SE426593B - Sett att framstella 1,3-disubstituerade karbamider och 2-tiokarbamider - Google Patents

Sett att framstella 1,3-disubstituerade karbamider och 2-tiokarbamider

Info

Publication number
SE426593B
SE426593B SE7801403A SE7801403A SE426593B SE 426593 B SE426593 B SE 426593B SE 7801403 A SE7801403 A SE 7801403A SE 7801403 A SE7801403 A SE 7801403A SE 426593 B SE426593 B SE 426593B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
yield
formula
theory
mol
compound
Prior art date
Application number
SE7801403A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7801403L (sv
Inventor
Lannoy J De
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of SE7801403L publication Critical patent/SE7801403L/sv
Priority to GB7846487A priority Critical patent/GB2021729B/en
Publication of SE426593B publication Critical patent/SE426593B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

7801403-2 en väteatom, en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, en alkenylgrupp med 2 - 4 kolatomer, en alkylengrupp som tillsammans med den kolatom, vid vilken den är bunden, bildar en cykloalkanring 'med 5 eller 6 kolatomer, en osubstituerad arylgrupp eller en arylgrupp, som är substituerad med t.ex. en halogenatom, och R4 och R5 betecknar oberoende av varandra en väteatom, en al- kylgrupp med 1 eller 2 kolatomer eller en fenylgrupp, n och q, som kan vara lika eller olika, betecknar heltal 3 - 7, och m och p, som kan vara lika eller olika, betecknar O, 1 eller 2, och X betecknar en syre- eller svavelatom.
Eftersom n och g betecknar 3, 4, 5, 6 eller 7, är laktam- grupperna i föreningarna med den allmänna formeln I 2-oxo-pyrro- lidino-, 2-oxo-piperidino-, hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl-, hexahydro-2-oxo-1(2H)-azocinyl- och oktahydro-2-oxo-1H-azonin- -1-ylgrupper, och n och q betecknar företrädesvis 3.
Substituenterna R1, R2, R3, R6, R7 och R8 kan föreligga i vilket läge som helst i laktamgrupperna.
Arylgruoperna inkluderar i synnerhet fenyl- och naftyl- grupperna. Arylgrupperna kan vara substituerade, t.ex. med halo- genatomer.
Föreningarna med den allmänna formeln (I) har i synner- het värdefulla farmaceutiska egenskaper.
De utövar speciellt en välgörande aktivitet på mnestiska processer och en skyddande aktivitet mot aggresioner av hypoxiskt slag.
Deras användning är därför först och främst inom omrâdet för geropsykiatri, där minnesrubbningar sker inte endast på grund av senila cellförändringar utan även på grund av en minskning av syretillförseln till hjärnan till följd av isolerade eller upprepade kärlskador (se t.ex. V.C. Hachinski, Lancet, II, (1974), 207). Dessutom är föreningarna med den allmänna formeln (I) an- vändbara inom många andra kliniska områden såsom förhindring och behandling av cerebrovaskulära eller kardiovaskulära skador, posttraumatiska eller toxiska komor, minnesrubbningar, svårighe- ter vid mental koncentration och liknande. Dessa nya föreningar har slutligen en intressant aktivitet inom omrâdet för blodplätt" aggregation. De är i själva verket anti-aggregerande medel för 7801403-2_ blodplättar och de kan därför således användas vid behandling av myokardinfarkter, som beror på hyperaggregerbarhet eller hyperadhesion hos blodplättar, i extrakorporal cirkulation, vid klaffprotes eller vid behandling av tromboemboliska sjukdo- mar eller hyperaggregerbarhet hos koronarpatienter.
Föreningar är redan kända som har egenskaper av samma slag, i synnerhet piracetam (2-oxo-1-pyrrolidin-acetamid, se den brittiska patentskriften 1 039 113). Denna förening har emellertid den nackdelen att den är effektiv endast i höga do- ser. Ett syfte med föreliggande uppfinning är därför att åstad- komma föreningar, som har samma fördelaktiga egenskaper som piracetam, men som är effektiva i mycket mindre doser.
Enligt föreliggande uppfinning kan de 1,3-substituerade karbamiderna eller 2-tiokarbamiderna med den allmänna formeln (I) framställas med ett allmänt förfarande, som kännetecknas av att en N-(aminoalkyl)-laktam med formeln (CH2)n R1 \ R2 C=O (11) R N / R4 -CH- (cH2)m-NH2 vari R1, R2, R3, R4, n och m har ovan angivna betydelser, och en N-(aminoalkyl)-laktam med formeln (Cflyq RE \ Ry C=O (III) Rs / N I R5-CH-(CH2)p-NH2 vari R5, R6, R7, R8, q och p har ovan angivna betydelser, om- sättes med en (tio)-karbonylförening med formeln' 7801403-2 (IV) vari X har ovan angiven betydelse, och Y och Z var och en be- tecknar en halogenatom eller en imidazolylgrupp, eller Y be- tecknar en halogenatom och Z en alkoxigrupp med 1 - 4 kolatomer, i ett inert medium i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel.
När symbolerna Y och Z var och en betecknar en halogen- atom, är föreningen med formeln (IV) företrädesvis fosgen (X = O, Y = Z = Cl) eller tiofosgen (X = S, Y = Z = Cl).
När symbolerna Y och Z var och en betecknar en imida- zolylgrupp, är föreningen med formeln (IV) företrädesvis 1,1'- -karbonyldiimidazol (X = O, Y = Z = imidazolyl) eller 1,1'- tiokarbonyldiimidazol (X = S, Y = Z = imidazolyl).
När symbolen Y betecknar en.halogenatom och Z en alk- oxigrupp med 1 --4 kolatomer, är föreningen med formeln (IV) ett alkylhalogenformat (X = O, Y = halogen, Z = alkoxi), före- trädesvis etylklorformat.
Förutom det allmänna förfarandet för framställning av föreningarna med formeln (I) nämnt ovan, kan andra speciella förfaranden användas för framställning av symmetriska för- eningar med formeln (I), dvs när R1-= R6, R2 = R7, R3 = RB, R4 = R5, n = q och m = p.
Enligt en första utföringsform följes det allmänna förfarandet, som nämnts ovan, men 2 mol av N-(aminoalkyl)-lak- tamen med formeln (II) omsättes med 1 mol av (tio)karbonyl- föreningen med formeln (IV), och alla andra betingelser för- blir oförändrade. Å andra sidan, när det är önskvärt att framställa symmetriska 1,3-disubstituerade karbamider med den allmänna formeln (I), där X betecknar syre, kännetecknas förfarandet av att en laktam-N-alkansyraklorid med formeln 7801403-2 5 (cH2)n R1 \ R2 c=o (V) R / N o - // R4-CH-(cH2)m-c\\Cl vari R1, R2, R3, R4, n och m har ovan angivna betydelser, om- sättes med en organosilylazyfi såsom trimetylsilylazid, varefter man hydrolyserar och selektivt dekarboxylerar det erhållna lak- tam-N-alkyl-isocyanatet med formeln R1 \ R2 C=O (VI) Ra / I R4-CH-(CH2)m-N=C=O vari R1, R2, R3, R4, n och m har ovan angivna betydelser, för framställning av följande föreningar med formeln (I) (CH2)n (cuzln RT \ R“ (I) R2 _R2 R3 ////// \\\\\\ R3 N 0 N v " I R4-CH-(CH2)m-NH-C-NH-(CH2)m-CH-R4 Dessutom när man önskar framställa en symmetriskt 1,3- disubstituerad karbamid eller 2-tiokarbamid med den allmänna form- meln (I), kännetecknas förfarandet av att 2 mol av en laktam med formeln 7801403-2 6 F' Rl (m2) n R2-ššššï \c=o (VII) R3 N ,//" å vari Rl, R2, R3 och n har ovan angivna betydelser, omsättes med l mol av 1,3-bis(hydroxialkyl)-(2-tio)-karbamid med for- meln X ll HO-çH-(CH2)m-NH-C-Nd~(CH2)mfçH~OH (VIII) R4 R4 vari X, R4 och m har ovan angivna betydelser, för framställ- ning av följande symmetriska föreningar med formeln (I) Rl (cH2)n (CH2)n R \ // R1 2 =o o=c Rs N / \ RRz . x N 3 II I R4-cH-(cH2)m¿NH-c-NH-(cH2)m-cn-R4 Slutligen, när man önskar framställa en symmetriskt 1,3-disubstituerad karbamid med den allmänna formeln (I), vari X betecknar syre, R4 = RS betecknar väte, m = p = noll, känne- tecknas förfarandet av att l mol urinämne, 2 mol formaldehyd och 2 mol av en laktam med formeln (VII) omsättes enligt föl- jande ekvation: 7801403-2 7 F (CH ) R 2 1 n\ _ ¿4=O H _ syrakatalys 2 R2 /I//, C* + 2 H'C\__H + H2N'C'NH2 -------9 Rs N I H (VII) (CH ) (CH ) R 2 n / 2 n 1 \ P R2 C= O O=C 2 R / W \ 3 N-CH2-NH -- C-NH-CH2-N vari Rl, R2, R3 och n har ovan angivna betydelser.
Vissa Rl, R2, R3, R4-substituerade eller R5, R6, R7, R8-substituerade N-(aminoalkyl)laktamer med formlerna (II) res- pektive (III), som är utgångsföreningar vid syntesen av före- ningarna med den allmänna formeln (I), har redan beskrivits i litteraturen. Sålunda beskrives t.ex. l-(2-aminoetyl)-2- pyrrolidinon av W. Reppe et al, i Liebigs Ann. 596 (1955), 203 och l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinon i Chemical Abstracts, 53, (1959), 4816. De föreningar, som ännu inte beskrivits i litte- raturen, kan alla framställas med vilken som helst av följande kända metoder: metod A: ammonolys av en halogenerad förening, metod B: Hofmann-reaktion med en amid, metod C: reduktion av en nitril.
