DE69017265T2

DE69017265T2 - Pyrrolidonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Info

Publication number: DE69017265T2
Application number: DE69017265T
Authority: DE
Inventors: Alain Dhainaut; Jean Lepagnol; Gilbert Regnier
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1989-05-31
Filing date: 1990-05-23
Publication date: 1995-10-19
Anticipated expiration: 2010-05-24
Also published as: EP0401093A1; AU5608790A; DE69017265D1; EP0401093B1; IE67060B1; NZ233618A; ZA903944B; FR2647785B1; CA2017044A1; JPH0320259A; US5066651A; IE901934L; ATE119149T1; OA09451A; AU617945B2; DK0401093T3; PT94196A; FR2647785A1; ES2071793T3; PT94196B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolidonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die Pyrrolidonderivate der allgemeinen Formel I:
in der
- R:
eine Gruppe
in der:
. R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder Verzweigter Kette oder
. R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest der Formel
in der:
- m Null, Eins oder Zwei;
- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3; und
- X:
- eine Methylengruppe -CH&sub2;-;
- ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe SO&sub2;;
- eine Gruppe -R&sub5;, in der R5:
. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
. eine Hydroxyalkyl- oder Aralkylgruppe, in der der Arylrest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxygruppen (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Methylendioxygruppen substituiert ist und worin in beiden Fällen der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt,
. eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
. eine heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl- oder Chinolyl-resten, wobei jeder dieser Reste durch eines oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt; oder
- eine Gruppe
H-YZ
in der Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und Z einen heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Heteroatomen, wie er oben definiert worden ist, bedeuten; darstellen und
- R':
a) eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, die gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen oder Phenylgruppen, die ihrerseits gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen (die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen), Nitro- oder Aminogruppen substituiert sind; oder
b) eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen (die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen), Nitro- oder Aminogruppen substituiert ist, bedeuten
und
- das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Pyrrolidinrings, das durch CH&sub2;R substituiert ist, in Abhängigkeit davon, ob die als Syntheseausgangsmaterial eingesetzte natürliche Pyroglutaminsäure in der R- oder S-Konfiguration vorliegt, die Konfiguration R oder S besitzt.
Der Stand der Technik wird insbesondere durch die unter der Nr. 0 229 566 veröffentlichte europäische Patentanmeldung verdeutlicht, welche 1-Benzosulfonyl-2-oxo-pyrrolidine beschreibt, die stets in der 5-Stellung durch eine Etherfunktion substituiert sind und die als Arzneimittel bei der Behandlung von intellektuellen oder nervösen Asthenien, Gedächtnisstörungen, Alterserscheinungen und geistigen Überanstrengungen verwendet werden können.
Die Derivate der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Derivaten der europäischen Patentanmeldung 0229 566 dadurch, daß sie niemals eine direkt an den Pyrrolidinkern gebundene Etherfunktion aufweisen. Sie besitzen dennoch eine besonders interessante pharmakologische und therapeutische Wirksamkeit, wie durch die in Beispiel 49 beschriebene pharmakologische Untersuchung bewiesen wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Pyrrolidonderivat der allgemeinen Formel II:
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Sulfochlorid der allgemeinen Formel III:
ClSO&sub2;-R' (III)
in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
Es ist besonders vorteilhaft, das Derivat II, das zuvor mit Natriumhydrid oder Butyllithium in sein Natrium- bzw. Lithium-Derivat umgewandelt ist, mit dem Sulfochlorid III umzusetzen, und zwar bei Raumtemperatur in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Pyrrolidonderivat der allgemeinen Formel IV:
in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt,
mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V:
in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Die Reaktion erfolgt in besonders geeigneter Weise durch Erhitzen der Derivate (IV) und (V) in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit hohem Siedepunkt, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, auf eine Temperatur zwischen 110 und 150ºC in Gegenwart eines Akzeptors für die im verlaufe der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure. DieserAkzeptor kann eine tertiäre Base sein, wie beispielsweise Triethylamin oder Ethyl-dipropylamin, oder ein Überschuß des sekundären Amins (V), das gegebenenfalls auch als Reaktionslösungsmittel dienen kann.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch Erhitzen eines Halogenderivats der Formel X:
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, [welches seinerseits nach G. Wiley et coll., J. Am. Chem. Soc. 86 (1964), 964, mit Hilfe von P(C&sub6;H&sub5;)&sub3;-CCl&sub4; oder P(C&sub6;H&sub5;)&sub3; Br&sub2; in Dimethylformamid hergestellt worden ist] mit einem Amin der Formel:
in der R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können leicht durch Halogenieren der berivate der Formel XI:
in der R' die oben definierten Bedeutungen besitzt, hergestellt werden, die ihrerselts durch milde Hydrolyse der Derivate der Formel XII: in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden können, welche Derivate der Formel XII ihrerseits ausgehend von einem Sulfonylhalogenid III und dem Derivat IX
hergestellt werden können.
Sämtliche verbindungen können mit Hilfe klassischer verfahrensweisen gereinigt werden, wie durch Destillation, Kristallisation in Form der Salze oder auch durch Blitzchromatographie über Siliciumdioxid als Träger (35 - 70 um) mit Elutionssystemen, wie CH&sub2;Cl&sub2;-Methanol, CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;-Methanol, CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;, etc. bei Stickstoffdrücken zwischen 0,5 und 1 bar.
Die erfindungsgemäßen Derivate können mit Säuren in Additionssalze überführt werden, welche Salze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Als für die Bildung dieser Salze geeignete Säuren kann man beispielsweise als anorganische Säuren nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; und als organische Säuren: Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften.
Insbesondere wirken sie gegen Störungen des Gehirns, die mit einer mangelnden Energieversorgung als Folge einer unzureichenden Sauerstoffversorgung verursacht sind oder die mit einer neuronalen Stoffwechselinsuffizienz verknüpft sind. Sie können aufgrund dieser Tatsache bei der Behandlung von Asthenien, akuten, vorübergehenden oder progressiven ischämischen Syndromen und Nervenerkrankungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verknüpft sind, wie deralzheimerschen Krankheit, verwendet werden. Die Einheitsdosis kann 1 bis 1000 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben pro Tag betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten. Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können 1 bis 1000 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragees. Gelkapseln, trinkbaren Lösungen, injizierbaren Lösungen oder Suppositorien vorliegen und können je nachdem in einer Dosis von 1 bis 1000 mg 1- bis 3-mal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden im Kapillarröhrchen gemessen.

