derivatives of cyclohexan-acetamid |
| CH680293A5 (hu) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| CZ20012980A3 (cs) | 1999-02-18 | 2002-04-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thioamidové deriváty |
| PL349463A1 (en) | 1999-02-18 | 2002-07-29 | Hoffmann La Roche | Phenylalaninol derivatives |
| WO2009145839A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-12-03 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Polyamine compounds that bind tar rna of hiv and methods of treating viral disorders |
| CN101914052B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-06-27 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 |
| CN102351770B (zh) * | 2011-08-12 | 2012-07-04 | 江西新先锋医药有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物 |
| CN112724062B (zh) * | 2021-01-19 | 2022-03-15 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种奥拉西坦杂质b的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH470396A (de) * | 1963-08-12 | 1969-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| YU39660B (en) * | 1976-01-14 | 1985-03-20 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining 2-oxo-1-pyrrolidine acetamide |
| AT360980B (de) * | 1976-01-14 | 1981-02-10 | Pliva Pharm & Chem Works | Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins |
| GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| EP0115473A3 (de) * | 1983-01-27 | 1987-01-21 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
| JPH0681502B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-10-12 | 富士通電装株式会社 | 並列運転保護回路 |
-
1985
- 1985-06-21 IT IT21234/85A patent/IT1190378B/it active
-
1986
- 1986-06-06 FI FI862420A patent/FI82446C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 ZA ZA864444A patent/ZA864444B/xx unknown
- 1986-06-16 NZ NZ216550A patent/NZ216550A/xx unknown
- 1986-06-17 IL IL79136A patent/IL79136A/xx unknown
- 1986-06-17 DE DE8686304653T patent/DE3684368D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 EP EP86304653A patent/EP0207681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 AT AT86304653T patent/ATE73821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 GR GR861577A patent/GR861577B/el unknown
- 1986-06-20 AU AU58919/86A patent/AU587258B2/en not_active Ceased
- 1986-06-20 KR KR1019860004920A patent/KR930006766B1/ko active IP Right Grant
- 1986-06-20 DK DK290286A patent/DK290286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 HU HU862609A patent/HU196225B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 ES ES556351A patent/ES8801201A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 JP JP61144686A patent/JPS62461A/ja active Pending
- 1986-06-20 CA CA000512114A patent/CA1284248C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 PT PT82815A patent/PT82815B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 NO NO862486A patent/NO168428C/no unknown
- 1986-06-20 PH PH33922A patent/PH22851A/en unknown
- 1986-06-20 PT PT82813A patent/PT82813B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 ES ES556353A patent/ES8800164A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-12-11 US US07/131,862 patent/US4824861A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89362B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande i metylaminkvaeve acylerade staurosporinderivat | |
| KR870000357B1 (ko) | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조 방법 | |
| FR2663336A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| RU2113438C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| US4320057A (en) | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| HU196225B (en) | Process for producing new pirrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the new compounds | |
| RU2387641C2 (ru) | Новая кристаллическая форма периндоприла | |
| HU203104B (en) | Process for producing new perhydro-azacycloalkano(1,2-a)imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| RU2487866C2 (ru) | Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| AU2440799A (en) | Novel acetamide derivative and use thereof | |
| US4868313A (en) | A process for making pyrrolidone derivatives | |
| GB2077719A (en) | (N-(Cycloalkyl)amino acid compounds and compositions containing same | |
| EP0760362A1 (en) | Novel diaminomethylidene derivative | |
| US4719222A (en) | Pharmacologically active 5-oxo-1-imidazolidine acetamide compounds | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| NO177053B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer | |
| AU2018205277B2 (en) | Small molecule inhibitors of neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2) for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| NZ194558A (en) | 1-substituted-2-pyrrolidinones and pharmaceutical compositions | |
| EP0207680B1 (en) | Chemical compounds | |
| US4290952A (en) | Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives | |
| IE54501B1 (en) | Ergot alkaloids | |
| EP0493346B1 (en) | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphtylamine endowed with nootropic activity and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |