CS207603B2 - Method of making the 1,3-disubstituated ureas or 1,3-disubstituted/2-thio/ureas - Google Patents

Method of making the 1,3-disubstituated ureas or 1,3-disubstituted/2-thio/ureas Download PDF

Info

Publication number
CS207603B2
CS207603B2 CS78888A CS88878A CS207603B2 CS 207603 B2 CS207603 B2 CS 207603B2 CS 78888 A CS78888 A CS 78888A CS 88878 A CS88878 A CS 88878A CS 207603 B2 CS207603 B2 CS 207603B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bis
urea
compound
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CS78888A
Other languages
English (en)
Inventor
Lannoy Jean De
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of CS207603B2 publication Critical patent/CS207603B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů močoviny nebo thiomočoviny, substituovaných na každém ze dvou atomů dusíku a použitelných ve farmacii.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno ’ vyjádřit obecným vzorcem I,
(I) kde znamenají
Ri, R2 a R3 nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylen o 4 až 5 atomech uhlíku, tvořící -s atomem uhlíku, k němuž je vázán, cykloalkanový kruh o- 5 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo- chlorfenyl,
R4 atom vodíku, alkyl -o- 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenylový zbytek, n celé číslo 5 až 7 a
X atom kyslíku nebo atom síry.
V případě, že n má hodnotu 3, 4, 5, 6 ne bo 7 jsou laktamovými kruhy sloučeniny obecného- vzorce I 2-oxopyrrolidinová skupina, 2-oxopiperidinová skupina, hexahydro-2-oxo-lH-azepin-l-ylová skupina, hexahydr-o-2-oxo-l(2H)-azocinylová skupina a -oktahydro-2-oxo-lH-azocin-l-ylová skupina. S výhodou znamená n celé číslo 3.
Substituenty Ri, R2 a R3 mohou být v kterékoli poloze laktamového- kruhu. Arylovou skupinou může být fenylové jádro. Toto jádro je popřípadě substituováno- atomem chloru.
Sloučeniny obecného vzorce I mají významné farmaceutické vlastnosti. Mají velmi dobrý vliv na paměť a jsou schopné chránit proti agresím z nedostatku kyslíku. . Mají proto své význačné použití v psychiatrii starých lidí, kde se lékař .velmi . často setkává s · poruchami paměti, které jsou spojeny s poruchami buněk, způsobenými věkem a také ' sníženým přísunem kyslíku vzhledem k jednorázovým nebo opakovaným cévním chorobám. Tyto příčiny jsou rozvedeny například v publikaci V. C. Hachinski, The Lancet, II, (1974), 207. Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také v mnoha dalších oborech, jako je například léčba a prevence cévních poruch mozku a srdce, posttraumatický šok nebo toxický šok, poruchy paměti, obtíže při soustředění apod. Mimoto mají tyto látky velmi dobrý účinek, pokud jde o krevní srážlivost. Zabraňují shlukování krevních destiček a je tedy možno je použít · při léčbě infarktu myokardu, jehož příčinou je zvýšená schopnost · shlukování krevních destiček nebo zvýšená adhezivita těchto· destiček, dále v mimotělním oběhu nebo .při použití cévních náhrad a mimoto také při tromboimbóliích a při trombózách srdečních cév.
Jsou již známy látky s podobnými vlastnostmi, například ' piracetam ' [2-oxó-l-pyrřo'lidinacetamid (československé patenty čís. 126 592 a 126 626)]. . Tuto· látku . však není možno prakticky použít, protože její účinek se projevuje až v příliš vysokých dávkách. Vynález si klade za · · cíl navrhnout sloučeniny s výhodnějšími vlastnostmi a účinné v nižších .dávkách než piracetam.
Způsob výroby sloučeniny · obecného· vzorce · I spočívá . v tom, že . se uvedou za přítomnosti kyseliny . jako katalyzátoru v reakci 2 moly laktamu obecného· vzorce II,
kde Ri, R2, Rs a n mají svrchu · uvedený. význam, 1 molem . · l,3-bis(hydroxymethyljmočoviny nebo l,3-bis(hydroxymethyl)-(2-thio)močoviny obecného vzorce III,
X
II · · ..
