DE2805769A1

DE2805769A1 - 1,3-disubstituierte harnstoffe und 2-thioharnstoffe

Info

Publication number: DE2805769A1
Application number: DE19782805769
Authority: DE
Inventors: Jean De Dr Lannoy
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1977-02-10
Filing date: 1978-02-10
Publication date: 1978-08-17
Also published as: SE426593B; PH14362A; AU3315578A; YU29778A; CH632999A5; FI66601B; IN148262B; FR2380262A1; FI66601C; FR2380262B1; NZ186425A; GB1582351A; ES466815A1; PL204532A1; LU79047A1; DE2805769C2; AT359080B; ZA78793B; BG29571A3; NL7801572A

Description

DR.A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F.MEYER

DIPL.-ING. (1934-1974) DIPL.-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80

LUCILE-GRAHN-STRASSE22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524 G24 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

9. Februar 1978 16.18.06

UCB, S.A.

4-, chauspee de Charleroi, Saint-Gillee-lez-Bruxellee

Belgien

1,3-dXFub?tituierte Harnstoffe und 2-T'hioh.arnptoffe

Die Erfindung betrifft neue Harnstoff- und Thioharnstoffderivate, die an jedem der beiden Stickstoffstome durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe substituiert rind, welche selbst an da? Stickstoffatom eine? gegebenenfalls substituierten Lactaa? gebunden pind. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herptellung dieper Verbindungen wie auch ihre Anwendung auf therapeutischem Gebiet.

Die erfindungpgemäßen neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I:

3 1 ti

R.-CH-(CH₀) -NH-C-NH-(CH₀)

(D

809833/1001

worin bedeuten: _t

R^-, Rp, R^, Rg, R„ und R_g unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen Λ bip 4 Kohlenstoffatome.aufweisenden AlkyIrest, einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkenylrept, einen Alkylenrest, welcher mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, einen Cycloalkanring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest,

R^ und R₁- unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen Λ bis 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest oder einen Fhenylrest,

η und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 3 bis 7, m und ρ unabhängig voneinander O, 1 oder 2, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

Wenn η und q die Werte 3» 4-, 5i 6 oder 7 besitzen, sind die Lactamgruppen der Verbindungen gemäß Formel I jeweils 2-Oxo-pyrrolidino-, 2-Cxo-piperidino-, Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl-, Hexahydro-2-0xo-1(2H)-azocinyl- bzw. Octahydro-2-oxo-1H-azonin-1-ylreste. Vorzugsweise haben η und q den Wert 3.

Die SubEtituenten R^, R~, R,, Rg, Rr₇ und Rg können alle Stellungen an den Lactamgruppen einnehmen. Als Beispiel für den Arylrest seien insbesondere der Phenyl- oder Naphthylrept genannt. Diese Einge können gegebenenfalls substituiert eein, z. B. durch Halogenatcme.

Die Verbindungen der Formel I besitzen besonders vorteilhafte, pharmazeutische Eigenschaften. Unter anderem zeigen sie eine günstige Aktivität bei Gedächtnisprozessen und eine Schutzaktivität gegenüber Aggressionen von Hypoxietyp. So finden sie eine erste Anwendung bei der Geropsychiatrie, ein Gebiet,

809833/1001

bei welchem hauptsächlich Gedächtnisstörungen auftreten, die sowohl auf Veränderungen der Zellen al? Folge des Alter? als auch auf eine Verminderung der Zufuhr von Sauerstoff zum Gehirn al? Folge von einmaligen oder wiederholten Gefäßbrüchen auftreten, siehe hierzu z. B. V. C. Hachinski, The Lancet, II (197²I-), S. 207. Die Verbindungen der Formel I finden ebenfalls eine interessante Anwendung auf zahlreichen anderen Gebieten wie beispielsweise der Verhütung oder der Behandlung von cerebro-vasculären oder cardio-vascularen Anfällen, posttraumatischen oder toxischen Komazuptänden, Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, Schwierigkeiten bei der Konzentration beim Benken usw.. Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vorteilhafte Aktivität auf dem Gebiet der Plättchenaggregation auf. Tatsächlich sind sie Antimittel gegen Plättchenaggregationen, und sie können daher eine Anwendung bei der Behandlung von Myokardinfarkten finden, welche aus einer Hyperaggregationsfähigkeit oder einer Hyperadhäsionsfähigkeit der Plättchen herrühren, weiter bei extrakorporalen Zirkulationen oder bei der Verwendung von Gefäßprothesen oder auch bei der Behandlung von thromboeoibolischen krankheiten oder einer Hyperaggregationsfähigkeit der Koronargefäße.

Ep pind bereits Verbindungen bekannt, welche Eigenschaften des gleichen Typs aufweisen, und insbesondere die Verbindung Piracetam = 2-Cxo-i-pyrrolidinacetamid, siehe britische Patentschrift 1 039 11J. Diese Verbindung weist jedoch den Nachteil auf, daß sie nur bei erhöhten Dosen wirksam ist. Eine der Aufgabender Erfindung ist daher die Schaffung von Verbindungen mit den gleichen vorteilhaften 'Eigenschaften wie Piracetam, wobei diese jedoch bei geringeren Dosen aktiv rind.

803833/1001

- J* -10

Da= allgemeine Verfahren zur Herstellung der 1,3-disubstituierten Harnstoffderivate "bzw. 2-£hioharnF.toffderivate der Formel I "besteht darin, ein Ii-(Aminoalkyl)-lactam der Formel II und ein !!-(Aminoalkyl)-lactam der Formel III mit einer Carbonyl verbindung bzw. Thiocarbonylverbindung der Formel IV in einem inerten Medium in Anwesenheit eines basischen Kondensationsnittel gemäß dem folgenden Reaktion?schema umzusetzen:

+ YH + ZH

(IV) (III)

wobei in diesen Formeln n, a, p, q, S- bis Eg und X die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und Y und Z jeweils ein Halogenatom oder, eine ImidaζοIy!gruppe sind, oder auch Y ein Halogenatom bedeutet und Z ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Wenn die Substituenten 1* und Z Halogenatome sind, ist die Verbindung der Formel IV vorzugsweise Phosgen (X=O, Y=Z=Cl) oder Thiophosgen (X=S, Y=Z=Cl).

Wenn die Subetituenten Y und Z jeweils eine Imidazolylgruppe bedeuten, stellt die Verbindung der Formel IV Λ ,1'-Carbonyldiimidazol (X=O, Y=Z=Imidazolyl) oder 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (X=S, Y=Z=Imidazolyl) dar.

Wenn Y ein Halogenatom ist und Z einen Alkoxyrest mit 1 bis A- Kohlenstoffatomen darstellt, ist die Verbindung der Formel IV ein Alkylhalogenformiat, vorzugsweise Äthylc-hlorforniat.

809833/1001

ΛΛ

Zusätzlich zu dem allgemeinen Verfahren zui· Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie es zuvor beschrieben wurde, gibt es noch besondere Verfahrensweisen zur Herstellung von symmetrischen Verbindungen der Formel I, d.h. Verbindungen, in denen S. = Rg, Ep=Rr₇, R^-Rg, R^=R₁-, n=q und m=p sind.

Gemäß einer ersten Verfährensvariante wird wie bei dem allgemeinen Verfahren vorgegangen, wobei jedoch zwei Mol eines N-(Aminoalkyl)-lactams der Formel II mit einem Mol einer (Thio)carbonylverbindung der Formel IV umgesetzt werden, wobei die Arbeitsbedingungen die gleichen wie bei dem zuvor beschriebenen, allgemeinen Verfahren sind.

Gemäß einer anderen Variante, welche auf die Herstellung von symmetrischen 1,3-disubstituierten Harnstoffen (X=Saueretoff) beschränkt ist, läßt man ein Lactam-IT-alkancarbonsäurechlorid der Formel V mit einem Organosiliziumazid wie beispielsweise Trimethylsilylazid reagieren, wobei das erhaltene Lactam-N-alkanisocyanat der Formel VI hydrolysiert und decarboxyliert wird (selektiv), und zwar nach folgender Gleichung:

Azid

C=O

R₁₁-CH-(CH₀) -N-OO

*r C. Bl

(VI)

2H₂O

(D

+ co_r

symmetrisch (X=O)

wobei in diesen Formeln R^ bis R^, η und m die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.

809833/1001

Gemäß einer weiteren Variante, welche auf die Herstellung von symmetrischen, 1,3-dipubstituierten (2-Thio)harnstoffen beschränkt xFt, läßt man zwei Mol eine? Lactam?, der Formel VII mit 1 Mol eine? 1,3-Bis-(hydroxyalkyl)-(2-thio)-harnFtoff?= der Formel VIII nach folgender Gleichung reagieren:

OO

(vir)

(vur)

symmetrisch

wobei in diesen Formeln Ε.« bis R^, m und η und X die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.

Schließlich kann man gemäß einer weiteren Variante, welche auf die Herstellung von pymmetripchen 1,3-dii=ubi=tituierten Harnstoffen mit X=SauerEtoff, R^=Ec=H, m=p=O bepchränkt i?t, Λ KoI Harnstoff, 2 Mol Formaldehyd und 2 Mol. eine? Lactam? der Formel VII zupammen gemäß folgender Gleichung umpetzen:

Il

jP Γι saurer

+ 2 H-Q + H₂If-C-IIH₂

Katalysator

wobei in diesen Formeln Bedeutung besitzen.

^{und n}

■> (I) +

symmetrisch (X-O)

zuvor angegebene

Bestimmte R^-, Rp"'
lactame der Formel II oder

^~» K^,-substituierte IT-(Aminoalkyl)- -* K^-j Eo-> Rg-substituierte

809833/1001

N-(Aminoalkyl)-lactame der Formel III, welche Aupgangpverbindungen zur Synthese von Verbindungen der Formel I Find, wurden bereit? in der Literatur beschrieben. So wurde z. B. 1-(2-Aminoäthyl)-2-pyrrolidininon von V. Reppe et al. in Liebigß Ann. ^S (1955), S. 2OJ und 1-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon in Chetn. Abstr. j?£ (1959),Nr, 4816 beschrieben. Die noch nicht in der Literatur beschriebenen Ausgangsverbin- * düngen können nach einer der folgenden, an pich bekannten Methode hergestellt werden:

- Weg a: Ammonolyse einer Halogenverbindung

- Weg b: Hofmann-Reaktion an einem Amid,

- Weg c: Reduktion eine? Nitrils.

