NO780431L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-disubstituerte ureaer og 2-thioureaer - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-disubstituerte ureaer og 2-thioureaer

Info

Publication number
NO780431L
NO780431L NO780431A NO780431A NO780431L NO 780431 L NO780431 L NO 780431L NO 780431 A NO780431 A NO 780431A NO 780431 A NO780431 A NO 780431A NO 780431 L NO780431 L NO 780431L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
urea
oxo
formula
methyl
bis
Prior art date
Application number
NO780431A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean De Lannoy
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of NO780431L publication Critical patent/NO780431L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte ved fremstilling.av 1,3-disubstituerte ureaer og 2-^ thioureaer

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye ureaer og 2-thioureaer som er substituert på hver av de to nitrogenatomer ved en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, hvor den sistnevnte i sin tur er bundet til nitrogenatomet på et usubstituert eller substituert lactam, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser og anvendelse av disse innen terapien.
De nye 1,3-disubstituerte ureaer og 2-thioureaer har følgende generelle formel:
hvori R-^, I^, R^, Rg, R^pg Rg uavhengig' betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1-4 carbonatomer, et alke-nylradikal inneholdende 2 til 4 carbonatomer, et alkylenradikal
som samråen med carbonatomettil hvilket det er bundet danner en • cycloalkanring med 5 eller 6 carbonatomer, et usubstituert arylradikal eller et arylradikal som er substituert for eksempel med et halogenatom, R^og R^ betegner uavhengig et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1 eller 2 carbonatomer eller et fenylradikal, n og q, som kan være like eller forskjellige er helt tall fra 3 til 7, m og p, som kan være like eller forskjellige, er 0, 1 eller 2 og X er et oxygenatom eller svovelatom.
Da n og q er 3, 4, 5, 6 eller 7 er lactamgruppene i forbindelsen av generell formel I henholdsvis 2-oxo-pyrrolidino, 2-oxo-piperidino, hexahydro-2-oxo-lH-azepin-l-yl, hexahydro-2-oxo-1 (2H)-azocinyl og octahydro-2-oxo-lH-azonin-.l-ylradikaler . nog q er fortrinnsvis 3.
Substituentene R-j^, R2, R3, Rg, R-, og RQkan være i en hvilken som helst stilling på lactamgruppene. Arylradikalene innbefatter i særdeleshet fenyl og nafthylradikalene. Arylradikalene kan være substituert, for eksempel med halogenatomer.
Forbindelsene av generell formel I utviser særlig verdifulle farmasøytiske egenskaper. I særdeleshet utviser de en fordelaktig aktivitet på hukommelsesprosesser og .en beskytten-de aktivitet overfor aggresjoner av hypoksisk type. Derfor er den primære anvendelse innen geropsykiatrifeltet, i hvilket for-styrrelser av hukommelsen fremstår ikke bare på grunn av senile cellulære forandringer, men også på grunn av den nedsettelse i tilførsel av oxygen til hjernen som resultat av isolerte eller gjentatte vaskulære skader (se f.eks. V.C. HACHINSKI, Lancet, II
(1974), 207). Ennvidere er forbindelsen av generell formel I anvendbare i et utall andre kliniske felter slik som forhindring og behandling av cerebrovaskulære eller cardiovaskulære lesjoner, posttraumatiske eller toksiske comaer, hukommelsesforstyrrelser, vanskeligheter i mentalkonsentrasjon og lignende. Endelig utviser disse nye forbindelser en interessant aktivitet når det gjelder blodplateaggregering. De er faktisk blodplate-anti-aggreganter og kan derfor også anvendes ved behandling av myo-cardiale infarkter resulterende fra blodplatehyperaggregabilitet eller hyperadhesivitet, i ekstrakorporale sirkulasjoner, i vas-kulær protheses, eller ved behandling av thromboemboliske syk-dommer eller hyperaggregabilitet i hjertepasienter.
Forbindelser ér allerede kjent som har egenskaper av samme type, i særdeleshet piracetam-(2-oxo-l-pyrrolidyn/aceta-mid; se britisk patentskrift nr. 1 039 113). Imidlertid har denne forbindelse den ulempe at den er effektiv bare-i høye doser. Én av disse målene ved foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe forbindelser med samme fordelaktige egenskaper- som piracetan men som er effektive i meget mindre doser.
Forbindelsene, av generell formel I kan fremstilles ved en generell prosess som omfatter omsetning av et N-(aminoalkyl)- lactam med formelen:.
hvori R^, R2, R^, R^, n og m har de ovenfor angitte betydninger, og et N-(aminoalkyl)lactam av formelen hvori R,-, Rg, R^, Rg, q og p har de ovenfor angitte betydninger, med en (thio)-carbonylforbindelse av formelen
hvori X har den ovenfor angitte betydning og Y og Z hver er et halogenatom eller en imidazolylgruppe eller Y er et halogenatom og Z er et alkoxyradikal med 1-4 carbonatomer, i et inert medium i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, under dannelse av.de ønskede forbindelser av generell formel (I)..
Når symbolene Y og Z er hver et halogenatom, er forbindelsen av formel IV fortrinnsvis.fosgen (X=0, Y=Z=C1) eller thiofosgen (X=S, Y=Z=C1).
Når symbolene Y og Z hver er en imidazolylgruppe, er forbindelsene av-formel IV fortrinnsvis 1,1'-carbonyldiimidazol (X=0, Y=Z=imidazolyl) éller 1,11-thiocarbonyldiimidazoi (X=S, Y=Z=imidazolyl).
Når symbolet Y er et halogenatom og Z er et alkoxyradikal med 1-4 carbonatomer er forbindelsen 'av formel IV) et alkylhalogenformiat (X=0, Y=halogen, Z=alkoxy), fortrinnsvis ethylklorformiat.
Ved siden av den generelle fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som er nevnt ovenfor, kan andre fremgangsmåter anvendes for f remstilling av symmetriske forbindelser av formel I, dvs. hvori R^=Rg, R2=R.y, R^=Rg, R4=R5'n = q og m = p.
Ifølge en første utførelsesform følges den generelle fremgangsmåte som er nevnt ovenfor men ved anvendelse av 2 mol av N-(aminoalkyl)lactam av formel II med 1 mol (thio)carbonyl-forbindelse av formel IV, hvor alle andre driftsbetingelser er uendret.
Når det på den annen side er ønsket å fremstille symmetriske 1,3-disubstituerte ureaer av generell formel I, hvori X oxygen, omfatter fremgangsmåten omsetning av et lactam-N-alkansyreklorid av formel
hvori R-^, R2, Rg, R^, n og m har de ovenfor angitte betydninger, med et organosilylnitrid, slik som trimethylsilylnitrid hvoretter det foretas hydrolyse og selektiv decarboxylering av det resulterende lactam-N-alkan-isocyanat av formelen hvbori R^, R2, R^, R4, n og m har de ovenfor angitte betydninger, under dannelse av følgende forbindelser av formel (I) Når det ennvidere ér ønsket å fremstille en symmetrisk 1,3-disubstituert urea eller 2-thiourea av generell•formel I, omfatter prosessen omsetning av 2, mol av et lactam av formelen hvori R-^, R2, R3 og n har de ovenfor angitte betydninger, med 1 mol av 1,3-bis(hydroxyalkyl)-(2-thio)urea av formelen hvori X, R^ og m har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av følgende symmetriske forbindelser av formel I
Når det er ønsket å fremstille en symmetrisk 1,3-disubstituert urea av generell formel I hvori X = oxygen, R^= R^ = hydrogen, m = p = 0, omfatter prosessen omsetning av 1 mol urea, 2 mol formaldehyd, og 2 mol av et lactam av formel VII ifølge følgende ligning:
hvori RlfR2, R3.og n har de tidligere angitte betydninger. Visse Rlf R2, R3, R4~substituerte eller R5, Rg, R?, Ro0-substituerte N-(aminoalky1)lactamer av.formel (II) og (III) som er utgangsforbindelser med syntesen av forbindelsene av generell formel (I) er allerede blitt beskrevet i litteraturen. Således er for eksempel 1-(2-aminoethyl)-2-pyrrolidinon beskrevet av W. Reppe et al., i Liebigs Ann.,- 596 (1955), 203 , og 1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinon er beskrevet i Chemical Abstracts, 53 (1959) , 4816. De forbindelser som ikke er beskrevet i litteraturen kan alle fremstilles ved hvilken som helst av følgende kjente metoder:
metode A: aramonolyse av en halogenert forbindelse,
metode B: Hofmann-reaksjon på et amid,
metode C: reduksjon av et nitril.
I hver av metodene A, B og C erholdes de halogenerte forbindelser, amidene og nitrilene fra de egnede R-^, R2, R3-substituerte eller Rg, Rj, Rg-substituerte'lactamer.