HO—CH—HN—C—NH—iCH—OH
II
R4 R4
.......(III), kde Ri a X mají svrchu uvedený · význam. Sloučenina obecného vzorce III, která · je při provádění způsobu podle vynálezu vý chozí · látkou, · se popřípadě připraví in sítu z jednoho· molu močoviny · nebo thiomočoviny a dvou molů aldehydu obecného vzorce
R4CHO kde R4 má svrchu uvedený význam.
Postupuje se tak, že se uvedou v . reakci jeden · mol močoviny nebo 2-thiomočoviny, 2 moly aldehydu ' ' vzorce R4CHO·· {čímž se vytvoří in šitu výchozí sloučenina vzorce III) · a dva moly laktamu obecného, vzorce II za vzniku výsledného.· produktu obecného, vzorce I.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. · , .. ... .
Přikladl . i :...
a) 1,3-bis [ (2-oxopynrolidino) methyl ].........močovina (sloučenina· - č. · · 1)........
K roztoku· 2550 · g (30 molů) 2-p'yrrolidinonu a 22,5 · g (0,12 molu] · kyseliny p-toluensulfonové, zahřáté na teplotu 120 °C, se přidá · 900· ·g (7,5 molu) . l,3-bis-.(hydroxymethyl) močoviny; · Po · rozpuštění · ' této látky se směs zahřívá ještě 5 minut na teplotu 120° Celsia. Pak se směs . zchladí . . na . teplotu 80 CC nebo nižší a zá stálého míchání se lije do 5 litrů směsi ethylacetátu a isopropylalkoholu v poměru 77 : 23.
- Získaná · pevná . látka se odfiltruje, promyje se 2 litry svrchu uvedené směsi ethylacetátu a isopropylalkoholu, načež se vysuší za sníženého· tlaku. Tímto způsobem se získá 763 g produktu, který se nechá překrystalovat z 3,5 litru isopropylalkoholu. Tímto způsobem . se . získá . 650 · g . . (2,56 molu..)· 1,3-bis[ (ž-oxopyrrolidinojmethyljmočoviny.
Výtěžek · 34 · %, teplota· tání 184,5 .°C.
Analýza pro C11H18N4O3 (molekulová hmotnost 254):
vypočteno:
- ··· C 51,9, H 7,1, ···· N 22,0 °/o, nalezeno:
O 51,9, · · H 7,0, · ·· N .21,0
Spektrum ·· · v. . KBr v infračerveném světle v cm-1:
3350, 2900, 1680, 1645 a 1565.
b) 1,3-bis [ 1- (2-oxopy r rolidino) methyl močovina · (sloučenina. · č. · 2)
K roztoku 34 g (0,4 molu) 2-pyrrolidinonu a. · 0,3 g · · (0,0016 · molu) . kyseliny . p-toluen§ulfonové, zahřátému . . na · 60 °C,· · se přidá . 14,8 . g (0,1 molu) . 1,3-bis (.1-hyd.oxy.eťbyl) močoviny, připravené způsobem .· podle; publikace . E. Ninagawa a další,· ·Nippon Kagaku Zasshi, 87 (1966), 1343, Chem. Abstr.. . 67 (1967), · 43 .407 str.). Směs · se . zahřívá . 2 . hodiny, . načež. se .odparek . nechá .. · překrystaloyat . ze . směsi ethylacetátu a ethyletheru. Tímto způsobem se získají 4 g (0,0142 molu) 1,3-bis[ 1-(2-oxopyri’olidino jethyl] močoviny.
Výtěžek 14 %, teplota tání 158 až 159 °C.
Analýza pro C13H22N4O3:
vypočteno:
C 55,3, H 7,9, Ň 19,8%, .
naleženo:
C 55,2, H 7,9, N19,7%.