Bei jedem der Wege a, b und c werden die Kalogenverbindung, die Amidverbindung und da? Kitrilderivat au? den entsprechenden R*-, Rp-, R^-Pubstituierten bzw. Rg-, Rn-, Rg- substituier ten Lactamen erhalten.

Experimenteller Teil:

I. Herst ellung von 17-(Aminoalkyl) -lactamen der Formel II 1.1 -^SS⁰¹¹⁰IiZSS 2^B^e£ Halogenyerbindung (Weg a) 1.1.1 Herstellung von N-Hydroxymethyl-lactamen Diese Arbeitsweise ist bereits in der Literatur beschrieben, siehe z. B. Chem. Abstr. j?4 (1960), Nr, 1286 e, und sie wurde wie folgt modifiziert: Eine wäßrige Lösung von 35 %igem Formaldehyd wurde zu einer mit Natriumhydroxid basisch genachten Lösung des Lactams in Äthanol mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, daß die Temperatur 40 ⁰C nicht überstieg. Das Gemisch wurde anschließend zum Sieden unter Rückfluß gebracht, dann unter verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthanol aufgenommen und erneut

809833/1001

eingeengt, um die letzten Spuren von^V/asper und Formaldehyd zu entfernen.

Auf diepe V/eise wurde beispielsweise 1-Hydroxy ei e thy I-2-pyrrolidinon wie folgt hergestellt:

In einen 20-1-Dreihalskolben wurde eine Lösung von 1355 g = 15,94 mol 2-I^;yrrolidinon und 3Og= 0,75 ciol Natriumhydroxid in 2,8 1 absolutem Äthanol eingegeben. Langpam wurden 5250 g = 5&i35 fflol einer wäßrigen 55 %igen Formaldehydlösung hinzugesetzt. Die Temperatur de? Reaktionsmediump stieg im Verlauf der Zugabe fortschreitend an und stabilisierte pich bei 40 ⁰C. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Löpung während 5i5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß gebracht. Das Äthanol und der Fornaldehydiiberpchuß wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 1,2 1 warmem, abpolutem Äthanol aufgenommen, und die LöVung wurde durch Filtration über eine Filtrierhilfe (Hyflo-cel) aufgehellt. Dap Lopungprnittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückptand wurde in der ninimalmenge von Ipopropanol umkriptallipxert. Ep vnarden 1575 g (Ausbeute 86 %) 1-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon erhalten; F. 83-S4 ⁰C.

ΙΕ-Spektrum (Or) in cm"¹: 3280, 2990, 295C, 2900, 1665, 1395, 1045.

In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) Hexahydro-1-hydroxymethyl-2K-azepin-2-on (Ausbeute 47 %); IR-Spektrum (KBr) in cm"¹: 3260, 2940, 2840, 1630, 1030.

Diese Verbindung ipt bereit? in der Literatur beschrieben: R. E. Benren und T. L. Cairn.=·, J.Am.Chem.Soc., 2P_ (1948), o. 2-^5-8.

b) i-Eydroxymethyl-2-piperidinon (Ausbeute 90 fo) ; IR-Spektrum (i'ils) in cm"¹: 332C, 2940, 2S7G, 1630, 1045.

«09833/1001

c) 1-Eydroxymethyl~5-methyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 78 %); IR-Spektrum (Film) in Cm"¹: 3360, 2970, 2900, 1680, 1630.

d) CctahydrO-1-hydroxymethyl~2H-azonin-2-on (Ausbeute 95 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3340, 2930, 2870, 1630, 1040.

e) Hexahydro-1-hydroxymethyl-2(1H)-azocinon (Ausbeute 99 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3340, 2930, 2880, 1630, 1040.

f) 4-p-Chlorphenyl-1 -hydroxyraethyl^-methyl^-pyrrolidinon (Ausbeute 59 %); IR-Spektrum (Film) in cm" : 3360, 3020, 2970, 2930, 2880, 1680, 1040, 910, 890.

g) 1-Hydroxymethyl-^,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 45 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3360, 2970, 2930, 2870, 1670, 1040.

h) 1-Hydroxymethyl-4,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 78 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3350, 2970, 2950, 2880, 1750, 1420, 1045.

i) 3-Allyl-1-hydroxymethyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 85 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3400, 3080, 2980, 2950, 2900, 1680, 1435, 1275, 1040, 700.

j) 1-Hydroxymethyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute

■ 71 %); IR-Spektrum (KBr) in cm"¹: 3270, 2955, 2880, 1685, 1440, 1025, 710, 660

k) 3-A'thyl-1 -hydroxymethyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 92 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3380, 3060, 2970, 2880, 1675, 1460, 765, 700.

l) 5-p-Chlorphenyl-1-hydroxymethyl-2-piperidinon (Ausbeute 83 %); IR-Spektrum (KBr) in cm"¹: 3300, 2990, 2940, 2880, 1630, 1440, 1050, 840, 830.

m) 1-Hydroxymethyl-5,5,5-trimethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 55 %)\ IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3370, 2970, 2930, 2870, 1670, 1045.

809833/1001

η) 2-Hydro3ymethyl-3-methyl-2-azaspiro[4.5^ -decan-1 -on.

(Ausbeute 91 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 5380,

2970, 2930, 2S60, 1675, 14-50, 1010. ο) 3-Butyl-1-hydroxymetliyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 99 %);

IR-Spektrum (PiIa) in cm"'¹: 3370, 2960, 2880, 1680, 1465.

1.1.2 Herstellung von N-Chlormethyl-lactamen a) i-Chlormethyl-2-piperidinon

Zu einer Lösung von 903 g = 7 mol 1-Hydroxymethy1-2-piperidinon in 6000 ml wasserfreiem Be'nzol wurden tropfenweise unter starkem Rühren 618 ml = 8,6 mol Thionylchlorid hinzugesetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur 10 ⁰C nicht überstieg. Nach . der Zugabe wurde die Reaktion für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur ablaufen gelassen. Das Gemisch wurde über eine Filtrierhilfe (Hyflo-cel) filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft, dann unter dreimaliger Wiederholung in wasserfreiem Benzol aufgelöst, wobei die benzolische Lösung jedesmal unter vermindertem Druck eingedampft wurde, um die letzten Spuren des Thionylchlorids und der Chlorwasserstoffsäure (welche sich im Verlauf der Reaktion bildete) zu vertreiben. Der ölartige Rückstand wurde zunächst unter vermindertem Druck von 15 mm Hg entgast, dann durch Destillation gereinigt, 143-14-5 ⁰C unter 15 mm Hg. Auf diese Weise wurden 640 g = 4,34 mol i-Chlormethyl-2-piperidinon erhalten (Ausbeuti
2950, 2870, 1660.

erhalten (Ausbeute 62 ⁰Jo); IR-Spektrum (Film) in cm"

Die folgenden N-Chlormethyl-lactame wurden nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt:

b) i-Chlormethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 87 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3038, 2970, 2885, I7OO, 1260.

8Q9833/1001

c) 1-Chlormet]iyl~3iexa]iydro-2H-azepin-2-on ,(Ausbeute 99 %) K. 118-120 °C/3,5-4 mm Hg. Diepe Verbindung i?t bereit? in der Literatur beschrieben, piehe F. L. Sidel'kovskaya et al., Chem. Ab?tr. j?4 (1960), 1286.

d) 1-Chlormethyl-hexahydro-2(iH)-azocinon (Ausbeute 52 %); ΙΕ-Spektrum (Film) in cm"¹: 2950, 2860, 1660

e) 1-Chlormetliyl-octahydro-2H-azonin-2-on (Ausbeute 81 %); IR-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3020, 2930, 2882, 1660, 1255.

f) 1-Chlormetiiyl-5-methyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 54 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 2970, 2880, 1740.

g) 1 -Chlormethyl ^-p-chlorphenyl^-methyl^-pyrrolidinon (Ausbeute 68 %)\ IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3030, 2970, 2930, 2870, 1710,"900, 830.

h) 1-Chlormetb.yl-3,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 77 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹:' 2970, 2930, 2880, 1700.

i) 1-Chlormethyl-4,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 26 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 2970, 2930, 2880, 1715.

j) 3-Allyl-1-chlormethyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 91 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3060, 3040, 2980, 2950, 2890, 1710, 1270, 700.

k) 1-Chlormethyl-4-phenyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 96 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3060, 3Ο3Ο, 2980, 2950, 2880, 1715, 1255, 765, 700

l) i-Chlormethyl^-äthyl^-phenyl^-pyrrolidinon (Ausbeute 78 °/o)\ IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3060, 3040, 2970, 2880, 1770, 1265, 765, 700.

m) i-Chlormethyl^-p-chlorphenyl^-piperidinon (Ausbeute 46 %); IR-Spektrurn (Film) in cm"¹: 3040, 2940, 2900, 1670, 1480, 830, 800.

n) 1-Chlormethyl-3,5,5-trimethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 34%); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 2970, 2940, 288C,

809833/1001

28C5769

AS.

ο) 2~Chlorniethyl-3-niethyl-2-asaspiro[4.5J-decan-1-on (Ausbeute 93 %)j IR-Spektrua (Film) in cm~ : 2970, 2930, 2860, 1710, 1450.

p) 5-n-Butyl~1-chlormethyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 62 °/o) \ IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 2960, 2880, 1720.

I.I.3 Herstellung von K-(Aminomethyl)-lactamen Die Amnonolyse eines Π-Chlormethyl-lactams wurde durchgeführt, indem langsam unter starkem Rühren eine Lösung dieser Verbindung in Toluol in einem großen Überschuß von flüssigem Ammoniak bei -30 ⁰C eingeführt wurde. Die Reaktion ist von der Bildung von Ammoniumchlorid begleitet, das ausfällt. Der Ammoniak wird anschließend abgedampft, die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck destilliert, um das Toluol zu entfernen. Das auf diese Weise erhaltene iT-(Aminometh7/l)-lactam kann als solches zur Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, a) 1-Aminomethyl-hexahydro-2(1K)-azocinon.