I var och en av metoderna A, B och C erhålles de ha- logenerade föreningarna, amiderna och nitrilerna från lämpliga Rl-, R2-, R3-substituerade eller R6-, R7-, R8-substituerade laktamer.
Experimentell del.
I. Framställning av N-(aminoalkyl)laktamer med den allmänna formeln (II).
I.l. Ammonolys av en halogenerad förening (metod A).
I.l.l. Framställning av N-hydroximetyl-laktamer.
Detta förfarande har redan beskrivits i litteraturen - -- -~ f ___...._ï,.___. f", _._....___,_.___.__:_$_.. 7801403-2 íse t.ex. Chem.Abstr. 54, (1960), l286e) och har modifierats på följande sätt: En 35-procentig vattenlösning av formaldehyd sättes till en lösning av laktam i etanol, som gjorts basiskt med nat- riumhydroxid, med en hastighet så att temperaturen inte över- skrider 400 C. Därefter kokas reaktionsblandningen under åter- loppskylning och koncentreras därefter under sänkt tryck. Den erhållna återstoden tages upp i etanol och koncentreras på nytt för avlägsning av de sista spârmängderna vatten och formaldehyd.
Sålunda framställdes 1-hydroximetyl-2-pyrrolidinon på följande sätt. En lösning av 1355 g (15,94 mol) 2-pyrro- lidinon och 30 g (0,75 mol) natriumhydroxid i 2,8 liter abso- lut etanol satsades i en 20 liters 3-halsad kolv. 5250 g (56,35 mol) av en 35-procentig vattenlösning av formaldehyd tillsattes långsamt. Reaktionsblandningens temperatur ökades successivt under tillsatsen och stabiliserades vid cirka 40° C.
När tillsatsen avslutats återloppskokades lösningen under 5,5 timme. Etanolen och överskottet av formaldehyden avlägsnades under sänkt tryck. Ãterstoden togs upp i 1,2 liter varm abso- lut etanol, och lösningen klarnades genom filtrering genom ett Hyflo-cel-filter. Lösningsmedlet indunstades under sänkt tryck, och återstoden omkristalliserades från minsta màrfl.ismmqgflalhmkü. 1575 g (86 % av det teoretiska utbytet) av l-hydroximety1-2- pyrrolidinon erhölls med en smältpunkt av 83 - 840 C.
I.R.-Spektra (KBr) i cm_l: 3280, 2990, 2950, 2900, 1665, 1395, 1045.
Följande föreningar framställdes på samma sätt: a) hexahydro-l-hydroximety1-2H-azepin-2-on (utbyte: 47 % av det teoretiska), 1.R.-spektrum (xßr) i cm'1= 3260, 2940, 2840, 1630, 1030.
Denna substans har redan beskrivits i litteraturen (se R.E.
Benson och T.L. Cairns, J.Am.Chem.Soc. 70, (1948), 2115-8). b) l-hydroximety1-2-piperidinon (utbyte: 90 % av det teore- tiska), Lit-spektrum (film) i cm'1= 3320, 2940, 2670, 1630, 1045. c) l-hydroximetyl-5-metyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 78 % av det teoretiska), Lim-spektrum (film) i cnfl: 3360, 2970, 2900, 1680, 1630. l.. e) f) 9) h) i) j) k) m) n) 0) I.l.2. 7801405~2 oktahydro-l-hydroximetyl-2H-azonin-2-on (utbyte: 95 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cmglz 3340, 2930, 2870, 1630, 1040. hexahydro-l-hydroximetyl-2(lH)-azocinon (utbyte: 99 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm-1: 3340, 2930, 2880, 1630, 1040. 4-p-klorfenyl-l-hydroximetyl-3-metyl-2-pyrrolidinon (utbyte 59 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3360, 3020, 2970, 2930, 2880, 1680, 1040, 910, 890. l-hydroximetyl-3,5-dimetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 45 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm-1: 3360, 2970, 2930, 2870, 1670, 1040. l-hydroximetyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 78 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3350, 2970, 2950, 2880, 1750, 1420, 1045. 3-allyl-l-hydroximetyl-3¥fenyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 85 % av det teoretiska), :cat-spektrum (finn) i cm"1= 3400, 3080, 2980, 2950, 2900, 1680, 1435, 1275, 1040, 700. l-hydroximetyl-4-fenyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 7l % av det teoretiska), I.R.-spektrum (KBr) i cm_l: 3270, 2955, 2880, 1685, 1440, 1025, 710, 660. 3-etyl-l-hydroximetyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 92 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3380, 3060, 2970, 2880, 1675, 1460, 765, 700. 5-p-klorfenyl-1-hydroximetyl-2-piperidinon (utbyte: 83 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (KBr) i cm_l: 3300, 2990, 2940, 2880, 1630, 1440, 1050, 840, 830. l-hydroximetyl-3,5,5-trimetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 55 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3370, 2970, 2930, 2870, l670, 1045. 2-hydroximetyl-3-metyl-2-azaspiro[4,5]dekan-l-on (utbyte: 91 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cmhl: 3380, 2970, 2930, 2860, 1675, 1450, 1010. 3-n-buty1-l-hydroximetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 99 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm"l: 3370, 2960, 2880, 1680, 1465.
Framställning av N-klormetyl-laktamer. 7801403-2 lO r a) l-k1ormetyl-2-piperidinon. 618 ml (8,6 mol) tionylklorid sättes droppvis under kraftig omrörning till en lösning av 903 g (7 mol) 1-hydroxi- metyl-2-piperidinon i 6000 ml vattenfri bensen, varvid man ser till att temperaturen inte överskrider 100 C. Efter tillsatsen fortsättes omsättningen under 2 timmar vid rumstemperatur.
Blandningen filtreras igenom ett Hyflo-cel-filter och filtra- tet indunstas under sänkt tryck och upplöses därefter tre gånger i vattenfri bensen, varvid bensenlösningen varje gång avdrives under sänkt tryck för avlägsning av de sista spârmäng- derna tionylklorid och HC1 (som bildas under reaktionen). Den oljiga återstoden avgasas först under sänkt tryck vid 15 mm Hg och renas därefter genom destillation (143-145° C/15 mm Hg), 640 g (4,34 mol) 1-klormetyl-2-piperidinon erhålles. (Utbyte: 62 % av det teoretiska). I.R.-spektrum (film) i cm_l: 2950, 2870, 1660.
Följande N-klormetyl-laktamer framställes på samma Sätt: b) 1-klormetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 87 % av det teoretiska), 1.R.-spektrum (film) i cm"l= 3038, 2970, zsss, 1700, 1260. c) l-k1ormety1-hexahydro-2H-azepin-2-on (utbyte: 99 % av det teoretiska), kokp. 118 - 1200 C/3,5 - 4 mm Hg. Denna sub- stans har redan beskrivits i litteraturen (se F.L.
Side1'Kovskaya et al. Chem.Abstr. 54, (1960), 1286). d) 1~k1ormety1-hexahydro-2(1H)-azocinon (utbyte: 32 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 2930, 2860, 1660. e) 1-k1ormety1-oktahydro-2H-azonin-2-on (utbyte: 81 % av det teoretiska), :Lit-spektrum (film) i cnfl: 3020, 2930, zssz, 1660, 1255. f) l-klormetyl-5-mety1-2-pyrrolidinon (utbyte: 54 % av det teøtetiska), I.R.-spektrum (film) i cm'1= 2970, zsso, 1740. g) 1-klormetyl-4-p-k1orfenyl-3-mety1-2-pyrrolidinon (utbyte: 68 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3030, 2970, 2930, 2870, 1710, 900, 830. h) 1-klormetyl-3,5-dimetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 77 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm'1= 2970, 2930, zsso, 1700. 780ï405-2 ll F i) 1-klormetyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 28 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 2970, 2930, 2880, 1715. j) 3-ally1-1-klormetyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 91 % av det teoretiska), I.R.-epektrum (film) 1 em'1: 3060, 3040, 2980, 2950, 2890, 1710, 1270, 700. k) 1-klormetyl-4-fenyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 96 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3060, 3030, 2980, 2950, 2880, 1715, 1255, 765, 700. 1) 1-klormetyl-3-etyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 78 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3060, 3040, 2970, 2880, 1700, 1265, 765, 700. m) 1-klormetyl-5-p-klorfeny1-2-piperidinon (utbyte: 46 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm'l: 3040, 2940, 2900, 1670, l480, S30, 800. n) 1-klormetyl-3,5,5-trimetyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 34 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 2970, 2940, 2880, 1715. o) 2-klormetyl-3-metyl-2-azaspiroLe,5}dekan-1-on (utbyte: 93 % av det teoretiska), I.R.-spektrum (film) i cm_l: 2970, 2930, 2860, 1710, 1450. p) 3-n-butyl-k-klormety1-2-pyrrolidinon (utbyte: 62 % av det teoretiska) I.R.-spektrum (film) i cm'l: 2960, 2880, 1720.
I.l.3. Framställning av N-(aminometyl)-laktamer.
Ammonolysen av en N-klormetyl-laktam utföres genom att man under kraftig omrörning sakta sätter en lösning av fö- reningen i toluen till ett stort överskott av ammoniak i väts- keform vid -300 C. Reaktionen âtföljes av bildning av ammo- niumklorid, som faller ut. Ammoniaken avdrives därefter, och lösningen filtreras och destilleras under sänkt tryck för av- lägsning av toluenen. Den erhållna N-(aminometyl)-laktamen kan användas som den är för syntes av föreningar med den allmänna formeln (I) enligt föreliggande uppfinning. a) 1-aminometyl-hexahydro-2(lH)-azocinon.
