FI66601C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen Download PDFInfo
- Publication number
- FI66601C FI66601C FI780384A FI780384A FI66601C FI 66601 C FI66601 C FI 66601C FI 780384 A FI780384 A FI 780384A FI 780384 A FI780384 A FI 780384A FI 66601 C FI66601 C FI 66601C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- theory
- yield
- urea
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
- C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D227/08—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
r i KUULUTUSjULKAISU £ £L r r\ a jjfiTij ^ utlAggningsskiiift 6 6601 C (45) Patentti nyonnetty ID 11 1931 Patent eeddolat V!Wy 3 3 C 07 D 227/087, 401/12, 403/12 (51) KvJk./tofcCI. // c 07 D 207/27, 211/76, 223/10 225/02 SUOMI—FINLAND (M) 780384 (22) 07.02.78 *FI* (23) AMmMM-07.02.78 (41) TmMn MUmM—Mmc a««Mftg 11.08.78 htnt- och 1 iflrtiritywlii1 ^ AwHbh wd^doch31.07.84 (32)(33)(31) hv***r w»*— NWprtorfc* 10.02.77
Englanti-England(GB) 5494/77 (71) UCB S.A., 4, chaussSe de Chari erol, Saint-611les-lez-Bruxelles,
Belgia-Belgien(BE) (72) Jean de Lannoy, Bruxelles, Belgia-Belgien(BE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 1,3-disubstituoituja urea- tai 2-tioureayhdisteitä - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1,3~disubstituerade urinämnen eller 2-tiourin-ämnen
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 1,3-disubstituoituja urea- tai 2-tioureayhdisteitä, joiden kaava on ΚιγΓ^Η2)η^ /(CH2U_R6 R24- C=0 O-C R6 <*> J I ,8 R4-CH- (CH2) jjj-NH-C-NH- (CH2) p-CH-R5 jossa R^, R2, R3, Rg, R-j ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety-atomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, 2-4 hiiliatominen alkenyyli-ryhmä, alkenyyliryhmä, joka muodostaa yhdessä hiiliatomin kanssa, johon se on kiinnittynyt, 5- tai 6-hiiliatomisen sykloalkaaniren-kaan, aryyliryhmä tai substituoitu aryyliryhmä, R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, 1- tai 2-hiiliato-minen alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, n ja q ovat toisistaan riippumatta kokonaisluku 3-7, m ja p ovat toisistaan riippumatta 0, 1 tai 2 ja X on happi- tai rikkiatomi.
2 66601
Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on hyödyllinen aktiivisuus muisti-prosesseihin ja suojaava aktiivisuus hypoksiatyyppisiä aggressioita vastaan. Tämän suoksi niiden ensimmäinen käyttöala on geropsykiat-riassa, jossa muistihäiriöitä aiheuttaa sellulaaristen vanhenemismuutosten lisäksi myös aivoihin pääsevän hapen määrän pieneneminen, joka johtuu erillisistä tai toistuvista vaskulaarisista vaurioista (kts. esimerkiksi V.C. Hachinksi, Lancet, II, (1974), 207). Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat lisäksi hyödyllisiä monilla muilla kliinisillä aloilla, kuten estettäessä ja hoidettaessa serebrovasku-laarisia tai kardiovaskulaarisia vaurioita, jälkitraumaattisia tai toksisia koomia, muistihäiriöitä,, henkisen keskittymiskyvyn vaikeuksia ja vastaavia. Näillä uusilla yhdisteillä on lisäksi mielenkiintoinen aktiivisuus verihiutaleiden kasautumisessa. Ne ovat itse asiassa verihiutaleiden anti-aggregantteja ja niitä voidaan käyttää sen vuoksi sellaisten myokardiaalisten infarktien hoidossa, jotka johtuvat verihiutaleiden epänormaalin suuresta kasautuvuudesta tai tarttuvuudesta, kehon ulkoisissa verenkierroissa, läppäproteesien tapauksessa tai hoidettaessa tromboemboolisia tauteja tai hyperka-sautuvuutta sepelvaltimopotilailla.
Tunnetaan jo yhdisteitä, joilla on saman tyyppisiä ominaisuuksia, erityisesti pirasetam (2-okso-l-pyrrolidyyni-asetamidi; kts. englantilainen patenttijulkaisu 1,039,113). Tämän yhdisteen haittana on kuitenkin se, että se on tehokas vain suurina annoksina. Eräät oheisen keksinnön tavoitteista on siten valmistaa yhdisteitä, joilla on samat edulliset ominaisuudet kuin pirasetamilla, mutta jotka ovat tehokkaampia paljon pienemmissä annoksissa.
Keksinnön mukaan voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistaa yleisellä menetelmällä, jossa kaavan (II) mukainen N-(aminoalkyyli)-laktaami R1 /(^ns^ R2~t (II) R-, N — 3 t R4-CH-(CH2)m-NH2 jossa R^, R2, R3, R4, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja N-(aminoalkyyli)laktaami, jonka kaava III on 66601
Ri iCH2*<J^^ R2—t C=0 (III) R5-CH-(CH2>p~NH2 ^neea 0 0 τι ο λ ia P tarkoittavat samaa kuin edellä saate-
jossa Kji Kg» K*jf Kgf 4 J
taan reagoimaan (tio)karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava IV on
X
c <IV>
^ N
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y ja Z ovat kumpikin halogeeniatorni tai imidatsolyyliryhmä tai Y on halogeeniatomi ja Z on alkoksiradikaali» jossa on 1—4 hiiliatomia, inertissä väliaineessa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa.
Kun symbolit Y ja Z ovat kumpikin halogeeniatomi, kaavan (IV) mukainen yhdiste on parhaiten fosgeeni (X=0, Y=Z=C1) tai tiofosgeeni (X=S, Y=Z=C1).
Kun symbolit Y ja Z ovat kumpikin imidatsolyyliryhmä, kaavan (IV) mukainen yhdiste on parhaiten l,l'-karbonyyli-imidatsoli (X=0, Y=Z=imidatsolyyli) tai l,l‘-diokarbonyylidi-imidatsoli (X=S, Y=Z=imidatsolyyli).
Kun symboli Y on halogeeniatomi ja Z on alkoksiradikaali, jossa on 1-4 hiiliatomia, kaavan (IV) mukainen yhdiste on alkyylihalogeenifor-maatti (X=0, Y=halogeeni, z=alkoksi), parhaiten etyyliklooriformaatti.
Edellä mainitun kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yleisen valmistusmenetelmän lisäksi voidaan käyttää muita erityismenetelmiä kaavan (I) mukaisten symmetristen yhdisteiden valmistamiseksi; so. joissa r1=r6» r2=r7' R3eR8» r4“r5» na<3 3a raaP·
Ensimmäisessä suoritusmuodossa käytetään edellä mainittua yleistä menetelmää, mutta käytetään kaksi moolia kaavan (il) mukaista N-(aminoalkyyli)laktaamia ja yksi mooli kaavan (IV) mukaista (tio)-karbonyyliyhdistettä, jolloin kaikki toimintaolosuhteet pysyvät muuttumattomina.
4 66601
Toisaalta, kun halutaan valmistaa yleiskaavan (I) mukaisia symmetrisiä 1,3-disubstiuoituja ureoita, joissa X= happi, menetelmässä saatetaan kaavan (V) mukainen laktaami-N-alkaanihappokloridi ,-(012) n\
Ri-yC 2n\ ^ c=o 2 ^ (V)
R N
R3 ' ^0 R -CH - (CH-)_-C 4 2 m S C1 jossa R,, R , R_, R., n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, J 12 3 4 reagoimaan organosilyylinitridin, kuten trimetyylisilyyliatsidin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan ja selektiivisesti dekarboksy-loidaan saatu kaavan (VI mukainen laktaami-N-alkyyli-isosyanaatti / “ R3 R4-CH-(CH2)m-N=C=0 jossa R^, R^, R^, R4, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraa-viksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi R1_/'(CH2)n\ ^,«*2»^ R- \ C=0 0=CV —ψ R,
R ^ N 0 N “O' R
K3 » * K2 R.-CH- (CH0) -NH-C-NH- (CH0) -CH-R. R·, 4 2 m 2 m 4 3
Kun halutaan valmistaa yleiskaavan (I) mukainen symmetrinen 1,3-di-substituoitu urea tai 2-tiourea menetelmässä saatetaan 2 moolia kaavan (VII) mukaista laktaamia
Rl Wc»2>n\ R2--jr ^^C=0 (VII) R3 n
H
5 66601 jossa R^, / R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhden moolin kanssa kaavan (VIII) mukaista 1,2-bis(hydroksialkyyli)-(2-tio) ureaa
X
HO-CH-(CH0) -NH-C-NH-(CH_) -CH-OH , 2 m 2 m , R, R„ (VIII) 4 4 jossa X, R^ ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraaviksi kaavan (I) mukaisiksi symmetrisiksi yhdisteiksi
Rl /-¾ /C=° °=C\ R' N X N * j I tl I R3 R.-CH-(CH,) -NH-C-NH-(CH_) -CH-R.
4 · 2 m 2 m 4
Lopuksi, kun halutaan valmistaa yleiskaavan (I) mukainen symmetrinen 1,3-disubstituoitu urea, jossa X=happi, R^=R^=vety, m=p=nolla, menetelmässä saatetaan reagoimaan keskenään 2 moolia formaldehydiä ja 2 moolia kaavan (VII) mukaista laktaamia sauraavan kaavion mukaisesti : ni-^VnX 1 > __ 8 __ -baPPö v 2 R2^t . C=0 + 2 H-Q^ + HgH-CHJHg katalyytti 3 1
H
(VII) «2-p o °"\ r2 r3xn n-ch2-nh-C-NH-CH2-N-^\^ * 6 66601 jossa , R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kirjallisuudessa on jo kuvattu eräitä kaavojen (II) ja (III) mukaisia R,, R , R_, R.-substituoituja tai Rc, R.., R_, R -substituoituja N-1^34 do/ö (aminoalkyyli)laktaameja, jotka ovat yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesin lähtöyhdisteitä. Esimerkiksi W. Reppe et ai. on kuvannut 1-(2-aminoetyyli)-2-pyrrolidinonin julkaisussa Liebigs Ann., 596, (1955), 203 ja 1-(3-aminopropyyli)-2-pyrrolidinoni on Chemical Abstracts' ssa, 5_3, (1959) 4816. Kaikki ne yhdisteet, joita ei vielä ole kirjallisuudessa kuvattu, voidaan valmistaa jollakin seuraavista tunnetuista menetelmistä: menetelmä A: halogenoidun yhdisteen ammonolyysi; menetelmä B: Hoffmann1 in amidireaktio; menetelmä C: nitriilin pelkistäminen.