Eine Lösung von 526,8 g = 3 raol 1-Chlorraethyl-hexahydro-2(1H)-azocinon in 1,5 1 wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter starkem Rühren zu 2 1 flüssigem Ammoniak zugesetzt. Nach der Zugabe wurde der Ammoniak abgedampft, dap Ammoniumchlorid wurde durch Filtration abgetrennt und die zurückbleibende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölartige Rückstand wurde zweimal in 1 1 wasserfreiem Toluol aufgenommen und jedesmal wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese V/eise vrarden 4-63,3 g = 2,97 nol eines gelben, trüben Öle? erhalten (Ausbeute 99 %)\ IR-Spektrun: (Film) in cm"¹: 3400, 3320, 293O, 2860, 1635, 14-70.

In der gleichen V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

^09833/1001

b) i-Aminomethyl-2-pyrrolidin.on (Ausbeute 98 %); IR-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 33SO, 33^0, 2940, 2880, 1675, 1470, 126C.

c) 1-Aniinometliyl-2-piperidinon (Ausbeute 9S %); IR-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3380, 294-0, 2870, 1635.

d) 1-Aminomethyl-hexahydro-2H-azepin-2-on (Ausbeute

89 %); ΙΕ-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3390, 3320, 2940, 2860, 1640, 14-90, 1440.

e) i-Aminomethyl-octahydro^H-azonin^-on (Ausbeute 46 %); ΙΕ-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3395, 3320, 2930, 2880, 1630, 1440.

f) i-Aminomethyl-^-p-chlorphenyl^-niethyl^-pyrrolidinon (Ausbeute 95 %)5 IH-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3380, 3Ο3Ο, 2980, 293Ο, 2870, 1680, 830, 87Ο.

g) 1-Aminomethyl-5-metliyl-2-pyrrolidinon (Auebeute 52 %); IR-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3380, 3320, 2970, 2880, 1680.

h) 1-Aminometliyl-4-plienyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 98 %); IR-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3360, 3310, 3030, 2970, 2940, 2870, 1660, 1260, 700, 650.

i) i-Aminomethyl-J-äthyl-^-phenyl^-pyrrolidinon (Ausbeute 70 %); IH-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3380, 3320, 2960, 2940, 2880, 1680, 1490, 770, 700.

J) 1-Aminomethyl-4-,5-dimethyl-2-pyrrolidinon (Auebeute 65 #); IR-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3380, 3320, 297C, 293O, 2880, 1680, 1260.

k) 3-Allyl-1-aminomethyl-3-phenyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 90 %); IR-Spektrun (PiIm) in cm"¹: 3390, 3220, 3Ο6Ο, 2980, 2940, 2880, 1680, 1250, 7CO.

1) 1-Aninomethyl-5-p-chlorphenyl-2-piperidinon (Ausbeute 87 %); IR-Spektrum (PiIm) in cm"¹: 3380, 3300, 2940, 29OO, 2870, 1670, 1490, 830, 810.

m) 1-Aminomethyl-3-n-T;utyl-2-pyrrolidinon (Ausbeute 89 %); ΙΕ-Spektrum (FiIa) in cm"¹: 3380, 3320, 2960, 2880, 1680, 1495, 1460.

809833/1001

η) i-Aminomethyl^^^-trimethyl^-pyrrolidinon (Aus-"beute 57 %)\ IS-Spektrum (Film) in cm : 3390, 3320,

2970, 2930, 2S7C, 1680.
ο) 2-Aminomethyl-5-3ethyl-2-azaspiroL4.5]-decan-1-on

(Auebeute 95 %)', IH-Spektrum (Film) in cm"'¹: 3390, 3320, 2970, 293C, 2860.

1.2 Hof mann-Heakt ion_an_ einem_Amid_ £Weg_b_2

a) Herstellung von -i-Aminomethyl-5-phenyl-2-pyrrolidinon. Zu einem Gemisch, bestehend aus einer Lösung von 21,8 g =0,1 mol 2-0xo-5-phenyl-1-pyrrolidinacetamid und einer Lösung von 15,2c g = O,3S2 mol Natriumhydroxid in 250 ml Wasser, wurden unter starken Rühren 19,98 g = 0,125 mol -Brom hinzugegeben, wobei darauf geachtet .wurde, daß die Temperatur 10 ⁰C nicht überstieg. Nach der Zugabe wurde das Reaktion?gemisch für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und für 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde es lyophilisiert, und der Rückstand, behandelt mit 500 ml absolutem Äthanol,wurde filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Die äthanolische Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in Kethylenchlorid aufgelöst, über einer Piltrierhilfe (Kyflo-cel) filtriert, und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne unter vermindertem Druck abgedampft. Auf diese Weise wurden 13,7 g = 0,072 mcl i-Aminomethyl^-phenyl^-pyrrolidinon erhalten (Ausbeute 72 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3350, 3060, 2950, 1670, 760, 735, 700.

Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

b) i-Aminomethyl-2-pyrrolidinon, d. h. die gleiche Verbindung wie zuvor unter 1.1.3· b) angegeben (Ausbeute 68 %)

809833/1001

c) 1-(1-Aminopropyl)-2-pyiTolidiiiorL

Diese Verbindung wurde als solche ohne Isolierung verwendet.

d) 1 -(1-Aminoäthyl)-2-pyrrolidinon.

Diese "Verbindung wurde als solche ohne Isolierung verwendet.

e) i-(a-Aminobenzyl)-2-pyrrolidinon.

Diese Verbindung wurde als solche ohne Isolierung verwendet.

a) Herstellung von 1-(2-Amino-1-methyläthyl)-2-pyrrolidinon.

Zu einer Lösung von 1Jg= O,O°A mol a-Methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetonitril in 250 ml Methanol wurden 0,1 g Natriumhydroxid und 1 g Raney-Nickel hinzugegeben. Die Hydrierung bei gewöhnlicher Temperatur und unter gewöhnlichem Druck wurde so lange durchgeführt, bis keine weitere Absorption von Wasserstoff mehr auftrat, und der Katalysator wurde durch Filtration über einer Filtrierhilfe (Hyflo-cel) abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 9,2 g = 0,065 mol 1-(2-Amino-i-methyläthyl)-2-pyrrolidinon erhalten, das als solches bei der weiteren Synthese eingesetzt wurde (Ausbeute 69 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3380, 2970, 2930, 28?0, 1670, 1290.

In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

b) 1-(2-Aminoäthyl)-2-pyrrolidinon (Ausbeute 57 %); IR-Spektrum (CHCl₇) in cm"¹: 3380, 2990, 2940, 2870, 1660, 1290.

c) 1-[1-(Aminomethyl)-propyl1-2-pyrrolidinon (Ausbeute 75 %); IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3370, 2960, 2930, 2870, 1670.

809833/1001

II. Herstellung von Verbindungen der Formel I

alkyl)-lactame der formel II

II.1.1 Einwirkung von Phosgen

a) 1,3-3isC(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnFtoff (Verbindung Kr. 1)

Variante 1:

Zu einer Lösung von 802 g = 7»03 niol 1-Aminoraethyl-2-pyrrolidinon und 521,2 g = 5»16 mol Triäthalamin in 5 1 wasserfreiem Methylenchlorid, gehalten auf -10 ⁰C, wurde langsam und unter starkem Rühren und Beachten, daß die Temperatur 5 ⁰C nicht überstieg, eine Lösung von 232,2 g = 2,347 mol Phosgen in 1 1 ebenfalls auf -10C abgekühltem Methylenchlorid hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde dap Reaktion.pgesiie.ch langsam auf Umgebungstemperatur konmengelsssen, dann wurde es erneut auf -10 ⁰G abgekühlt, und ep wurde gasförmiges Ammoniak in das Medium eingeführt, um das Triäthylamin aus seinen Hydrochlorid freizusetzen. Ep bildete sich Ammoniumchlorid, das abfiltriert wurde (hiervon wurden 123 g gewonnen, d. h. 98 % de? theoretischen Gewichtes), und die zurückbleibende Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 1 Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 384 g (Ausbeute 64, & ?i) reiner 1, 3-BisC(2-oxo-pyrrolidino)-methyl] -harnstoff erhalten; F. 184,5 ⁰G.
Analyse auf C^H^gH^O, (Mol.Gew. = 254) berechnet C = 51,9 K= 7,1 H = 22,0 % gefunden C = 51,9 H = 7,0 Ii = 21,9 % IR-Spektrum (I3r) in cm"¹: 335C, 2900, 16S0, 1645, 1565-

$09833/1001

Variante 2: \

Zu 20,6 g = 0,18 mol 1~Aminomethyl-2-pyrrolidinon in 100 ml Methylenchlorid wurden 50 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumcarbonatlösung hinzugegeben. Zu dieser Suspension wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung von 5,95 g = 0,06 mol Phosgen in 50 ml Methylenchlorid hinzugesetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb von 10 ⁰C blieb. Nach der Zugabe wurde das Rühren bei Umgebungstemperatur während 4 Stunden fortgeführt. Die wäßrige Phase wurde dekantiert, lyophilisiert, dann mehrmals mit Methylenehlorid extrahiert. Die org. tischen Extrakte wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in der minimalen Menge von Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei auf diese Weise 7»2 g = 0,0283 mol an reiner Verbindung Nr. 1 erhalten wurden, welche die gleichen Eigenschaften wie zuvor aufwies (Aus-'beute 47,2 %).