Obdobným způsobem je možno získat tyto sloučeniny obecného vzorce I:
c) 1,3-bis [ (2-oxopiperidino) methyl ] močovinu (sloučenina č. 3)
Výtěžek 34 ’%, teplota tání 161 až 162 °C.
Analýza pro C13H22N4O3:
vypočteno: ’
C 55,3, H 7,8, N 19,8 %, nalezeno: ;
C 55,0, H 7,9, N 19,9 %.
d) l,3-bis[ (hexahydro-2-oxo-lH-azepin-1-yl)methyl]močovinu (sloučenina č. 4)
Výtěžek 34 %, teplota tání 169 až 170 °C.
Analýza pro C15H26N4O3:
vypočteno:
C 58,1, H 8,5, N 18,1 %, nalezeno:
C 58,9, H 8,5, N 18,1 %.
e) l,3-bis[(hexahydro-2-oxo-l(2H)-azocinyl) methyl ] močovinu (sloučenina č. 5)
Výtěžek 41 %, teplota varu 224 až 225 °C.
Analýza pro C17H30N4O3:
vypočteno:
C 60,3, H 8,9, N 16,5 %, nalezeno:
C 60,4, H 8,8, N 16,5 %.
f) l,3-bis[’(oktahydro-2-oxo-lH-azepin-1-yl)methyl]močovinu (sloučenina č. 6)
Výtěžek 48 %, teplota tání 207 až 208 °C.
Analýza pro C19H34N4O3:
vypočteno:
C 62,3, H 9,4, N 15,3 %, nalezeno:
C 62,0, H 9,4, N 15,3 %. .
g) l,3-bis[ (4-р-с111;Ог1епуР34пе111у1-2-охоpyrrolidino) methyl j močovinu (sloučenina č. 7)
Výtěžek 36 %, teplota tání 202 až 203 CC
Analýza pro C25H28NI2N4O3:
vypočteno:
C 59,6, H 5,6, N 11,1, Cl 14,1 %, nalezeno:
C 59,2, H '5,5, N 11,0, Cl 14,7 %.
h) 1,3-bis[ (5-methyl-2-oxopyrrolidino)methyl]močovinu (sloučenina č. 8)
Výtěžek 7 %, te.plota tání 120 až 121 ’C.
Analýza pro C13H22N1O3:
vypočteno:
C 55,3, N 7,9, N 19,9 %, nalezeno:
C 55,3, H 7,8, N 19,7 %.
i) l,3-bis[(2-oxo-5-fenylpyrrolidino)methyl]močovinu (sloučenina č. 9)
Výtěžek 33 %. Teplota tání 190 až 192 °C.
Analýza pro C23H28N4O5:
vypočteno:
C 67,9, II 6,4, N 13,8 %, nalezeno:
C 67,3, H 6,4, N 13,7 '%.
j) l,3-bis[l-(2-oxopyrrolidino)propyl]močovinu (sloučenina č. 10)
Výtěžek 52 %, teplota tání 130 až 131 °C.
Analýza pro C15H26N4O3:
vypočteno:
C 58,0, H 8,4, N 18,1 %, nalezeno:
C 57,9, H 8,5, N 17,9 %,
k) l,3-bis[l-(2-oxopyrrolidino)ethyl]močovinu (sloučenina č. 11)
Výtěžek 15 %, teplota tání 158 až 159 °C.
Analýza pro C13H22N4O3:
vypočteno:
C 55,3, H 7,9, N 19,8 %, nalezeno:
C 55,2, H 7,9, N19,7%.
l) l,3-bis[ (2-oxO-4dtenylpyrrolldino·)methyl] močovinu (sloučenina č. 12)
Výtěžek 60 %, teplota tání 188 až - 189 °C.
Analýza pro C23H26N4O3:
vypočteno:
C - 68,0, -H 6,4, N 13,8 °/o, nalezeno:
C 68,0, H 6,5, N 13,8 ' %.
m) 1-3-bis [ (3-ethyl-2-oxo-3-fenylpyrrolidino·) methyl ] močovinu (sloučenina č. 13]
Výtěžek 64 %.