Eksperimentell del
I. Fremstilling av substituerte N-( aminoalkyl) lactamer av generell formel ( II).
1.1. Ammonolyse av en halogenert forbindelse (metode A)
1.1.1. Fremstilling av N-hydroxymethyl-lactamer.
Denne fremgangsmåte er allerede beskrevet i litteraturen (se for eksempel Chem.Abstr. 54 (1960), 1286e) og er blitt modifisert som følger: En 35 %-ig vandig løsning av formaldehyd ble tilsatt til en løsning av lactam i ethanol, som var blitt gjort basisk Ved hjelp av natriumhydroxyd, med en slik hastighet at temperaturen akke overskred 40° C. Reaksjonsblandingen ble deretter bragt til kokning under tilbakeløpskjøling og deretter konsen-trert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble tatt opp i etyanol og rekonsentrert for å fjerne de siste spor av vann og formaldehyd.
Således ble for eksempel l-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon fremstilt på følgende måte. En løsning av 1355 g (15,94 mol) 2-pyrrolidinon og 30 g (0,75 mol) natriumhydroxyd i 2,8 liter absolutt ethanol anbragt i en 20 liters■3-halset kolbe. 5250 g (56,35 mol) av' en 35 %-ig vandig løsning av formaldehyd ble langsomt tilsatt. Temperaturen på'reaksjonsblandingen steg gradvis under tilsetningsforløpet og ble stabilisert ved ca. 40° C. Når tilsetningen var fullført, ble løsningen bragt til kokning under tilbakeløpskjøling i 5,5 timer. Ethanolen og overskudd av formaldehyd ble fjernet under redusert trykk. Residuet, ble tatt opp i 1,2. liter varm absolutt ethanol og løsnin-gen ble klargjort ved filtrering gjennom et Hyflo-cel-filter. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra en minimal mengde isopropanol. 1575 g (86 % av teoretisk) av 1-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon ble erholdt, sm.p. 83 - 84° C. I.R. spektrum (KBr) .i cm<-1>: 3280 , 2990, 2950, 2900, 1665 , 1395, 1045.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
a) hexahydro-l-hydroxymethyl-2H-azepin-2-on (utbytte: 47 % av teoretisk), I.R. spektrum (KBr) i cm<-1>: 3260, 2940, 2840, 1630, 1030. Denne forbindelse er allerede beskrevet i litteraturen (se Benson and T.L. Cairns-, J.Am. Chem. Soc. 70 (1948), 2115 - 2118). b) l-hydroxymethyl-2-piperidinon (utbytte: 90 % teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3320, 2940, 2870, 1630, 1045. c) l-hydroxymethyl-5-methyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 78 % av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3360, 2970, 2900, 1680, 1630. d) octahydro-l-hydroxymethyl-2H-azonin-2-on (utbytte 95 % av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3340, 2930, 2870, 1630, 1040. e) hexahydro-l-hydroxymethyl-2(1H)-azocinon (utbytte: 99 % av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm-1 : 3340, 2930, 2880, 1630, 1040. f) 4-p-klorfenyl-l-hydroxymethyl-3-methyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 59 % av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3360, 3020, 2970, 2930, 2880, 1680, 1040, 910, 890. g) l-hydroxymethyl-3,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 45 % av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3360, 2970, 2930, 2870, 1670, 1040. h) l-hydroxymethyl-4,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 78% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3350, 2970, 2950, 2880, 1750, 1420, 1045.
i) 3-allyl-l-hydroxymethyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon (utbytte:
85 % av teoretisk),
I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3400, 3080, 2980, 2950, 2900, 1680, 1435, 1275, 1040, 700. j) l-hydroxymethyl-4-fenyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 71 % av teoretisk), I.R. spektrum (Kbr) i cm<-1>: 3270, 2955, 2880, 1685, 1440, 1025, 710, 660.
k) 3-ethyl-l-hydroxymethyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon (utbytte:
92 % av teoretisk),
I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3380, 3060, 2970, 2880, 1675, 1460, 765,- 700 . 1) 5-p-klorfenyl-l-hydroxyraethyl-2-piperidinon (utbytte: 83 % av teoretisk), I.R. spektrum (Kbr) i cm<-1>: 3300, '2990, 2940, 2880, 1630, 1440, 1050, -840, 830 .
m) l-hydroxymethyl-3,5,5-trimethyl-2-pyrrolidinon (utbytte:
55 % av teoretisk),
I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3370, 2970, 2930, 1670, 1045.
n) 2-hydroxymethyl-3-methyl-2-azaspiro[4,5]decan-l-on (utbytte:
91 % av teoretisk),
I.R.-spektrum (film) i cm"<1>: 3380, 2970, 2930, 2860, 1675, 1450, 1010. o) 3-n-butyl-l-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 99 % av teoretisk), I.R.spektrum (film) i cm<-1>: 3370, 2960, 2880, 1680, 1465.
1.1.2. Fremstilling av N- klormethyl- lactamer
a) 1- klormethy1- 2- piperidinon
618 ml (8,6 mol) thionylklorid ble dråpevis•tilsatt
under kraftig omrøring til en løsning av 903 g (7 mol) 1-hydroxymethyl-2-piperidinon i 6000 ml vannfri benzen idet det ble tatt forholdsregler for at temperaturen ikke overskred 10° C. Etter tilsetning fikk reaksjonen fortsette i 2 timer ved omgivende temperatur. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo-cel-filter og filtratet ble fordampet under redusert trykk og deretter' løst tre ganger i vannfri benzen, benzenløsningen ble fordampet hver gang under redusert trykk for å fjerne de siste spor av thionylklorid og hydrogenklorid (som dannes under reak-sjonsforløpet). Det oljeaktige residuum ble først avgasset under et trykk på 15 mm Hg og deretter renset ved destillasjon (143 - 145° C/15 mm Hg), 640 g (4,34 mol) l-klormethyl-2-piperidinon ble erholdt. ((Utbytte 62 % av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm"1: 2950, 2870, 1660.
Følgeride N-klormethyl-lactamer ble fremstilt ved samme prosess: b) l-klormethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 87 % av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3038, 2970, 2885, 1700, 1260. c) l-klormethyl-hexahydro-2H-azepin-2-on (utbytte: 99% av teoretisk) , k.p. 118 - 120° C/3,5 - 4 mm Hg. Denne forbindelse er allerede blitt beskrevet i litteraturen (se F.L. Sidel<1>Kovskaya et al., Chem. Abstr. 54 (1960), 1286). d) l-klormethyl-hexahydro-2(1H)-azocinoh (utbytte: 32% av teo-. retisk),
I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 2930, 2860,'1660.
e) l-klormethyl-octahydro-2H-azonin-2-on (utbytte: 81% av teoretisk) , I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3020, 2930, 2882, 1660, 1255. f) l-klormethyl-5-rnethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 54% av teoretisk) .
I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 2970, 2880, 1740.
g) l-klormethyl-4-p-klorfen<y>l-3-meth<y>l-2-pyrrolidinon . (utbytte: 68% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm 1: 3050, 2970, 2930, 2870, 1710, 900, 830. h) ' l-klormethyl-3 , 5-dimethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 77%. av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 2970, 2930, 2880, 1700 . i) l-klormethyl-4,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (utbyt.te: 28% av teoretisk), I.R. spektrum (film)- i cm<-1>: 2970, 2930,. 2880 , 1715. j) 3-allyl-l-klormethyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 91% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm 1: 3060, 3040, 2980, 2950, 2890, 1710, 1270, 700. k) l-klormethyl-4-fenyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 96% av teoretisk) , I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3060, 3030, 2980, 2950, 2880, 1715, 1255, 765, 700. 1) ■l-klormethyl-3-ethyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 78% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm<1>: 3060, 3040, 2970, 2880, 1700, 1265, 765, 700. m) l-klormethyl-5-p-klorfenyl-2-piperidinon (utbytte: 46% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3040, 2940, 2900, 1670, 1480, 830, 800.. n) l-klormethyl-3,5,5-trimethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 34% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i em<-1>: 2970, 2940, 2880, 1715. o) 2-klormethyl-3-methyl-2-azaspiro[4,5]decan-l-on'(utbytte: 93% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 2970, 2930, 2860, 1710, 1450.
p) 3-n-butyl-l-klormethyl-2-pyrrolidinon (utbytte: 62 % av teoretisk) , I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 2960, 2880, 1720.