Variante 3i

Zu einer Lösung von 27 S = 0,145 mol 1 -Aminomethyl-2-pyrrolidinon und 57 S = 0,72 mol wasserfreiem Pyridin in 300 ml Methylenehlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 3,6 g = 0,036 mol Phosgen in 100 ml Methylenehlorid hinzugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur des Reaktionsmediums 0 ⁰C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurde es unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, wobei als Elutions.mittel ein Gemisch aus Chloroform-Methanol (10:1) verwendet wurde. Das erhaltene Produkt wurde in der minimalen Menge von

809833/1001

Isopropylalkohoi umkrxEtallipxer"^. Auf diese Weise wurden 3,5 ε = C, 0138 mol der Verbindung ITr. 1 erhalten, welche die gleichen Eigenschaften wie zuvor besaß (Ausbeute 3S %).

b) 1 -C (2-Oxo-pyrrolidino)-methyl]-3-E 3-(2-oxo-pyrrilidino) ■ propyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 2) In eine auf -70 C abgekühlte Lösung von. 5,55 S = 0,056 mol Phosgen wurden aufeinanderfolgend 12,42 g = 0,123 mol Triäth lamin und 6,39 g = 0,056 mol i-Aninomethyl-2-pyrrolidinon, aufgelöst in 20 ml Methylenchlorid, eingeführt. Das Gemisch wurde für 30 Kinuten gerührt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur -60 C nicht überstieg. Anschließend wurde eine Lösung von 7,97 ε = 0,056 mol 1-(3-Aninopropyl)-2-pyrrolidinon in 20 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Suspension für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend auf -60 ⁰C abgekühlt, auf die Temperatur, bei welcher da? Triäthylaminhydrochlorid kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über einer Kieselerderäule (Elutionsmittel = Aceton-Nethanol, Verhältnis = 96:4) chromatographiert. Ep wurden 3^ g 1-C(2-0xo-pyrrolidino)-methyl]-3-[3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl]-harnstoff in Form eines Cles gewonnen (Ausbeute 19,6 %). Analyse auf C^H^N^O, (Mol.Gew. = 282) berechnet: C = 55,3 H = 7,9 N= 19,8 % gefunden: C = 55,3 H= 7,9 N = 19,1 % ΙΕ-Spektrum (FiIn) in cm"¹: 3380, 2970, 2930, 1680, 1550, I5OO.

809833/1001

In der gleichen Weise wurden die*folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:

c) 1,3-BxF[(2-oxo-piperidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 3)

(Ausbeute 34 %)5 E. = 161-2 ⁰C Analyse auf C^^^gN^O,

berechnet: . C = 55,3 H = 7,8 N= 19,8 % gefunden: G = 55,0 H = 7,9 N= 19,9 %

d) 1,3-Bis-[(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 4) (Ausbeute 34 %) 1. 169-70 ⁰C Analyse auf C^,-H₂₆N^O,

berechnet C = 58,1 H = 8,5 N = 18,1 % gefunden C = 58,9 H = 8,5 N = 18,1 %

e) 1,3-Bis-C(hexahydro-2-oxo-1(2H)-azocinyl)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 5) (Ausbeute 4-1 %) F. 224-5 ⁰C. Analyse auf C^,-,H₅₀N^O₅

berechnet	C	= 60	,3	H = 8	,9	N	= 16	,5	%
gefunden	η	= 60	,4	E = 8	,8	N	= 16	,5	%

f) 1,3-Bis-[(octahydro-2-oxo-IH-azonin-i-yl)-methyl]-harnstoff (Verbindung ITr. 6) (Ausbeute 48 %) F. 207-8 ⁰G

Analyse auf C	19^H:	₅₄N₄0	3	K = 9,	4-	N	= 15,	3	%
berechnet	C	= 62	,3	H = 9,	4	N	= 15,	3	%
gefunden	-1 ./	= 62	,0

g) 1,3-Bis-C(4-p-chlorphenyl-3-methyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 7) (Ausbeute 36 $0 S. 202-3 ⁰C
Analyse auf Cp₁-H^CIpN₄O₃

berechnet C = 59,6 K = 5,6 H » 11,1 Cl = 14,1 ?l ⁸0 9 8 3 H = 5,5 H « 11,0 Cl = 14,7 ^C.A

ZL

h) 1,3-BisL(5-methyl-2-oxo-pyrrolidlno)-niethyl]-harnstoff (Verbindung Nr. δ)
(Ausbeute 7 %) Έ. 120-1 ⁰C
Analyse auf C^HppN^O^

berechnet C = 55,3 H = 7,9 U = 19,9 % gefunden C = 55,3 H= 7,8 N » 19,7 %

i) 1,3-Bis[(2-oxo-5-phenyl~pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung ITr. 9)
(Ausbeute 33 %) F. 19O-2 ⁰C

Analyse auf (	^;23^i:2(	67,	3	K	= 6	N =	13	,8 %
berechnet	C =	67,	9	H	= 6	IT =	13
gefunden	C =	3

j) 1,3-Bi?[1-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl]-harnFtoff (Verbindung Nr. 10)
(Ausbeute 52 %) F. I3O-I ⁰C
Analyse auf C^Hp^N^O,

berechnet C = 58,0 K = 8,4 Il = 18,1 % gefunden G = 57,9 H = 5,5 H = 17,9 %

k) 1,3-BiF[i-(2-oxo-pyrrolidino)-äthyl]-harnFtoff (Verbindung ITr. 11)
(Ausbeute I5 ^c/o) F. 158-9 ⁰G
Analyse auf C^^H^^N^C^

IT = 19,8 % K = 19,7 %

1)1,3-Bi?.[(2-oxo-4-phenyl-pyrrolidino)-methyl ]-harnstoff (Verbindung Nr. 12)
(Ausbeute 60 %) F. 188-9 ⁰C
Analyse auf C^-K^^Ii^C^

berechnet C = 68,0 E = 6,4 IT = 13,8 %

gefunden C = 68,0 H = 6,5 N = 13,8 %

809833/1001

berechnet	^,	3	H	= 7	,9
gefunden	55,	CVl	E	= 7	O

m) 1 ,3-Bis[(3-äthyl-2-oxo-3-phenyl-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 13) (Ausbeute 64 ^c/o)
Analyse auf C₂₁-JjL₄IT₄O, berechnet C = 70,1 H = 7,4 N = 12,1 # gefunden C = 69,3 H= 7,0 N = 11,7 %

IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3360, 3060, 2980, 2950, 2880, 1680, 1560, 760, 700.

n) 1,3-Bis[(4,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 14) (Ausbeute 22 %)

IR-Spektrum (Film) in cm"¹: 3350, 2970, 2880, 1710, 1670, 1550.

o) 1,3-BisC(3-allyl-2-oxo-3-phenyl-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 15) ■(Ausbeute 36 £) F. 134-5 ⁰C

Analyse auf C	"29¹	^J34^N4	°3	H =	7	,0	N	= 11	,5	%
berechnet	C	= 71	,6	H =	7	,0	N	= 11	,5	%
gefunden	C	= 71	,5

ρ ) 1,3-3is C ( 5-p-ciilorpheny 1-2-oxo-piperidino ) -methyl] harnstoff (Verbindung Nr. 16) (Ausbeute 56 70) F. 202-3 ⁰C Analyse auf C₂CH^gCl₂IT₄C₇

berechnet C = 59,6 E = 5,6 N = 11,1 Cl = 14,1 %

gefunden C = 59,6 H = 5,7 N = 11,1 Cl = 14,0 ?ä

q) 1,3-BisC(3-methyl-1-oxo-2-azaFpiro[4.5]-dec-2-yl)-methyl]-hamptoff (Verbindung Nr. 17) (Ausbeute 46 %) F. 152-3 ⁰C

Analyse auf C„H-,cN..O-j O ?c 4 3

berechnet C = 66,0 H = 9,2 N = 13,4 %

gefunden C = 66,0 E = 9,2 N = 13,3 %

«09833/1001

r) 1 , 3-BiF[(5,5, ^-triciethyl-2-oxo-p^rrolidino) -methyl] harnstoff (Verbindung Nr. 18) (Ausbeute 45 %) Έ. 156-9 ⁰G
Analyse auf C^-I-'N^C,

berechnet C = 60,3 H = 8,9 N = 16,5 %

gefunden C = 60,3 H = 8,9 N = 16,5 %

s) 1,3-Bis[a-(2-öxo-p;yrrolidino)-benzyl]-harnstoff (Verbindung Er. 19)
(Ausbeute 33 %) F. 195-7 ⁰C
Analyse auf C^-,H^_C.N..O,

berechnet C = 68,1 E = 6,4 N = 13,8 %

gefunden C = 67,5 H = 6,3 N= 13,2 %

t) 1,3-BisC2-(2-oxo-pyrrolidino)-äthyl]-harnptoff (Verbindung Nr. 20)
(Ausbeute 51 %) F. 50-2 ⁰C
Analyse auf C^-gR^^ifiT.

berechnet C = 55,3 H = 7,6 N = 19,8 %

gefunden C = 55,1 H = 8,0 N = 19,2 %

u) 1,3-Bip[2-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl]-harnptoff (Verbindung Nr. 21)

(Ausbeute 43 %) Iß-Spektrum (Film) in cm" : 3360, 2980, 293Ο, 287C, 1660, 155C

v) 1,3-Bis[2-(2-oxo-pyrrolidino)-butyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 22)
(Ausbeute 55 %)

Diese Verbindung liegt in Form eine? nicht destillierbaren öle? vor.

Maspenspektrum: m/e 338, 253, 183, 170, 140, 139, 126, 112, 98.