Kaikissa näissä menetelmissä A, B ja C saadaan vastaavista R^, R2, R^-substituoiduista tai R^, R , Rg-substituoidusta laktaameista vastaavasti halogenoituja yhdisteitä, amideja ja nitriilejä.
Kokeellinen osa I. Yleiskaavan (II) mukaisten N-(aminoalkyyli)laktaa- mien valmistaminen_ 1.1. Halogenoidun yhdisteen ammonolyysi (menetelmä A) 1.1.1. N-hydroksimetyyli-laktaamien valmistaminen.
Tämä menetelmä on jo kuvattu kirjallisuudessa (kts. esimerkiksi Chem. Abstr. 5ji, (1960) , 1286e) ja sitä on modifoitu seuraavasti:
Formaldehydin 35-prosenttinen vesiliuos lisätään sellaisella nopeudella laktaamin etanoliliuokseen, joka on tehty natriumhydroksidilla emäksiseksi, että lämpötila ei ylitä 40°C. Sen jälkeen reaktioseos lämmitetään refluksointilämpötilaan ja tämän jälkeen väkevöidään alipaineessa. Saatu jäännös otetaan etanoliin ja väkevöidään uudelleen veden ja formaldehydin poistamiseksi kokonaan.
Seuraavalla tavalla valmistettiin esimerkiksi 1-hydroksimetyyli-2-pyrrolidoni. Liuos, joka sisälsi 1355 g (15,94 moolia) 2-pyrrolidonia 7 66601 ja 30 g (0,75 moolia) natriumhydroksidia 2,8 litrassa absoluuttista etanolia, laitettiin 20 litran 3-kaulapulloon. Siihen lisättiin hitaasti 5250 g (56,35 moolia) formaldehydin 35-prosenttista vesiliuosta. Reaktioseoksen lämpötila nousi vähitellen lisäyksen aikana ja vakiintui noin 40°C:ksi. Kun lisäys oli suoritettu, liuosta refluksoitiin 5 1/2 tuntia. Etanoli ja ylimääräinen formaldehydi poistettiin alipaineessa. Jäännös otettiin 1,2 litraan kuumaa absoluuttista etanolia ja liuos kirkastettiin suodattamalla syklo-suodattimen läpi. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen mahdollisimman pienestä määrästä isopropanolia. Saatiin 1575 g (86 % teoreettisesta) l-hydroksimetyyli-2-pyrrolidino-nia; sp. 83 - 84°C.
IR-spektri (KBr), cm'1: 3280, 2990, 2950, 2900, 1665, 1395, 1045. Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin: a) heksahydro-l-hydroksimetyyli-2H-atsepin-2-oni (saanto: 47 % teoreettisesta) ; IR-spektri (KBr), cm'1: 3260, 2940, 2840, 1630, 1030.
Tämä yhdiste on jo kuvattu kirjallisuudessa (kts. R.E. Bentson ja T.L. Cairns, J.Am.Chem.Soc. 70, (1948), 2115-8).
b) l-hydroksimetyyli-2-piperidinoni (saanto: 90 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm 1: 3320, 2940, 2870, 1630, 1045.
c) l-hydroksimetyyli-5-metyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 78 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm 1: 3360, 2970, 2900, 1680, 1630.
d) oktahydro-l**hydroksimetyyli-2H-atsonin-2-oni (saanto: 95 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm 1: 3340, 2930, 2870, 1630, 1040.
e) heksahydro-l-hydroksimetyyli-2(1H)-atsokinoni (saanto: 99 % teoreettisesta) ; IR-sektri (kalvo), cm 1: 3340, 2930, 2880, 1630, 1040.
8 66601 f) 4-p-kloorifenyyli-l-hydroksimetyyli-3-metyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 59 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm-1: 3360, 3020, 2970, 2930, 2880, 1680, 1040, 910, 890.
g) l-hydroksimetyyli-3,5-dimetyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 45 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm 3360, 2970, 2930, 2870, 1670, 1040.
h) l-hydroksimetyyli-4,5-dimetyyli-2ppyrrolidinoni (saanto: 78 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm-1: 3350, 2970, 2950, 2880, 1750, 1420, 1045.
i) 3-allyyli-l-hydroksimetyyli-3-fenyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 85 % teoreettisesta)j IR-s-ektri (kalvo), cm 3400, 3080, 2980, 2950, 2900, 1680, 1435, 1275, 1040, 700.
j) l-hydroksimetyyli-4-fenyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 71 % teoreettisesta) } IR-spektri (KBr), cm-1: 3270, 2955, 2880, 1685, 1440, 1025, 710, 660.
k) 3-etyyli-l-hydroksimetyyli-3-fenyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 92 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm-1: 3380, 3060, 2970, 2880, 1675, 1460, 765, 700.
l) 5-p-kloorifenyyli-l-hydroksimetyyli-2-piperidinoni (saanto: 83 % teoreettisesta); IR-spektri (KBr), cm41: 3300, 2990, 2940, 2880, 1630, 1440, 1050, 840, 830.
m) l-hydroksimetyyli-3,5,5-trimetyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 55 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm”1: 3370, 2970, 2930, 2870, 1670, 1045.
9 66601 n) 2-hydroksimetyyli-3-metyyli-2-atsapisro/4.5/dekan-l-oni (saanto: 91 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm-1: 3380, 2970, 2930, 2860, 1675, 1450, 1010.
o) 3-n-butyyli-l-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 99 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm *": 3370, 2960, 2880, 1680, 1465.
1.1.2. N-kloorimetyyli-laktaamien valmistaminen a) l-kloorimetyyli-2-piperidinoni.
618 ml (8,6 moolia) tionyylikloridia lisätään voimakkaasti sekoittaen ja tipottain liuokseen, joka sisältää 903 g (7 moolia) 1-hydroksime-tyyli-2-pipeidinonia 6000 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, jolloin huolehditaan, että lämpötila ei ylitä 10°C. Lisäyksen jälkeen reaktiota jatketaan 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Seos suodatetaan Hyflo-cel-suodattimen läpi ja suodos haihdutetaan alipaineessa ja liuotetaan sen jälkeen kolme kertaa vedettömään bentseeniin. Bentsee-niliuokset haihdutetaan joka kerta alipaineessa kaiken tionyyliklo-ridin ja kloorivedyn (jota muodostuu reaktion kuluessa) poistamiseksi, öljymäisestä jäännöksestä poistetaan ensin kaasut 15 mm Hg paineessa ja puhdistetaan sen jälkeen tislaamalla (143-145°C/15 mm Hg), jolloin saadaan 640 g (4,34 moolia) l-kloorimetyyli-2-piperidinonia. Saanto: 62 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm 2950, 2870, 1660.
Seuraavat N-kloorimetyyli-laktaamit valmistetaan samalla menetelmällä: b) l-kloorimetyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 87 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm”1: 3038, 2970, 2885, 1700, 1260.
c) l-kloorimetyyli-heksahydro-2H-atsepin-2-oni (saanto: 99 % teoreettisesta) .
kp. 118-120°C/3,5-4 mm Hg. Tämä yhdiste on jo kuvattu kirjallisuudessa (kts. F.L. Sidel'kovskaya et ai., Chem.Abstr. 54^, (1960), 1286).
d) l-kloorimetyyli-heksahydro-2(1H)-atsokinoni (saanto: 32 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm-1: 2930, 2860, 1660.
10 66601 e) l-kloorimetyyli-oktahydro-2H-atsonin-2-oni (saanto: 81 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm 3020, 2930, 2882, 1660, 1255.
f) l-kloorimetyyli-5-metyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 54 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo) , cm-'1': 2970, 2880, 1740.
g) l-kloorimetyyli-4-p-kloorifenyyli-3-metyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 68 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm-1: 3030, 2970, 2930, 2870, 1710, 900, 830.
h) l-kloorimetyyli-3,5-dimetyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 77 % teoreettisesta) f IR-spektri (kalvo), cm 2970, 2930, 2880, 1700.
i) l-kloorimetyyli-4,5-dimetyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 28 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm 2970, 2930, 2880, 1715.
j) 3-allyyli-l-kloorimetyyli-3-fenyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 91 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo, cm-1: 3060, 3040, 2980, 2950, 2890, 1710, 1270, 700.
k) l-kloorimetyyli-4-fenyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 96 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm 3060, 3030, 2980, 2950, 2880, 1715, 1255, 765, 700.
l) l-kloorimetyyli-3-etyyli-3-fenyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 78 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm 3060, 3040, 2970, 2880, 1700, 1265, 765, 700.
m) l-kloorimetyyli-5-p-kloorifenyyli-2-piperidinoni (saanto: 46 % teoreettisesta); IR-spektri (Ikalvo), cm 3040, 2940, 2900, 1670, 1480, 830, 800.
66601 n) l-kloorimetyyli-3,5,5,-trimetyyli-2-pyrrolidincni (saanto: 34 % teoreettisesta); IR-spektri (kalvo), cm 2970, 2940, 2880, 1715.
o) 2-kloorimetyyli-3-metyyli-2-atsaspiro/4.5/dekan-l-oni (saanto: 93 % teoreettiesta)\ IR-spektri (kalvo, cm 2970, 2930, 2860, 1710, 1450.
p) 3-n-butyyli-l-kloorimetyyli-2-pyrrolidinoni (saanto: 62 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm”^: 2960, 2880, 1720.
1.1.3. N-(aminometyyli)laktaamien valmistaminen.
N-kloorimetyyli-laktaamin ammonolyysi suoritetaan lisäämällä hitaasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen yhdisteen tolueeniliuos suureen ylimäärään nestemäistä ammoniakkia -30°C:ssa. Reaktioon liittyy ammoniumkloridin, joka saostuu, muodostuminen. Tämän jälkeen ammoniakki haihdutetaan ja liuos suodatetaan ja tislataan alipaineessa tolueenin poistamiseksi. Saatu N-(aminometyyli)laktaami voidaan käyttää sellaisenaan yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesiin oheisen keksinnön mukaisesti.
a) l-aminometyyli-heksahydro-2(1H)-atsokinoni.