1.1.3. Fremstilling av N-( aminomethyl) lactamer
Ammonolysen. av et N-klormethyl-lact-am ble utført ved langsom innføring, under kraftig omrøring av en løsning av forbindelsen i toluen i et stort overskudd av flytende ammoniakk ved -30° C. Reaksjonen ble ledsaget ved dannelse av ammoniumklorid som utfeltes. Ammoniakken ble deretter fordampet og løsningen filtrert og destillert under redusert trykk for å fjerne toluenet. Det resulterende N-(aminomethyl)lactam kan anvendes som det foreligger for syntesen av forbindelser av generell formel I ifølge oppfinnelsen.
a) l- aminomethyl- hexahydro- 2( 1H)- azocinon
En løsning av 526,8 g (3 mol) 1-klormethyl-hexahydro-2(1H)-azocinon i 1,5 liter vannfri toluen ble dråpevis tilsatt, under kraftig omrøring til 2 liter flytende ammoniakk. Etter tilsetning ble ammoniakken fordampet, ammoniumkloridet ble filtrert fra og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Det erholdte oljeaktige residuum ble tatt opp to ganger i 1 liter vannfritt toluen og løsningen ble fordampet under redusert trykk hver gang. 463,3- g (2,97 mol) av en klumpet gul olje ble erholdt. Utbytte: 99 % av teoretisk. I.R. spektrum (film) i cm : 3400, 3320, 2930, 2860, 1635, 1470.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
b) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon. Utbytte: 98 % av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3380, 3310, 2940, 2880, 1675, 1470, 1260. c) l-aminomethyl-2-piperidon. Utbytte: 98% av teoretisk. I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3380, 2940, 2870, 1635. d) l-aminomethyl-hexahydro-2H-azepin-2-on. Utbytte: 89% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3390, 3320, 2940, 2860, 1640, 1490, 1440. e) l-aminomethyl-octahydro-2H-azonin-2-on. Utbytte: 4 6% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3395, 3320, 2930, 2880, 1630, 1440. f) l-aminomethyl-4-p-klorfenyl-3-methyl-2-pyrrolidinon. Utbytte: 95% av teoretisk), I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3380, 3030, 2980, 2930, 2870, 1680, 830,-870. g) l-aminomethyl-5-methyl-2-pyrrolidinon. Utbytte: 52% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3380, 3320, 2970, 2880, 1680. h) l-aminomethyl-4-fenyl-2-pyrrolidinon, Utbytte: 98% av teoretisk, I.R. spektrum (film)' i cm"<1>: 3360 , 3310, 3030, 2970 , 2940, 2870, 1660, 1260, 700, 650. i) l-aminomethyl-3-ethyl-3-fenyl-2-pyrrolidon. Utbytte: 70% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm" : 3380, 3320, 2960, 2940, 2880, 1680, 1490, 770>700. j) l-aminomethyl-4,5-dimethyl-2-pyrrolidon. Utbytte: 65% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3380, 3320, 2970, 2930, 2880, 1680, 1260. k) 3-allyl-l-aminomethyl-3-fenyl-2-pyrrolidinon, Utbytte: 90% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm : 3390, 3220, 3060, 2980, 2940, 2880, 1680, 1250, 700. 1) l-aminomethyl-5-p-klorfenyl-2-piperidinon. Utbytte: 87% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3380 , 3300, 29-40 , 2900, 2870, 1670, 1490, 830, 810. m) l-aminomethyl-3-n-butyl-2-pyrrolidinon. Utbytte: 89% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3380, 3320, 2960, 2880, 1680, 1495, 1460. n) l-aminomethyl-3,5,5-trimethyl-2-pyrrolidinon. Utbytte: 37% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm "*": 3390, 3320, 2970, 2930, 2870, 1680. o) 2-aminomethyl-3-methyl-2-azaspiro [4 ,.5] decan-l-on. Utbytte: 95% av teoretisk, I.R. spektrum (film) i cm"<1>: 3390, 3320, 2970, 2930, 2860.
1.2. Hoffmann- reaksjon på et amid (metode B)
a) ' Fremstilling av l- aminomethyl- 5- fenyl- 2- pyrrol. idon 19,98 g (0,125 mol) brom ble tilsatt under kraftig om-'
røring til en blanding sammensatt av en løsning av 21,8 g (0,1 mol) 2-oxo-5-fenyl-l-pyrrolidinacetamid og en løsning av 15,28 g (0,382 mol) natriumhydroxyd i 250 ml vann, samtidig som det ble sikret at temperaturen ikke overskred 10° C. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved omgivende temperatur og i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Den ble deretter-lyofilisert og residuet ble.blandet med 500 ml absolutt ethanol og filtrert for å fjerne mineralsalter. Den ethanoliske .løsning ble fordampet under redusert trykk og den gjenværende olje ble løst i methylenklorid, filtrert gjennom et Hyflo-cel-filter og'
filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. 13,7 g (0,072 mol) l-aminomethyl-5-fenyl-2-pyrrolidon ble erholdt. Utbytte: 72 % av teoretisk. I.R. spektrum (film) i cm<1>: 3350,
3060, 2950, 1670, 760, 735, 700.
Ifølge samråe prosess ble følgende forbindelser fremstilt: b) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon (dette er den samme forbindelse som i avsnitt I.1.3.b.) Utbytte: 68% av teoretisk. c) 1-(1-aminopropyl)-2-pyrrolidion. Denne forbindelse kan anvendes som den er uten å isoleres. d) 1-(l^aminoethyl)-2-pyrrolidon. Denne forbindelse kan anvendes som den er uten å isoleres. e) 1-(a-aminobenzyl)-2-pyrrolidinon. Denne forbindelse kan anvendes som den er uten å isoleres.
1.3. Reeduksjon av et nitril (metode C)
a) Fremstilling av 1-( 2- amino- l- rnethylethyl)- 2- pyrrolidinon 0,1 g. natriumhydroxyd og 1 g Raney-nikkel ble tilsatt
til en løsning av 13 g (0,094 mol) a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetanitril i 250 ml methanol og hydrotenert ved omgivende temperatur og trykk inntil det ikke fant sted ytterligere absorpsjon av hydrogen. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et Hyflo-cel-filter og filtratet ble fordampet under redusert trykk. 9,2 g (0,065 mol) 1-(2-amino-l-methylethyl)-2-pyrrolidinon ble erholdt, og dette produkt ble anvendt som det var for fortset-telse av syntesen (utbytte: 69 % av teoretisk).. I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3380, 2970, 2930, 2870, 1670, 1290.
Følgende forbindelser av generell formel II ble fremstilt på samme måte: b) 1-(2-amino:ethyl)-2-pyrrolidinon. Utbytte: 57% av teoretisk. I.R. spektrum (CHC13) i cm<-1>: 3380, 2990, 2940, 2870, 1660, 1290 . c) 1-[1-(aminomethyl)propyl]-2-pyrrolidinon. Utbytte: 75% av teoretisk. I.R. spektrum (film) i cm-1 : 3370,.2960 , 2930, 2870 ,
1670.
II. Fremstilling av forbindelser av generell formel ( I)
II. 1. Virkning av fosgen eller thiofosgen på N-( aminoalkyl)-lactamer av formel ( II).
II.1.1. Virkning av fosgen
a) 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea (forbindelse nr. 1)
Metode 1.
En løsning av 232,2 g (2,347 mol) fosfgen i 1 liter methylenklorid, avkjølt til -10° C ble langsomt tilsatt og under kraftig omrøring til en løsning av 802 g (7,03 mol) 1-aminomethyl-2-pyrrolidinon og 521,2 g (5,16 mol) triethylamin i 5 liter vannfri methylenklorid holdt ved -10° C idet forsiktighetsregler ble tatt for at temperaturen ikke overskred 5° C. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivende temperatur og ble deretter igjen avkjølt til -10° C. Gassformig ammoniakk ble innført for å frigi triethylamin fra dets hydroklorid. Ammoniumkloridet som ble dannet ble filtrert (123 -g ble gjenvun-net, dvs. 98 % av teoretisk) og filtratet ble fordampet til tørr-het under redusert trykk.Residuet'ble omkrystallisert fra 2 liter isopropanol. 384 g (utbytte 64,4 % av teoretisk) rent 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea (forbindelse nr. 1) ble således erholdt, sm.p. 184,5° C.
Analyse for<c>1i<H>18N4°3(M-W. 254)
beregnet: C51,9% H 7,1 %N 22,0%
Funnet : C 51,9 %H7,0%N21,9%
I.R. spektrum (KBr) i cm"<1>: 3350, 2900, 1680, 1645, 1565.
Metode 2
50 ml av en mettet vandig løsning av hatriumcarbonat ble tilsatt til 20,6 g (0,18 mol) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon i 100 ml methylenklorid. En løsning av 5,95 g (0,06 mol) fosgen i 50 ml methylenklorid ble tilsatt under kraftig omrøring til denne suspensjon, idet forsiktighetsregler ble tatt for at temperaturen på reaksjonsblandingen forble under 10° C. Etter tilsetningen ble omrøringen fortsatt ved omgivende temperatur i 4 timer.