En lösning av 526,8 g (3 mol) av l-klormetyl-hexa- hydro-2(lH)-azocinon i 1,5 liter vattenfri toluen sättes dropp- vis under kraftig omrörning till 2 liter vätskeformig ammo- 7801403-2 12 F niak. Efter tillsatsen indunstas ammoniaken, ammoniumkloriden filtreras av och filtratet indunstas under sänkt tryck. Den erhållna oljiga återstoden tages upp två gånger i 1 liter vat- tenfri toluen, och lösningen avdrives under sänkt tryck varje gång. 463,3 g (2,97 mol) av en klar gul olja erhålles. Utbyte 99 % av det teoretiska. I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3400, 3320, 2930, 2860, 1635, 1470.
Följande föreningar framställdes på samma sätt: b) l-aminometyl-2-pyrrolidinon (utbyte: 98 % av det teoretiska) I.R.-spektrum (film) i cm'l: 3380, 3310, 2940, 2880, 1675, 1470, 1260. c) 1-aminometyl-2-piperidinon, utbyte: 98 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i om'1= 3380, 2940, 2070, 1635. d) 1-aminomety1-hexahydro-2H-azepin-2-on, utbyte: 89 % av det teoretiska, 1.R.-spektrum (film) i om'l= 3390, 3320, 2940, 2860, 1640, 1490, 1440. e) l-aminomety1-oktahydro-ZH-azonin-2-on, utbyte: 46 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3395, 3320, 2930, 2880, 1630, 1440. f) 1-aminometyl-4-p-klorfenyl-3-metyl-2-pyrrolidinon, utbyte: 95 t ev aet teoretiska, l.R.-spektrum (film) i om'1= 3380, 3030, 2980, 2930, 2870, 1680, 830, 870. g) 1-aminometyl-5-metyl-2-pyrrolidinon, utbyte: 52 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i om'l= 3380, 3320, 2970, 2880, 1680. h) 1-aminometyl-4-fenyl-2-pyrrolidinon, utbyte: 98 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i om'1= 3360, 3310, 3030, 2970, 2940, 2870, 1660, 1260, 700, 650. i) 1-aminometyl-3-etyl-3-fenyl-2~pyrrolidinon, utbyte: 70 % av det teoretiska, I.R.spektrum (film) i cm_l: 3380, 3320, 2960, 2940, 2880, 1680, 1490, 770, 700. j) 1-aminometyl-4,5-dimetyl-2-pyrrolidinon, utbyte: 65 % av det teoretiska, l.R.-spektrum (film) i om'1= 3300, 3320, 2970, 2930, 2880, 1680, 1260. k) Bfallyl-1-aminometyl-3~feny1-2-pyrrolidinon, utbyte: 90 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i cm-1: 3390, 3220, 3060, 2980, 2940, 2880, 1680, 1250, 700. 7801403~2 13 l) 1-aminometyl-5-p-klorfenyl-2-piperidinon, utbyte: 37 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3380, 3300, 2940, 2900, 2870, 1670, 1490, 830, 810. m) l-aminometyl-3-n-butyl-2-pyrrolidinon, utbyte: 89 % av det teoretiska, Lit-spektrum (film) i crrfl: 3380, 3320, 2960, 2880, 1680, 1495, 1460. n) l-aminometyl-3,5,5-trimetyl-2-pyrrolidinon, utbyte: 37 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i cmnl: 3390, 3320, 2970, 2930, 2870, 1680. o) 2-aminometyl-3-metyl-2-azaspiro[4,5]dekan-1-on, utbyte: 95 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3390, 3320, 2970, 2930, 2860.
I.2. Hofmann-reaktion med en amid (metod B). a) Framställning av l-aminometyl-5-fenyl-2-pyrrolidinon. 19,98 g (0,l25 mol) brom sättes under kraftig omrör- ning till en blandning bestående av en lösning av 21,8 g (0,1 mol) av 2-oxo-5-fenyl-1-pyrrolidinacetamid och en lösning av 15,28 g (0,382 mol) natriumhydroxid i 250 ml vatten, under det att man säkerställer att temperaturen inte överskrider l0° C. Efter tillsatsen omröres reaktionsblandningen 2 timmar vid rumstemperatur och 2 timmar under återloppskokning. Den lyofiliseras därefter, och återstoden blandas med 500 ml abso- lut etanol och filtreras för avlägsning av mineralsalter. Eta- nollösningen avdrives under sänkt tryck, och den återstående ol- jan upplöses i metylenklorid, filtreras igenom ett Hyflo-cel- filter, och filtratet indunstas till torrhet under sänkt tryck. 13,7 g (0,072 mol) av l~aminometyl-5-fenyl-2-pyrrolidinon er- hålles med ett utbyte av 72 % av det teoretiska. I.R.-spektrum (film) cm'l: 3350, 3060, 2950, 1670, 760, 735, 700.
Med samma förfarande framställes följande föreningar: b) l-aminometyl-2-pyrrolidinon (detta är samma förening som un- der punkt I.l.3.b ovan). Utbyte: 68 % av det teoretiska. c) l-(1-aminopropyl)-2-pyrrolidinon.
Denna förening kan användas som den är utan isolering. d) 1-(1-aminoetyl)-2-pyrrolidinon.
Denna förening kan användas som den är utan isolering. 7801403-2 l4 r e) l-G1 -aminobensyl)-2-pyrrolidinon.
Denna förening kan användas som den är utan isolering.
I.3. Reduktion av en nitril (metod C) a) Framställning av 1-(2-amino-1-metyletyl)-2-pyrro- lidinon. 0,1 g natriumhydroxid och l g Raney-nickel sättes till en lösning av 13 g (0,094 mol) oc-metyl-2-oxo-l-pyrroli- dinacetonitril i 250 ml metanol och hydreras till rumstempera- tur och normalt tryck, tills ytterligare kvävgasabsorption ej föreligger. Katalysatorn filtreras därefter av igenom ett Hyflo-cel-filter, och filtratet indunstas under sänkt tryck. 9,2 g (0,065 mol) l-(2-amino-l-metyletyl)-2-pyrrolidinon er- hålles, vilken produkt användes som den är för fortsättning av syntesen (utbyte 69 % av det teoretiska). I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3380, 2970, 2930, 2870, 1670, 1290.
Följande föreningar med den allmänna formeln (II) framställdes på samma sätt: b) l-(2-aminoetyl)-2-pyrrolidinon. Utbyte: 57 % av det teore- tiska, Lit-spektrum (cncl3) i mfl: 3380, 2990, 2940, 2870, 1660, 1290. c) l-[dr(aminometyl)propyll-2-pyrrolidinon. Utbyte: 75 % av det teoretiska. Iam-spektrum (film) i mfl: 3370, 2960, 2930, 2870, 1670.
II. Framställning av föreningar med den allmänna formeln (I).
II.l. Inverkan av fosgen eller tiofosgen på N-(aminoalkyl)- laktamer med formeln (II) II.l.l. Inverkan av fosgen. a) l,3-bisfl(2-oxo-pyrrolidino)metyrl-karbamid. (Före- ning nr 1) Metod l En lösning av 232,2 g (2,347 mol) fosgen i 1 liter metylenklorid, kyld till -100 C, sättes långsamt och med kraf- tig omrörning till en lösning av 802 g (7,03 mol) l-aminometyl- 2-pyrrolidinon och 521,2 g (5,l6 mol) trietylamin i 5 liter vattenfri metylenklorid, hållen vid -l0° C, varvid man ser till att temperaturen inte överskrider 5° C. Efter tillsatsen får reaktionsblandningen återta rumstemperatur och kyles där- 7801403-2 15 F' efter igen till -100 C. Gasformig ammoniak införes för att fri- göra trietylamin från dess hydroklorid. Den bildade ammonium- kloriden filtreras (123 g därav utvinnes d.v.s. 98 % av det teoretiska utbytet), och filtratet indunstas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden omkristalliseras från 2 liter ir@?ï¥Wla1k°" h0l- 384 g (utbyte 64,4 % av det teoretiska) ren l,3-bisf(2- oxo-pyrrolidino)metyl¶-karbamid (förening nr 1) erhålles så- lunda med en smältpunkt av 184,50 C.
I' Analys för CllHl8N4O3 (M.W. 234) beräknat: C 51,9 % H 7,1 % N 22,0 % funnet: 51,9 % 7,0 % 21,9 % I.R.-spektrum (KBr) i cm_l: 3350, 2900, 1680, 1645, 1565.
Metod 2 50 ml av en mättad vattenlösning av natriumkarbonat sättes till 20,6 g (0,l8 mol) 1-aminometyl-2-pyrrolidinon i 100 ml metylenklorid. En lösning av 5,95 g (0,06 mol) fosgen i 50 ml metylenklorid tillsättes under kraftig omrörning till denna suspension, varvid man noga ser till att temperaturen i reaktionsblandningen förblir under 100 C. Efter tillsatsen fortsättes omrörningen vid rumstemperatur under 4 timmar.
Vattenfasen dekanteras, lyofiliseras och extraheras flera gånger med metylenklorid. De organiska extrakten förenas och indunstas under sänkt tryck. Återstoden omkristalliseras från minsta nämmiisqmxpylaümmolwarvid 7,2 g (0,0283 mol) ren före- ning nr l erhålles med samma egenskaper som tidigare. Utbyte: 47,2 % av det teoretiska.