BEISPIEL 1:

S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-morpholinomethyl-pyrrolidin:

A) 1. Methode:

Man gibt zu einer Lösung von 1,85 g S-5-Morpholinomethyl-2-pyrrolidon (welches bei 74 - 77ºC schmilzt) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 10ºC 7 ml BuLi (1,6M) in Lösung in Hexan. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 1,89 Benzolsulfonylchlorid zu, wobei man die Temperatur bei 15ºC hält. Man rührt die Mischung während 15 Stunden bei Umgebungstemperatur und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; auf, dekantiert, trocknet über MgSO&sub4; und reinigt den Verdampfungsrückstand durch Blitzchromatographie über SiO&sub2; mit 100 % CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5; als Elutionsmittel.
Man isoliert in dieser Weise 1,69 kristallines S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5- morpholinomethyl-pyrrolidin. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte S-5-Morpholinomethyl-2-pyrrolidon [αD20,5 = +48,3º (C = 1 C&sub2;H&sub5;OH)] wurde mit einer Ausbeute von 78 % durch Erhitzen von S-5-Chlormethyl-2-pyrrolidon(Schmelzpunkt: 54 - 56ºC) in Morpholin hergestellt, wobei die Chlormethylverbindung ihrerseits nach der (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P-CCI&sub4;-Methode mit einer Ausbeute von 86 % ausgehend von S-Pyroglutaminol hergestellt worden ist.
In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von R-5-Morpholinomethyl-2-pyrrolidon (anstelle von S-5-Morpholinomethyl-2-pyrrolidon)R-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-morpholinomethyl-pyrrolidin.