Den vandige fase ble dekantert fra, lyofilisert og deretter ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De organiske eks— strakter ble kombinert og fordampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra den minimale mengde av iropropanol
under dannelse av 7,2 g (0,0283 mol) av ren forbindelse nr. 1
med samme karakteristica som tidligere angitt. Utbytte: 47,2 % av teoretisk.
Metode 3
En løsning av 3,6 g (0,036 mol) fosgen i 100 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 27 g (0,145
mol) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon og 57 g (0,72 mol) vannfri pyridin i 300 ml methylenklorid, idet forsiktighetsregler ble tatt for at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke overskred 0° C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel, under anvendelse som elueringsmiddel av en 10:1 blanding- av kloroform og methanol. Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra et minimal mengde isopropanol. 3,5 g (0,0l38mol) av forbindelse nr. 1 ble således erholdt med samme karakteristika som ovenfor angitt. Utbytte: 38 % av teoretisk.
b) 1-[( 2- oxo- pyrrolidino) methyl]- 3-[ 3-( 2- oxo- pyrrolidino) propyl]-urea. ( Forbindelse nr. 2)
12,42 g (0,123 mol) triethylamin og 6,.39 g (0, 056 mol) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon løst i 20 ml methylenklorid ble innført suksessivt i en løsning av 5,55 g (0,056 mol) fosgen avkjølt til -70° C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter idet forsiktighetsregler ble tatt for at temperaturen ikke overskred
-60° C. En løsning av 7,97 g (0,056 mol) 1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinon i 20 ml methylenklorid ble deretter tilsatt. Etter tilsetningen ble suspensjonen omrørt i 1 time ved omgivende temperatur og deretter avkjølt til -60° C, ved hvilken temperatur triethylaminhydrokloridet krystalliserte. Bunnfallet ble filtrert fra og filtratet fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble kromatograf ert r.på en silicakolonne (elueringsmiddel: aceton-methanol, 96:4).. 3,1 g av et oljeaktig produkt ble erholdt som var den ønskede 1-[(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-3-[3-(2-oxo-pyrrolidino)propyl]-urea. Utbytte: 19,6 %
av teoretisk.
Analyse for C13H22N4C)3 <M-W-282)
Beregnet: C 55,3 I H7,9% N 19,8 %
Funnet : C 55,3 % H 7,9 % N 19,1 %
I.R. spektrum (film) i cm<1>: 3380, 2970, 2930, 1680, 1550, 1500.
Følgende forbindelser av generell formel (I) ble fremstilt på samme måte: c) 1,3-bis[(2-oxo-piperidino)methyl]-urea. (forbindelse nr. 3) Utbytte: 34 % av teoretisk. Sm.p. 161 - 162° C.
Analyse for cj_3H22N4°3
Beregnet: C 55,3 % N 7,8 % N 19,8 %
Funnet : C 55,0 % H 7,9 % N 19,9 %
d) 1,3-bis[(hexahydro-2-oxo-lH-azepin-l-yl)methyl]-urea. v
) (forbindelse nr. 4). Utbytte: 34 % av teoretisk. Sm.p 169 -
170° C.
Analyse for cj_5H26N4°3
Beregnet: C58,1%H8,5%N18,1%
Funnet : C 58,9 % H 8,5 % N 18,1 %
e) 1,3-bis[(hexahydro-2-oxo-l]2H)-azocinyl)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 5) Utbytte: 41% av teoretisk. Sm.p 224 -
225° C.
Analyse for C^H^qN^O^
Beregnet : C 60,3 I N.8,9% N 16,5 I
Funnet : C 60,4 % N 8,8 % N 16,5 %
f) 1,3-bis[(octahydro-2-oxo-lH-azonin-l-yl)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 6). Utbytte: 48 % av teoretisk. Sm.p. 207 -
208° C.
Analyse for C^H^r^O^
Beregnet: C 62,3 % H 9,4 H N 15,3 %
Funnet : C 62,0 1 H9,4% N 15,3 %
g) 1,3-bis[(4-p-klorfenyl-3-methyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 7). Utbytte: 36 % av teoretisk. sm.p.
202 - 203° C.
Analyse for C25H28<C>12N4°3
Beregnet: C 59,6 % H 5,6 % H 11,1 % Cl 14,1 %
Funnet : C 59,2 % H 5,5 % H 11,0 % Cl 14,7 %
h) 1,3-bis[(5-methyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 8). Utbytte: 7 % av teoretisk. Sm.p. 120 - 121° C.
Analyse for C]_3H22N4°3
Beregnet: C 55,3 % H 7,9 % N 19,9 %
funnet : C 55,3 % H 7,8 * N 19,7 i
i) l.,3-bis [ (2-oxo-5-fenyl-pyrrolidino)methyl] -urea. (Forbindelse nr. 9). Utbytte: 33 % av teoretisk, sm.p. 190 - 192°C.
Analyse for C23H26<N>4°3
Beregnet: C 67,9 % H 6,4 % N 13,8 %
Funnet : C 67,3 % H 6,4 % N 13,7 %
j) 1,3-bis[1-(2-oxo-pyrrolidon)propyl]-urea. (forbindelse nr. 10). Utbytte: 52% av teoertisk. sm.p. 130 - 131° C.
Analyse for C^5<H>26<N>4<0>3
Beregnet: C 58,0 % H 8,4 % N 18,1 %
Funnet : C 57,9 % H 8,5 % N 17,9 %
k) 1,3-bis[1-(2-pyrrolidino)ethyl]-urea. (forbindelse nr. 11)
Utbytte: 15 % av teoretisk, sm.p. 158 159° C.
Analyse for C^3H22N4°3
Beregnet: C 55,3 % H 7,9 % N 19,8 %
Funnet : C 55,2% H 7,9 % N 19,7 %
1) 1,3-bis[(2-oxo-4-fenyl-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 12). Utbytte: 60 % av teoertisk. Sm.p. 188 - 189°C.
Analyse for<C>23<H>26<N>4°3
Beregnet: C68,0% H6,4% N 13,8 %
Funnet : C 68,0 I H 6,5 I N 13,8 I
m) 1,3-bis[(3-ethyl-2-oxo-3-fenyl-pyrrolidino)methyl]-urea.
(Forbindelse nr. 13). Utbytte: 64 % av teoretisk.
Analyse for C27H34<N>4°3
Beregnet: C 7 0,1 % H7,4% N 12,1 %
Funnet : C 69,3 I H7,0% N 11,7 %
I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3360, 3060, 2980, 2950, 2880, 1680, 1560, 760, 700.
n) . 1,3-bis[(4,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 13). Utbytte: 22 % av teoretisk. I.R. spektrum (film) i cm<-1>: 3350, 2970, 2880, 1710, 1670, 1550.
o) 1,3-bis[(3-aIlyl-2-oxo-3-fenyl-pyrrolidino)methyl]-urea.
(Forbindelse nr. 15). Utbytte: 36 % av teoretisk. Sm.p.
134 - 135° C.
Analyse for C29<H>34<N>4°3
Beregnet: C 71,6 % H7,0% N 11,5 %
Funnet : C 71,5 % H7,0% N 11,5 !
p) 1,3-bis[(5-p-klorfenyl-2-oxo-piperidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 16)-. Utbytte: 56 % av teoretisk. Sm.p. 202 -
203° C.
Analyse for 025H2gCl'2N403
Beregnet: C 59,6 % H 5,6 % N 11,1 % Cl 14,1 %
Funnet : C 59,6 I H5,7% N 11,1 % Cl 14,0%
q) 1,3-bis[(3-methyl-l-oxo-2-azaspiro[4,5]dec-2-yl)methyl]-urea.
(Forbindelse nr. 17).- Utbytte: 46 % av teoretisk. Sm.p. 152 - 153° C."
Analyse for C23H38N4^3
Beregnet: C 66,0 % H9,2% N 13,4 %
Funnet : C66,0% H 9,2 % N 13,3 %
r) 1,3-bis[(3,5,5-trimethyl-2-oxo-pyrrolidirio)methyl]-urea.
(Forbindelse nr. 18). Utbytte: 45 % av teoretisk. Sm.p.
156 - 159° C,
Analyse for C]_<7>H3<q>N<4>°3
Beregnet: C 60,3 1 H 8,9 % N 16,5 %
Funnet : C 60,3 I H8,9% N 16,5 %
s) 1,3-bis[a-(2-oxo-pyrrolidino)-benzyl]-urea. (Forbindelse nr.
19) . Utbytte: 33 % av teoretisk. Sm.p'. 195 - 197° C.
Analyse for C23<H>26<N>4°3
Beregnet: C 68,1 % H 6,4 % N 13,8 %
Funnet : C 67,5 % H 6,3 % N. 13,2 %
t) 1,3-bis[2-(2-oxo-pyrrolidino)ethyl]-urea. (Forbindelse nr.20).
Utbytte: 51 % av teoretisk. Sm.p. 50 -'52° C.