Analýza pro C27H33N4O3:
vypočteno:
C 70,1, H 7,4, N 12,1 %, nalezeno:
C 69,3, H 7,0, N 11,7 0/0.
Spektrum v infračerveném· světle (film) v cm1:
3360, 3060, 2980, 2950, 2880, 1680, 1560, 760, 700.
n) 1,3-bis [ (4,5-dimethyl-2-oxopyrrol!dii'io]methyljmočovinu (sloučenina č. 14)
Výtěžek 22 %.
Spektrum v infračerveném světle (film) v cm*1: .
3350, 2970, 2880, 1710, 1670, 1550.
o) l,3-bis[ (3-allyl-2-oxo-3-fenylpyrrolidino)methyl]močovinu (sloučenina č. 15)
Výtěžek 36 °/o, teplota tání 134 až 135 rC.
Analýza pro C29H34N4O3:
vypočteno:
C 71,6, H 7,0, N 11,5 %, nalezeno:
C 71,5, H ' 7,0, N 11,5 %.
p) 1,3-bis[ [5-chlorfenyl-2-oxopiperidino]- methyl]močovinu (sloučenina č. 16)
Výtěžek 56 °/o, teplota tání 202 · až 303 °C.
Analýza . pro· CasHajChNiOs:
vypočteno:
C 59,6, H 5,6,. N 11,1, Cl 14,1 %, nalezeno:
C 59,6, H 5,7, N 11,1, Cl 14,0 %.
q) l,3-bis[ (3-methyl-l-oxo-2-azasplro[4,5)dec-2-yl) methyl ] močovinu (sloučenina č. 17)
Výtěžek· 46 %, teplota tání 152 až 153 CC.
Analýza pro C23H38N4O3:
vypočteno:
C 66,0, H 9,2, N 13,4 %, nalezeno:
C 66,0, H 9,2, N 13,3 %.
r) l,3-bis[ (3,5,5-trimethyl-2-oxopyrrolidino)methyl]močovinu (sloučenina č. 18)
Výtěžek 4'5 %, teplota tání 156 až - 159 cc.
Analýza pro C1.7H30N4O3:
vypočteno:
C 60,3, H 8,9, N 16,5 %, nalezeno:
C 60,3, H 8,9, N 16,5 %.
s) 1,3-bis [a- (2-oxopyrrolidino) benzyl ] močovinu . (sloučenina č. 19)
Výtěžek 33 °/o, teplota tání 195 .až 197 °C.
Analýza pro C20H26N4O3:
vypočteno:
C 68,1, H 6,4, N 13,8 %, nalezeno:
C 67,5, H 6,3, n’13,2 °/o.
t) 1,3-bis [ 2- (2-oxopyrrolidino) ethyl ] močovinu (sloučenina č. 20)
Výtěžek 51 %, teplota tání 50 až 52 °C.
Analýza pro C13H22N1O3:
vypočteno:
C55,3, H 7,8, N 19,8 %, nalezeno:
C 55,1, H 8,0, N 19,2 %.
u) 1,3-bis [2- (2-oxopyrrolidino Jpropyl ] močovinu . (sloučenina č. 21)
Výtěžek 43 %.
Spektrum v infračerveném světle- - (film) v cm1:
3360, 2980,- 2930, 2870, 1660,.1550.
Příklad 2
a) l-3-bis[ (2-oxQpyrro-ldino)methyl]-2-thiomočovina (sloučenina - č. 22)
K roztoku 34 g (0,4 molu) 2-pyrrolidinonu a 0,3 g (0,0016 molu) kyseliny p-toluen.sulfonové, zahřáté na 120 *C, se -přidá 13,6 - g (0,1 molu) 1,3-bis (hydroxymethyl^-thio močoviny, připravené způsobem podle publikace Takeichi Nišhikawa, J. Soc. Org. Synthetic. Chem. (Japonsko) 11 (1953), 78, Chem. Abstr. 47 (1953), 7252. Směs se hodinu zahřívá na uvedenou teplotu, pak se zchladí na 60 °C a vlije do 80 ml methanolu. Vzniklá suspenze se za tepla zfiltruje a krystalizací se oddělí l,3-bis( (2-oxopyrrolidino) methyl J -2-thiomočovina.