809833/1001

NMR-Spektrum (CDCl₅₁ +TMB): s

chemische Multiplizität Inte-VerSchiebung gration

Zuordnung

0,87 ppm

1,50 ppm

■Triplett

Nultiplett

1,7-2,7 ppm Kultiplett

2,98-3,77 ppm MuItipiett

4,O ppm

5,5 ppm

Multiplett

breit

6H

4E

8H

2E

2H CH₅ in 4-Stellung von zwei Butylrester. CEp in 3-Stellung von zwei Butylresten

CH₂ in 3- und 4-Stellung von zwei Pyrro1id id inoringen

CH₂ in 1-Stellung von zwei Butylres ten und in 5-Stellung von zwei Pyrrolidinoringen CH in 2-Stellung von ζχίei Butylresten
zwei

KIlS = kernmagnetipche ßeponanz

IR-Spektrum (5ilm) in cm"¹: 3370, 2960, 2930, 2870,

1660, 1560.

w) 1,3-BisC3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl]-harnFtoff (Verbindung Hr. 23)
(Ausbeute 4-1 %') F. 87-S ⁰C
Analyse auf C^-H₂₅N₄O^

berechnet: C = 58,0 E = 8,4 N = 18,1 %

gefunden: C = 58,0 H = 8,5 N - 18,2 %

809833/1001

II.1.2 Einwirkung von Thiophosgen \

a) 1,3-Bis[(5-p-chlorphenyl-2-oxo-piperidino)-methyl3-2-thioharnstoff (Verbindung Nr. 24) Zu einer Lösung von 6,9 g = 0,029 niol 1-Aminomethyl-5-p-chlorphenyl-2-piperidinon und 2,34- g = 0,023 mol Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid, gehalten auf niedriger Temperatur (-20 ⁰C),wurde langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung von 1,334 g = 0,0116 nol Thiophosgen in 10 ml Methylenchlorid hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur kommengelassen, dann wurde ee auf -50 °C zur Ausfällung des TriäthylaminhydroChlorids abgekühlt. Es wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in Methanol umkristallipiert. Auf diese Weise wurden 4,1 g = 0,0079 mol 1,3-BiF[(5-p-chlorphenyl-2-oxo-piperidino)-methyl]-2-thioharnstoff erhalten .(Ausbeute 68 %), P. 212-3 ⁰C
Analyse auf CgcHggClg-^V^S

berechnet: C = 57,8 H = 5,4 N = 10,9 Cl = 13,7 S = 6,2 % gefunden: C = 57,8 H = 5,5 K . 10,7 Cl = 14,0 ö = 6,0 %

In der gleichen Weiee wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

b) 1,3-BisC(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-2-thioharnstoff (Verbindung ITr. 25)

(Ausbeute 68 #), ϊ. 183-4 ⁰C
Analyse auf C^H^glT^G,^

berechnet: C = 48,9 K = 6,7 IT = 20,8 ο = 11,9 % gefunden: C = 48,8 H = 6,8 λ⁷ = 20,8 8 =11,7 %

c) 1,3-BisC(3-n-butyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-2-thioharnstoff (Verbindung Nr. 26)

(Ausbeute 7 &), i¹. 119-20 ⁰C. IR-Spektrum (CHCl₅) in cm"¹: 2940, 2860, 1670, 1555, 1540, 1200, IO5O. 809833/1001

MiR-Sp ek trum (CDGl₅ + TMS):

chemische Kultiplizität Verschiebung

Integration Zuordnung

0,8" 2,0ppm Kultiplett 2,0-2,6 ppm Kultiplett

18H

6H

3,58 ppm

Kultiplett

5,12-5,25 ppm Kultiplett 8,76 ppm

breit

4H

2H zwei Butylreste CH in 3-Stellung und CH₂ in 4-Stellung von zwei Pyrrolidino ring en

CH₂ in 5-Stellung von zwei Pyrrolidinoringen
CH₂ in α-Stellung von zwei KH-Gruppen zwei NH

d) 1,3-BieC(3-n-'butyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-2-harnstoff (Verbindung Nr. 27)
(Ausbeute 1 %), F. 146-9 ⁰C

Die Verbindungen 26 und 27 Find zwei Diaptereoisomere, welche mittels Chromatographie auf einer Kieeelerde-Fäule getrennt vmrden.

Ili-Spektrum (EBr) in cm"¹: 2940, 2860, 1670, 1555, 1340, 1215, 1040.
WMR-iDpektrum (CDCl₅ + TMS)

chemische Kultiplizität Inte- Zuordnung Verschiebung gration

0,7-1,8 ppm Kultiplett 1,8-2,5 ppm Kultiplett

18H 6H

3,58 ppm Kultiplett 5,05 ppm

Dublett

4E

4H

8,08 ppm breites Kulti- 2H

plett

809833/1001 zwei Butylreste CH in 3-Stellung und CH₂ in 4-Stellung von zwei Pyrrolidinoringen

CH₂ in 5-Stellung von zwei Pyrrolidinoringen CH₂ in oc-ötellung von zwei NH-Gruppen zwei NH

e) 1-C(Hexahydro-2-oxo-1E-aζepin-1-yl)-methyl]-3-C(2-oxopyrrolidino) -methyl] -2- thioharnstoff (Verbindung Nr. 2S) Zu einer Lösung von 3,S ml = 0,05 mol Thiophosgen und von 10,1 g = 0,1 mol Triäthylaniin in 50 ml Methylenchlorid, gehalten auf -70 C, wurde langsam unter kräftigem Rühren eine Löeung von 6,27 g = 0,055 mol i-Aminomethyl-2-pyrrolidinon in 50 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde dap Reaktionpgemisch auf Umgebungstemperatur kommengelassen, und es wurden langpam 7,8 g = 0,055 mol 1-Aminomethylhexahydro-2H-azepin-2-on hinzugesetzt. Das Rühren wurde für 15 Minuten fortgeführt, dann wurde dap Gemisch auf -50 ⁰C abgekühlt, um da? Triäthylaminhydrochlorid auszufällen. E? wurde filtriert und dap ϊ-iltrat wurde zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselerdesäule (Elutionpmittel Chloroform) gereinigt. Es wurden 5,9 S 1-C(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-'1-yl)-methyl] -5-L(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-2-thioharnstoff erhalten (Ausbeute 39 %), S¹. 14-7-8 ⁰C Analyse auf C^H^N

berechnet: C = 52,3 H = 7,4 Ή = 18,8 b = 10,7 5i

gefunden: C = 52,2 E = 7,4 N = 18,7 S = 10,1 ^c/c

II.2 Einwirkung von 1^1' -(Thio)Carbon2ld^B.zolen auf l<-^Amino-

II.2.1 Einwirkung von 1,1'-Carbonyldiimidazol

a) 1-C(0ctahydro-2-oxo-1H-azonin-1-yl)-methyl]-3-C(2-oxopyrrolidino) -methyl] -harnstoff (Verbindung Kr. 29) Zu einer auf -70 ⁰C gekühlten Lösung von 5,7S= 0,05 mol i-Aminomethyl-2-pyrrolidinon in 20 ml Methylenchlorid wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung von 8,1 g = G,05 mol 1,1'-Carbonyldiimidazol in 20 nl Methylenchlorid und dann 8,5 g = 0,05 mol 1-Aminomethyl-octahydro-2H-azonin-2-on in 20 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde da?

809833/1001

Reaktionsgemisch für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie über einer Kieselerdesäule (Elutionsmittel Chloroform) gereinigt. Ss wurden 5*7 S = 0,0184-mol 1-[(Octahydro-2-oxo-IH-azonin-i-yl)-methyl]-3-[(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff erhalten. (Ausbeute 36,7 %), F. 14-9-50 ⁰C
Analyse auf ^c^|5ⁱⁱ26^Ii4⁰3

Berechnet: C = 58,0 H = 8,4- IT « 18,1 % gefunden: C = 57,6 H = 8,1 N = 18,3 %

In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

b) Die bereits zuvor beschriebene Verbindung Er. 1 (Ausbeute 4-7 %)

c) Die bereits zuvor beschriebene Verbindung Nr. 11 . (Ausbeute 14- %)

d) 1,3-BisC(3-n-butyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 30)

(Ausbeute 65 %), i\ 186-7 °C
Analyse auf C^E^N^O,

berechnet: C = 62,3 E = 9,4- N = 15,3 % gefunden: C = 61,7 H = 9,2 N = 15,6 %

e) 1-E(3-Methyl-1-oxo-2-azaspiro[4.5]-dec-2-yl)-methyl]-3-C(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 3D (Ausbeute 18%)

IR-Spektrum (CHCl₅) in cm"¹: 3380, 3000, 2970, 2930, 2860, 1670, 1555

f) 1-C(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl)-methyl]-3-[(2-oxopyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 32) (Ausbeute 34- %), S¹. 114-5 ⁰C

809833/1001

Analyse auf C "«^N^O-, ^v berechnet: C = 55,3 K = 7,9 N = 19,8 % gefunden: G = 55,3 H = 7,9 IT = 19,5 %

g) 1-C(Hexahydro-2-OXO-1(2H)-azocinyl)-methyl]-J-C(2-oxopyrrolidino)-Eethyl3-harnstoff (Verbindung Nr. 33) (Ausbeute 18 %), ?. 118-9 °C
Analyse auf C^^^N^O-,

berechnet: C = 56,7 H = 8,2 N = 18,9 % gefunden: C = 56,5 H = 8,1 N= 18,3 %

h) Die bereits zuvor beschriebene Verbindung Nr. 22 (Auebeute 75 °p)

II.2.2 Einwirkung von 1 ,"i'-Thiocarbonyldiimidazol

Zu einer Lösung von 14,25 g = 0,125 mol 1-Aminociethyl-2-pyrrolidinon in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid, gehalten auf niedriger Temperatur (-40 ⁰C),wurde unter Rühren eine Lösung von 8,9 g = 0,05 niol 1,1' -Thiocarbonyldiimidazol in 60 ml Hethylenchlorid gegeben. Nach der Zugabe wurde das Eeaktionsgeniisch auf Umgebungstemperatur kommengelappen, und das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol in Anwesenheit von Aktivkohle umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 7,^ S ⁼ 0,0263 mol 1,3-BisC(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-2-thioharnptoff erhalten, wobei es sich um die bereits zuvor beschriebene Verbindung Fr. 25 handelt (Ausbeute 52,6 %).

Zu einer Lösung vcn 3,42 g = 0,03 mol 1-Aminomethy1-2-pyrrolidinon und ^,6 ml = 0,052 mol Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Toluol wurde langsam eine Lösung

809833/1001

von 1,63 g = 0,015 mol Ithylclilorforaiat in JO ml wasserfreiem Toluol hinzugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur 10 ⁰C nicht überstieg. Nach der Zugabe vrurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei 50 ⁰C gerührt, um die Reaktion abzuschließen. Anschließend wurde auf gewöhnliche Temperatur abgekühlt, und der gebildete Niederschlag, welcher das gewünschte Produkt enthält,.wurde abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde in Methylenchlorid in Suspension überführt und mit gasförmigem Ammoniak behandelt. Das sich bildende Ammonium chlor id vrurde abfiltriert, und das FiI trat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,5 g = 0,002 mol 1,3-BisC(2-oxopyrrolidino)-methyl]-harnstoff erhalten, wobei dies die bereits zuvor beschriebene Verbindung Nr. 1 ist (Ausbeute 13,3 %).