Liuos, joka sisältää 526,8 g (3 moolia) 1-kloorimetyyli-heksahydro-2(1H)-atsokinonia 1,5 litrassa vedetöntä tolueenia, lisätään tipottain ja samalla voimakkaasti sekoittaen 2 litraan nestemäistä ammoniakkia. Lisäyksen jälkeen ammoniakki haihdutetaan, ammoniumkloridi erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Saatu öljymäinen jäännös otetaan kaksi kertaa 1 litraan vedetöntä tolueenia ja liuos haihdutetaan kummallakin kertaa alipaineessa. Näin saadaan 463,3 g (2,97 moolia) läpikuultavaa keltaista öljyä. (Saanto: 99 % teoreettisesta) . IR-spektri (kalvo) , cm*"^: 3400, 3320, 2930, 2860, 1635, 1470.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin: 12 66601 b) l-aminometyyli-2-pyrrolidinoni. Saanto: 98 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm-1: 3380, 3310, 2940, 2880, 1675, 1470, 1260.
c) l-aminometyyli-2-piperidinoni. Saanto: 98 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm 3380, 2940, 2870, 1635.
d) l-aminometyyli-heksahydro-2H-atsepin-2-oni. Saanto: 89 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm-1: 3390, 3320, 2940, 2860, 1640, 1490, 1440.
e) l-aminometyyli-oktahydro-2H-atsonin-2-oni. Saanto: 46 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm-1: 3395, 3320, 2930, 2880, 1630, 1440.
f) l-aminometyyli-4-p-kloorifenyyli-3-metyyli-2-pyrrolidinoni.
Saanto: 95 % teorettisesta); IR-spektri (kalvo), cm 3380, 3030, 2980, 2930, 2870, 1680, 830, 870.
g) l-aminometyyli-5-metyyli-2-pyrrolidinoni. Saanto: 52 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm”1: 3380, 3320, 2970, 2880, 1680.
h) l-aminometyyli-4-fenyyli-2-pyrrolidinoni: Saanto: 98 % teoreettisesta) ; IR-spektri (kalvo), cm”1: 3360, 3310, 3030, 2970, 2940, 2870, 1660, 1260, 700, 650.
i) l-aminometyyli-3-etyyli-3-fenyyli-2-pyrrolidinoni. Saanto: 73 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm"1: 3380, 3320, 2960, 2940, 2880, 1680, 1490, 770, 700.
j) l-aminometyyli-4,5-dimetyyli-2-pyrrolidinoni. Saanto: 65 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm”1: 3380, 3320, 2970, 2930, 2880, 1680, 1260.
\ 4.
66601 k) 3-allyyli-l-aminometyyli-3-fenyyli-2-pyrrolidinoni. Saanto: 90 % teoreettiseta; IR-spektri (kalvo), cm”1: 3390, 3220, 3060, 2980, 2940, 2880, 1680, 1250, 700.
l) l-aminometyyli-5-p-kloorifenyyli-2-piperidinoni. Saanto: 87 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm 1: 3380, 3300, 2940, 2900, 2870, 1670, 1490, 830, 810.
m) l-aminometyyli-3-n-butyyli-2-pyrrolidinoni. Saanto: 89 % teoreettisesta ; IR-spektri (kalvo), cm 1: 3380, 3320, 2960, 2880, 1680, 1495, 1460.
n) l-aminometyyli-3,5,5-trimetyyli-2-pyrrolidinoni. Saanto: 37 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm 1: 3390, 3320, 2970, 2930, 2870, 1680.
o) 2-aminometyyli-3-metyyli-2-atsapisro/4.5/dekan-l-oni. Saanto: 95 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm”1: 3390, 3320, 2970, 2930, 2860.
1.2. Hofmann1in amidireaktio (menetelmä B) a) l-aminometyyli-5-fenyyli-2-pyrrolidinonin valmistaminen 19,98 g (0,125 moolia) bromia lisätään voimakkaasti sekoittaen seokseen, joka sisältää 21,8 g (0,1 moolia) 2-okso-5-fenyyli-l-pyrrolidiiniasetamidin liuosta ja 15,28 g (0,382 moolia) natrium-hydroksidin liuosta 250 ml:ssa vettä, jolloin varmistaudutaan, että lämpötila ei ylitä 10°C. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa ja 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen se lyofilisoidaan ja jäännökseen sekoitetaan 500 ml absoluuttista etanolia. Seos suodatetaan mineraali-suolojen poistamiseksi. Etanoliliuos haihdutetaan alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy liuotetaan etyleenikloridiin, suodatetaan Hyflo-cel-suodattimen läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 13,7 g (0,072 moolia) l-aminometyyli-5-fenyyli-2-pyrrolidinonia. Saanto: 72 % teoreetttisesta.
IR-spektri (kalvo), cm 1: 3350, 3060, 2950, 1670, 760, 735, 700.
14 66601
Samalla menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet: b) l-aminometyyli-2-pyrrolidinoni (tämä on sama yhdiste kuin aikaisemmassa kappaleessa I.1.3.b.). Saanto: 68 % teoreettisesta.
c) 1-(1-aminopropyyli)-2-pyrrolidinoni.
Tätä yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan eristämättä.
d) 1-(1-aminoetyyli)-2-pyrrolidinoni.
Tätä yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan eristämättä.
e) 1-(alfa-aminobentsyyli)-2-pyrrolidinoni.
Tätä yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan eristämättä.
i 1.3. Nitriilin pelkistäminen (menetelmä C) a) 1-(2-amino-metyylietyyli)-2-pyrrolidinonin valmistaminen 0,1 g natriumhydroksidia ja 1 g Raney-nikkeliä lisätään liuokseen, joka sisältää 13 g (0,094 moolia) alfa-metyyli-2-okso-l-pyrrolidiini-asetonitriiliä 250 ml:ssa metanolia, ja hydrataan ympäröivässä lämpötilassa ja paineessa, kunnes vetyä ei enää absorboidu. Sen jälkeen katalyytti poistetaan suodattamalla Hyflo-cel-suodattimen läpi ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Saadaan 9,2 g (0,065 moolia) 1-(2-amino-l-metyylietyyli)-2-pyrrolidinonia, joka käytetään sellaisenaan jatkosynteesissä (saanto: 69 % teoreettisesta).
IR-spektri (kalvo), cm"1: 3380, 2970, 2930, 2870, 1670, 1290.
Seuraavat yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistettiin samalla tavoin: b) 1-(2-aminoetyyli)-2-pyrrolidinoni. Saanto: 57 % teorettisestaj IR-spektri (CHC13), cm"1: 3380, 2990, 2940, 2870, 1660, 1290.
c) 1-/1-(aminometyyli)propyyli/-2-pyrrolidinoni. Saanto: 75 % teoreettisesta ; IR-spektri (kalvo), cm"1: 3370, 2960, 2930, 2870, 1670.
66601 II. Yleiskaavan (I) mukainen yhdisteiden valmistaminen 11.1. Fosgeenin tai tiofosgeenin vaikutus kaavan (II) mukaisiin N- __________________________________ 11.1.1. Fosgeenin vaikutus.
a) 1,3-bis/ (2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 1). Menetelmä 1
Liuos, joka sisältää 232,2 g (2,347 moolia) fosgeenia 1 litrassa metyleenikloridia, jäähdytetään -10°C:een ja lisätään hitaasti ja voimakkaasti sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 802 g (7,03 moolia) l-aminometyyli-2-pyrrolidinonia ja 521,2 g (5,16 moolia) trietyyli-amiinia 5 litrassa vedetöntä metyleenikloridia ja jota pidettiin -10°C:ssa, jolloin huolehdittiin, että lämpötila ei ylittänyt 5°C. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäröivään lämpötilaan ja sen jälkeen jäähdytetään uudelleen -lO°C:een. Lisätään kaasumaista ammoniakkia trietyyliamiinin vapauttamiseksi hydroklo-ridistaan. Muodostunut ammoniumkloridi erotetaan suodattafialla (saadaan 123 g, so. 98 % teoreettisesta) ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen 2 litrasta isopropanolia. Näin saadaan 384 g (saanto 64,4 % teoreettisesta) puhcjUta 1,3-bis/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-ureaa (yhdiste n:o 1)\ sp.
184,5°C.
Analyysi cnHigN403 (mP* 254)
Laskettu: C 51,9 % H 7,1 % N 22,0 %
Saatu: 51,9 % 7,0 % 21,9 % IR-spektri (KBr), cm”^: 3350, 2900, 1680, 1645, 1565.
Menetelmä 2 50 ml natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta lisätään 20,6 g:aan (0,18 moolia) l-aminometyyli-2-pyrrolidinonia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Tähän suspensioon lisätään voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisältää 5,95 g (0,06 moolia) fosgeenia 50 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin huolehditaan, että reaktioseoksen lämpötila pysyy alle 10°C. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatketaan ympäröivässä lämpötilassa 4 tuntia. Vesifaasi dekantoidaan, lyofilisoidaan ja sen jälkeen uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaniset 16 66601 uutteet yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen mahdollisimman pienestä määrästä isopropanolia, jolloin saadaan 7,2 g (0,0283 moolia) puhdasta yhdistettä n:o 1, jolla on samat ominaisuudet kuin edellä. Saanto: 47,2 % teoreettisesta.
Menetelmä 3
Liuos, joka sisältää 3,6 g (0,036 moolia) fosgeenia 100 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään tipottain liuokseen, jossa on 27 g (0,145 moolia) l-aminometyyli-2-pyrrolidinonia ja 57 g (0,72 moolia) vedetöntä pyridiiniä 300 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin huolehditaan, että reaktioseoksen lämpötila ei ylitä 0°C. Reaktioseosta refluksoidaan 2 tuntia ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikalla käyttäen eluointiaineena kloroformin ja metanolin 10:1 seosta. Saatu tuote kiteytetään uudelleen mahdollisimman pienestä määrästä isopropanolia. Näin saadaan 3,5 g (0,0138 moolia) yhdistettä n:o 1, jolla on samat ominaisuudet kuin edellä. Saanto: 38 % teorettisesta.
b) 1-/(2-okso-pyrrolidino/metyyli/-3-/3-(2-okso-pyrrolidino)propyyli/-urea (Yhdiste n:o 2).