Sloučenina se získá, v množství 5,3 g (0,0196 molu) a ve výtěžku 19,'6 % při teplotě tání 183 až 184 °C.
Analýza pro CiiHieNiOzS:
vypočteno:
C 48,9, H 6,7, N 20,8, S 11,9 %, nalezeno:
C 48,8, H 6,8, N 20,8, S 11,7 %.
Tímtéž způsobem je možno získat:
b) l,3-bis[ (hexahydгo-2-Qxo-lH-azepin-i-yl ) methyl ] -2-thiomočovinu (sloučeninu č. 23)
Výtěžek je 18,5 %, teplota tání 213 až 214° Celsia.
Analýza pro C15H26N4Q2S (molekulová hmotnost 326):
vypočteno:
C 55,2, H 8,0, N 17,2, S 9,8 %, nalezeno:
C 55,5, H 8,1, N 17,1, S 9,5 %.
c) l,3-bis[ (5-p-chloffenyl-2-o.xopiperidino)methyl]-2-thiomočovinu s teplotou tání 212 až 213 CC
Analýza pro C25H2&CI2N4O2S:
vypočteno:
C 57,8, H 5,4, N 10,8, Cl 13,7, S 6,2 %, nalezeno:
C 57,8, H 5,5, N 10,7, Cl 14,0, S 6,0 %.
d) l,3-bis[ (3-n-butyl-2-oxopyrrolidino)methyl) -2-thiomočovinu (sloučenina č. 25)
Výtěžek 7 %, teplota tání 119 až 120 °C.
Spektrum v infračerveném světle (CHCls) v cm1:'
2940, 2860, 1670, 1555, 1340, 1200, 1050.
NMR spektrum (CDCI3 + TMS):
Chemický posun Multiplicita Integrace Příčina
0,8 — 2,0 ppm multiplet 18 H (dva butylové zbytky)
2,0 — 2,6 ppm multiplet 6 H (CH v poloze 3 а CH2 v poloze 4 dvou pyrrolidinových kruhů)
3,58 ippm multiplet 4 H (CH2 v poloze 5 obou pyrrolidinových kruhů)
5,12 - -5,25 ppm multiplet 4 H ( CH? v poloze a obou skupin
NH)
8,76 ppm široký multiplet 2 H (dvě skupiny NH)
e) l,3-bis( (3-n-butyl-2-oxopyrrolidino)methyl).-2-thiomočovinu (sloučenina č. 26)
Výtěžek 1 %, teplota tání 148 až 149 °C.
Sloučeniny č. 25 a 26 jsou dva diastereo mery, které je možno oddělit chromatografií na sloupci kysličníku křemičitého. Spektrum v infračerveném světle (KBr) v cm-1: 2940, 2860, 1670, 1555, 1340, 1215, 1040.
NMR spektrum (1CDCI3 + TMS):
Chemický posun Multiplicita Integrace Příčina
0,7 — 1,8 ppm multiplet 18 H (dva butylové zbytky)
1,8 — 2,5 ppm multiplet 6 H (CH v poloze 3 a CH? v poloze 4 dvou pyrrolidinových kruhů)
3,58 ppm multiplet 4 H (CH2 v poloze 5 obou pyrrolidinových kruhů)
5,05 ppm! dublet 4 H (CH2 v poloze a obou skupin NH)
8,08 ppm široký multiplet 2 H (dvě skupiny NH)
2.0 7
Příklad 3
Tento příklad popisuje variantu příkladu la, při níž se výchozí l,3-bis(hydroxymethyl) močovina tvoří in šitu z močoviny a formaldehydu.