B) 2. Methode:

Man erhitzt eine Lösung von 2,7 g S-1-Benzolsulfonyl-5-chlormethyl-2- pyrrolidon während 3 Stunden in Morpholin zum Sieden am Rückfluß. Anschließend vertreibt man das überschüssige Morpholin unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit H&sub2;O auf, Man saugt die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 3,1 g kristallines S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-morpholinomethyl-pyrrolidin, welches bei 113 - 114ºC schmilzt. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Chlormethylderivat (ein Öl) wurde nach der P(C&sub6;H&sub5;)&sub3;-CCl&sub4;-Dimethylformamid-Methode in einer Ausbeute von 85 % ausgehend von S-1-Benzolsulfonyl-pyrroglutaminol hergestellt. Schmelzpunkt: 104 - 105ºC, αD²¹: -51,2º (C = 1 CH&sub3;OH).

BEISPIEL 2:

S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-[(4-methyl-piperazin-1-yl))-pyrrolidin,
dessen physikalische Eigenschaften des Dihydrochlorids die folgenden sind: Schmelzpunkt: 230ºC;αD²¹ = -42,40 (C = 1% CH&sub3;OH).wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen ersten Methode ausgehend von S-5-[(4-methyl-piperazin-1-yl)- methyll-2-pyrrolidon (Öl) hergestellt.

BEISPIEL 3:

S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-([4-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-piperazin- 1-yl]-methyl)-pyrrolidin,
dessen Eigenschaften des Dihydrochlorids die folgenden sind: Schmelzpunkt: 235 - 238ºC, αD²&sup0; = -21,7º (C = 1% H&sub2;O), wurde nach der ersten Methode des Beispiels 1 hergestellt ausgehend von S-5-{[4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyl)-piperazin- 1-yl]-methyl}-2-pyrrolidon (Öl).

BEISPIEL 4:

S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-[(4-m-trifluorrnethylphenyl-piperazin-1- yl)-methyl]-pyrrolidin,
dessen physikalische Eigenschaften des Fumarats die folgenden sind: Schmelzpunkt: 151ºC; αD²&sup0; = -36,90 (C = 1 %, C&sub2;H&sub5;OH). wurde nach der ersten Methode des Beispiels 1 hergestellt ausgehend von S-5-[(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazin-1-yl)-methyl]-2-pyrrolidon.

BEISPIELE 5 bis 48:

Nach der ersten Methode des Beispiels 1 wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen hergestellt:
Pyrrolidonderivate der Formel: Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel
Nach der ersten Methode des Beispiels 1 erhält man ausgehend von dem Ausgangsmaterial in der R-Form sämtliche Derivate der Beispiele 1 bis 48 in der R-Form, die sich in ihren physikalischen Eigenschaften von entsprechenden S- Derivaten nur durch ihren Drehwert unterscheiden.

BEISPIEL 49:

Pharmakologische Untersuchung

a) Prinzip

Beim Altern manifestiert sich die Verringerung der prinzipiell vorhandenen Reserven des Gehirns durch eine Unfähigkeit, auf neue Stoffwechselanforderungen zu reagieren. Bei einem Gehirngefäßvorfall tritt die selektive neuronale Verletzlichkeit In den Zellen auf, die den größten Stoffwechselbedarf besitzen. Die Gemeinsamkeit dieser pathologischen Zustände ist der Versorgungsmangel, der im häufigsten Fall zu einer Veränderung des Stoffwechsels zu einem anaeroben Zustand führt.
Solche Aggressionen können experimentell und in akuter Weise durch eine Hypoxie reproduziert werden und können für die Untersuchung neuer, das Gehirn schützend er Verbindungen verwendet werden.
In der Tat verdeutlicht sich die Analogie zwischen der Hypoxie und den mit dem Altern oder Kreislaufinsuffizienzen verknüpften Gehirnstörungen insbesondere in:
- der Herabsetzung der Energiereserven.
- der geringeren Resistenz gegen Streß,
- der Verringerung der sauerstoffabhängigen Synthese der Neurotransmitter und
- dem Nachlassen der Gedächtnisfähigkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden somit bezüglich Ihrer Fähigkeit untersucht, die Überlebensdauer des Gehirngewebes bei einer akuten Hypoxle an der Maus zu verlängern.
Ihre Wirksamkeit wurde mit der von Vergleichssubstanzen verglichen, die als antihypoxische Mittel oder als nootrope Mittel bekannt sind.
Andererseits wurden ihre antihypoxlschen und das Gehirn schützenden Wirkungen bezüglich eventueller Gehirngefäßeffekte untersucht, und zwar durch die Anwendung von zwei ergänzenden Tests, nämlich dem akuten Herzstillstand und der akuten Stickstoffanoxie bei der Maus.
Dieser Vergleich ermöglicht in der Tat die Unterscheidung von "reinen" antihypoxischen Verbindungen, welche eine neuronale Schutzwirkung ausüben und die bei einer Hypoxie einen überwiegend zerebralen Tropismus ausüben, von nicht-spezifischen Verbindungen, die ebenfalls eine Schutzwirkung bei der Herzischämie und/oder bei einer allgemeineren Anoxie manifestieren. In diesem letzteren Fall ist die systematische Wirkung einer Verbindung häufiger eine Folge von vasodilatatorischen und/oder sedierenden Wirkungen.

b) Methodik

α) Akute hypobare Hypoxie

Man unterwirft männliche Mäuse CD1 (Charles River), die 30 Minuten zuvor auf intraperitonealem Wege mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt worden sind, einer akuten Hypoxie des hypobaren Typs. Hierzu brlngt man sie in einen Behälter ein, in dem der barometrische Druck schnell (30 Sekunden) auf einen Wert von 160 mbar abgesenkt werden kann. Die während der Untersuchung sichergestellte Lufterneuerung ermöglicht die Verursachung einer Hypoxie und nicht des Erstickens oder einer Anoxie, welche durch einen Schutz vaskulären Ursprungs beeinflußt werden könnten. Unter diesen Bedingungen erfolgt der Gehirntod der Tiere etwa innerhalb von 15 Sekunden nach Erreichen des hypoxischen Drucks.
Man vergleicht die mittlere Überlebensdauer einer behandelten Gruppe mit der einer Kontrollgruppe, die nur mit dem Lösungsmittel behandelt worden ist.

β) Akute Herzischämie

Man unterwirft männliche Mäuse CD1 (Charles River), die 30 Minuten zuvor auf intraperitonealem Wege mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt worden sind, einem brutalen Herzstillstand durch intravenöse Injektion einer massiven Dosis von MgCl&sub2; (0, 1 ml einer gesättigten Lösung von MgCl&sub2; in physiologischem Serum). Unter diesen Bedingungen wird der Gehirntod der Tiere innerhalb von etwa 20 Sekunden nach der intravenösen Injektion verursacht.
Man vergleicht die mittlere Überlebensdauer einer behandelten Gruppe mit der einer Kontrollgruppe, die nur mit dem Lösungsmittel behandelt worden Ist.

γ) Akute allgemeine Anoxie mit reinem Stickstoff

Man unterwirft männliche Mäuse CD1 (Charles River), die 30 Minuten zuvor auf intraperitonealem Wege mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt worden sind, einer akuten Anoxie durch Beatmen mit reinem Stickstoff. Hierzu bringt man die Mäuse In einen Behälter mit geringem Volumen (250 ml) ein, in dem ein Strom von reinem Stickstoff mit großem Durchsatz (2 Liter/Minute) ohne Überdruck zirkuliert. Unter diesen Bedingungen erfolgt der Gehirntod der Tiere etwa 24 Sekunden nach dem Auslösen des anoxischen Stickstoffstroms.
Man vergleicht die mittlere Lebensdauer der behandelten Gruppe mit der einer Vergleichsgruppe. die nur mit dem Lösungsmittel behandelt worden ist.