12,42 g (0,123 moolia) trietyyliamiinia ja 6,39 g (0,056 mocblia) 1-aminometyyli-2-pyrrolidinonia liuotetaan 20 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään vähitellen -70°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 5,55 g (0,056 moolia) fosgeenia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, jolloin varotaan, että lämpötila ei nouse yli -60°C. Sen jälkeen seokseen lisätään liuos, jossa on 7,97 g (0,056 moolia) l-(3-amino-propyyli)-2-pyrrolidinonia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitetaan 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa ja jäähdytetään sen jälkeen -60°C:een, jossa lämpötilassa kiteytyy trietyyliamiinihydrokloridi. Sakka erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan silika-pylvääsä (eluentti: asetoni-metanoli, 96:4). Saadaan 3,1 g öljymäistä tuotetta, joka on haluttu 1-/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-3-/3-(2-okso-pyrrolidino)propyyli/-urea. Saantoi 19,6 % teoreettisesta.
Analyysi: C13H22N4°3 (mP* ^82)
Laskettu: C 55,3 % H 7,9 % N 19,8 %
Saatu: 55,3 % 7,9 % 19,1 % 17 66601 IR-spektri (kalvo) , cm : 3380., 2970, 2930, 1680, 1550, 1500.
Seuraavat yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan samalla tavoin: c) 1,3-bis/(2-okso-piperidino)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 3).
Saanto: 34 % teoreettisesta; sp. 161-162°C.
Analyysi:
Laskettu: C 55,3 % H 7,8 % N 19,8 %
Saatu: 55,0 % 7,9 % 19,9 % d) 1,3-bis/(heksahydro-2-okso-lH-atsepin-l-yyli)metyyli/-urea.
(Yhdiste n:o 4)
Saanto: 34 % teoreettisesta; sp. 169-170°C.
Analyysi: C15H26N4°3
Laskettu: C 58,1 % H 8,5 % N 18,1 %
Saatu: 58,9 % 8,5 % 18,1 % e) 1,3-bis/(heksahydro-2-okso-l(2H)-atsosinyyli)metyyli/-urea.
(Yhdiste n:o 5)
Saanto: 41 % teoreettisesta; sp. 224-225°C.
Analyysi:
Laskettu: C 60,3 I H 8,9 % N 16,5%
Saatu: 60,4 % 8,8 % 16,5 % f) 1,3-bis/(oktahydro-2-okso-lH-atsonin-l-yyli)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 6)
Saanto: 48 % teoreettisesta; sp. 207-208°C.
Analyysi: C19H34N403
Laskettu: C 62,3 % H 9,4% N 15,3%
Saatu: 62,0 % 9,4 % 15,3 % g) 1,3-bis/(4-p-kloorifenyyli-3-metyyli-2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea.
(Yhdiste n:o 7). Saanto: 36 % teoreettisesta; sp. 202-203°C. Analyysi: c25H28Cl2N4°3
Laskettu: C 59,6 % H 5,6 % N 11,1 % Cl 14,1 %
Saatu: 59,2 % 5,5 % 11,0 % 14,7 % 18 66601 h) 1,3-bis/ (5-metyyli-2-okso-pyrrolidi.no)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 8) . Saanto: 7 % teoreettisesta; sp. 120-121°C.
Analyysi: ci3H22N4°3
Laskettu: C 55,3 * H 7,9% N 19,9%
Saatu: 55,3 % 7,8 % 19,7 % i) 1,3-bis/(2-okso-5-fenyyli-pyrrolidino)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 9) Saanto: 33 % teoreettisesta; sp. 190-192°C.
Analyys i: C23H26N4°3
Laskettu: C 67,9 % H 6,4 % N 13,8 %
Saatu: 67,3 % 6,4 % 13,7 % j) 1,3-bis/l-(2-okso-pyrrolidino)propyyli/-urea. (Yhdiste n:o 10). Saanto: 52 % teoreettisesta; sp. 130-131°C.
Analyysi:
Laskettu: C 58,0 % H 8,4 % N 18,1 %
Saatu: 57,9 % 8,5 % 17,9 % k) 1,3-bis/l-(2-okso-pyrrolidino)etyyli/-urea. (Yhdiste n:o 11)
Saanto: 15 % teoreettisesta; sp. 158-159°C.
Analyysi: C13H22N403
Laskettu: C 55,3 % H7,9% N 19,8%
Saatu: 55,2 % 7,9 % 19,7 % l) 1,3-bis/(2-okso-4-fenyyli-pyrrolidino)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 12) Saanto: 60 % teoreettisesta; sp. 188-189°C.
Analyysi: C23H26N403
Laskettu: C 68,0 % H6,4% N 13,8%
Saatu: 68,0 % 6,5 % 13,8 % m) 1,3-bis/(3-etyyli-2-okso-3-fenyyli-pyrrolidino/metyyli/-urea.
(Yhdiste n:o 13)
Saanto: 64 % teoreettisesta.
Analyysi: 02?Η34Ν403
Laskettu: C 70,1 % H 7,4% N 12,1%
Saatu: 69,3 % 7,0 % 11,7 % IR-spektri (kalvo), can 3360, 3060, 2980, 2950, 2880, 1680, 1560, 760, 700.
19 66601 n) 1,3-bis/(4,5-dimetyyli-2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea.
(Yhdiste n:o 14).
Saanto: 22 % teoreettisesta; IR-spektri (kalvo), cm 3350, 2970, 2880, 1710, 1670, 1550.
o) 1,3-bis/(3-allyyli-2-okso-3-fenyyli-pyrrolidino)metyyli/-urea (Yhdiste n:o 15)
Saanto: 36 % teoreettisesta; sp. 134-135°C Analyys 1: C29H34N4°3
Laskettu: C 71,6 % H 7,0 % N 11,5 %
Saatu: 71,5 % 7,0 % 11,5 % p) 1,3-bis/(5-p-kloorifenyyli-2-okso-piperidino)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 16)
Saanto: 56 % teoreettisesta; sp. 202-203°C.
Analyysi: C25H28Cl2N4°3
Laskettu: C 59,6 % H 5,6 % N 11,1 % Cl 14,1 %
Saatu: 59,6 % 5,7 % 11,1 % 14,0 % q) 1,3-bis/(3-metyyli-l-okso-atsaspiro/4.5/dek-2-yyli)metyyli/-urea. (yhdiste n:o 17)
Saanto: 46 % teoreettisesta; sp. 152-153°C.
Analyysi: C23H3gN403
Laskettu: C 66,0 S H9,2% N 13,4%
Saatu: 66,0 % 9,2 % 13,3 % r) 1,3-bis/(3,5,5-trimetyyli-2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea.
(Yhdiste n:o 18)
Saanto: 45 % teoreettisesta; sp. 156-159°C.
Analyysi: C1?H30N403
Laskettu: C 60,3 % H 8,9% N 16,5%
Saatu: 60,3% 8,9% 16,5% s) 1,3-bis/alfa-(2-okso-pyrrolidino)-bentsyyli/-urea. (Yhdiste n:o 19) Saanto: 33 % teoreettisesta; sp. 195-197°C.
Analyysi:
Laskettu: C 68,1 % H 6,4 % N 13,8 %
Saatu: 67,5 % 6,3 % 13,2 % ( 20 66601 t) l,3-bis/2-(2-okso-pyrrolidino)etyyli/-urea. (Yhdiste n:o 20)
Saanto: 51 % teoreettisesta; sp. 50-52°C.
Analyysi: C13H22N4°3
Laskettu: C 55,3 % H 7,8 % N 19,8 %
Saatu: 55,1% 8,0% 19,2% u) l,3-bis/2-(2-okso-pyrrolidino)propyyli/-urea. (Yhdiste n:o 21) Saanto: 43 % teoreettisesta.
IR-spektri (kalvo), cm-1: 3360, 2980, 2930, 2870, 1660, 1550.
v) l,3-bis/2-(2-okso-pyrrolidino)butyyli/-urea. (Yhdiste n:o 22) Saanto: 55 % teoreettisesta.
Tämä yhdiste on öljy, jota ei voi tislata.
Massaspektri: m/e 338, 253, 183, 170, 140, 139, 126, 112, 98. NMR-spketri (CDCl3 + TMS):
Kemiallinen Laatu Määrä Aiheuttaja siirtymä _ _ _ 0,87 ppm tripletti 6H Molempien butyyliradikaalien 4-aseman CH3) 1,50 ppm multipletti 4H Molempien butyyliradikaalien 3-aseman CH^) 1,7-2,7 ppm multipletti 8H ( CH- pyrrolidinoreankaan 3- ja 5-asemissa) 2,98-3,77 ppm multipletti 8H (CH_ mo^emPien butyyliradikaa lien 1-asemassa ja molempien pyrrolidinorenkaiden 5-ase-massa) 4,0 ppm multipletti 2H (Molempien butyyliradikaalien 2-aseman CH) 5,5 ppm leveä 2H (kaksi NH) IR-spektri (kalvo), cm 3370, 2960, 2930, 2870, 1660, 1560.
w) l,3-bis/3-(2-okso-pyrrolidino)propyyli/-urea. (Yhdiste n:o 23) Saanto: 41 % teoreettisesta; sp. 87-88°C.
Analyysi : C15H2gN403
Laskettu: C 58,0 % H8,4% N 18,1%
Saatu: 58,0 % 8,5 % 18,2 % 21 64β01 II.1.2. Tiofosgeenin vaikutus.
a) 1,3-bis/(5-p-kloorifenyyli-2-okso-piperidino)metyyli/-2-tiourea. (Yhdiste n:o 24) .