Einwirkung_eines Azids

Zu einer Lösung von 16,15 g = 0,1 mol 2-0xo-1-pyrrolidinessigsäureciilorid in 3OO ml Benzol wurden unter kräftigem Rühren bei Umgebungstemperatur 14-,3 g = 0,124-mol Trimethylsilylazid hinzugegeben (hergestellt nach der von S. B. Washburne et al., J. Organometall.Chem. J53_ (1971), S. 153 beschriebenen Methode). Anschließend vrurde das Reaktionsgemisch bis zum Ende der Stickstoffentwicklung unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung vrurde zur Trockene eingedampft, und das erhaltene (2-0xopyrrolidino)-methyiisocyanat wurde als solches verwendet (die Anvresenheit einer lv=C=O~Gruppe wurde durch die Anwesenheit einer Bande bei 2260 cm im IR-Spektrum verifiziert). Das Isocyanat wurde in Benzol aufgelöst, hierzu wurden einige ml V/asser hinzugesetzt. Das Gemisch vrurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach

809833/1001

dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand auf Isopropy!alkohol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 1,Og = 0,0039 mol 1,3-Bis[(2-oxopyrrolidino)-methyl]-harnstoff erhalten, wobei dies die "bereits genannte Verbindung Nr. 1 ist (Ausbeute 8 %).

II. 5 Einwirkungjvon 1^3-3is(h2djroxyalkyl)-( 2-thioharnstoff en

II.5.1 Verwendung von 1,3-Bis(hydroxymethyl)-harnstoff Zu einer Lösung von 2550 g = 30 mol 2-Pyrrolidinon und 22,5 S = 0,12 aol p-Toluolsulfonsäure, erwärmt auf 120 ⁰C, wurden 900 g = 7,5 mol 1,3-Bis(hydroxymethyl)-harnstoff hinzugegeben. Nach dessen Auflösung wurde noch für 5 Minuten auf 120 ⁰C erhitzt. Dann wurde da? Reaktions.gemis.ch gekühlt (^ 80 ⁰C), und es wurde unter Rühren in 5 1 eine? Gemisches aus Äthylacetat und Isopropanol (77*· 23) eingegossen.

Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, er wurde mit 2 1 des zuvor genannten Gemisches aus Äthylacetat/ Isopropanol gewaschen und er wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise wurden 763 g Produkt gewonnen, welche in 3,5 1 If=opropanol umkristallisiert wurden. Auf diese Weise wurden 650 g = 2,56 mcl 1,3-BiF-C(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff isoliert, wobei dies die bereits, zuvor genannte Verbindung Nr. 1 ist (Ausbeute 34 %).

In der gleichen Weise wurden hergestellt:

- die bereits zuvor genannte Verbindung Nr. 4 (Ausbeute 16 %)

- 1,3-Bis[(3-methyl~2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 34)

Ausbeute 49,6 %), F. 145-6 ⁰C

809833/1001

Analyse auf C₁₅H₂₂N₄O_x (Mol.Gew. = 282) berechnet: C = 55,3 E= 7,S N = 19,8 % gefunden: C = 55,2 H = 7,8 Ii = 19,8 %

- 1,3-BisC(5,5-<3.imethyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff (Verbindung Nr. 35)
(Ausbeute 32,1 %), P. 180-1 ⁰C. Analyse auf C₁₅H₂₆N₄O₇ (Mol.Gew. = 310) berechnet: C = 58,1 H = 8,4 N = 18,0 % gefunden: C = 57,7 H = 8,2 N= 19,0 %

II.5-2 Verwendung von 1,3-Bis(1-hydroxyäthyl)-harnstoff Zu einer Lösung von 34· g = 0,4 mol 2-Pyrrolidinon und 0,3 g = 0,0016 mol p-Toluolsulfonsäure, erwärmt auf 60 ⁰C, wurden 14, 8g= 0,1 mol 1,3-Bis(1-hydroxyäthyl)-harnstoff hinzugegeben (hergestellt nach der Methode von E. Ninagawa et al-, Nippon Kagaku Zasshi, 87 (1966), 135-3; Chem. Abstr. 6£, (1967), 43407 p.). Dap Gemisch wurde für 0,5 Stunden erhitzt. Dann wurde der Rückstand in ein Gemisch au? Ithylacetat-iithyläther umlcriptallipiert. Auf diese V/eipe wurden 4g = 0,0142 mol 1,3-Bis-[1-(2-oxo-pyrrolidino)-äthyl]-harnptoff erhalten, wobei dies die bereit? zuvor genannte Verbindung Nr. 11 i."=t (Ausbeute 14 %).

II.5.3 Verwendung von 1,3-Bis(hydroxymethyl)-2-thioharnstoff Zu einer Lösung von 34 g = 0,4 mol 2-Fyrrolidinon und 0,3 g = 0,0016 mol p-Toluolsulfonsäure, erhitzt auf 120 ⁰C, wurden 13,6 g = 0,1 mol 1,3-Bis(hydroxymethyl)-2-thioharnstoff hinzugegeben (hergestellt nach der Arbeitsweise von Takeichi Nishikawa, J.Soc.Org.Synthetic Chem. (Japan), 11_ (1953), 78; Chem.Abstr. _fj£ (1953), 7252), Das Gemisch wurde für 1 Stunde auf diese Temperatur erhitzt, dann wurde es auf 60 ^UC abgekühlt und in 80 ml

809833/1001

Methanol eingegossen. Die erhaltene ^Suspension wurde in der Wärme filtriert, und au? dem Medium wurde durch Kristallisation 1,J-BisC(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-2-thioharnstoff abgetrennt, wobei die? die bereitρ genannte Verbindung ITr. 25 ist. Es wurden 5,3 g = 0,0196 mol erhalten, die? entspricht einer Ausbeute von 19,6 %.

In der gleichen Weise wurde 1,3-Bis[(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl)-methyl]-2-thioharnstoff (Verbindung ITr. J56) hergestellt. (Ausbeute 18,5 %), F. 213-14 ⁰C. Analyse auf C^,-E^V^³ CMoI.Gew. = 326) berechnet: C = 55,2 E = 8,0 H" = 17,2 & = 9,8 % gefunden: C = 55,5 H = 8,1 N = 17,1 δ = 9,5 %

II. 6 5iSiii£^H5
Harnstoff

Ein Gemisch, gebildet aus 17 g = 0,2 mol 2-Iyrrolidinon, 6 g = 0,1 mol Harnstoff und 21 g = 0,2 mol Formaldehyd von 35 % in Anwesenheit von 0,5 g p-Toluolsulfonpäure in 120 ml Wasser, wurde allmählich bis auf 70 ⁰C erwärmt. Die Lösung trübte sich, und es wurde eine Gasentwicklung beobachtet. Anschließend wurde das Eeaktionsgemisch für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann vnirde es abgekühlt und filtriert. Das FiItrat wurde zur Trockene eingedampft und es wurde eine chromatographische Reinigung auf einer Kieselerdesäule durchgeführt, wobei als Elutionsmittel ein Gemiech au? Chloroform mit 5 % Methanol verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 3,4 0,0134 niol 1,3-Sist(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff erhalten, wobei dies die bereits genannte Verbindung Kr. 1 ist
(Ausbeute 13,4 %).

809833/1001

Hianaakologipche Ergebnisse:

Die zuvor hergestellten Produkte wurden pharmakologXFchen Teptp unterzogen, die Ergebnipse hiervon Find im folgenden zupammengestellt:

1. Einwirkung auf Gedächtnipprozesse

a) Die Einwirkung auf Gedächtnipprozeppe wurde in erpter Linie durch die Fähigkeit der Frodukte gezeigt, einen Typ von Gedächtnisretention bei der Hatte zu verbessern. Da? Prinzip des Teptp auf aktives Aupweichen, der in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt und hierzu angewandt wurde, kann wie folgt bepchrieben werden: Man beobachtet die Reaktion des Zurückziehen der Pfote der Ratte, die einem wachsenden und quantifizierten Druck auegesetzt wird, piehe N. Greindl und S. Preat, Arch.Int. Pharmacodyn.Therap. 22£, (1976), (1), 168-171. Der Druck, bei·welchem die Reaktion erfolgt, wird Reaktionsschwelle genannt. Diese Reaktion;?pchwelle wird durch die Zahl auf dem in cm eingeteilten Maßptab der verwendeten Apparatur ausgedrückt (Analgesy-meter UGO BASILE - Hailand) und entspricht daher dem minimalen Druck, der bei Anlegen an die Pfote der Tiere dap. Zurückziehen bewirkt.

Bei der Untersuchung 24- Stunden später zeigen Vergleichptiere keine augenscheinliche Retention der vorangegangenen Untersuchung: Das Ausweichen erfolgt bei einer vergleichbaren Reizintensität wie zuvor. Im Gegenpatz dazu zeigen Tiere, welche mit einer einen positiven Effekt auf Gedächtnipvorgänge aufweisenden Substanz, wie beispielweise Piracetam, behandelt wurden, ein pignifikantes Ausmaß der Retention: Der Reiz, bei welchem die Ratten durch einen Ausweichreflex reagieren, liegt statistisch unter dem Wert für die Vergleichstiere. Es

809833/1001

wurde eine Hininialzahl von 20 Ratten pro Tept eingesetzt, 10 behandelte Ratten und 10 Vergleichpratten, und al? aktive Dosir- wurde die Minimaldosip definiert, welche den Eeiζ unterhalt» von 11 Einteilungen absenkt.

Die Applikation von bestimmten Verbindungen der Formel I auf pubkutanem Weg ergab unter diesen Bedingungen die in der folgenden Tabelle I angegebenen Effekte. Aus den Werten dieser Tabelle ergibt sich, daß alle Verbindungen bei diesem Test eine bessere Aktivität alp Piracetam zeigen, deepen Wirkung auf GedächtnipprozeFpe an pich bekannt ipt.