c) Ergebnisse

Unter diesen drastischen experimentellen Bedingungen bewirken die Vergleichsverbindungen nur eine mäßige antihypoxische Wirkung oder der von Effekten ähnlicher Intensität bei einem oder an beiden ergänzenden Tests begleitet wird. In letzterem Fall werden diese nicht-spezifischen Wirkungen von einer offensichtlichen Gefäßerweiterung und/oder einer Sedierung begleitet.
Die als Vergleichssubstanzen eingesetzten nootropen Verbindungen Plracetam und Analoga davon schützen das Gehirn nur schwach gegen die Hypoxie. Es sind häufig starke Dosierungen erforderlich, um eine signifikante Erhöhung der Überlebensdauer des Gehirns zu beobachten.
Piracetam : 300 mg/kg : +5,3 s (34 %)
: 1000mg/kg : +6.3 s (+40%)
Pramiracetam: 100 mg/kg : +3,3 s (+21 %)
: 300 mg/kg : +5,6 s (+36 %)
Oxiracetam : 100 mg/kg : +1,1 s (+6 %)
Doliracetam : 30 mg/kg : +0,1 s (+ 1%)
: 100mg/kg : +15,3 s (+107%)
Im Fall von Doliracetam wird diese durch eine Dosis von 100 mg/kg verursachte Schutzwirkung von einer unerwünschten Sedierung begleitet, was die Verbindung von den anderen nootropen Verbindungen unterscheidet. Diese Sedierung ist darüber hinaus für die antihypoxische Wirkung verantwortlich.
Es wurden noch andere Vergleichsverbindungen untersucht. Sie wurden im Hinblick auf ihre therapeutischen Indikationen als Gehirnschutzmittel ausgewählt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Nizophenon : 3 mg/kg : +12,1 s (+86%)
Pyritinol . 100 mg/kg : +3,9 s (+27 %)
Dihydroergotoxin: 10 mg/kg : + 9,6 s (+68 %)
Meclofenoxat : 100 mg/kg : +3,1 s (+22 %)
Bei den zur Verursachung einer merklichen antihypoxischen Wirkung untersuchten Dosierungen verursachen Nizophenon und Dihydroergotoxin Nebenwirkungen, insbesondere eine Sedierung und eine periphere Gefäßerweiterung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die keine unerwünschten Nervenverhaltenswirkungen ausüben, stellen sich in sehr signifikanter Weise gegen eine zerebrale Hypoxie, wie die folgenden Beispiele erkennen lassen:
Beispiel 8 : 100mg/kg : +25,9 s (+159%)
Beispiel 29 : 100mg/kg : +14,5 s (+88%)
Beispiel 40 : 100mg/kg : +18,8 s (+156%)
Belspiel 43 : 100mg/kg : +10,5 s (+74%)
Beispiel 44 : 100 mg/kg : +48,9 s (+345 %)
Diese die Nerven schützenden antihypoxischen Zerebralwirkungen erfolgen mit einer großen Spezifität, wie es die Vergleichsergebnisse zwischen den drei oben beschriebenen angewandten Tests erkennen lassen, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind.
Diese Ergebnisse sind als absolute Werte der Verlängerung der Überlebensdauer (Sekunden) angegeben. verbindung Dosis (mg/kg Zerebralhypoxie Herzstillstand AllgemeineAnoxie Piracetam Pramiracetam Doliracetam Nizophenon Pyritinol Dihydroergotoxin Prazosin Beispiel 8 Beispiel 29 Beispiel 40 Beispiel 43 Beispiel 44
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung üben somit eine starke und selektive antlhypoxische Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den Verglelchsverbindungen entweder aufgrund der Intensität ihrer Wirkungen (gegenüber Piracetam, Pramiracetam und Pyritinol) oder über ihre Spezlfltät als Folge der Abwesenheit einer sedierendenwirkung (im Vergleich zu Doliracetam und Nizophenon) oder ihrer vaskulären Spezifität (im Vergleich zu Dihydroergotoxin und Prazosin). In diesen letzteren Fällen üben die Vergleichssubstanzen in der Tat identische oder auch stärkere Wirkungen gegenüber dem Herzstlllstand oder der allgemeinen Anoxie aus, was auf die Abwesenheit eines überwiegenden Tropismus für das Gehirn oder einen indirekten Effekt spricht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Behandlung von Gehirnstörungen angewandt werden, die durch einen Energiemangel verursacht werden, insbesondere durch eine unzureichende Sauerstoffversorgung, sowie für die Behandlung jeglicher neuronaler Stoffwechsellnsuffizienz.