Liuos, joka sisältää 1,334 g (0,0116 moolia) tiofosgeenia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään hitaasti ja voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa on 6,9 g (0,029 moolia) l-aminometyyli-5-p-kloori-fenyyli-piperidinonia ja 2,34 g (0,023 moolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia ja jota pidetään alhaisessa lämpötilassa (-20°C). Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja jäähdytetään sen jälkeen -50°C:een trietyyliamiini-hydrokloridin saostamiseksi. Se erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu kiitenä aine kiteytetään uudelleen metanolista. Näin saadaan 4,1 g (0,0079 moolia) 1,3-bis/(5-p-kloori-fenyyli-2-oksopipridino)metyyli/-2-tioureaa. Saanto: 68 % teoreettisesta? sp. 212-213°C.
Analyysi: c25H28Cl2N402S
Laskettu: C 57,8 % H 5,4 % N 10,8 % Cl 13,7 % S 6,2 %
Saatu: 57,8 % 5,5 % 10,7 % 14,0 % 6,0 %
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin: b) 1,3-bis/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-2-tiourea. (Yhdiste n:o 25) Saanto: 68 % teoreettisesta? sp. 183-184°C.
Analyys i: C11H18N4°2S
Laskettu: C 48,9 i H6,7% N 20,8% S 11,9 %
Saatu: 48,8 % 6,8 % 20,8 % 11,7 % c) 1,3-bis/(3-n-butyyli-2-okso-pyrrolidino)metyyli/-2-tiourea.
(Yhdiste n:o 26)
Saanto: 7 % teoreettisesta? sp. 119-120 C.
IR-spektri (CHCl^)/ cm 2940, 2860, 1670, 1555, 1340, 1200, 1050. NMR-spektri (CDCl3 + TMS): i 22 66601
Kemiallinen siirtymä Laatu *Määrä Aiheuttaja 0,8-2,0 ppm multipletti 18H (kaksi butyyliradikaalia) 2,0-2,6 ppm multipletti 6H (molempien pyrrolidinorenkaiden 3-aseman CH ja 3-aseman CH2) 3.58 ppm multipletti 4H (molempien pyrrolidinorenkai den 5-aseman Ct^) 5,12-5,25 ppm multipletti 4H (molempien NH-ryhmien vie reinen CH2) 8,76 ppm leveä 2H (kaksi NH) d) 1,3-bis/(-3-n-butyyli-2-okso-pyrrolidino)metyyli/-2-tiourea.
(Yhdiste n:o 27)
Saanto: 1 % teoreettisesta; sp. 148-149°C.
Yhdisteet n:o 26 ja 27 ovat diastereoisomeerejä, jotka on erotettu kromatograafisesti silikalla.
IR-spektri (KBr), cm 2940, 2860, 1670, 1555, 1340, 1215, 1040. NMR-spektri (CDC13 + TMS):
Kemiallinen siirtymä Laatu Määrä Aiheuttaja 0,7-1,8 ppm multipletti 18H (kaksi butyyliradikaalia) 1,8-2,5 ppm multipletti 6H (molempien pyrrolidinoren kaiden 3-aseman CH ja 4-ase-man CH2 3.58 ppm multipletti 4H (molempien pyrrolidinoren kaiden 5-aseman CH2) 5,05 ppm dubletti 4H (molempien NH-ryhmien vie reinen CH2) 8,08 ppm leveä multipletti 2H (kaksi NH) e) 1-/(heksahydro-2-okso-lH-atsepin-l-yyli)metyyli/-3-/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-2-tiourea. (Yhdiste n:o 28).
Liuos, joka sisältää 6,27 g (0,055 moolia) l-aminometyyli-2-pyrroli-dinonia 50 mltssa metyleenikloridia, lisätään hitaasti ja voimakkaasti sekoittaen -70°C:ssa pidettyyn liuokseen, jossa on 2,8 ml (0,05 moolia) tiofosgeenia ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyylianiiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäröivään lämpötilaan ja lisätään hitaasti 7,8 g (0,055 moolia) lr-aminometyyli-heksahydro-2H-atsepin-2-onia. Sekoittamista jatketaan 15 minuuttia ja reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen -50°C:een tri- i 23 66601 etyyliamiinihydrokloridin saostamiseksi. Se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös puhdistetaan kromtograafisesti silikalla (eluentti:kloroformi). Saadaan 5,9 g l-/(heksahydro-2-okso-lH-atsepin-l-yyli)metyyli/-3-/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/- 2-tioureaa. Saanto: 39 % teoreettisesta; sp. 147-148°C.
Analyysi: c-l3H22^2^
Laskettu: C 52,3 % H 7,4 % N 18,8 % S 10,7 %
Saatu: 52,2 % 7,4 % 18,7 % 10,1 % II.2. 1,1'-(tio)karbonyylidiatsolien vaikutus kaavan (II) mukaisiin N-(aminoalkyyli)laktaameihin_ II. 2.1. 1,11-karbonyylidi-imidatsolin vaikutus.
a) 1-/(oktahydro-2-okso-lH-atsonin-l-yyli)metyyli/-3-/(2-okso-pyrro-lidino)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 29)
Liuos, joka sisältää 8,1 g (0,05 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 20 ml:ssa metyleenikloridia lisätään voimakkaasti sekoittaen -70°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 5,7 g (0,05 moolia) 1-amino-metyyli-2-pyrrolidinonia 20 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 8,5 g (0,05 moolia) l-aminometyyli-oktahydro-2H-atsonin-2-onia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen saatu jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikalla (eluentti: kloroformi). Näin saadaan 5,7 g (0,0184 moolia) 1-/(okta-hydro-2-okso-lH-atsonin-l-yyli)metyyli/-3-/(2-okso-pyrrolidino)metyy-li/-ureaa.
Saanto: 36,7 % teoreettisesta; sp. 149-150°C.
Analyysi: C^H^Oj
Laskettu: C58,0 % H 8,4 % N 18,1 %
Saätu: 57,6% 8,1% .8,3%
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin: b) Jo mainittu yhdiste n:o 1. Saanto: 47 % teoreettisesta.
c) Jo mainittu yhdiste n:o 11. Saanto 14 % teoreettisesta.
d) 1,3-bis/(3-n-butyyli-2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea.
Tfchdiste n:o 30).
24 6 6 6 01
Saanto: 65 % teoreettisesta; sp. 186-187°C.
Analyysi: C19H34N4C>3
Laskettu: C 62,3 % H 9,4 % N 15,3 %
Saatu: 61,7 % 9,2 % 15,6 % e) 1-/(3-metyyli-l-okso-atsapisro/4.5/dek-2-yyli)metyyli/-3-/(2-okso-pyrrolidino)-metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 31)
Saanto: 18 % teoreettisesta.
IR-spektri (CHC13): 3380, 3000, 2970, 2930, 2860, 1670, 1555 cm"1.
f) 1-/(heksahydro-2-okso-lH-atsepin-l-yyli)metyyli/-3-/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea (Yhdiste n:o 32)
Saanto: 34 % teoreettisesta; sp. 114-115°C.
Analyysi: ^13H22N4^)3
Laskettu: C 55,3 % H 7,9 % N 19,8 %
Saatu: 55,3 % 7,9 % 19,5 % g) 1-/(heksahydro-2-okso-l(2H)-atsosinyyli)metyyli/-3-/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea. (Yhdiste n:o 33).
Saanto: 18 % teoreettisesta; sp. 118-119°C.
Analyys 1: C14H24N4°3
Laskettu: C 56,7 % H 8,2 % N 18,9 %
Saatu: 56,5 % 8,1 % 18,3 % h) Jo mainittu yhdiste n:o 22; saanto: 75 % teoreettisesta.
II.2.2. l,l'-tiokarbonyylidi-imidatsolin vaikutus
Liuos, joka sisältää 8,9 g (0,05 moolia) 1,1'-tiokarbonyylidi-imidat-solia 60 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään sekoittaen alhaisessa lämpötilassa (-40°C) pidettyyn liuokseen, jossa on 14,25 g (0,125 moolia) l-aminometyyli-2-pyrrolidonia 100 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäröivään lämpötilaan ja liuotin tislataan pois alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista aktiivihiilen läsnäollessa. Näin saadaan 7,1 g (0,0263 moolia) 1,3-bis/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-2-tioureaa, joka on aikaisemmin mainittu yhdiste n:o 25.
Saanto: 52,6 % teoreettisesta.
, i 25 66601 II. 3. Alky γ liha logeeni f omaa tin _vaiku tus ^
Liuos, joka sisältää 1,63 g (0,015 moolia) etyyliklooriformaattia 30 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisätään hitaasti liuokseen, joka sisältää 3,42 g (0,03 moolia) l-aminometyyli-2-pyrrolidinonia ja 4,6 ml (0,032 moolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia, jolloin huolehditaan, että lämpötila ei ylitä 10°C. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 50°C:ssa reaktion saattamiseksi loppuun. Sen jälkeen se jäähdytetään ympäröivään lämpötilaan ja muodostunut sakka, joka sisältää halutun tuotteen, erotetaan suodattamalla. Tämä sakka suspendoidaan etyleenikloridiin ja käsitellään kaasumaisella ammoniakilla. Muodostunut ammoniumkloridi erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa.
Jäännös kiteytetään isopropanolista. Saadaan 0,5 g (0,002 moolia) I, 3-bis/(2-okso-pyrrolidino)metyyli)/-ureaa, joka on aikaisemmin mainittu yhdiste n:o 1. Saanto: 13,3 % teoreettisesta.
II. 4. Atsidin_vaikutus_ 14,3 g (0,124 moolia) trimetyylisilyylinitridiä (valmistettu menetelmällä, jonka on kuvannut S.S. Wasburne et ai. J. Organometall.Chera.
33, (1971), 153) lisätään voimakkaasti sekoittaen ja ympäröivässä lämpötilassa liuokseen, joka sisältää 16,15 g (0,1 moolia) 2-okso-1-pyrrolidiiniasetyylikloridia 300 ml:ssa bentseeniä. Sen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden, kunnes typpeä ei enää vapaudu. Liuos haihdutetaan kuiviin ja saatu (2-okso-pyrrolidino)-metyyli-isosyanaatti käytetään sellaisenaan (N=C=0-ryhmän läsnäolosta on osoituksena IR-spektrin piikki 2260 cm ^). Isosyanaatti liuotetaan bentseeniin, johon lisätään muutama ml vettä. Seosta sekoitetaan 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Näin saadaan I, 0 g (0,0039 moolia) 1,3-bis/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-ureaa, joka on aikaisemmin mainittu yhdiste n:ol. Saanto: 8 % teoreettisesta.