Tabelle I

Verbindung Hr.	aktive Dosis (mg/kg)	aktive Dosis (mM/kg)
1	0.0025	ίο"⁵
3	0.056	2.10"¹*
U.	0.0015	5.1O"⁶
5	0.338	ΙΟ"³
ON	1.83	5.1O"³
7 8	1.006	2.10"³ 5.1O"³
11 lU	o.ooiU 3.1	5.1O"⁶ ίο"²
15	0.U86	ΙΟ"³
20	0.01U	5.10"⁵
21	0.0031	10-⁵
22	0.0067	2.10"⁵
25	0.268	ΙΟ"³
27	0.0038	ΙΟ"⁵
33	1.U8	5.1O"3
35	0.0062	2.10~⁵
36	0.065	2.10
Piracetam (Vergl.-Verb.)	3.5	2,5.10~³

809833/1001

b) Die Einwirkung auf Gedächtnisprozesse wurde weiterhin durch, die Reduktion der Zeit der spinalen Fixierung gezeigt, ein Test, der in der Literatur beschrieben ist, siehe T.J. Chamberlain et al., J.Neuro-Physiol. 26 (1963), Nr. 4-, 662-673; C. Giurgea und F. Mouravieff-Lesuisse, Arch.Int.Pharmacodyn. 191 (1971)». KTr. 1, 279, wobei dies als Elementarmodell des Gedächtnisse? angesehen wird und auf einer pharmakologischen Reaktivität in guter Korrelation mit der klinischen Phytopathologie beruht. Bei der Ratte gibt es nach der einseitigen Lesion des Kleinhirns eine posturale Asymmetrie der hinteren Pfoten. Diese Asymmetrie kann selbst nach einem Spinalschnitt weiterbestehen, falls das Tier eine ausreichend lange Zeitspanne in dieser Situation verbringt.

Diese Zeitspanne, welche als spinale Fixierung bezeichnet wird, beträgt unter den hier angewandten, experimentellen Bedingungen 4-5 Minuten.

Wenn dagegen der Spinalschnitt vor dem Verstreichen dieses Intervalls durchgeführt wird, z. B. 35 Minuten nach dem Auftreten der Asymmetrie, verschwindet diese wieder.

Keines der mit Placebo-Präparaten behandelten Tiere behält die Asymmetrie unter diesen Bedingungen bei.

Dagegen wird jeöes Produkt, welches bei Ratten ein Beibehalten der Asymmetrie ermöglicht (und damit die spinale Fixierung ergibt), wenn der Spinalschnitt nach 35 Minuten durchgeführt wird, als aktiv angesehen.

Die Applikation von bestimmten Verbindungen der Formel I auf intraperitonealem Weg ergab die in der folgenden

809833/1001

M-Z

Tabelle II aufgeführten Ergebnisse. 3ie Parodukte wurden alle bei einer Dosis von 0,32 mK untersucht. Die minimalen, aktiven Dosen wurden nicht festgestellt mit Ausnahme für die Verbindung ITr. 1 und für Piracetam. Für diese beiden Verbindungen ist diese Ilinimaldosis in der Tabelle angegeben. Die Ergebnisse zeigen einerseits, daß die Verbindung Nr. 1 aktiver als Piracetam ist und daß andererseits bereits bei einer Dosis von 0,32 mH/kg die anderen Verbindungen sämtlich eine Aktivität in der gleichen Größenordnung wie Piracetam oder sogar eine bessere Aktivität aufweisen.

	Tabelle II	(mM/kg)	Zahl der Tiere
Verbindung	aktive Dosis	0,1
ITr. (	Hg/kK )	0,32	7/11
1	25,0	0,32	U/6
h	99,0	0,32	k/6
' 7	l6o,9	0,32	U/7
8	90,U	0,32	3/7
20	20,2	0,32	5/7
22	108,2	0,32	3/6
23	92,2	•· 0,32	3/7
2U	166,2	0,32	3/6
3U	90,2	irächtigungen	5/9
Piracetam	U₅,0		vom Hypoxietyp
Schutz gegenüber	Beeini

Der Schutz gegenüber Beeinträchtigungen vom Hypoxietyp wurde durch eine Verminderung der Letalität gezeigt, welche durch ein curarisierendes Kittel von kurser Wirkungsdauer, nämlich Cxydipentoniusehlorid, induziert wurde. Bei den engewandten 2· es en bewirkt dieses curarisierende

809833/1001

Mittel eine Atmungsdepression, die wiederum ein Hypoxiehypercapnisches Syndrom "bewirkt.

Ein Produkt, welches da? Gehirn während dieser kurzer Eypoxieperiode zu schützen vermag, stellt das überleben sicher. Die Produkte wurden bei Gruppen von 10 Mäusen 1 Stunde vor der Injektion des curarisierenden Mittels appliziert, parallel erhielt eine Vergleichsgruppe von 10 Mäusen physiologisches Serum vor dem curarieierenden Kittel. Dieser Test wurde ebenfalls in den Laboratorien der Anmelderin entwickelt, siehe S. Levis et al., Arch. Int.Pharmacodyn.Therap. S£ (1953), Hr. 1, 46-54-.

Die Applikation von bestimmten Verbindungen der Formel I auf intraperitonealem Weg ergab die in der folgenden Tabelle III zusammengestellten Ergebnisse.

Tabelle III

Verb.Nr. Dosis Anteil der überlebenden Tiere mg/kg (mM/kg) behandelte Vergleichs-Tiere tiere

1	2.5	(0.01)	10/30	5/30
	8	(0.032)	lU/20	3/20
	25	(0.1)	12/20	3/20
2	28	(0.1)	6/10	1/10
11	9	(0.032)	7/10	1/10
lU	31	(0.1)	5/10	0/10
18	3k	(0.1)	2/10	1/10
	1OT	(0.32)	6/10	1/10
26	38	(0.1)	7/10	1/10
28	30	(0.1)	2/10	2/10
		(0.32)	7/10	2/10

809833/1001

	Fortsetzung	(0.1) (0.32)	Tabelle III	0/10 0/10
32	28 89	(0.32) (1.0) (3.2)	3/10 6/10	0/10 2/10 1/10
Piracetam (Vergl.)	1U2	1/10 U/10 · 8/10

Die untersuchten Verbindungen weisen daher bei gleicher oder niedrigerer Dosis eine sehr viel höhere Aktivität im Vergleich zu derjenigen von Piracetani auf.

Toxizität

Die uhtersuchten Verbindungen sind bemerkenswert wenig toxisch. Als Beispiele sind die Werte der Toxizität für einige der erfindungpgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Applikation in der folgenden Tabelle IV aufgeführt.

Tabelle IV

Verb. Nr. Dosis mM/kg - Mäuse mg/kg

2 > 3

3 > 3

U 3

5 3

6 > 3

7 > 3

>	1530
>	8U6
	930
	lOOU
	1099,5
>	1509

809833/1001

	Fortsetzung Tabelle IV	Uo6
	> 3	^ > 930
8	1	> 8U6
9	> 3	1215
10	> 3	1387,5
11	> 3	930
12	> 3	11*59,5
13	> 3	1510,2
Ik	>3	1255,8
15	> 3	676,8
16	3	> 1219
17	2	> 8U6
18	> 3	> 930
19	>3	>10lU
20	>3	931,2
21	>3	>1O39
22	>3	> 80U
23	>3	> 765,2
2k	>3	89U
25	>2	620
26	3	>1009,5
28	2	672,8
29	> 3	> 8U6
30	2	>888
31	>3	>l692
32	>3	> 930
33	>6
3k	>3
35

DoFXF, welche den Tod bei wenigsten? einem Tier von acht Tieren bei der Durchführung de? Irwin-Testp herbeiführt, Fxehe S. Irwin, Gordon Research Converence on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, ITew London, 1959·

'weiterhin «dnd die erfindungpgemäßen, unterpuchten Verbindungen bei der Ratte bei intravenöser Applikation oder bei Applikation per 05 ebenfalls v,^Tenig toxisch, beispielsweise wurden folgende Werte erhalten:

809833/1001

Taceile V

Verb. Kr. Applikations.weg BL₁-,-,-Werte bei

	i.v.	U)	der Hatte	>	mg/kg
	per	OS	(nM/kfO	>	5600
Λ	i.v.		> 22	>	10000
	per	OS	> 39	>	8000
Piracetam		> 56		10000
		> 70

(x) intravenöse Applikation

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen daher mögliche Anwendungen im Bereich der Aktivität auf das Zentralnervensystem und insbesondere auf dem Gebiet der ITeuropsychiatrie. Ebenfalls= sie sind al? Antiaggregationsniittel für Plättchen vorteilhaft.

Die für die orale Applikation anwendbaren, erfindungsgemäßen Arzneimittel können Feststoffe oder Flüssigkeiten sein, z. B. in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirupprodukten usw., vorliegen. In gleicher V/eise sind die für die Applikation auf parenteralem Weg anwendbaren Arzneimittel an pich bekannte, pharmazeutische Formen für diese Applikationsart, z. B. Lösungen, Suspensionen oder wäßrige oder ölige Emulsionen.

Für die Applikation auf rektalem V/eg liegen die erf indungpgemäßen Arzneimittel ia allgemeinen in Form von Suppositorien vor.

Pharmazeutische Formen wie injizierbare Lösungen, injizierbare Suspensionen, Tabletten, Tropfen, Suppositorien,

809833/1001

werden nach, den üblicherweise in der Pharmazie angewandten Methoden hergestellt. Ean vermischt die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einen festen oder flüssigen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls mit eineia Dispergiermittel, einem desintegrierenden Mittel, einem Gleitmittel, einem stabilisierenden Mittel usw.. Gegebenenfalls kann man Konservierungsstoffe, versüßende Mittel, Farbmittel usw. zusetzen.

Die festen oder flüssigen, in den Mitteln verwendeten, pharmazeutischen Trägern, sind dem Fachmann an sich bekannt. Feste, pharmazeutische Verdünnungsmittel zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln sind beispielsweise Stärke, Talkum, Calciumcarbonet, Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat usw..

Der Prozentsatz an aktivem Produkt in den pharmazeutischen Mitteln kann in sehr großen Grenzen je nach den Anwendungsbedingungen und insbesondere nach der Häufigkeit der Applikation variieren.