Metod 3 En lösning av 3,6 g (0,036 mol) fosgen i 100 ml metylenklorid sättes droppvis till en lösning av 27 g (0,145 mol) 1-aminomety1-2-pyrrolidinon och 57 g (O,72 mol) vattenfri pyridin i 300 ml metylenklorid, varvid man noga ser till att temperaturen i reaktionsblandningen ej överskrider 00 C. Reak- tionsblandningen återloppskokas 2 timmar och indunstas därefter till torrhet under sänkt tryck. Återstoden renas genom kromato- grafi på kiseldioxid med användning av en blandning av kloro- form och metanol l0:1 såsom elueringsmedel. Den erhållna pro- dukten omkristalliseras från minsta.mängd iammopylaD«mol,3,5 g 7801403-2 16 l(0,0l38 mol) av förening nr 1 erhålles med samma egenskaper som tidigare. Utbyte 38 % av det teoretiska. b) 1-í(2-oxo-pyrrolidino)-metyël-3-E3-(2-oxo-pyrroli- dino)-propyl]-karbamid (förening nr 2). 12,42 g (0,l23 mol) trietylamin och 6,39 g (0,056 mol) 1-amino-metyl-2-pyrrolidinon löses i 20 ml metylenklorid och införes successivt i en lösning av 5,55 g (0,056 mol) fosgen, kyld till -700 C. Reaktionsblandningen omröres 30 minu- ter, varvid man noga ser till att temperaturen inte överskrider -ao° c. En :Lösning av 7,97 g (0,056 mol) 1-(3-amin0propy1)-2- pyrrolidinon i 20 ml metylenklorid tillsättes därefter. Efter tillsatsen omröres suspensionen 1 timme vid rumstemperatur och kyles därefter till -600 C, vid vilken temperatur trietylamin- hydroklorid kristalliserar. Fällningen filtreras av, och filt- ratet indunstas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden kromatograferas på en kiseldioxidkolonn (elueringsmedelz ace- ton-metanol, 96:4). 3,1 g av en oljig produkt erhålles, som är den önskade 1-[(2-oxo-pyrrolidino)-metyl]-3-f3-(2-oxo-pyrro- lidino)-propyl]-karbamid. Utbyte: 19,6 % av det teoretiska.
Analys för Cl3H22N4O3 (M.W. 282) n\ beräknat: C 55,3 ° H 7,9 % N 19,8 % funnet: 55,3 7,9 % 19,1 % I.R.-spektrum (film) i cm-1: 3380, 2970, 2930, 1680, 1550, 1550.
Följande föreningar med den allmänna formeln (I) o\° framställes på samma sätt: c) l,3-bis-K(2-oxo-piperidino)-metylj-karbamid (förening nr 3) Utbyte: 34 % av det teoretiska, smp. 161 - 1620 C Analys för Cl3H22H4O3 o\° n\° beräknat: C 55,3 H 7,8 N 19,8 % funnet: 55,0 % 7,9 % 19,9 % d) l,3-bis-ï}hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl)-metyll-karbamid (förening nr 4) Utbyte: 34 % av det teoretiska, smp. 169 - 1700 C Analys för Cl5H26N4O3 beräknat: C 58,1 % H 8,5 % N 18,1 % funnet: 58,9 % 8,5 % 18,1 % e) 9) h) i) j) 7801403-2 17 l,3-bis-Išhexahydro-2-oxo-1(ZH)-azocinyl)-metyl]-karbamid (förening nr 5) Utbyte: 41 % av det teoretiska, smp. 224 - 2250 C Analys för Cl7H30N403 C 60,3 % H 8,9 % N 16,5 % funnet: 60,4 % 8,8 % 16,5 % l,3-bis-[(oktahydro-2-oxo~lH-azonin-1-yl)metyë]-karbamiå beräknat: (förening nr 6) utbyta 48 e: ev det teoretiska, emp. 207-2080 c Analys för Cl9H34N4O3 C 62,3 % H 9,4 % N 15,3 % funnet: 62,0 % 9,4 % 15,3 % l,3-bis-E(4-p-klorfenyl-3-metyl-Z-oxo-pyrrolidino)-metyll- beräknat: karbamid (förening nr 7) Utbyte: 36 % av det teoretiska, smp. 202 - 2030 C Analys för C25H28Cl2N4O3 Cl 14,1 % 14,7 % beräknat: C 59,6 % H 5,6 % N ll,l % funnet: 59,2 % 5,5 % 11,0 % l,3-bis-135~metyl~2-oxo-pyrrolidino)-metyil-karbamid (förening nr 8) Utbyte: 7 % av det teoretiska, smp. 120 - 1210 C Analys för Cl3H22N4O3 6.0 n 19,9 19,7 % C 55,3 % H 7,9 % funnet: 55,3 % 7,8 % l,3-bis-K(2-oxo-5-fenyl-pyrrolidino)-metylï-karbamiå (förening nr 9) Utbyte: 33 % av det teoretiska, smp. 190 - 1920 C beräknat: Analys för C23H26N4O3 beräknat: C 67,9 % H 6,4 % N 13,8 % funnet: 67,3 % 6,4 % 13,7 % l,3-bis-fl1-(2-oxo~pyrrolidino)-propyfj-karbamid (förening nr 10) Utbyte: 52 % av det teoretiska, smp. 130 - l3l° C Analys för Cl5H26N4O3 beräknat: C 58,0 % H 8,4 % N 18,1 % funnet: 57,9 % 8,5 % 17,9 % F k) 1) m) n) 0) P) I 7801403-2 18 l,3-bis-L1-(2-oxo-pyrrolidino)-etylj-karbamiå (förening nr 11) Utbyte: 15 % av det teoretiska, smp. 158 - 1590 C Analys för Cl3H22N4O3 beräknat: C 55,3 % H 7,9 % N 19,8 % funnet: 55,2 % 7,9 % 19,7 % l,3-bis-L(2-oxo-4-fenyl-pyrrolidino)-metyikkarbamid (förening nr 12) Utbyte: 60 % av det teoretiska, smp. 188 - 1890 C Analys för C23H26N4O3 beräknat: C 68,0 % H 6,4 % N 13,8 % funnet: 68,0 % 6,5 % 13,8 % 1, 3-b is- KB-etyl-Z-oxo-3-fenyl-pyrrolidino) -metyfl -kärbamiå (förening nr 13) Utbyte: 64 Analys för C27H34N4O3 % av det teoretiska C 70,1 % H 7,4 % N 12,1 % funnet: 69,3 % 7,0 % 11,7 I.R.-spektrum (film) 1 em"1= 3360, 3060, 2980, 2950, 2880, 1680, 1560, 760, 700. 1,3-bis-E(4,5-dimety1-2~oxo-pyrrolidino)-mety1]-karbamid beräknat: 0, 'a (förening nr 14) Utbyte: 22 av det teoretiska, I.R.-epektrum= (film) 1 em'l= 3350, 2970, zaso, 1710, 1670, 1550. % 1,3-bis-E(3-a1lyl-2-oxo-3-fenyl-pyrrolidino)-metygï-karbamid (förening nr 15) utbyte: 36 % av det teoretiska, smp. 134 - 1350 c Analys för C29H34N4O3 beräknat: C 71,6 % H 7,0 % N 11,5 % funnet: 71,5 % 7,0 % 11,5 % l,3-bis-[(5-p-klorfenyl-2-oxo-piperiäino)-metyf]~karbamid (förening nr 16) Utbyte: 56 % av det teoretiska, smp. 202 - 2030 C Analys för C25H28Cl2N403 u\° Cl 14,1 % 14,0 beräknat: funnet: C 59,6 59,6 H 5,6 % N 11,1 % 5,7 ° 11,1 % CL í 'o r) S) t) u) v) 'i'80”:40I5-2 19 l,3-bis- (3-metyl-l-oxo-2-azaspiro-[4,§]-dek-2-yl)-metyáI- karbamid (förening nr 17) Utbyte: 46 % av det teøretiska, smp. 152 - 1530 C Analys för C23H38N4O3 C 66,0 % H 9,2 % N 13,4 % funnet: 66,0 % 9,2 % 13,3 % 1,3-bis-[(3,5,5-trimetyl-2-oxo-pyrrolidino)-metyl]-karbamid beräknat: (förening nr 18) Utbyte: 45 % av det teoretiska, smp. 156 - l59° C Analys för Cl7H30N4O3 N 16,5 % 16,5 % C 60,3 H 8,9 % funnet: 60,3 8,9 % l,3-bis-¶a1fa-(2-oxo-pyrrolidino)-bensylj-karbamid beräknat: m0 di) (förening nr 19) Utbyte; 33 % ev det teoretiska, smp. 195 - i97° c Analys: för C23H26N4O3 beräknat: C 68,1 % H 6,4 % N 13,8 % funnet: 67,5 % 6,3 % 13,2 % l,3-bis-[2-(2-oxo-pyrrolidino)-etylï-karbamiå (förening nr 20) Utbyte: 51 % av det teoretiska, smp. 50 - 520 C Analys för Cl3H22N4O3 beräknat: C 55,3 % H 7,8 % N 19,8 % funnet: 55,1 % 8,0 % 19,2 % 1,3-bis-t2~(2-oxo-pyrrolidino)-propylg-karbamid (förening nr 21) Utbyte: 43 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (film) i 3360, 2980, 2930, 2870, 1660, 1550 1,3-bis-[2-(2-oxo-pyrrolidino)-butyi]-karbamid (förening nr 22) Utbyte: 55 % av det teoretiska Denna förening föreligger i form av en icke destiller- bar olja. Masspektrum: m/e 338, 253, 183, 170, 140, 139, 126, 112, 98. 7801405-2 20 F NMR-spektrum (CDCl3 + TMS): Kemiskt Multipli- Inte- Tillskrives gruppen: skift citet gra- tion 0,87 ppm triplett 6H '(CH3 i 4-ställning i de 2-butyl-grupperna) 1,50 ppm multiplett 4H (CH2 i 3-ställning i de 2-butyl-grupperna) 1,7 - multiplett 8H (CH2 i 3- och 4-ställningarna 2,7 ppm i 2-pyrrolidino-ringarna) 2,98 - multiplett 8" (CH2 i l-ställning i de 3,77 ppm 2-butyl-grupperna och i 5-ställning i 2-pyrrolidino- ringarna) I (CH i 2-ställning i de 2-butyl-grupperna) 4,0 ppm multiplett 2H 5,5 ppm bred ZH (2 NH) I.R.-spektrum (film) i cm_l: 3370, 2960, 2930, 2870, 1660, 1560. w) 1,3-bis-[§-(2-oxo-pyrrolidino)-propyfl -karbamid (förening nr 23) Utbyte: 41 % av det teoretiska, smp. 87 - 880 C Analys för Cl5H26N4O3 o\° beräknat: C 58,0 % H 8,4 % N 18,1 funnet: 58,0 % 8,5 % 18,2 % II.l.2. Inverkan av tiofosgen. a) 1,3-bis-E(5-p-klorfeny1-2-oxo-piperidino)-mety1)-2- tiokarbamid. (förening nr 24) En lösning av 1,334 g (0,01l6 mol) tiofosgen i 10 ml metylenkloriå sättes långsamt och med kraftig omrörning till en lösning av 6,9 g (0,029 mol) 1-aminomety1-5-p-k1orfenyl-2- piperidinon och 2,34 g (0,023 mol) trietylamin i 50 ml metf- lenklorid, hållen vid en låg temperatur (-200 C). Efter till- 7801403-2 21 r satsen får reaktionsblandningen återta rumstemperatur och ky- les därefter till -500 C för utfällning av trietylamin-hydro- kloriden. Den filtreras, och filtratet indunstas till torrhet.