II. 5. 1/ 3-big jhydroksialkYYli^-(^2-tio)^ureoiden_vaikutus II.5.1. 1,3-bis(hydroksimetyyli)-urean käyttö.
900 g (7,5 moolia) 1,3-bis(hydroksimetyyli)-ureaa lisätään 120°C:een kuumennettuun liuokseen, joka sisältää 2550 g (30 moolia) 2-pyrro- ( \ 66601 26 lidinonia ja 22,5 g (0,12 moolia) p-tolueenisulfonihappoa. Liukenemisen jälkeen kuumentamista jatketaan 5 minuuttia 120°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään noin 80°C:een ja kaadetaan sekoittaen 5 litraan liuosta, joka muodostuu etyyliasetaatin ja isopropanolin 77:23 seoksesta.
Saatu kiinteä aine suodatetaan, pestään 2 litralla etyyliasetaatin ja isopropanolin seosta ja kuivataan alipaineessa. Haluttua tuotetta saadaan 763 g ja tuote kiteytetään uudelleen 3,5 litrasta isopropanolia, jolloin saadaan 650 g (2,56 moolia) 1,3-bis/(2-okso-pyrro-lidino)metyyli/-ureaa, joka on aikaisemmin mainittu yhdiste n:o 1. Saanto: 34 % teoreettisesta.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavoin: - Jo mainittu yhdiste n:o 4. Saanto: 16 %.
- 1,3-bis/(3-metyyli-2— okso —pyrrolidino)metyyli/-urea (yhdiste n:o 34). Saanto: 49,6 % teoreettisesta, sp. 145-146°C.
Analyysi: C^3H22N °3
Laskettu: C 55,34% H 7,8% N 19,8%
Saatu: 55,2 % 7,8 % 19,8 % - 1,3-bis/(5,5-dimetyyli-2-okso-pyrrolidino)metyyli/-urea (yhdiste n:o 35)
Saanto: 32,1 % teoreettisesta, sp. 180-181°C.
Analyysi: ^ΐ5Η26Ν4°3 (mp. 310)
Laskettu: C 58,1 % H 8,4 % N 18,0 %
Saatu: 57,7 % 8,2 % 19,0 % II.5.2. 1,3-bis(1-hydroksietyyli)-urean käyttö.
14,8 g (0,1 moolia) 1,3-bis(1-hydroksietyyli)-ureaa (valmistettu E. Ninagawa'n et ai.-menetelmällä Nippon Kagaku Zasshi, 87, (1966), 1343j CA 67, (1967) , 43407) lisätään 60°C:een lämmitettyyn liuokseen, joka sisältää 34 g (0,4 moolia) 2-pyrrolidinonia ja 0,3 g (0,0016 moolia) p-tolueenisulfonihappoa. Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja etyylieette-rin seoksesta, jolloin saadaan 4 g (0,0142 moolia) 1,3-bis/l-(2-okso-pyrrolidino)etyyli/-ureaa, joka on aikaisemmin mainittu yhdiste n:o 11.
Saanto: 14 % teoreettisesta.
i 27 66601 II.5.3. 1,3-bis(hydroksimetyyli)-2-tiourean käyttö.
13,6 g (0,1 moolia) 1,3-bis(hydroksimetyyli)-2-tioureaa (valmistettu Takeichi Nishikawa'n menetelmällä, J. Soc.Org. Synthetic Chem.
(Japani), jU., (1953), 78; CA 42, (1953), 7252) lisätään 120°C:een kuumennettuun liuokseen, joka sisältää 34 g (0,4 moolia) 2-pyrro-lidinonia ja 0,3 g (0,0016 moolia) p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuumennetaan 1 tunti tässä lämpötilassa ja sen jälkeen jäähdytetään noin 60°C:een ja kaadetaan 80 mljaan metanolia. Saatu suspensio suodatetaan kuumana. Tästä suodoksesta kiteytyy 5,3 g (0,0196 moolia) 1.3- bis/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-2-tioureaa, joka on aikaisemmin mainittu yhdiste n:o 25. Saanto: 19,6 % teoreettisesta.
Seuraava yhdiste valmistetaan samalla tavoin: 1.3- bis/(heksahydro-2-okso-lH-atsepin-l-yyli)metyyli/-2-tiourea (yhdiste n:o 36).
Saanto: 18,5 % teoreettisesta, sp. 213-124°C.
Analyysi: C^5H26N4°2S
Laskettu: C 55,2 % H 8,0 % N 17,2 % S 9,8 %
Saatu: 55,5 % 8,1 % 17,1 % 9,5 % II.6. Formaldehydin_ia_urean_vaikutus
Kuumennetaan vähitellen 70°C:een seos, joka sisältää 17 g (0,2 moolia) 2-pyrrolidinonia, 6 g (0,1 moolia) ureaa, 21 g (0,2 moolia) 35-pro-senttista formaldehydiä ja 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa 120 ml:ssa vettä. Liuos tulee sameaksi ja alkaa kehittyä kaasua. Sen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia ja jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromato-graafisesti silikalla käyttämällä eluenttina seosta, jossa on kloroformia ja 5 % metanolia. Näin saadaan 3,4 g (0,0134 moolia) 1,3-bis/(2-okso-pyrrolidino)metyyli/-ureaa, joka on aikaisemmin mainittu yhdiste n:o 1. Saanto: 13,4 % teoreettisesta.
Farmakologiset tulokset
Edellä valmistetuet yhdisteet testattiin firmakologisesti. Saadut tulokset on annettu jäljempänä: 66601 28 1. Vaikutus muistiprosesseihin a) Vaikutus muistiprosesseihin osoitetaan ensiksikin yhdisteiden kyvyllä parantaa tietyn tyyppistä muistin säilymistä rotilla. Laboratorioissamme kehitetyn ja tähän tarkoitukseen käytetyn aktiivisen välttämistestin periaate voidaan kuvata seuraavasti: Seurataan rotan käpälän väistämisreaktiota, kun käpälään kohdistetaan vähitellen kasvava mitattu paine. (kts. M. Greindl ja S. Preat, Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 223, (19 76) (1), 168-171). Reaktiokynnykseksi kutsutaan painetta, jossa väistämisreaktio tapahtuu. Tämä kynnys ilmoitetaan käytetyn laitteen (Analgesy-meter Ugo Basile, Milano) asteikon senttimetreissä jaotellun asteikon lukemana ja vastaa siis pienintä painetta, joka eläinten käpäliin kohdistettuna aiheuttaa väistämisreaktion.
Kun vertailueläimet testattiin 24 tunnin kuluttua, niin aikaisemmalla testillä ei ollut mitään näkyvää vaikutusta: Välttämisreaktio tapahtuu samanlaisella ärsytysintensiteetillä kuin mitä päivää aikaisemmin käytettiin. Sen sijaan eläimet, jotkä käsiteltiin yhdisteellä, jolla on positiivinen vaikutus muistiprosesseihin (esimerkiksi piraset-amilla) omaavat selvän muistikuvan: Ärsyke, jossa rotat reagoivat välttämisreaktiolla, on tilastollisesti alhaisempi kuin vertailu-eläimillä .
Koetta kohti käytetään vähintään 20 rottaa (10 käsiteltyä rottaa ja 10 vertailurottaa) ja aktiivinen annos määritellään minimiannoksena, joka pienentää ärsykkeen alle asteikon arvon 11.
Kun yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä annettiin ihonalaisesti, saatiin näissä olosuhteissa seuraavassa taulukossa I esitetyt tulokset. Tämän taulukon tarkastelu osoittaa, että tässä kokeessa kaikilla testatuilla yhdisteillä oli korkeampi aktiivisuus kuin perasetamilla, jonka vaikutus muistiprosesseihin on yleisesti tunnettu.
/ 66601 29
Taulukko I
Yhdiste n:o Aktiivinen annos mg/kg· Aktiivinen annos mM/kg* 1 0,0025 lxlO-5 3 0,056 2xlO-4 4 0,0015 5x10-6 5 0,338 lxlO-3 6 1'83 5xlO~3 7 1,006 2xlO-3 8 1,41 5x10-3 11 0,0014 5x10-6 14 3Ί lxlO-2 15 0,486 Ιχ10~3 20 0,014 5xlO-5 21 0,0031 lxlO"5 22 0,0067 2xlO~5 25 0,268 lxlO-3 27 0,0038 lxlO-5 33 1,48 5xlO-3 35 0,0062 2xlO-5 36 0,0065 2xlO-4 pirasetam (vertailu-* yhdiste) 3,5 2,5xlO-3 * mM=millimooli b) Muistiprosesseihin kohdistuvasta vaikutuksesta on osoituksena myös spinaalisen fiksaatioajan pieneneminen. Tätä koetta on kuvattu kirjallisuudessa (T.J. Chamberlain et ai., j. Neuro-Physiol. 26, (1963 , n:o 4), 662-673* C. Giurgea ja F. Mouravieff-Lesuisse, Arch.. Int. Pharmacodyn. Therap. 191, (1971, n:o 2) , 279) elementaarisen muistimal- lina, ja siinä farmakologinen reaktiivisuus korreloi hyvin kliinisen fysiopatologian kanssa. Pikkuaivojen toispuolisen leikkauksen jälkeen esiintyy rotilla takakäpälien asennossa asymmetriaa. Tämä asymmetria voi säilyä, jopa spinaalileikkauksen jälkeen, jos eläin on ollut tässä asennossa riittävän kauan.
Tämä aika, jota kutsutaan spinaaliseksi fiksaatioajaksi, on 45 minuuttia tässä yhteydessä sovelletuissa koelosuhteissa.
30 66601
Toisaalta, jos spinaalileikkaus suoritetaan ennen tämän ajan loppuun-kulumista, esimerkiksi 35 minuutin kuluttua asymmetrian alkamisesta, asymmetria häviää.
Mikään placebo-lääkkeillä käsitelty eläin ei säilytä asymmetriaa näissä olosuhteissa.