Die Dosierung beim Menschen liegt in einer Größenordnung von 3 x 50 mg/Tag, jedoch kann sie von 10 mg bis 4- g/Tag gegebenenfalls variieren.

Beispiel für eine galenische Zusammensetzung:

Im folgenden ist ein Beispiel für ein Tablettenrezept aufgeführt:

Verbindung Nr. 1 400 mg

Stärke 61 mg

Polyvinylpyrrolidon 8 mg

Talkum 26 mg

Kagnesiumstearat 5 cig

809833/1001

Claims

Patentansprüche

,Iy 1,3-diFubstituierte Harnstoffderivate oder 2-Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel I:

X · ^_R

R₁₁-CH-(CH₅) -NH-C-NH-(CH₀) CH-R_C

worin bedeuten:

Ξ:,., Rp, Ε-,, Rg, Rr₇, R₃ unabhängig voneeinander ein Wasserstoff atom, einen Alkylres.t mit 1 bip 4 Kohlenptoffatomen, einen Alkenylrept mit 2 "bi? 4 Kolilenptoffatomen, einen Alkylenre^t, der mit dem Kohlen?toffatom, an da? er gebunden irt, einen Cc-Cg-Cycloalkanring bildet, einen Arylrest oder einen substituierten Arylrept,

R^ und Hr unabhängig voneinander ein Wapperptoffatom, einen Alkylrept mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder einen Fhenylrept,

η und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 3 bi^p 7,

r. und ρ unabhängig voneinander O, Λ oder 2, und X ein Sauerstoff- oder Sehwefelatom.

2. Verfahren zur Herstellung von ^^-dipubrtituierten Harnptoffderivaten oder 2-ThioharnFtoffaerivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß r.an ein !!-(Aminoalkyl)-lactam der Formel II

c=o (ii)

und ein !!-(Aminoalkyl)-lectern der I^;ormei III

809833/1001

(III)

R₅-CH-(CH₂)_p-NH₂

mit einer Cax'bonylverbindung bzw. I'hiocarbonylverbindung der Formel IV

Λ ^<IV)'

Y 2

reagieren läßt,

v/obei in diesen Formeln n, m, p, q, H^ bis Eg und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Y und Z ^jeweils ein Halogenaton oder eine Isidazolylgruppe dar-Ftellen oder Y ein Halogenatorr. i?t und Z ein Alkoxyrert nit 1 bip 4 KohlenE=toffatomen iet.

3- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV Phopgen (X=C, T=S=Cl) oder 'IhiophoFgen (X=S, Y=Z=Cl) ict.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV 1,1'-Carbonyldiimidazol (X=G, Y=Z=Imidasolyl) oder ". ,1 '-Thiocarconyldiiniidazol (X=S, Y=Z=Iaidazolyl) ist.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch rekennzeichnet, da" die Verbindung der FormelΓ/ ein Alkylhalogenformiat (X=C, Y= Halogen, Z=Alkoxy) und vorzugsv/eise Ithylchlorformiet ist.

6. Verfahren zur Herstellung von symmetrischen, 1,3-CLiFUb^tI-tuierten Plamptoffdexiveten bzw. 2-ü?hioharnrtoffderivaten nach Anspruch 2, in denen L..=Iv, _i^=IU, Ii^=IIp, H^=I--_c:, n=q und n=p sind, dadurch gekennzeichnet, daß men swei KcI I.^r-(J-7!inoal"-.:5^rly-l3C'ⁱ;i::is der 5Ornel II

8Π9833/1001

BAD ORIGINAL

2
^R3

mit 1 KoI einer Carbon?!verbindung bzw. Thiocarbonylverbindung der Formel IV

Λ ^(ιϊ)

χ ζ

reagieren laßt,

wobei in diesen Formeln n, tu, IL bis E. und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, T und Z jeweils ein Halogenatom oder eine Imidazolylgruppe Find oder Y ein Ealogenatotn und 2 ein Alkoxyrept mit 1 bip 4 Kohlenptoffatomen sind.

7· Verfahren zur Herstellung von eymmetriFchen 1,3-cLipubptituierten Harnstoffen der in Anspruch. 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), worin X=Sauerstoff, It]=IL-, Ep=Sn, R^ R^=Bc, n=q und tn=p pind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lactam-li-alkancarbonsäurechlorid der Pormel V

(ν)

~it einem Organopilisiunasid reagieren läßt, und daß man dap erhaltene Lactam-ii-alkan-ipocyanat der Formel VI

(VI)

^kN«

R₁-CH-(CH₀) -N=C=O

hydrolysiert und selektiv decerboxyliert, wobei in diesen Formeln S^ bis Ii₇,, η und m die zuvor ingegebene Bedeutung besitzen.

BQ9833/1001

8. Verfahren zur Herstellung von symmetrischen 1, 3-disubstituierten Harnstoffderivaten oder 2-Tliioharnstoff derivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen 3^=Ep₁, Ep=R₁-,, E₇=Ro, IL=S₁-, n=q und m=p Find, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Mol eine? Lactams der folgenden Formel VII

sit 1 Mol eine? 1,3-3iF(hydroxyalkyl)-(2-thio)harnFtoffρ der Formel VIII

HO-CH-(CH₀) -NH-C-NH-(CH₉) -CH-OH (Viii)

, ei TD. cm,

in Anwesenheit eines Säurekatalyeators reagieren läßt, wobei in diesen Formeln IL bi? H₂^, m und η die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

Verfahren zur Herstellung von symmetrischen 1,3-disubstituierten Harnstoffen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in der X=Saueretoff, R^=R,-=H, m=p=O, n=q, R^=IL-, E^=R₁-, und S₂=Eq sind, dadurch gekennzeichnet, daß man zusammen 1 Mol Harnstoff, 2 Mol Formaldehyd und 2 Mol eines Lactams der folgenden Formel VII

^L ^ C=O (VII)

R^N.

■3 ι

worin R,,, Rp, R₇ und n die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt.

809833/1001

10. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, nämlich:

%3-BxFL(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff 1-C(2-Oxo-pyrrolidino)-methyl]-3-C3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl]-harnstoff

1,3-BipL(2-oxo-piperxdino)-methyl]-harnptoff 1,3-Bip C (hexahydro-2-o2co-1H-azepin-1-yl) -methyl] -harnstoff 1,3-BxF[(hexahydro-2-oxo-i(2H)-azocinyl)-methyl]-harnstoff 1,3-BipC(octahydro-2-oxo-1H-azonin-1-yl)-methyl]-harnFtoff 1,3-BisC(4-p-ehlorphenyl-3-methyl-2~oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff

1,3-BifC(5-methyl-2-oxo-pyrrolidino)-rriethyl]-harnptoff Λ ,3-BiF [ ( 2-oxo-5-pheny !-pyrrolidino) -methyl] -harnstoff 1,3-BIp[I-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl]-harnFtoff 1,3-Bip[1-(2-oxo-pyrrolidino)-äthyl]-harnFtoff 1,3-BxpC(2-oxo-4-phenyl-pyrrolidino)-methyl]-harnptoff 1,3-Bip[(3-äthyl-2-oxo-3-phenyl-pyrrolidino)-methylj-harnpto 1,3-BipL(^,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnptoff 1,3-BibC(3-allyl-2-cxo-3-phenyl-pyrrolidino)-methyl]-harnpto 1, 3-BxfC (5-p-chlorpxienyl-2-oxo-piperidino)-methyl]-harnstof f 1,3-BirC(3-methyl-1-cxo-2-azaF-piroC4.5]-dec-2-yl)-methyl]-harnptoff

1,3-3ipL(3,5₅5-tri!iie~ii;vl-2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnFtof 1,3-BiF£oc-(2-oxo-pyrrolidino)-benzyl]-harnstoff 1,3-BxF[2-(2-oxo-pyrrolidino)-äthyl]-harnstoff Λ ,3-BirC2-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl]-harnptoff 1,3-BiFL2-(2-oxo-}pyrrolidino) -"butyl] -harnstoff 1,3-Bi?L 3~(2-oxo-pyrrolidino)-propyll-harnstoff 1,3-Bip[(5-P-chlorphenyl-2-oxo-piperidino)-methyl]-2-thioharnptoff

1, 3-3xfE(2-oxo-pyrrolidino)-Kethyl]-2-thioharnptoff 1,3-BiF[(3-n-but;yl-2-oxo-pyriOlidino)-methyl]-2-thiohern?!tof 1-L (HexEiiyäro-2-0"o-1H-azerin~1-^I )~ae chylj-3-C ( 2-oxono) -methyl] -i-thichar-nstoff

809833/1001 ___

BAD ORiQIMAL

1-C (Octaliydro-2-oxo-IH-asonin-i-yl)-methyl j-3-[ (2-οχο-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff

1,3-BisC(3-n-butyl-2-oxo-pyrroiidino)-methyl]-harnstoff 1-C(3-Methyl-^>i-oxo-2-azaFpiroC4.5]-dec-2-yl)-Eiethyl]-5-L(2-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff 1-[(Hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl)-methyl]-3-[(2-oxopyrrolidino)-methyl]-harnstoff

1-L(Kexahydro-2-oxo---^/'(2H)-azocinyl)-methyl ]-3-C(2-oxopyrrolidino)-methyl]-harnstoff

1,3-BisC(3-methyl-2-cxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff 1,3-Bis E ( 5, ^-dimethyl^-oxo-pyrrolidino)-methyl]-harnstoff 1,3-Bis[(hexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-yl)-methyl]-thioharnstoff.

11. Fepte öder flüssige Arzneimittel sur Anwendung auf oralem, rektalem oder parenteralem weg, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigsten.= einem 1,3-dipubstituierten Harnstoff oder 1,3-difubrtituierten 2-Thioharnstoff nach Anspruch 1 in Verbindung mit üblicherweise in der Pharmazie angewandten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

12. Feste oder flüssige Arzneimittel zur Anwendung auf oralem, rektalem odex* parenteralem Weg, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem 1,3-disubstituierten Harnstoff bsw. 1,3-disubstituierten 2-Thioharnstoff nach Anspruch 10 zusammen mit üblicherweise in der Pharmazie angewandten trägern und/cder Verdünnungsmitteln.

>' <Ί <) ?Π 3 / 1 0 0 1