Analyse for ci3H22<N>4°3
Beregnet: C55,3%H7,8%N19,8%
Funnet : C 55,1 % H 8,0 % N 19,2 %
u) 1,3-bis[2-(2-oxo-pyrrolidino)propyl]-urea. (Forbindelse nr. 21). Utbytte: 43 % av teoretisk. I.R. spektrum (film) i cm. : 3360, 2980, 2930, 2870, 1660, 1550.
v) 1,3-bis[2-(2-oxo-pyrrolidino)butyl]-urea. (Forbindelse nr.22).
Utbytte: 55 % av teoretisk.
Denne forbindelse er i form av en ikke-destillerbar olje. Massespektrum: m/e 338, 253, 183, 170, 140, 139, 126,
112, 98.
NMR spektrum (CDC13+ TMS):
Kjemisk skift Multiplisitet Integrasjon Tilskrivélse
w) 1, 3-bis [ 3-(2-oxo-pyrrolidino) propyl]-urea-. (Forbindelse nr.
23). Utbytte: 41 % av teoretisk. Sm.p. 87 - 88° C.
Analyse for C]_5H26N4^3
Beregnet: C 58,0 % H 8,4 % N 18,1 %'
Funnet : C 58,0 I H8,5% N 18,2 %
II.1.2. Virkning av thiofosgen
a) 1,3-bis[(5-p-klorfeny1-2-oxo-piperidino)methyl]-2-thiourea.
(Forbindelse nr. 24)
En løsning av 1,334 g (0,0116 mol) thiofosgen i 10 ml methylenklorid ble langsomt tilsatt og under kraftig omrøring
til en løsning av 6,9 g (0,029 mol) l-aminomethyl-5-p-klorfenyl-2-piperidino og 2,34 g (0,023 mol) triethylamin .i 50 ml methylenklorid holdt ved en lav temperatur (-20° C). Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivende temperatur
og ble deretter avkjølt til -50 C for a utfelle trxethylamin-hydrokloridet. Dette ble filtrert fra og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det faste stoff som ble erholdt ble omkrystallisert fra methanol. 4,1 g (0,0079 mol) 1,3-bis[(5-p-klorfenyl-2-oxo-piperidino)methyl]-2-thiourea ble således erholdt. Utbytte: 68. % av teoretisk, sm.p. 212 - 213° C.
Analyse for C25<H>2<gCl>2N402S
Beregnet : C 57,8 I H 5,4 % N 10,8 % Cl 1.3,7 % S -6,2 Funnet : C 57,8 % H 5,5 % N 10,7 % Cl 14,0 % S 6,0 %
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: b) 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-thiourea. (Forbindelse nr. 25). Utbytte: 68 % av teoretisk. Sm.p. 183 - 184° C.
Analyse for cnHx8N4°2S
Beregnet: C 48,9 I H6,7% N 20,8 I S 11,9 I
funnet : C 48,8 % H 6,8 % N 20,8 % S 11,7 %
c) 1,3-bis[(3-n-butyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-thiourea. (Forbindelse nr. 26). Utbyte: 7 % av teoretisk. Sm.p. 119 - 120° C. I.R. spektrum (CHC13) i cm"1 : 2940, 2860., 1670, 1555 , 1340, 1200, 1050. NMR spektrum (CDC13+ TMS):
Kjemisk skift Multiplisitet Integrasjon Tilskrivelse
d) 1,3-bis[(3-n-butyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-2-thiourea. (Forbindelse nr. 27). Utbytte: 1 % av teoretisk. Sm.p.
148 - 149° C.
Forbindelser nr. 26 og 27 er. to diastereoisomerer skilt ved kromatografi på silica. I.R. spektrum (KBr) i cm<-1>: 2940, 2860, 1670, 1555, 1340, 1215, 1040, NMR spektrum (CDC13 + TMS): e) 1-[( hexahydro- 2- oxo- lH- azepin- l- yl) methyl]- 3-[( 2- oxo-pyrrolidino ). methyl] - 2- thiourea.. (Forbindelse nr. 28) En løsning av 6,27 g (0,055 mol) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon i 50 ml methylenklorid ble langsomt tilsatt og under kraftig omrøring, til en løsning av 3,8 ml (0,05 mol) thiofosgen og 10,1 g (0,1 mol) triethylamin i 50 ml methylenklorid holdt ved -70° C. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivende temperatur og 7,8 g (0,055 mol) 1-aminomethyl-hexahydro-2H-azepin-2-on ble tilsatt langsomt. Omrørin-gen ble fortsatt i 15 minutter og reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -50° C for å utfelle triethylaminhydrokloridet. Det ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det erholdte residuum ble renset ved kromatografi på silica (elueringsmiddel: kloroform). 5,9 g 1-[ (h.exahydro-2-oxo-lH-azepin-l-yl) -methyl] -3- [ (2-oxo-pyrro'lidino) methyl] -2-thiourea ble erholdt. Utbytte: 39 % av teoretisk, sm.p. 147 - 148° C.
Analyse for C]_3H22<N>4°2S
Beregnet: C 52,3 % H 7,4 % N 18,8 % S 10,7 %
Funnet : C 52,2 % H 7,4 % N 18,7 % S 10,1 % II.2. Virkning av 1, 1'-( thio) carbonyldiazoler på N-( aminoalkyl) lactamer av formel ( II)
II.2.1. Virkning av 1, 1'- carbonyldiimidazol
a) 1-[(octahydro-2-oxo-lH-azonin-l-yl)methyl]-3-[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 29)
En løsning av 8,1 g (0,05 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol i 20 ml methylenklorid ble tilsatt, under kraftig omrøring til en løsning av 5,7 g (0,05 mol) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon i 20 ml methylenklorid kjølt til -70° C, hvoretter 8,5 g (0,05 mol) 1- aminomethyl-octahydro-2H-azonin-2pon i 20 ml methylenklorid også ble tilsatt. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble det erholdte residuum renset ved kromatografi på silica (elueringsmlddel: kloroform). 5,7 g (0,0184 mol) 1-[(octahydro-2-oxo-lH-azonin-l-yl)methyl]-3-[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea ble således erholdt.
Utbytte: 36,7 % av teoretisk, sm.p. 149 - 150° C.
Analyse for C,cH„,N.0o
215 26 4 3
Beregnet: C 58,0 I H8,4% N 18,1 %
Funnet : C 5 7,6 % H 8,1 % N 18,3 %
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
b) Forbindelse nr. 1 som allerede er nevnt. Utbytte: 47 % av teoretisk. c) Forbindelse nr. 11 som allerede er nevnt. Utbytte: 14 % av teoretisk. d) 1,3-bis[(3-n-butyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 20). Utbytte: 65 % av teoretisk. Sm.p. 186 -187°C.
Analyse for C]_9<H>34<N>4°3
Beregnet: C 62,3 I H9,4% N 15,3 %
Funnet : C 61,7 % H 9,2 % N 15,6 %
e) 1,[(3-methyl-l-oxo-azaspori[4,5]dec-2-yl)methyl]-3-[(2-oxo-pyrrolidino) -methyl]-urea. (Forbindelse nr. 31). Utbytte: 18 % av teoretisk. I.R. spektrum (CHCL3): 3380, 3000, 2970, 2930, 2860, 1670, 1555 cm<-1>.
f) 1-[(hexahydro-2-oxo-lH-azepin-l-yl)methyl]-3-[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 32). Utbytte: 34 % av
teoretisk, sm.p. 114 - 115° C.
Analyse for ci3H22<N>4°3
Beregnet: C 55,3 % H 7,9 % N 19,8 %
Funnet : C 55,3 % H 7,9 % N 19,5 %
g) 1-[(hexahydro-2-oxo-l(2H)-azocinyl)methyl]-3-[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea. (Forbindelse nr. 33). Utbytte: 18 % av
teoretisk. Sm.p. 118 - 119° C.
Analyse for C]_4<H>24<N>4°3
Beregnet: C 56,7 % H 8,2 % N 18,9 %
Funnet :.C56,5% H 8,1 % N 18,3 %
h) Forbindelse nr. 22 som allerede er nevnt, utbytte: 75 % av teoretisk.
II.2.2. Virkning av 1, 1'- thiocarbonyldiimidazol
En løsning av.8,9 g (0,05 mol) 1,1<1->thiocarbonyldiimidazol i 60 ml methylenklorid ble tilsatt under omrøring til en løs-ning av 14,25 g (0,125 mol) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon. i 100 ml vannfri methylenklorid holdt ved en lav temperatur (-4 0° C). Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen vende tilbake til den omgivende temperatur og løsningsmidlet ble destillert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra methanol i nærvær av aktivert benkull. 7,1 g (0,0263 mol) 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino ) methyl] -2-thiourea , som er forbindelse nr. 2 som tidligere er nevnt, ble således erholdt. Utbytte: 52,6 % av teoretisk.