Sen sijaan aktiivisena pidetään jokaista yhdistettä, joka mahdollistaa sen, että rotat säilyttävät asymmetrian (yhdisteet saavat siten aikaan spinaalisen fiksaation), kun spinaalileikkaus suoritetaan 35 minuutin kuluttua.
Kun yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet annetaan intraperitoneaalisesti, saadaan taulukossa II esitetyt tulokset. Kaikki yhdisteet testattiin annoksilla 0,32 mM. Minimiaktiivisia annoksia ei yritetty löytää, paitsi yhdisteelle n:o 1 ja pirasetamille. Taulukossa II esitetty minimiannos on juuri tämä arvo näillä kahdella yhdisteellä. Nämä tulokset osoittavat toisaalta, että yhdiste n:o 1 on aktiivisempi kuin pirasetam/ ja toisaalta, että jo annoksena 0,32 mM/kg kaikkien muiden yhdisteiden aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin piraset-amin tai jopa korkeampi, "eläinten määrällä" tarkoitetaan niiden eläinten määrää, jotka reagoivat testissä positiivisesti, verrattuna mainitulla annoksella testattujen eläinten määrään:
Taulukko II
Yhdiste n:o Aktiivinen annos Eläinten määrä mg/kg mM/kg 1 25,0 0,1 7/11 4 99,0 0,32 4/6 7 160,9 0,32 4/6 8 90,4 0,32 4/7 20 90,2 0,32 3/7 22 108,2 0,32 5/7 23 99,2 0,32 3/6 24 166,2 0,32 3/7 34 90,2 0,32 3/6 pirasetam 45,0 0,32 5/9 ) \ 31 66601 2. Suojausvaikutus hypoksiatyyppisiä aggressioita vastaan
Suojausvaikutuksesta hypoksiatyyppisiä aggressioita vastaan on osoituksena curare-rfaineen (curarizer) , jonka vaikutusaika on lyhyt, nimittäin oksidipentoniumkloridin (Brevatonal), aiheuttaman kuolleisuuden pieneneminen. Käytetyissä annoksissa tämä curare-aine aiheuttaa respiratorisen depression, joka puolestaan aiheuttaa hypaksi-hyperkapnia-syndrooman.
Yhdiste, joka pystyy suojaamaan aivot tämän lyhyen hypoksian aikana, takaa eloonjäännin. Yhdisteet annettiin 10 hiiren ryhmille 1 tunti ennen curare-aineen injisointia. Samanaikaisesti annettiin lo hiirtä käsittelevälle vertailueHyhmälle fysiologista suojaliuosta ennen curare-ainetta. Myös tämä testi on kehitetty laboratorioissamme (kts. S. Levis et ai., Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 9_3, (1953, n:o 1), 46-54 .
Seuraavassa taulukossa III on esitetty tulokset, jotka on saatu antamalla yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä intraperitoneaalisesti:
Taulukko III
66601 32
Yhdiste n:o Annos mg/kc? Eloonjääneiden suhde (mM/kg) Käsitellyt Vertailu- ______________ eläimet eläimet 1 2,5 (0,01) 10/30 5/30 8 (0,032) 14/20 3/20 25 (0,1) 12/20 3/20 2 28 (0,1) 6/10 1/10 11 9 (0,032) 7/10 1/10 14 31 (0,1) 5/10 0/10 18 34 (0,1) 2/10 1/10 107 (0,32) 6/10 1/10 26 38 (0,1) 7/10 1/10 28 30 (0,1) 2/10 2/10 94 (0,32) 7/10 2/10 32 28 (0,1) 3/10 0/10 89 (0,32) 6/10 0/10 pirasetam 45 (0,32) 1/10 0/10 (vertailuyhdiste)142 (1,0) 4/10 2/10 454 (3,2) 8/10 1/10
Testattujen yhdisteiden aktiivisuus on siten paljon suurempi kuin perasetamin samalla tai alhaisemmalla annoksella.
Toksisuus
Testatuilla yhdisteillä on huomattavan alhainen toksisuus. Seuraa-vassa taulukossa IV on esitetty esimerkkimäisesti oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus, kun ne annetaan intraperitoneaali- sesti:
Taulukko IV
33 66601
Yhdiste n:o Annos mM/kg - hiiri mg/kg 1 >6 >1530 2 >3 >846 3 >3 >846 4 3 9 30 5 3 1004 6 > 3 1099,5 7 >3 >1509 8 >3 > 746 9 1 406 10 >3 > 930 11 >3 > 846 12 >3 1215 13 >3 1387,5 14 73 930 15 73 1459,4 16 >3 1510,2 17 3 1255,8 18 2 676,8 19 >3 >1219 20 >3 > 846 21 >3 > 930 22 >3 >1014 23 >3 931,2 24 >3 >1039 25 >3 > 804 26 >2 > 765,2 28 3 894 29 2 620 30 >3 > 1009,5 31 2 672,8 32 >3 > 846 33 >3 > 888 34 >6 >1692 35 >3 > 930 34 66601 * Annos, joka aiheuttaa yhden eläimen kuoleman kahdeksasta Irwin'in testissä (S. Irwin, Gordon Research Conferecne on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959).
Testatuilla yhdisteillä on rotilla lisäksi alhainen toksisuus, kun ne annetaan laskimonsisäisesti tai oraalisti, kuten näkyy seuraavan taulukon V tuloksista:
Taulukko V
Yhdiste n:o Antamistapa LD^Q-mM/kg LD5o (rotta) 1 i^v. ^ >22 > 5600 per os >39 >10000 pirasetam i.v, >56 > 8000 per os >70 >10000 (k) Laskimonsisäisesti.
Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten mahdollisesti käyttöä keskushermostojärjestelmään liittyvällä alalla, erityisesti neuropsykiatriassa. Niillä on myös mielenkiintoa verihiutaleiden anti-aggregantteina.
Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa per os kiinteinä tai nestemäisinä seoksina, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, sokeripäällysteisinä pillereinä, gelatiinikapseleina, liuoksina, siirappina ja vastaavina. Samalla tavoin seokset, jotka voidaan antaa parenteraalisesti, ovat tähän tarkoitukseen tunnettuja farmaseuttisia muotoja, esimerkiksi vesi- tai öljyliuoksia, suspensioita tai emulsioita.
Rektaalista antamista varten seokset ovat yleensä lääkepuikkoina.
Farmaseuttiset muodot, kuten injektioliuokset, injektiosuspensiot, tabletit, tipat ja lääkepuikot valmistetaan tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän, toksittoman kiinteän tai nestemäisen väliteaineen kanssa, ja valinnaisesti dispergointiaine, hajotusaineen, voiteluaineen, stabilointiaineen tai vastaavan kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä säilytysaineita, makeutusaineitä, väri- i 35 66601 aineita ja vastaavia.
Näissä seoksissa käytetyt kiinteät tai nestemäiset farmaseuttiset väliteaineet ovat yleisesti tunnettuja. Tablettien tai kapseleiden valmistukseen tarkoitettuja kiinteitä farmaseuttisia apuaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, talkki, kalsiumkarbonaatti, laktoosi, sakkaroosi, magnesiumstearaatti ja vastaavat.
Aktiivisen tuotteen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella hyvin laajoissa rajoissa riippuen käytännön olosuhteista ja erityisesti antamistaajuudesta.
Annostusmäärä ihmisillä on suuruusluokkaa 3 x 50 g per päivä, mutta se voi haluttaessa vaihdella välillä 10 mg - 4 g per päivä.