Den erhållna fasta substansen omkristalliseras från etanol. 4,1 g (o,oo79 mal) Ls-bis-[ï metyfl-2-tiokarbamid erhålles med ett utbyte av 68 % av det teoretiska, smältpunkt 212 - 2130 C.
Analys för C25H28Cl2N4O2S beräknat: C 57,8 % H 5,4 % N lO,8 % Cl 13,7 % S 6,2 % funnet: 57,8 % 5,5 % 10,7 % 14,0 % 6,0 Följande föreningar framställes på samma sätt: d? b) l,3-bis-[32-oxo-pyrrolidino)-metyi]-2-tiokarbamid (förening nr 25) Utbyte: 68 % av det teoretiska, smp. 183 - 1840 C Analys för CllHl8N4O25 o\° beräknat: C 48,9 H 6,7 % N 20,8 % S ll,9 % funnet: 48,8 % 6,8 % 20,8 % 11,7 % c) l,3-bis-f(3-n~butyl-2-oxo-pyrrolidino)-metyll-2-tiokarbamid (förening nr 26) Utbyte: 7 % av det teoretiska, smp. ll9 - 1200 C I.R.-spektrum (CHCI3) i cm_l: 2940, 2860, 1570, 1555, 1340, 1200, 1050 NMR-spektrum (CDCl3 + TMS): Kemiskt Multipli- Inte- Tillskrives gruppen: skift citet gra- tion 0,8 - multiplett l8H (2 butyl-grupper) 2,0 ppm 2,0 - multiplett 6H (CH i 3-ställning och CH2 i 2,6 ppm 4-ställning i de 2 pyrrolidino- ringarna) 3,58 ppm multiplett 4H (CH2 i 5-ställning i de 2 pyrrolidin-ringarna) 5,12 “ mulïipleft 45 (CH2 intill de 2 NH-grupperna) 5,25 ppm 8,76 ppm bred 2H (2 NH) 7 8 0 1 4 0 3- 2 22 -_ F d) l,3-bis- U3-n-buty1-Z-oxo-pyrrolidino) -metyg -2~karbamid (förening nr 27) Utbyte: 1 % av det teoretiska, smp. 148 - 1490 C Föreningarna nr 26 och 27 är två diastereoisomerer separerade genom kromatografi på kiseldioxid. l I.R.-spektrum (KBr) i cm- : 2940, 2860, 1670, 1555, 1340, 1215, 1040.
NMR-spektrum (CDCl3 + TMS): kemiskt Multipli- Inte- Tillskrives gruppen skift citet gra- 7 tion 0,7 - multiplett l8H (2 butyl-grupper) 1,8 ppm l,8 - multiplett 6H (Cä i 3-ställning och CH2 i 2,5 ppm 4-ställning i de 2 pyrrolidin- ringarna) 3,58 ppm multiplett 4H (CH2 i 5-ställning i de 2 pyrrolidin-ringarna) 5,05 ppå dublett 4H (CH2 intill de 2 NH-grupperna) 8,08 ppm bred 2H (2 NH) multiplett e) 1-[3hexahydro-2-oxo-lH-azepin-l-yl)-metyfl -3-t(2-oxo- pyrrolidin)-metyl]-2-karbamid (förening nr 28) En lösning av 6,27 g (0,055 mol) 1-aminometyl-2- pyrrolidinon i 50 ml metylenklorid sättes långsamt och med kraf- tig omrörning till en lösning av 3,8 ml (0,05 mol) tiofosgen och 10,1 g (0,1 mol) trietylamin i 50 ml metylenklorid, hållen vid -700 C. Efter tillsatsen får reaktionsblandningen återta rumstemperatur, och 7,8 g (0,055 mol) l-aminometyl-hexahydro- 2H-azepin-2-on tillsättes långsamt. Omrörningen fortsättes 15 minuter, och reaktionsblandningen kyles därefter till -500 C för utfällning av trietylamin-hydrokloriden. Denna filtreras, och filtratet indunstas till torrhet. Den erhållna återstoden renas genom kromatografi på kiseldioxid (elueringsmedel: klo- ___.._.__.. ._.__..._._._... ___ ._ . _. _.-. .___-_ _ _ _ _ ._. ....__......-._,._.._. _.__._,.-.:_.:.._ ___.. -___ 7801403-2 23 F roform) . 5,9 g 1- Bhexahydro-Z-oxo-lfl-azepin-l-yl) -metylj -3- E(2-oxo-pyrrolidino)-metyÅI-2-karbamid erhålles. Utbyte: 39 % av det teoretiska, smp. 147 - 148° C.
Analys för Cl3H22N4O2S beräknat: C 52,3 % H 7,4 % N 18,8 % S 10,7 % funnet: 52,2 % 7,4 % 18,7 II.2. Inverkan av 1,1'-(tio)-karbonyldiazoler på N-(amino- alkyl)-laktamer med formeln (II) II.2.1. Inverkan av 1,1'-karbonyldiimidazol. a) 1-ïkoktahydro-2-oxo-1H~azonin-1-yl)-metyfl-3-[(2-oxo~pyrro- liainm-metyi] -karbamid (förening m: 29).
En lösning av 8,1 q (0,05 mol) 1,l'-karbonyldi- imidazol i 20 ml metylenklorid sättes under kraftig omrörning till en lösning av 5,7 g (0,05 mol) l-aminomety1-2-pyrrolidinon i zo m1 metyienkioria, kyla till -7o° c, varefter 8,5 g (0,05 mol) l-aminomety1oktahydro-2H-azonin-2-on i 20 ml metylen- klorid även tillsättes. Efter tillsatsen återloppskokas bland- ningen under 2 timmar. Efter avdrivning av lösningsmedlet under sänkt tryck renas den erhållna återstoden genom kromatografi på kiseldioxid med användning av kloroform såsom elueringsmedel. 5,7 g (0,0l84 mol) av l-[]oktahydro-2-oxo-lH-azonin-l-yl)- metyfl -3- BZ-oxo-gvyrrolidino) -metylg -karbamid erhålles .
Utbyte: 36,7 % av det teoretiska, smp. 149 - l50° C.
Analys för Cl5H26N4O3 beräknat: C 58,0 % H 8,4 % N 18,1 % funnet: 57,6 % 8,1 % 18,3 % Följande föreningar erhålles på samma sätt: b) förening nr l, nämnd ovan, utbyte: 47 % av det teoretiska. c) förening nr 11, nämnd ovan. d) 1,3-[K3-n-butyl-2-oxo-pyrrolidino)-metylg- karbamid (förening nr 30) Utbyte: 65 % av det teoretiska, smp. 186 - 1870 C.
Analys för Cl9H34N403 beräknat: C 62,3 % H 9,4 % N 15,3 % funnet: 61,7 % 9,2 % 15,6 % 7801403-2 24 F e) l-[K3-metyl-1-oxo-azaspiro[Ã,5]-dek-2-yl)-mety11-3-[E2-oxo- pyrrolidino) -metyfl -karbamid (Förening nr 31) Utbyte: 18 % av det teoretiska, I.R.-spektrum (CHC13): 3380, 3000, 2970, 2930, 2860, 1670, 1555 cnfl. f) 1-{}hexahydro~2-oxo-lfi-azepin-1-yl)-metyg -3-E(2-oxo- pyrrolidino)-metyll-karbamid (förening nr 32) Utbyte: 34 % av det teoretiska, smp, 114 - 1150 C Analys för Cl3H22N403 beräknat: C 55,3 % H 7,9 % N 19,8 % funnet: 55,3 % 7,9 % 19,5 % g) l- Ühexahydro-Z-oxo-l ( 2H) -azocinyl) -metyfl -3- BZ-oxo-pyrro- lidino)-mety1]- karbamid (förening nr 33) Utbyte: 18 % av det teoretiska, smp. 118 - 1190 C Analys för Cl4H24N4O3 n\° beräknat: C 56,7 % H 8,2 N 18,9 % funnet: 56,5 % 8,1 % 18,3 % h) Förening 22 redan nämnd ovan. Utbyte: 75 % av det teoretiska.
II.2.2. Inverkan av 1,1'-tiokarbonyldiimidazol.