11.3. Virkning av en alkylhalogenformiat
En løsning av 1,63 g (0,015 mol) ethylklorformiat i
30 ml vannfri toluen ble langsomt tilsatt til en løsning av 3,42 g (0,03 mol) l-aminomethyl-2-pyrrolidinon og 4,6 ml (0,032 mol) triethylamin i 50 ml vannfri toluen idet forsiktighetsregler ble tatt for at temperaturen ikke overskred 10° C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved 50° C for å fullføre reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble deretter av-kjølt til omgivende temperatur og det dannede bunnfall, som inne-holdt det ønskede produkt, ble filtrert fra. Dette bunnfall ble suspendert i methylenklorid. og behandlet med gassformig ammoniakk. Det dannede ammoniumklorid ble filtrert fra og filtratet fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. 0,5 g (0,002 mol) 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl)]-urea som er den tidligere nevnt forbindelse nr. 1, ble erholdt. Utbytte: 13,3 % av teoretisk.
11.4. Virkning av et nitrid
14,3 g (0,124 mol) trimethylsilylnitrid (fremstilt ved den metode som er beskrevet av S .'S. Washburne et al., J. Organo-metall. Chem. 33 (1971), 153) ble tilsatt under kraftig omrøring og ved omgivende temperatur til en løsning av 16,15 g (0,1 mol) 2-oxo-l-pyrrolidinacetylklorid i 300 ml benzen. ■
Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under til- bakeløpskjøling inntil intet ytterligere nitrogen ble frigitt. Løsningen ble fordampet til tørrhet og det erholdte (2-oxo-pyrrolidino ) methylisocyanat • ble anvendt som det var (nærvær av en N=C=0-gruppe ble fastslått ved et bånd ved 2260 cm i infra-rødt spektrum). Isocyanatet ble løst i benzen til hvilket få ml vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivende temperatur. Etter fordampning under redusert trykk, ble residuet omkrystallisert fra isopropanol. 1,0 g (0,0039 mol) 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea som er den tidligere nevnte forbindelse nr. 1, ble således erholdt. Utbytte: 8 % av teoretisk. II.5. Virkning av 1, 3- bis( hydroxyalkyl)-( 2- thio) ureaer
II.5.1. Anvendelse av 1, 3- bis( hydroxymethyl)- urea
900 g (7,5 mol) 1,3-bis(hydroxymethyl)-urea ble tilsatt til en løsning av 2550 g (30 mol) 2-pyrrolidinon og 22,5 g (0,12 mol) p-toluensulfonsyre oppvarmet til 120° C. Etter oppløsning ble oppvarmingen fortsatt i 5 minutter ved 120° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 80° C og helt under omrøring over i 5 liter av en 77:23 blanding av ethylacetat og isopropanol.
Det erholdte faste materiale ble filtrert fra, vasket med 2 liter ethylacetat-isopropanol-blanding og tørket under redusert trykk. 763 g av det ønskede produkt ble erholdt, som ble omkrystallisert fra 3,5 liter isopropanol under dannelse av 650 g (2,56 mol) 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea, som er den tidligere nevnte forbindelse nr. 1. Utbytte: 34 % av teoretisk.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: Forbindelse nr. 4 som allerede er nevnt. Utbygte: 16 %.
'1/3-bis[(3-methyl-2-oxo-l-pyrrolidino)methyl]-urea (forbindelse nr. 34). Utbytte: 49,6 % av teoretisk. Sm.p. 145 - 146° C.
Analyse for C13H22N403 (M-w- 282)
Beregnet: C 55,31 H7,8% N 19,8 I
Funnet': C 55,2 I H7,8% N 19,8 %'
1,3-bis[(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]^urea (forbindelse nr. 35). Utbytte: 32,1 % av teoretisk. Sm.p. 180 - 181° C.
Analyse for C15H26<N>4°3(M-w- 310)
Beregnet: C 58,1 % H 8,4 % N 18,0 %
Funnet : C 57,7 % H 8,2 % N 19,0 %
11.5.2.. Anvendelse av 1, 3- bis( 1- hydroxyethyl)- urea
14,8 g (0,1 mol) 1,3-bis(1-hydroxyethyl)-urea (fremstilt ifølge den metode som er beskrevet av E. Ninagawa et al.
Nippon Kagaku Zasshi, 87 (1966), 1343), CA 67 (1967), 43407) ble tilsatt til en løsning av 34 g (0,4 mol) 2-pyrrolidinon og 0,3 g (0,0016 mol) p-toluensulfonsyre oppvarmet til 60° C. Oppvarmingen ble fortsatt i 30 minutter. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra en ethylacetat-ethyletherblanding under dannelse av 4 g (0,0142 mol) 1,3-bis[1-(2-oxo-pyrrolidino)ethyl]-urea, som er den tidligere nevnte forbindelse nr. 11. Utbytte: 14 % av teoretisk.
11.5.3. Anvendelse av 1, 3- bis( hydroxymethyl)- 2- thiourea
13,6 g (0,1 mol) 1,3-bis(hydroxymethyl)-2-thiourea (fremstilt ifølge den metode som er beskrevet av Takeichi Nishikawa, J. Soc. Org, Synthetic Chem. (Japan), 11 (1953), 78,
CA 47 (1953), 7252) ble tilsatt til en løsning av 34 g (0,4 mol) 2-pyrrolidinon og 0,3 g (0,0016 mol) p-toluensulfonsyre oppvarmet til 120°C. Blandingen ble oppvarmet i 1 time ved denne temperatur og deretter avkjølt til 60° C og heldt over i 80 ml methanol. Den erholdte suspensjon ble filtrert varm og 5,3 g (0,0196 mol)
1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-2-thiourea, som er den tidligere nevnte forbindelse nr. 25, ble krystallisert fra dette fil-trat. Utbytte: 19,6 % av teoretisk.
Følgende forbindelse ble. fremstilt på samme måte: I, 3-bis[(hexahydro-2-oxo-lH-azetpin-l-yl)methyl]-2-thiourea'
(Forbindelse nr. 36). Utbytte: 18,5 % av teoretisk. Sm.p. 213 - 214° C.
Analyse for C15H26N4°2S (M*W- 326)
Beregnet: C 55,2 % H 8,0 % N 17,2 % S 9,8 %
Funnet : C 55,5 ! H 8,1 % N 17,1 % S 9,5 %
II. 6. Virkning av formaldehyd og urea
En blanding av 17 g (0,2 mol) 2-pyrrolidinon, 6 g
(0,1 mol) urea, 21 g (0,2 mol) 3 5 %-ig formaldehyd og 0,5 g p-toluensulfonsyre i 12 0 ml vann ble gradvis oppvarmet til 70° C. Løsningen ble blakk og gass ble utviklet. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakéløpskjøling i 4 timer og ble deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørr-
het og renset ved kromatografi på silica under anvendelse av en blanding av kloroform og 5 % methanol som elueringsmiddel. 3,4 g (0,0134 mol) 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea, som er den tidligere nevnte forbindelse nr. 1, ble således erholdt. Utbytte: 13,4 % av teoretisk.
Farmakologiske resultater
Forbindelsene fremstilt ovenfor, ble testet farmakologisk, og resultatene er angitt nedenfor:
1. Virkning på hukommelsesprosesser
a) Virkningen på hukommelsesprosesser vises først ved for-bindelsenes evne til å forbedre én type av hukommelsesreten-sjon i rotter. Prinsippet ved den aktive unngåelsestest som ble utviklet ved søkerens laboratorier og anvendt for dette formål, kan beskrives som følger: Tilbaketrekningsreaksjonen av en rottes pode når den underkastes et økende og målt trykk observeres (se M. Greindl and S. Preat, Arch. Int. Pharmacodyn. Terap. 223 (1976) (1), 168 - 171). Trykket ved hvilket tilbaketrekningsreaksjonen finner sted kalles reak-sjonens terskel. Denne terskel uttrykkes ved det tall som avledes på en skala gradert i cm på den anvendte apparatur (Analgesy-meter Ugo Basile, Milan) og tilsvarer således det minimumtrykk som bevirker tilbaketrekning når det påføres til dyrs pote.
Når kontrolldyrene ble testet 24 timer senere, viste de ingen tilsynelatende retensjon av den tidligere test: Unngåelse fant sted med stimulerende intensitet sammenlignbar med den som ble anvendt dagen før. I motsetning til disse viste de dyr som var behandlet med en substans som har en positiv effekt på hukommelsesprosessen (for eksempel piraeetam) en betydelig grad av retensjon: Stimulus til hvilken rottene reagerer med en unngåelsesrefleks er statistisk lavere enn for kontrolldyrene.
Minimum 20 rotter ble anvendt pr. test (10 rotter behandlet og 10 kontrollrotter) og den minimale dose som nedsenker stimulusen under 11 inndelinger defineres som den aktive dose.