Claims (3)
- 36 66601 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 1,3-disubstituoituja urea- tai 2-tioureayhdisteitä, joiden kaava on R1 /^(CH2>n /(CH2>q Rg R2-U 0*C R6 (I)
- 3 I ,8 R4-CH- (CH2) η,-NH-C-NH- (CH2) p-CH-R5 jossa R^, R2, R3, Rg, R7 ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety-atomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, 2-4 hiiliatominen alkenyyli-ryhmä, alkenyyliryhmä, joka muodostaa yhdessä hiiliatomin kanssa, johon se on kiinnittynyt, 5- tai 6-hiiliatomisen sykloalkaaniren-kaan, aryyliryhmä tai substituoitu aryyliryhmä, r4 ja Rg ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, 1- tai 2-hiiliato-minen alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, n ja q ovat toisistaan riippumatta kokonaisluku 3-7, m ja p ovat toisistaan riippumatta 0, 1 tai 2 ja X on happi- tai rikkiatomi, tunnettu siitä, että a) N-(aminoalkyyli)-laktaami, jonka kaava II on Rl^/f(CH2)n^ R2—^K OO (II) r3'^^'n R4-CH-(CH2)m-NH2 jossa R^, R2, R3, R4, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja N-(aminoalkyyli)laktaami, jonka kaava III on Rl^/(CH2)q^ R2—P OO (III) R3-^^'N---'
- 3 I R5-CH-(CH2)p-NH2 jossa Rg, Rg, R7, Rg, q ja p tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan (tio)karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava IV on X 37 66601 A ,ινι Y z jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y ja Z ovat kumpikin halogeeniatomi tai imidatsolyyliryhmä, tai Y on halogeeniatomi ja Z on alkoksiradikaali, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, inertissä väliaineessa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, tai b) symmetrisen 1,3-disbustituoidun urean valmistamiseksi, jossa on X on happi, R^»Rg, R2aR7' R3“R8' R^Rg, m«p ja n=q, laktaami-N-alkaanihappokloridi, jonka kaava V on Ri R2~fe c=0 (V) r-,^Άν—-* o 3. st R4-CH-(CH2)m-C^ X Cl jossa R^, R2, R3, R4, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan organosilyyliatsidin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan ja selektiivisesti dekarboksyloidaan saatu laktaami-N-alkyyli-isosyanaatti, jonka kaava VI on Rx iCHz) n \ ____(VI) R3 N R4-CH-(CH2)m-N=:C=0 jossa R^, R2, R3» R4f n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) symmetrisen 1,3-disubstituoidun urean tai 2-tiourean valmistamiseksi, jossa R^*Rg, R2*R^, r4“r5» m»p ja n=q, kaksi moolia laktaamia, jonka kaava VII on Rl^r(CH2>n^ Ro -5 C-ο (VII) R3^\n J 1 H \ 38 66601 jossa R-^, R2r r3 3a n tar^°ittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa 1,3-bis(hydroksialkyyli)-(2-tio)-ureaa, jonka kaava Vili on X II HO-CH- (CH2) hj-NH-C-NH- (CH2) m-CH-OH (VIII) r4 r4 jossa X, R4 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) symmetrisen 1,3-disubstituoidun urean valmistamiseksi, jossa X on happi, R4=R5=vety, m=p«= nolla, n=q, R^*Rg, R2»R7 ja R3aRg, saatetaan reagoimaan keskenään yksi moolia ureaa, 2 moolia formaldehydiä ja 2 moolia laktaamia, jonka kaava VII on R1 <CB2’ n ^ R2 JP _^-C-0 (vii) Rj \N ^ H jossa R^, R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. i 39 66601 Förfarande för frametäilning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubsti-tuerade urinämnen eller 2-tiourinämnen med formeln (I) Rr~^ /-(ch2>n (CH2>a R R2-b C=0 0=C Q--R7 <I) R3 R4-CH-(CH2)m-NH-C-NH-(CH2)p-CH-R5 ^ Rg vari , R2, Rj, Rg, R^ och Rg oberoende av varandra betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en alkylengrupp som tillsammans med den kolatom, till vilken den är bunden, bildar en cykloalkanring med 5 eller 6 kolatomer, en arylgrupp eller en substituerad arylgrupp, R^ och Rg betecknar oberoende av varandra en väteatom, en alkylgrupp med 1 eller 2 kolatomer eller en fenylgrupp, n och q betecknar oberoende av varandra ett heltal 3-7, m och p betecknar oberoende 0, 1 eller 2 och X betecknar en syre- eller en svavelatom, kännetecknat av att a) en N-(aminoalkyl)-laktam med formeln (ii) R1 \^(CH,)n ^ n,\ R2 -C-0 (II) R R3 · R,-CH-(CH,) -NH, 4. m £ vari R1, R2, Rg» R^, n och m har de ovan angivna betydelserna och en N-(aminoalkyl)-laktam med formeln (III) { i 66601 40 ; V R7 ~ (III) R N K8 · Rc-CH-(CH0) -NH0 5 2 p 2 vari Rg, Rg, R^, Rg, q och p har de ovan angivna betydelser-na, omsättes med en (tio)-karbonylföreninq med formeln (iv) X C ' (IV) / \ Y z väri X har den ovan angivna betydelsen, och Y och Z var och en betecknar en halogenatom eller en imidazolylgrupp, eller beteck-nar Y en halogenatom och Z en alkoxigrupp med 1 - 4 kolatomer, i ett inert medium i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel eller b) för framställning av ett syrametriskt 1,3-disubstituerat urinämne, väri X betecknar syre, R^ » Rg, R^ » R^, R3 = R8' R4 = R5' m = P och n * q, omsättes en laktam-N-alkansyraklorid med formeln (V) SWICH2!n *2-+- J^C-0 R3 R4-CH-<cH2)m-cr (V) ^C1 vari R1, Rj» Rg, R^, n och m har de ovan angivna betydel-serna, med en organosilylazid, varefter man hydrolyserar och selektivt dekarboxylerar det erhillna laktam-N-alkyl-isocyana-tet med formeln (VI) R1 ^CH2)n k2 —(VI) R3 R,-CH-(CH0) -n=c=o h z m . \ \
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB549477 | 1977-02-10 | ||
| GB5494/77A GB1582351A (en) | 1977-02-10 | 1977-02-10 | Disubstituted ureas and thioureas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780384A FI780384A (fi) | 1978-08-11 |
| FI66601B FI66601B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66601C true FI66601C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=9797264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780384A FI66601C (fi) | 1977-02-10 | 1978-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216221A (fi) |
| JP (1) | JPS53101366A (fi) |
| AT (1) | AT359080B (fi) |
| AU (1) | AU516765B2 (fi) |
| BE (1) | BE863792A (fi) |
| BG (2) | BG29646A2 (fi) |
| CA (1) | CA1078858A (fi) |
| CH (1) | CH632999A5 (fi) |
| CS (1) | CS207603B2 (fi) |
| DD (1) | DD134097A5 (fi) |
| DE (1) | DE2805769A1 (fi) |
| DK (1) | DK57778A (fi) |
| ES (1) | ES466815A1 (fi) |
| FI (1) | FI66601C (fi) |
| FR (1) | FR2380262A1 (fi) |
| GB (1) | GB1582351A (fi) |
| GR (1) | GR66187B (fi) |
| HU (1) | HU176033B (fi) |
| IL (1) | IL54011A (fi) |
| IN (1) | IN148262B (fi) |
| IT (1) | IT1102355B (fi) |
| LU (1) | LU79047A1 (fi) |
| NL (1) | NL7801572A (fi) |
| NO (1) | NO780431L (fi) |
| NZ (1) | NZ186425A (fi) |
| OA (1) | OA05883A (fi) |
| PH (1) | PH14362A (fi) |
| PL (2) | PL112570B1 (fi) |
| PT (1) | PT67637B (fi) |
| SE (1) | SE426593B (fi) |
| SU (2) | SU936810A3 (fi) |
| YU (1) | YU29778A (fi) |
| ZA (1) | ZA78793B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4792604A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | Gaf Corporation | Manufacture of haloalkyl lactams |
| US5334720A (en) * | 1991-03-07 | 1994-08-02 | Fisons Corporation | Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19519498A1 (de) * | 1995-05-27 | 1996-05-09 | Hermann Trey | Integriertes Diebstahl- und Transportsicherungssystem mit Alarmeinrichtung für mobile Gegenstände oder mobile Behältnisse |
| BRPI0417157A (pt) * | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Ucb Sa | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
| FR2937973B1 (fr) * | 2008-11-04 | 2010-11-05 | Galderma Res & Dev | Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| WO2015103756A1 (en) * | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2850529A (en) * | 1955-03-28 | 1958-09-02 | Pfizer & Co C | Bis quaternary ammonia alkyl ureas |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
-
1977
- 1977-02-10 GB GB5494/77A patent/GB1582351A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-07 FI FI780384A patent/FI66601C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-07 SE SE7801403A patent/SE426593B/sv unknown
- 1978-02-08 DK DK57778A patent/DK57778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-08 NO NO780431A patent/NO780431L/no unknown
- 1978-02-09 DD DD78203636A patent/DD134097A5/xx unknown
- 1978-02-09 OA OA56404A patent/OA05883A/xx unknown
- 1978-02-09 AT AT92578A patent/AT359080B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 ES ES466815A patent/ES466815A1/es not_active Expired
- 1978-02-09 YU YU00297/78A patent/YU29778A/xx unknown
- 1978-02-09 IN IN107/DEL/78A patent/IN148262B/en unknown
- 1978-02-09 PH PH20766A patent/PH14362A/en unknown
- 1978-02-09 CA CA296,746A patent/CA1078858A/en not_active Expired
- 1978-02-09 US US05/876,922 patent/US4216221A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-09 BE BE1008706A patent/BE863792A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 JP JP1402478A patent/JPS53101366A/ja active Granted
- 1978-02-09 IL IL54011A patent/IL54011A/xx unknown
- 1978-02-09 GR GR55398A patent/GR66187B/el unknown
- 1978-02-09 PT PT67637A patent/PT67637B/pt unknown
- 1978-02-09 CH CH144378A patent/CH632999A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 BG BG040068A patent/BG29646A2/xx unknown
- 1978-02-09 PL PL1978213691A patent/PL112570B1/pl unknown
- 1978-02-09 NZ NZ186425A patent/NZ186425A/xx unknown
- 1978-02-09 ZA ZA00780793A patent/ZA78793B/xx unknown
- 1978-02-09 BG BG038632A patent/BG29571A3/xx not_active Expired
- 1978-02-09 PL PL20453278A patent/PL204532A1/xx unknown
- 1978-02-09 AU AU33155/78A patent/AU516765B2/en not_active Expired
- 1978-02-10 IT IT48004/78A patent/IT1102355B/it active
- 1978-02-10 HU HU78UE88A patent/HU176033B/hu unknown
- 1978-02-10 SU SU782578051A patent/SU936810A3/ru active
- 1978-02-10 LU LU79047A patent/LU79047A1/xx unknown
- 1978-02-10 DE DE19782805769 patent/DE2805769A1/de active Granted
- 1978-02-10 NL NL7801572A patent/NL7801572A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-10 FR FR7804062A patent/FR2380262A1/fr active Granted
- 1978-02-10 CS CS78888A patent/CS207603B2/cs unknown
- 1978-07-17 SU SU782637643A patent/SU1097622A1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5464872A (en) | Arylalkyl (thio) amides | |
| CA1109867A (en) | Synthesis of 2-keto-1,4-diazacycloalkanes | |
| FI66602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva alfa-hydroxi- eller alfa(hydroxialkyl)-laktam-n-aettiksyror eller deras amider | |
| US2721197A (en) | Bicyclic lactams | |
| FI66601C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen | |
| US3354178A (en) | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides | |
| US4124593A (en) | Aromatic dicarboximides | |
| IE55872B1 (en) | Derivatives of omega-amino acids,the preparation and utilisation thereof,and the compositions containing these derivatives | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| FR2572399A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| DE2747369C2 (fi) | ||
| Hoffmann et al. | A simple synthesis of 2, 3-diketo amides from 3-keto amides | |
| US3632605A (en) | Pyrroline derivatives | |
| US3813387A (en) | Sulphamoylphenyl pyrrolidinones | |
| US4041077A (en) | N-benzyl-2,2-dimethoxy-acetamides | |
| Chupp | Ring closures from eneearbamoyl azides. Syntheses of tetrahydro‐3‐indazolinones and 4‐imidazolin‐2‐ones | |
| EP0040332B1 (en) | Antihypertensive lactams | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| Winn et al. | Rearrangements of benzodiazocines to isoindoles and isoindolines | |
| US3978126A (en) | N-hydroxy-amidine compounds | |
| Wawzonek et al. | Pyrolysis of 1-methyl-2-phenylpiperidine-1-acylimides | |
| US3428678A (en) | 2-methyl-2-(beta-chloroethyl) acid hydrazide hydrochlorides | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US4578397A (en) | Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: UCB S.A. |