En lösning av 8,9 g (0,05 mol) l,l'-tiokarbonyldi- imidazol i 60 ml metylenklorid sättes under omrörning till en lösning av 14,25 g (0,125 mol) l-aminometyl-2-pyrrolidinon i 100 ml vattenfri metylenklorid, hållen vid en låg temperatur (-400 C). Efter tillsatsen får reaktionsblandningen återgå till rumstemperatur, och lösningsmedlet destilleras av under sänkt tryck. Återstoden omkristalliseras från metanol i närvaro av aktiverat kol. 7,1 g (0,0263 mol) 1,3-bis-[(2-oxo-pyrrolidino)- metyfl-2-tiokarbamid erhålles, som är förening nr 25, nämnd ovan. Utbyte 52,6 % av det teoretiska.
II.3. Inverkan av ett alkyl-halogenformat.
En lösning av 1,63 g (0,0l5 mol) etyl-klorformat i 30 ml vattenfri toluen sättes långsamt till en lösning av 3,42 g (0,03 mol) 1-aminometyl-2-pyrrolidinon och 4,6 ml (0,032 mol) trietylamin i 50 ml vattenfri toluen, varvid man 7801403-2 25 säkerställer att temperaturen inte överskrider 10°C. Efter tillsatsen omröres reaktionsblandningen 2 timmar vid 50°C för fullständig reaktion. Den kyles därefter till rumstemperatur, och den fällning, som bildas, och som innehåller den önskade produkten, filtreras av. Denna fällning suspenderas i metylen- klorid och behandlas med gasformig ammoniak. Den bildade ammo- niumkloriden filtreras, och filtratet indunstas till torrhet under sänkt tryck. Återstoden omkristalliseras ur isopropyl- alkohol. 0,5 g (0,002 mol) av 1,3-bis-ÄIZ-oxo-pyrrolidino)- metyL7-karbamid, som är ovan nämnda förening nr. 1, erhålles med ett utbyte av 13,3 % av det teoretiska.
II.4. Inverkan av en azid. 14,3 g (0,124 mol) trimetylsilylazid (framställd med den metod, som beskrives av S.S. Washburns et al., J. Orga- nometall. Chem. 33, (1971), 153) sättes under kraftig omrörning och vid rumstemperatur till en lösning av 16,15 g (0,1 mol) 2-oxo-1-pyrrolidinacetylklorid i 300 ml bensen. Reaktionsbland- ningen återloppskokas därefter, tills kväve inte längre fri- göres. Lösningen indunstas till torrhet, och det erhållna (2- oxo-pyrrolidino)-metyl-isocyanatet användes som det är (i närvaro av en N=C=O-grupp verifieras med ett band vid 2260 cm'1 i I.R.-spektrat). Isocyanatet löses i bensen, till vilken några få milliliter vatten sättes. Blandningen omröres under 1 timme vid rumstemperatur. Efter indunstning under sänkt tryck omkristalliseras återstoden från isopropylalkohol, 1,0 g (0,0039 mol) 1,3-bis-Å]2-oxo-pyrrolidino)-metyl]-karb- amid erhålles, som är den ovan nämnda föreningen nr. 1. Utbyte 8% av det teoretiska.
II.5. Inverkan av 1,3-bis-(hydroxialkyl)-(2-tio)-karbamid.
II.5.1. Användning av 1,3-bis-(hydroximetyl)-karbamid. 900 g (7,5 mol) 1,3~bis-(hydroximetyl)-karbamid sät- tes till en lösning av 2550 g (30 mol) 2-pyrrolidinon och 22,5 g (O,12 mol) p-toluensulfonsyra, uppvärmd till 120OC. Efter upplösning fortsättes värmningen under 5 minuter vid 120°C.
Reaktionsblandningen kyles till cirka 80°C och hälles under omrörning i 5 liter av en blandning av etylacetat och isopropyl- alkohol i förhållandet 77:23. 7801403-2 26 Den erhållna fasta substansen filtreras, tvättas med 2 liter etylacetat-isopropylalkohol-blandning och torkas under sänkt tryck. 763 g av den önskade produkten erhålles, som om- kristalliseras från 3,5 liter isopropylalkohol, varvid 650 g (2,56 mol) 1,3-bis~¿I2-oxo-pyrrolidino)-metyi?-karbamid erhål- les, som är den nyligen nämnda föreningen nr. 1. Utbyte 34% av det teoretiska.
Följande föreningar framställes på samma sätt: - Förening nr. 4, redan nämnd. Utbyte: 16%. - 1,3-bis-Å]3-metyl-2-oxo-pyrrolidino)-metyl?-karbamid (förening nr. 34) Utbyte: 49,6% av det teoretiska, smp. 145 - 146°C.
Analys för C13H22N4O3 (M.W. 282) beräknat: C 55,3% H 7,8% N 19,8% funnet: 55,2% 7,8% 19,8% - 1,3-bis-[]5,5-dimetyl-2-oxo-pyrrolidino)-metylf-karbamid (förening nr. 35) Utbyte: 32,1% av det teoretiska, smp. 180 - 181°C Analys för C15H26N4O3 (M.W. 310) beräknat: C 58,1% H 8,4% N 18,0% funnet: 57,7% 8,2% 19,0% II.5.2.
Användning av 1,3-bis-(1-hydroxietyl)-karbamid 14,8 g (0,1 mol) 1,3-bis-(1-hydroxietyl)-karbamid (framställt med metoden enligt E. Ninagawa et al., Nippon Ka- gaku Zasshi, 87, (1966) 1343, Chem. Abstr. 67, (1967), 43407) sättes till en lösning av 34 g (0,4 mol) 2-pyrrolidinon och 0,3 g (0,0016 mol) p-toluensulfonsyra, uppvärmd till 60OC.
Värmningen fortsättes under 30 minuter. Den erhållna återsto- den omkristalliseras ur en etylacetat-etyleter-blandning, var- vid 4 g (0,0142 mol) 1,3-bis-Å3-(2-oxo-pyrrolidino)-etyl7-karb- amid erhålles, som är förening 11, nämnd ovan. Utbyte: 14% av det teoretiska.
II.5.3. Användning av 1,3-bis-(hydroximetyl)-2-tiokarbamid 13,6 g (0,1 mol) 1,3-bis-(hydroximetyl)-2-tiokarb- amid (framställt med den metod, som beskrivas av Takeichi Nishi- kawa J.Soc.Org.Synth.Chem. (Japan), 11, (1953), 78, Chem.Abstr. 47 (1953), 7252) sättes till en lösning av 34 g (0,4 mol) 2-pyrro- 7801403-2 27 Eidinon och 0,3 9 (0,00l6 mol) p-toluensulfonsyra, värmd till 1200 C. Blandningen värmes under l timme vid denna temperatur och kyles därefter till cirka 600 C och hälles i 80 ml metanol.
Den erhållna suspensionen filtreras, medan den är varm, och 5,3 g (o,o19s mol) 1,s-bis-Dz-oxo-pyrrolidino)-metyfl-z-tio- karbamid erhålles, som är förening nr 25, nämnd ovan, i form av kristaller från detta filtrat. Utbyte 19,6 % av det teore- tiska.
Följande förening framställes på samma sätt: 1,3-bis-X3hexahydro-2-oxo-lH-azepin-1-yl)~mety{]-2-tioköïbämid (förening nr 36) Utbyte: 18,5 % av det teoretiska, smp. 213 - 2140 C Analys för cl5f1261v4o2s (i-Lw. 326) beräknat: C 55,2 % H 8,0 % N 17,2 % S 9,8 % funnet: 55,5 % 8,1 % 17,1 % 9,5 % II.6. Inverkan av formaldehyd och karbamid.
En blandning av 17 g (0,2 mol) 2-pyrrolidinon, 6 g (0,1 mol) kärbömiå, 21 g (0,2 mol) 35-procentig formaldehyd och 0,5 g p-toluensulfonsyra i 120 ml vatten värmes gradvis till 700 C. Lösningen blir grumlig, och gas utvecklas. Reak- tionsblandningen återloppskokas därefter 4 timmar och kyles och filtreras. Filtratet indunstas till torrhet och renas genom kromatografi på kiseldioxid med användning av en blandning av kloroform och 5-procentig metanol såsom elueringsmedel. 3,4 g (0,0l34 mol) 1,3-bis-Kl2-oxo-pyrrolidino)-metyl]-karbamid er- hålles, som är förening nr l, nämnd ovan. Utbyte: 13,4 % av det teoretiska.
Farmakologiska resultat De föreningar, som framställts enligt ovan, testades farmakologiskt, och följande resultat erhölls: 1. Inverkan på mneâtiska processer. a) Inverkan på mnestnma processer visas först med före- ningarnas förmåga att förbättra ett slags bevarande av minnet hos råttor. Principen för det aktiva, undvikande test, som an- vändes för detta ändamål, kan beskrivas på följande sätt: Man observerar reaktionen, när en råtta drar tillbaka sin tass, 7801403-2 28 F när denna utsättes för ett ökande och uppmätt tryck (se M.
Greindl och S. Preat, Arch,Int, Pharmacodyn.Therap. 223, (1976) (1), 168 - l7l). Det tryck, vid vilket den tillbakadra- gande reaktionen äger rum, benämnes tröskelreaktionen. Detta tröskelvärde uttryckes med den siffra, som avläses på en skala, graderad i cm på den apparat, som användes (Analgesy-meter Ugo Basile, Milan), och motsvarar således det minsta tryck, som or- sakar bortdragning, när trycket anbringas på djurets tass.
Vid test 24 timmar senare visade inte kontrolldjuren något nämntvärt minne av det föregående testet. Undvikande sker med en stimuleringsintensitet, som är jämförbar med den, som användes dagen före. Däremot visar de djur, som behandlats med en substans, som har en positiv effekt på mnemiska processer (t.ex. piracetam) ett avsevärt minne. Det stimuli, vid vilket råttan reagerar med en undvikande reflex, är statiskt lägre än för kontrolldjuren, Ett minimum av 20 råttor användes per test (10 råt- tor behandlas och 10 utgör kontrollrâttor), och den minsta dos, som stänker stimulansen under ll graderingar definieras som den aktiva dosen.