Subcutan administrering av forbindelser av generell formel
I ga de resultater som er vist i den etterfølgende tabell I under disse betingelser. En vurdering av denne tabell viser at i denne test utviste alle de testede produkter en høyere aktivitet enn piracetam, hvis virkning på hukommelsesproses-sene er velkjent. b) Virkningen på hukommelsesprosesser er også kjent ved reduksjon av spinalfiksasjonstiden, en test som er blitt beskrevet i litteraturen (T.J. Chamberlain et al., J. Neuro-Phusiol. 26 (1963, n°4), 662 - 673; C. Giurgea and F. Mouravieff-Lesuisse, Arch, Int. Pharmacodyn. 191 (1971, n°2), 279) som en elementær hukommelsesmodell og som gir farmakologisk reak-tivitet i god korrelasjon med klinisk fysiopathologi. Etter ensidig snitt av cerebellum i rotten, er det en stillings-asymmetri i bakpotene. Denne asymmetri kan vedvare, selv etter spinalsnittet, hvis dyret har passert en tilstrekkelig lanq tid i denne stillina.
Denne tid, som kalles spinalfikseringstiden, er 45 minutter under de her anvendte forsøksbetingelser.
Hvis på den annen side spinalsnittet utføres før utløpet av denne tidsperiode, for eksempel 35 minutter etter starten av asymmetrien, vil den sistnevnte forsvinne.
Intet dyr som ble behandlet med placebos bibeholdt asymmetri under disse betingelser.
I motsetning til dette vil et hvert produkt som tillater at rotten bibeholder asymmetri (således bevirker spinalfiksering) når spinalsnittet utføres etter' 35 minutter, blir betraktet som aktivt.
Intraperiotonal administrering av forbindelser av generell formel I ga de resultater som vist i etterfølgende tabell II. Forbindelsene ble alle testet ved en dose på 0,32 mmol. Den minimale aktive dose ble ikke etterstrebet, med unntak av forbindelse nr. 1 og for piracetam. For disse to forbindelser er det den minimale dose som er angitt i tabell II. Disse resultater viser på den ene side at forbindelse nr. 1 er mer aktiv enn piracetam, og på den annen side at allerede en dose på 0,32 mmol/kg har alle de andre forbindelser en aktivitet av samme størrelsesorden som piracetal, eller til og med høye-re. Ved "antall dyr" skal forstås antall dyr som reagerer positivt på testen, i forhold til antall dyr testet ved den angitte dose:
2. Beskyttelse mot aggresjoner av den hypoksiske type
Beskyttelse overfor aggresjoner av den hypoksiske type ble vist ved reduksjon av dødelighet fremkalt av en curaresubstans, hvis virkningstid er kort, nemlig oxydipentoniumklorid (Brevato-nal). Ved de anvendte doser bevirker denne curaresubstans en respirasjonsnedsettelse som i sin tur gir opphav til et hypoxy-hypercapnisk syndrom.
q En forbindelse som er istand til å beskytte hjernen under denne korte periode av hypoxia sikrer overlevelse. Forbindelsene ble administrert til grupper av 10 mus 1 time før injeksjon av curaresubstansen. Samtidig mottok en kontroll-gruppe på 10 mus fysiologisk saltvannløsning før curaresubstansen. Denne test er også blitt utviklet i søkerens laboratorier (se S. Levis et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 93 (1953, n°l), 46 - 54).
Intraperitonal administrering av forbindelser av generell formel I ga de resultater som er vist i etterfølgende tabell III:
Som det fremgår av tabellen utviser de testede forbindelser en langt høyere aktivitet enn piracetam ved.den samme
Toksisitet
De testede forbindelser har en bemerkelsesverdig lav toksisitet. Toksisiteten ved intraperitoneal administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i den etterfølgende tabell IV:
x Dose som bevirker død av 1 dyr av åtte i Irwin's test
(S. IRWIN, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959).
Ennvidere har de testede forbindelser også en lav toksisitet når de administreres intravenøst eller oralt til rotter, som vist ved de resultater som er angitt i etterfølgende tabell V:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser således høy aktivitet på sentralnervesystemet, i særdeleshet i det neuro-psykiatriske område. De er også av interesse som blodplateanti-aggreganter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres per os i form av faste eller flytende komposisjoner foreksempel i form av tabletter, piller, sukkerbelagte piller, gelatinkaps-ler, løsninger, syruper og lignende. Tilsvarende er komposisjonene som kan administreres parenteral farmasøytiske former som er kjent for dette formål, for eksempel vandige eller oljeaktige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
For recal administrering er komposisjonene generelt i
form av stikkpiller.
Farmasøytiske former slik som injiserbare løsninger, injiserbare suspensjoner, tabletter, drops og stikkpiller fremstilles etter kjente farmasøytiske metoder. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blandes med en farmasøytisk akseptabel,, ikke-toksisk fast eller flytende bærer og eventuelt med et disperge-ringsmiddel, et disintegrerende middel, et smøremiddel, et sta-biliseringsmiddel eller lignende. Konserveringsmidler, søtnings-midler, farvestoffer og lignende kan om ønsket tilsettes.
Tilsvarende er faste eller flytende farmasøytiske bærere som anvendes i disse komposisjoner velkjent. Faste farmasøytiske excipienter for fremstilling av tabletter eller kapsler innbefatter for eksempel stivelse, talkum, kalciumcarbo-nat, lactose, succrose, magnesiumstearat og lignende.
Prosenten av aktivt produkt i den farmasøytiske komposisjon kan variere innen vide grenser, avhengig av tilstanden og anvendelse og i særdeleshet av hyppigheten av administreringen. • Administrering til mennesker er i størrelsesorden tre ganger 50 mg pr. dag men kan om ønsket varieres fra 10. mg til 4 g pr. dag.
Eksempel på en galenisk komposisjon
Følgende er et ubegrenet eksempel på en formulering for en tablett:

Claims (21)

1. 1 f3-disubstituert urea eller 2-thiourea av formelen .
hvori , R2 , R^ , Rg, <R>7 og Rg uavhengig av et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1-4 carbonatomer, et alkenyl-radikal inneholdende 2-4 carbonatomer, et alkylenradikal som sammen med carbonatomet til hvilket det er bundet, danner en cycloalkanring inneholdende 5 eller 6 carbonatomer, et arylradikal eller et substituert arylradikal, R4 og R5 betegner uavhengig et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1 eller 2 carbonatomer eller et fenylradikal, n og q er uavhengig et helt tall fra 3 til 7, m og p er uavhengig 0, 1 eller 2 og X er et oxygen- eller svovelatom.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]~ urea.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[(hexahydro-2-oxo-lH-azetpin-l-yl)-methyl]-urea.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[(4-p-klorfenyl-3-methyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-urea.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[(5-methyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-urea.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[1-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl]-urea.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl]-urea.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1, 3-bis [2-(2-o.xo-pyrrolidino) -propyl] -urea.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[2-(2-oxo-pyrrolidino)-butyl]-urea.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-bis[(3-n-butyl-2-oxo-pyrrolidino)methyl]-2-thiourea.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[(hexahydro-2-oxo-lH-azepin-l-yl)méthyl]-3-[(2-oxo-pyrrolidino)methyl]-2-thiourea.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et 1,3-disubstituert urea eller 2-thiourea ifølge krav 1, karakterisert ved at et N-(aminoalkyl)-lactam av formelen
hvori R^ , R2 , R3 , R4 , n og m har de i krav 1 angitte betydninger, og et N-(aminoalkyl)lactam av formelen
hvori R^ , Rg, R^ , Rg, q og p har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med en (thio)carbonylforbindelse av formelen
hvori X har den i krav 1 angitte betydning og Y og Z hver er et halogenatom eller en imidazolylgruppe, eller hvor Y er et halogenatom og Z er et alkoxyradikal med 1-4 carbonatomer, i et inert medium i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen av formel
er fosgen eller (X=0; Y=Z=C1) eller thiofosgen (X=S; Y=Z=C1).
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen av formel
er 1,1'-carbonyldiimiadzol ]X=0; Y=Z=imidazolyl) eller l,l'-thiocarbonyldiimidazol (X=S; Y=Z=imidazolyl).
15. Fremgangsmåte ifølge krav 12,. karakterisert ved at forbindelsen av formel
er et alkylhalogenformiat (X=0; Y=halogen; Z^C^-C^-alkoxy).
16. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen av formel
er ethylklorformiat (X=0; Y=C1; Z-ethoxy).