Claims

1.Pyrrolidonderivate der allgemeinen Formel I:

in der

- R:

eine Gruppe

in der:

. R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom,

eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen In gerader oder verzweigter Kette oder

. R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest der Formel

in der:

- m Null, Eins oder Zwei;

- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3; und

- X:

- eine Methylengruppe -CH&sub2;-;

- ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe SO&sub2;;

- eine Gruppe N-R&sub5;, in der R&sub5;:

. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

. eine Hydroxyalkyl- oder Aralkylgruppe, in der der Arylrest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxygruppen (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Methylendioxygruppen substituiert Ist und worin in beiden Fällen der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt,

. eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder

. eine heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Thiazolyl-, Pyrimidinyl-. Pyrazinyl-, Pyridyl- oder Chinolyl-resten, wobei jeder dieser Reste durch eines oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substltuiert ist, darstellt; oder

- eine Gruppe

in der Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und Z einen heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Heteroatomen, wie er oben definiert worden ist, bedeuten; darstellen und

- R':

a) eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen In gerader oder verzweigter Kette, die gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen oder Phenylgruppen, die ihrerseits gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen (die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen), Nitro- oder Aminogruppen substituiert sind; oder

b) eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen (die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen). Nitro- oder Aminogruppen substituiert ist, bedeuten

und

- das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Pyrrolidinrings. das durch CH&sub2;R substituiert ist, die Konfiguration R oder S besitzt.

2. Säureadditionssalze der Derivate nach Anspruch 1.

3. Salze nach Anspruch 2, die physiologisch verträglich sind.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-morpholinomethyl-pyrrolidin.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-1(4- methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-pyrrolidln.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-[(4-m- trifluormethylphenyl-piperazin-1-yl)-methyl]-pyrrolidin.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Methansulfonyl-2-oxo-5-morpholinomethyl-pyrrolidin.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Benzolsulfonyl-2-oxo-5-{[4-(6- chlor-pyrazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methyl}-pyrrolidin und dessen Hydrochlorid.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Benzylsulfonyl-2-oxo-5-morpholinomethyl-pyrrolidin und dessen Hydrochlorid.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Styrylsulfonyl-2-oxo-5-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-pyrrolidin.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich S-1-Styrylsulfonyl-2-oxo-5-thiomorpholinomethyl-pyrrolidin.

12. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrrolidonderivat der allgemeinen Formel II:

in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Sulfochlorid der allgemeinen Formel III:

ClSO&sub2;-R' (III)

in der R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.

13. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrrolidonderivat der allgemeinen Formel IV:

in der R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Chloroder Bromatom darstellt, mit einem sekundären Amln der allgemeinen Formel V:

in der R&sub3; und R&sub4; die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

14. Pharmazeutische Zubereltungen enthaltend als Wirkstoff ein Derivat nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 11 und pharmazeutlsch geeignete Trägermatenalien.

15. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 14 In einer Form, die insbesondere zur Behandlung von Asthenien, akuten, vorübergehenden oder progressiven ischämischen Syndromen und nervösen Erkrankungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verknüpft sind, geeignet ist, vorliegen.