Subkutan administrering av föreningarna med den all- männa formeln (I) gav de resultat, som visas i nedanstående ta- bell I under dessa betingelser. Undersökning av denna tabell visar att i detta test alla de undersökta produkterna hade en högre aktivitet än piracetam, vars verkan på mnestiska proces- ser är välkänd. 7801403-2 29 f- Tabell I Förening nr Aktiv dos mg/kg Aktiv dos millimol/kg 1 o,oø25 1o'5 3 o,os6 2.1o'4 4 ø,oo1s s.1o'5 5 0,338 1o'3 6 1,83 5.1ø'3 7 1,006 2.1o'3 8 1,41 5.1o'3 11 o,oo14 5.1o"6 14 3,1 1o'2 15 0,486 1o'3 20 o,o14 5.1o'5 21 o,oo31 1o'5 22 o,ooe7 2.1o'5 25 0,268 1o'3 27 o,oo38 1o'5 33 1,48 s.1o'3 35 ø,oo62 2.1o'5 se o,o65 2.1o'4 piracetam (referensförening) 3,5 2.5.l0_3 b) Inverkan på nmemiska processer visas även genom sänkning av spinalfixeringstiden, ett test som har beskrivits i litteratu- ren (T.J. Chamberlain et al, J.Neuro-Physiol. 26, (1963, n°4), 662 - 673; C. Giurgea och F. Mouravieff-Lesuisse, Arch.Int. Phar“ flEC°ÖW1-ïhefaP- 191(l97l nO2), 279) såsom en elementär minnesmo- dell, och som ger den farmakologiska reaktiviteten i god korre- lation med klinisk fysiopatologi. Hos råtta föreligger efter unilateralt skada på cerebellum en postural asymmetri i baktas- sarna. Denna asymmetri kan finnas kvar även efter spinalsnitt om djuret tillbringat tillräckligt lång tid i detta läge.
Denna tid, som kallas spinalfixeringstiden, är 45 mi- nuter under de här använda experimentbetingelserna. 7801403-2 30 Ä andra sidan, om spinalsnittet utföres före utgången av denna period, t.ex. 35 minuter efter igångsätttningen av asymmetrin, försvinner den senare.
Inget djur, som behandlats med placebon, bibehåller asymmetrin under dessa betingelser.
Omvänt anses vilken produkt som helst vara aktiv, som gör att råttorna bibehåller asymmetrin (och således orsakar spinalfixering), när spinalsnittet utföres efter 35 minuter.
Intraperitoneal administrering av föreningar med den allmänna formeln (I) gav de resultat, som visas i följande ta- bell II. Föreningarna testades alla i en dos om 0,32 millimol.
Den minsta aktiva dosen bestämdes inte, förutom för förening nr l och för piracetam. För dessa två föreningar är det denna minimala dos, som anges i tabell II. Dessa resultat visar å ena sidan att förening nr l är mer aktiva än piracetam och å andra sidan att redan vid en dos om 0,32 millimol/kg de andra före- ningarna alla har en aktivitet av sanuna storleksordning som piracetam eller till och med högre. Med "antal djur" förstås det antal djur, som svarade positivt i testet, i förhållande till det antal djur, som testades vid den angivna dosen: Tabell II Förening nr Aktiv dos Antal djur mg7kg millimol7kg l 25,0 0,1 7/ll 4 99,0 0,32 4/6 7 160,9 0,32 4/6 8 90,4 0,32 4/7 20 90,2 0,32 3/7 22 108,2 0,32 5/7 23 99,2 0,32 3/6 24 166,2 0,32 3/7 34 90,2 0,32 3/6 piracetam 45,0 0,32 5/9 '7801403-2 31 2. Skydd mot aggresioner av hypoxiskt slag.
Skydd mot aggresioner av hypoxiskt slag visades genom en sänkning dödligheten, inducerad med ett kurare-preparat med kort verkningstid, nämligen oxidipentoniumklorid (Brevatonal).
Vid den använda dosen ger detta kurare-preparat andningssänk- ning, som i sin tur orsakar ett hypoxy-hyperkapniskt syndrom.
En förening, som kan skydda hjärnan, under denna kor- ta period av hypoxi, säkerställer överlevnad. Föreningarna ad- ministreras till grupper om 10 möss 1 timme före injektion av kurare~preparatet. Samtidigt får en kontrollgrupp om 10 möss fysiologisk koksaltlösning före kurare-preparatet. Detta test har även utvecklats i våra laboratorier (se S. Levis et al., Arch.Int.Pharmacodyn.Therap. 93, (1953, nol), 46 - 54) Intraperitonela administrering av föreningar med den allmänna formeln (I) gav följande resultat i tabell III: 7801403-2 32 F' Tabell III Förening dos mg/kg nr (millimol/kg) behandlade djur 1 2,5 (0,0l) 10/30 S (0,032) 14/20 25 (0,1) 12/20 2 28 (0,1) 6/10 ll 9 (0,032) 7/10 14 31 (0 ,1) 5/10 13 34 (0,1) 2/10 107 (0,32) 6/10 26 32 (o ,1) 7/lo 28 30 (0,1) 2/10 94 (0,32) 7/10 32 28 (0,1) 3/10 89 (0,32) 6/10 piracetam 45 (0,32) 1/10 (referens) 142 (o , 1) 4/10 454 (3,2) 8/10 Därför har de undersökta föreningarna en mycket högre aktivitet än piracetam vid samma eller lägre dos.
Toxicitet De undersökta föreningarna har en anmärkningsvärd låg Antal överlevande kontrolldjur 5/30 3/20 3/20 1/10 1/10 0/10 l/l0 1/10 1/10 2/10 2/10 0/10 0/10 0/10 2/10 1/10 tøxicitet. Som exempel visas toxiciteten vid intraperitoneal administrering av föreningar fIamStälldâ enligt förêliggändß Upp- finning i följande tabell IV: 7801403-2 33 Tabell IV Förening nr dos millimol/kg - mus* mg/kg l >6 )l530 2 )3 > 846 3 >3 > 846 4 3 930 5 3 1004 6 >3 l099,5 7 >3 )l509 s >3 > 746 9 1 406 10 ) 3 > 930 ll )3 >846 12 )3 l2l5 13 >3 l387,5 l4 >3 930 15 >3 l459,5 16 >3 1510 ,2 17 3 l255,8 18 2 676,8 19 > 3 > 1219 20 >3 > 84.6 2l > 3 ) 930 22 > 3 >l0l4 23 >3 931,2 24 >3 )l039 25 )3 ) 804 26 >2 ) 765,2 28 3 894 29 2 620 30 ) 3 >l009,5 31 2 672,8 32 _' 3 > 846 33 *3 X 888 34 X6 ,\ 1692 35 ,\3 _> 930 7801403-2 34 *) dos, som förorsakar död hos ett djur av åtta enligt Irwins test (S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959) Dessutom har de testade föreningarna låg toxicitet på råtta, när de administreras intravenöst eller oralt, såsom fram- går av nedanstående resultat i tabell V: Tabell V Förening nr. Administrerings- Ldso-mM/kg LD50 mg/kg sätt (ratta) - (*) 1 i.v. > 22 > 5600 per os > 39 > 10000 piracetam i.v. > 56 > 8000 per os > 70 > 10000 *) intravenöst Föreningarna med den allmänna formeln I har därför en förstärkande aktivitet på det centrala nervsystemet; i synner- het inom det neuropsykiatriska området. De är även intressanta såsom anti-aggregerande medel för blodplättar.
Föreningarna med den allmänna formeln I kan admimist- reras per os i form av fasta kompositioner eller vätskeformi- ga kompositioner t.ex. i form av tabletter, piller, sockeröver- dragna piller, gelatinkapslar, lösningar, sirapar och liknande.
På samma sätt är de kompositioner, som kan administreras parente- ralt, de farmaceutiska former, som är kända för detta ändamål, t.ex. vatten- eller oljelösningar, -suspensioner eller -emul- sioner.
För rektal administrering föreligger kompositionerna i allmänhet i form av suppositorier. 0 Farmaceutiska former såsom injicerbara lösningar, in- jicerbara suspensioner, tabletter, droppar och suppositorier framställes med konventionella farmaceutiska metoder. Förenin- garna med den allmänna formeln I blandas med en farmaceutiskt acceptabel, icke toxisk vehicle i fast form eller vätske- form och valfritt med ett dispergerande medel, ett 35 sprängmedel, ett pressmedel, ett stabiliserande medel eller liknande. Konserveringsmedel, sötningsmedel, färgmedel och liknande kan om så önskas tillsättas.
På samma sätt är de fasta eller vätskeformiga farma- ceutiska vehiclerna, som användes i dessa kompositioner, väl- kända. Fasta farmaceutiska utdrygningsmedel för framställning av tabletter eller kapslar inkluderar t.ex. stärkelse, talk, kalciumkarbonat, laktos, sackaros, magnesiumstearat och lik- nande.
Procentandelen aktiv produkt i de farmaceutiska kom- positionerna kan variera inom mycket vida gränser beroende på användningsbetingelserna och i synnerhet på administrerings- frekvensen.
Human dos ligger i storleksordningen 3 x 50 mg per dag men kan om så önskas varieras mellan 10 mg och 4 g per dag.
Exempel på en galenisk komposition.