17. Fremgangsmåte for fremstilling av et symmetrisk 1,3-disubstituert urea eller 2-thiourea ifølge krav 1, hvori R-^ = Rg, <R>2= R7'R3 = R8' R4 = R5' n = c3°gm =P'karakterisert ved at to mol av et N-(aminoalkyl)lactam av formelen hvori R^ , R2 , R^ , R , n og m har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med 1 mol av en (thio)carbonylforbindelse av formelen
hvori X har den i krav 1 angitte betydning, og Y og Z hver er et halogenatom eller en imidazolylgruppe, eller hvor Y er et halogenatom og Z er et alkoxyradikal med 1-4 carbonatomer, i. et inert medium i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av et symmetrisk 1,3-disubstituert urea ifølge krav 1, hvori X er oxygen, R^ = Rg, R2 = R7 , R3 = Rq, R4 = R^ , m = p og n q, karakterisert ved at et lactam-N-alkansyreklorid av formelen
hvori R-^ , R2, R^, R^, n og m har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med et organosilylnitrid hvoretter det foretas hydrolyse og selektiv decarboxylering av det resulterende lactam-N-alkan-isocyanat av formelen
hvori R^ , R2 , R3 , R^ , n og m har de i krav 1 angitte betydninger
19. Fremgangsmåte for fremstilling av et symmetrisk 1,3-disubstituert urea eller 2-thiourea ifølge krav 1, hvori R1 = Rg, R2 = R7 , R3 = Rg, R4 = R5 , m = p og n = q, karakterisert ved at 2 mol av et lactam av formelen
hvori R^ , R2 , R^ og n har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med 1 mol av 1,3-bis(hydroxyalkyl)-(2-thio)urea av formelen
hvori X, R4 og m har de i krav 1 angitte betydninger.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av et symmetrisk 1,3-disubstituert urea ifølge krav 1, hvori X er oxygen, R4 = R,- = hydrogen, m = p = 0, n = q, = Rg, R2 = R7 og R3 = Rg, karakterisert ved at 1 mol urea, 2 mol formaldehyd og 2 mol av et lactam av formelen
hvori R- ^, R2 , R3 og n har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med hverandre.
21. Farmasøytisk komposisjon, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av et 1,3-disubstituert urea eller 2-thiourea av formelen
hvori R^ , R2 , R^ , Rg, R^ og Rg uavhengig betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1- 4 carbonatomer, et alke-nylradikal inneholdende 2-4 carbonatomer, et alkylenradikal som sammen med carbonatomet til hvilket det er bundet, danner en cycloalkanring inneholdende 5 eller 6 carbonatomer, et arylradikal eller et substituert arylradikal, R^ og R^ betegner uavhengig et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende 1 eller 2 carbonatomer eller et fenylradikal, n og q er uavhengig et helt tall fra 3 til 7, m og p er uavhengige 0, 1 eller 2 og X er et oxygen- eller svovelatom, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO780431A 1977-02-10 1978-02-08 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-disubstituerte ureaer og 2-thioureaer NO780431L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5494/77A GB1582351A (en) 1977-02-10 1977-02-10 Disubstituted ureas and thioureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO780431L true NO780431L (no) 1978-08-11

Family

ID=9797264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780431A NO780431L (no) 1977-02-10 1978-02-08 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-disubstituerte ureaer og 2-thioureaer

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4216221A (no)
JP (1) JPS53101366A (no)
AT (1) AT359080B (no)
AU (1) AU516765B2 (no)
BE (1) BE863792A (no)
BG (2) BG29646A2 (no)
CA (1) CA1078858A (no)
CH (1) CH632999A5 (no)
CS (1) CS207603B2 (no)
DD (1) DD134097A5 (no)
DE (1) DE2805769A1 (no)
DK (1) DK57778A (no)
ES (1) ES466815A1 (no)
FI (1) FI66601C (no)
FR (1) FR2380262A1 (no)
GB (1) GB1582351A (no)
GR (1) GR66187B (no)
HU (1) HU176033B (no)
IL (1) IL54011A (no)
IN (1) IN148262B (no)
IT (1) IT1102355B (no)
LU (1) LU79047A1 (no)
NL (1) NL7801572A (no)
NO (1) NO780431L (no)
NZ (1) NZ186425A (no)
OA (1) OA05883A (no)
PH (1) PH14362A (no)
PL (2) PL204532A1 (no)
PT (1) PT67637B (no)
SE (1) SE426593B (no)
SU (2) SU936810A3 (no)
YU (1) YU29778A (no)
ZA (1) ZA78793B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792604A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 Gaf Corporation Manufacture of haloalkyl lactams
US5334720A (en) * 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19519498A1 (de) * 1995-05-27 1996-05-09 Hermann Trey Integriertes Diebstahl- und Transportsicherungssystem mit Alarmeinrichtung für mobile Gegenstände oder mobile Behältnisse
EP1706376B1 (en) * 2003-12-02 2009-03-04 UCB Pharma, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2015103756A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850529A (en) * 1955-03-28 1958-09-02 Pfizer & Co C Bis quaternary ammonia alkyl ureas
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
AT359080B (de) 1980-10-27
PL112570B1 (en) 1980-10-31
FI66601C (fi) 1984-11-12
FI66601B (fi) 1984-07-31
IL54011A (en) 1981-05-20
PT67637A (pt) 1978-03-01
IN148262B (no) 1980-12-27
BG29571A3 (en) 1980-12-12
ATA92578A (de) 1980-03-15
CA1078858A (en) 1980-06-03
US4216221A (en) 1980-08-05
DD134097A5 (de) 1979-02-07
IL54011A0 (en) 1978-04-30
PT67637B (pt) 1979-09-20
YU29778A (en) 1983-01-21
NL7801572A (nl) 1978-08-14
DE2805769A1 (de) 1978-08-17
ES466815A1 (es) 1978-10-01
DE2805769C2 (no) 1989-10-26
SE426593B (sv) 1983-01-31
OA05883A (fr) 1981-05-31
CS207603B2 (en) 1981-08-31
DK57778A (da) 1978-08-11
IT7848004A0 (it) 1978-02-10
BE863792A (fr) 1978-08-09
JPH0140027B2 (no) 1989-08-24
AU3315578A (en) 1979-08-16
SE7801403L (sv) 1978-08-11
ZA78793B (en) 1979-01-31
FR2380262A1 (fr) 1978-09-08
IT1102355B (it) 1985-10-07
FI780384A (fi) 1978-08-11
SU1097622A1 (ru) 1984-06-15
AU516765B2 (en) 1981-06-18
JPS53101366A (en) 1978-09-04
FR2380262B1 (no) 1982-04-23
PH14362A (en) 1981-06-03
LU79047A1 (fr) 1978-09-28
SU936810A3 (ru) 1982-06-15
GR66187B (no) 1981-01-21
PL204532A1 (pl) 1978-12-04
CH632999A5 (fr) 1982-11-15
GB1582351A (en) 1981-01-07
BG29646A2 (en) 1981-01-15
NZ186425A (en) 1980-04-28
HU176033B (en) 1980-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69736669T2 (de) Zelladhäsionsinhibitoren
JPH04103585A (ja) ピロリジン環を有する化合物
DK155278B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon samt 4-(p-methoxybenzoylamino)smoersyre til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade
SU1093245A3 (ru) Способ получени амидов лактам- @ -уксусных кислот
US2721197A (en) Bicyclic lactams
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
NO780431L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-disubstituerte ureaer og 2-thioureaer
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
US4162325A (en) N-substituted lactams
US3132151A (en) Specific substituted iminopyrrolidines
US3813387A (en) Sulphamoylphenyl pyrrolidinones
SU566521A3 (ru) Способ получени лактамов
Taborsky et al. Synthesis and preliminary pharmacology of some 1-methylindoles
Kruse et al. Single‐step conversion of aliphatic, aromatic and heteroaromatic primary amines into piperazine‐2, 6‐diones
US5688962A (en) Cyclization process for making oxazolikinones
US3637746A (en) Process for preparing n-aryl-alpha-oxocyclopolymethylene amines an related compounds
CN115477613B (zh) 一种合成2-氨基咪唑啉类化合物的方法
Borsus et al. A new synthetic method for 5-sulfonylimino-1, 4, 2-oxathiazoles
EP0820440B1 (en) Novel carbamate compounds having n-substituted thiocarbamoyl group and process for preparing the same
KR800000039B1 (ko) 4-옥소-2-이미다조리디닐리덴 우레아의 제조방법
Sato et al. The Reactions of 4-Thiazone Imine Hydrochlorides with Amines
Keller et al. Possible sedative agents. I. N-substituted piperazines
Sonnet et al. Compounds related to insect juvenile hormone. V. Derivatives of citronellol and citronellylamine
Kim et al. Cyclization Reaction of N-Aroyl-N'-(2-hydroxyethyl) ureas: One-Pot Synthesis of 1-Aroyl-2-imidazolidinones
Olovyanishnikova et al. Synthesis of N (N6)-exocyclic amino acid derivatives of 3-phenylisopropylsydnoneimine