Až na teplotu , 70 °C se postupně zahřívá směs 17 g (0,2 molu) . 2-pyrrolidinonu, 6 g (0,1 molu) močoviny a 21 g (0,2 molu) 35% formaldehydu za přítomnosti ' 0,5 g kyseliny p-toluensulfonové ve ' 120 . ml vody. Roztok se zakalí a počne se ' vyvíjet plyn. Reakční směs se . pak zahřívá 4 hodiny k varu , pod zpětným chladičem, načež se zchladí a zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se čistí chromatograficky na sloupci , kysličníku křemičitého, přičemž jako· .· eluční činidlo se použije směs chloroformu s 5 % methanolu. Tímto. , způsobem, se získá 3,4 , g (0,0134 ' molu) . l,3-bis [. (2-oxopyrrolidino)methyl] močoviny, totožné' . se sloučeninou č. 1. Výtěžek 13,4 %.
F a r m a k o Ί o ' g ' i c k é výsledky
Sloučeniny ' 'připravené · způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým zkouškám, jejichž výsledky jsou dále uvedeny.
1. Působení na paměť
a) Působení sloučenin, podle vynálezu ,, na paměť -bylo prokázáno , v ' první řadě na, zlepšení vštěpovací schopnosti u krys. K , tomu 12 to účelu je , použito pokusu, , při němž . se má krysa -za'.laboratorních. podmínek vyvarovat nepříznivých vlivů. ' ' Bylo pozorováno' odtáhnutí . krysí tlapky v ' případě, že na .tuto tlapku , byl ' vyvinut vzrůstající kalibrovaný tlak. Pokus byl 'prováděn., , způsobem podle publikace M. , Creindl a , S. , Prest, Arch. Ing. , Phar...inacodyn. Therap. 223 , (1976) (1), 168 , až 171. , Tlak, při , němž , dochází , ke, vzniku , této reakce, , je práh , reakce. Tento,, práh se vyjadřuje v cm a , zanáší , se , na kalibrovanou stupnici použitého zařízení , (Analgesymeer) a odpovídá tedy minimálnímu tlaku, který vyvolá odtažení tlapky.
Po 24 hodinách při opakování , pokusu , bylo zřejmé, že v paměti kontrolních zvířat nezůstala žádná stopa po prvním, provádění pokusu. Pokus probíhal stejně jako poprvé. Zvířata, jimž byly podány sloučeniny podle vynálezu , nebo , . · známé ,,, látky , s obdobným účinkem, například piracetam, si do, určité míry , zachovala vzpomínku , na první provedení , , pokusu. ,Práh , , je v tomto· , případě statisticky významně nižší než práh u kontrolních zvířat. Bylo, použito 20 krys, 10 kontrolních a 10 ošetřených novými sloučeninami, přičemž dávka byla ta, která snižovala práh při 11 měřeních.
Při .podkožním , podání ,, některých sloučenin vzorce I došlo tedy k výsledkům, které bylo možno· statisticky vyhodnotit. Účinné dávky těchto látek jsou uvedeny v tabulce I. Je zřejmé, že sloučeniny podle ,, vynálezu mají obecně vyšší účinek než piracetam.
TABULKA I
Sloučenina číslo, Účinná dávka mg/kg Účinná , dávka mmol/kg
1 0,0025 10'5
2 0,0014 5.10-6
3 0,056 ..2.10-4
4 0,0015 5.10'6
5 0,338 10-3
6 1,83 5.10-3
7 1,006 2.:10-3
8 1,41 ..... 5.10-3
13 3,1 10-2
14 0,486 10-3
21 0,0062 2.10-5
22 0,268 TO-3
23 ......0,065..... 2. 10~4-
26 0,0038 10~5
piracetam (srovnávací sloučenina) 3,5 2,5.10-3
b) Vliv na paměť je možno ' prokázat také snížením vody míšní fixace způsobem, který byl popsán v literatuře, - Chamberlain - T. J. a další, J. Neuro-Physiol. 26 (1963, č. - 4), 662 až 673, C. Giurgea a F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn. 191 (1971, č. 2), 297, jako elementární model pro zkoumání reaktivity paměti na farmakologické látky a který je v dobré korelaci s klinickou fyziopatologií. U- . krys dochází po jednostranném. poškození - mozečku - k asymetrii v držení zadních tlapek. Tato- asymetrie může být zachována i po přerušení míchy v případě, že zvíře strávilo v této situaci delší časové období.