Följande är ett icke begränsande exempel på en sam- mansättning av en tablett: förening nr l 400 mg stärkelse 61 mg polyvinylpyrrolidon 8 mg talk 26 mg magnesiumstearat 5 mg

Claims (1)

1. Tfßüïlåflš-Q e 36 Patentkrav Analogiförfarande för framställning av 1,3-disubstitueraåê kêrb- æfififireller 2~tjokarbæflderned den allmänna formeln (CH2)q R - c=o ø= --R Nf""', d Q\\~fl~ 7 I R __ __ __. _fl_ _ __ _ 3 R4 CH (cH2)m nn t NH (cH2)p ca RS R vari R1, R2, R3, R6, R7 och R8 oberoende av varandra betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1 ~ 4 kolatomer, en alkenylgrupp med 2 - 4 kolatomer, en alkylengrupp som tillsammans med den kolatom, till vilken den är bunden, bildar en cykloalkanring med 5 eller 6 kolatomer, en arylgrupp eller en substituerad arylgrupp, R4 och R5 betecknar oberoende av varandra en väteatom, en alkyl- grupp med 1 eller 2 kolatomer eller en fenylgrupp, n och q betecknar oberoende av varandra ett heltal 3 - 7, m och p betecknar oberoende 0, 1 eller 2 och X betecknar en syre- eller en svavelatom, k ä n n e t e c k n a t av att a) en N-(aminoalkyl)-laktam med formeln 1 (cH,)n R2 ø///// c=o (II) R3 § R4-CH-(CH2)m-NH2 vari R1, R2, R3, R4, n och m har de ovan angivna betydelserna och en N-(aminoalkyl)~laktam med formeln 78531493-2 37 R, b&(cn./) r q \\\ F __ 7 íC=O (III) N Rs , _ _ _ 1 CH (Cn2)p N12 vari RS, R6, Rv, R8, q och p har de ovan angivna betydelser- na, omsäftes med en (tio)-karbonylföreninu med formeln X C (IV) // \\ Y Z vari X har den ovan anaivna betydelsen, och Y och Z var och en betecknar en halogvnatom eller en imida2QlylgrüPP' eller beteck- nar Y en halcgenatom och ¿ en alkoxiarupp med 1 ~ 4 kolatomer, L ett inert medium i närvaro av ett baeiskt kondensationsmedel eller b) för framställning av en, symmetriskt 1,3-disubstítuerad karbamid, vari X betecknar syre, E1 = R6, P2 = R7, R3 = RS, R4 = R5, m = p och n = q, omsättes en laktam-N-alkansyraklorid med formeln R 1 (CH2l2\\ Rz _ / C210 O R ' / 3 R -CH-(CH ) -C (V) 4 2 m ~\\ Cl vari R1, R2, R3, R4, n och m har de ovan anqivna betydel- serna, med en organosilylazid, varefter man hydrolyserar och selektivt dekarboxylerar det erhållna laktam-N-alkan~isocyana- tet med formeln R . 1 (Lugn R2 \,c=o (VI) N Z R3 R -cra-(cla ) -N=»c==r) 4 2 m '_ 'Åv_. 1,311 -v. > få» 7801403-2 38 vari_RT, J L_R4, n och m har de ovan angivna betydelserna .. . ,§*.,_ ëlílgêæ' '- 'sr _ . _ w" #3 ' ¿ -a 1%» för-framstäl1ning av en symmetriskt 1,3-disubstituerad karbamid eller 2~tiokarbamid med formeln I, vari R1 = R6, R2 = Rv' Rs R q' en laktam med omsättes 2 mol av p och n zRs' 4=Rs'm= formeln (VII) vari R1, R2, R, och n har de ovan anqivna betydelserna med 1 mol av en 1,3-bis~(hydroxialkyl)-(2-tio)-kfirbämid med formeln X HO~?H-(CH2)m-NH-C-NH-(CH2)m-?H~OH R R (VIII) 4 4 vari X, R4 och m har de ovan angivna betydelserna eller d) amid} vari X betecknar syre, R4 = q, R1 'R R 6/ omsättes för framställning av en symmetriskt 1,3-disubstituerad,karb- R 5 = väte, m = p = 0, n = = 2 = R7 och R3 = R8, 1 mol karbamid, 2 mol formaldehyd och 2 mol av en laktam med formeln Rz /\c=o (v11) R3 § H vari R1, R2, R3 och n har de ovan angivna betydelserna tillsam- mâIlS. ANFURDÅ PUBLIKATIONER: DE 2 440 633 (C07D 207/26), 2 440 634 (CD7D 207/26)
SE7801403A 1977-02-10 1978-02-07 Sett att framstella 1,3-disubstituerade karbamider och 2-tiokarbamider SE426593B (sv)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7846487A GB2021729B (en) 1978-02-07 1978-11-29 Lifting chains

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5494/77A GB1582351A (en) 1977-02-10 1977-02-10 Disubstituted ureas and thioureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7801403L SE7801403L (sv) 1978-08-11
SE426593B true SE426593B (sv) 1983-01-31

Family

ID=9797264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7801403A SE426593B (sv) 1977-02-10 1978-02-07 Sett att framstella 1,3-disubstituerade karbamider och 2-tiokarbamider

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4216221A (sv)
JP (1) JPS53101366A (sv)
AT (1) AT359080B (sv)
AU (1) AU516765B2 (sv)
BE (1) BE863792A (sv)
BG (2) BG29571A3 (sv)
CA (1) CA1078858A (sv)
CH (1) CH632999A5 (sv)
CS (1) CS207603B2 (sv)
DD (1) DD134097A5 (sv)
DE (1) DE2805769A1 (sv)
DK (1) DK57778A (sv)
ES (1) ES466815A1 (sv)
FI (1) FI66601C (sv)
FR (1) FR2380262A1 (sv)
GB (1) GB1582351A (sv)
GR (1) GR66187B (sv)
HU (1) HU176033B (sv)
IL (1) IL54011A (sv)
IN (1) IN148262B (sv)
IT (1) IT1102355B (sv)
LU (1) LU79047A1 (sv)
NL (1) NL7801572A (sv)
NO (1) NO780431L (sv)
NZ (1) NZ186425A (sv)
OA (1) OA05883A (sv)
PH (1) PH14362A (sv)
PL (2) PL112570B1 (sv)
PT (1) PT67637B (sv)
SE (1) SE426593B (sv)
SU (2) SU936810A3 (sv)
YU (1) YU29778A (sv)
ZA (1) ZA78793B (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792604A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 Gaf Corporation Manufacture of haloalkyl lactams
US5334720A (en) * 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19519498A1 (de) * 1995-05-27 1996-05-09 Hermann Trey Integriertes Diebstahl- und Transportsicherungssystem mit Alarmeinrichtung für mobile Gegenstände oder mobile Behältnisse
KR20060110349A (ko) * 2003-12-02 2006-10-24 유씨비 소시에떼아노님 이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2015103756A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850529A (en) * 1955-03-28 1958-09-02 Pfizer & Co C Bis quaternary ammonia alkyl ureas
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
SU1097622A1 (ru) 1984-06-15
ES466815A1 (es) 1978-10-01
NL7801572A (nl) 1978-08-14
NO780431L (no) 1978-08-11
GB1582351A (en) 1981-01-07
DK57778A (da) 1978-08-11
FI780384A (fi) 1978-08-11
IN148262B (sv) 1980-12-27
DD134097A5 (de) 1979-02-07
FI66601C (fi) 1984-11-12
AU3315578A (en) 1979-08-16
SU936810A3 (ru) 1982-06-15
BG29646A2 (en) 1981-01-15
AU516765B2 (en) 1981-06-18
GR66187B (sv) 1981-01-21
IL54011A (en) 1981-05-20
IL54011A0 (en) 1978-04-30
CS207603B2 (en) 1981-08-31
OA05883A (fr) 1981-05-31
JPH0140027B2 (sv) 1989-08-24
PL112570B1 (en) 1980-10-31
BE863792A (fr) 1978-08-09
IT7848004A0 (it) 1978-02-10
PT67637A (pt) 1978-03-01
FI66601B (fi) 1984-07-31
YU29778A (en) 1983-01-21
ZA78793B (en) 1979-01-31
DE2805769C2 (sv) 1989-10-26
ATA92578A (de) 1980-03-15
AT359080B (de) 1980-10-27
BG29571A3 (en) 1980-12-12
CH632999A5 (fr) 1982-11-15
CA1078858A (en) 1980-06-03
PH14362A (en) 1981-06-03
JPS53101366A (en) 1978-09-04
FR2380262A1 (fr) 1978-09-08
DE2805769A1 (de) 1978-08-17
IT1102355B (it) 1985-10-07
PT67637B (pt) 1979-09-20
US4216221A (en) 1980-08-05
NZ186425A (en) 1980-04-28
SE7801403L (sv) 1978-08-11
HU176033B (en) 1980-11-28
LU79047A1 (fr) 1978-09-28
FR2380262B1 (sv) 1982-04-23
PL204532A1 (pl) 1978-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3978045A (en) N2 -dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
Coyne et al. Anticonvulsant semicarbazides
US5258397A (en) 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
SE426593B (sv) Sett att framstella 1,3-disubstituerade karbamider och 2-tiokarbamider
JPH0226629B2 (sv)
US3769274A (en) Aminophenyl-cycloamidines
CA1340904C (en) Amino acid derivative anticonvulsant
EP0475214B1 (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HU199817B (en) Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them
EP0384843B1 (fr) Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pipéridinone, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
SU1222191A3 (ru) Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей
US4158060A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4189495A (en) 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4083979A (en) Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics
US4142051A (en) Arylaminoimidazoline derivatives
US3637746A (en) Process for preparing n-aryl-alpha-oxocyclopolymethylene amines an related compounds
US3865823A (en) (2-Nitro-1-imidazolyl)-carbamates
NO127579B (sv)
US3576819A (en) Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid
FI61698C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinderivat samt deras salter
US3299089A (en) Derivatives of 5-methyloxazoline and 5-chloromethyloxazoline
DE3028555A1 (de) Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel
FI56831C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidyliden- piperidyliden- och hexahydroazepinyliden-urinaemnen
US3868384A (en) Perfluoroalkyl derivatives
US4402964A (en) N-Aryl-N'-(3-methyl or ethyl-4-oxothiazolidinylidene)ureas useful for the treatment of epilepsy