Míšní fixace - je za uvedených experimentálních podmínek dokončena po 45 minutách.
V případě, že se přerušení míchy prpvede' před touto dobou, například 35 minut po vzniku asymetrie, asymetrie zmizí.
Zvířata, jimž bylo podáno léčivo za těchto podmínek, rovněž neuchovala vzniklou asymetrii.
Za - těchto podmínek se pokládají za - účinné ty látky, jejichž podání vede k uchování asymetrie i tehdy, je-li mícha přerušena dříve než 35 minut po jejím vzniku.
Sloučeniny obecného vzorce I při intraperitoneálním- podání - - jsou v tomto pokusu účinné a jejich účinnost je uvedena v tabulce II. Všechny sloučeniny byly podány v dávce 0,32 mmoíu. Minimální účinná -dávka nebyla sledována, s výjimkou sloučeniny č. 1 -a piracetamu. Výsledky ukazují, že všechny sloučeniny podle vynálezu jsou účinné již v dávce -0,32 mmolu/kg, další sloučeniny podle vynálezu mají účinnost srovnatelnou s účinností piracetamu.
TABULKA II
Sloučenina . číslo Účinná mg/kg dávka mmol/kg Počet zvířat
1 25,0 0,1 7/11
4 99,0 0,32 4/6
7 160,9 0,32 4/6
8 90,4 0,32 4/7
20 90,2 0,32 3/7
24 166,2 0,32 3/7
piracetam 45,0 0,32 5/9
2. Ochrana. - proti hypoxii
Ochranu proti hypoxii je možno - prokázat na snížení - - - mortality, - - kterou- ' vyvolá - látka s účinkem kuraré při ' - krátkém - působení. V pokusu byl použit - oxýdipentohiumchlorid. V použitých dávkách tato - látka vyvolá snížení dýchací činnosti, které je provázeno syndromem hypoxie a hyperkapnie.
Sloučeniny -schopné chránit mozek při tomto krátkodobém sníženém zásobení kys líkem zajistí přežití zvířete. Sloučeniny byly podávány -skupinám 10 myší hodinu před injekčním podáním -svrchu uvedené látky. Současně - -Ьу1- - skupině -10 -myší - podán pouze fyziologický - roztok. - Tento' - způsob - - zjišťování účinnosti - byl - -rovněž uveden v . 'literatuře [S. - Levis··· - a další, - Arch. íng. Pharmacόdýh. Thérap. 93 (1953, č. - 1), 46 až 54'].
Výsledky získané při intraperitoneálním podání některých -sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce III.
TABULKA III-
Sloučenina číslo Dávka mg/kg (mmol/kg) Přežívající zvířata
pokusná kontrolní
1 2,5 (0,01) 10/30: 5/30
8 ( 0,032) 14/20 3/20
25 (0,1) 12/20 3/20
2 9 (0,032) 7/10 1/10
13 31 (0,1) 5/10 0/10
17,..... 34 ' (0,1) 2/10 1/10
107 (0,32) 6/10 1/10
25 38 (0,1) 7/10 ...... 1/10
piracetam i 45 (0,32) 1/10 0/10
(srovnávací) 142 (1,0) 4/10· ..· , 2/10
454' (3,2) 8/10 1/10
1S
Sloučeniny podle vynálezu mají tedy ve stejné nebo nižší dávce vyšší účinnost než piracetam.
To x i c i t a lo toxické. Jako příklad bude uvedena v následující tabulce toxicita některých sloučenin podle vynálezu při intraperitoneálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi máTABULKA IV
Sloučenina číslo Dávka mmol/kg — myš* mg/kg
1 > 6 > 1530
2 > 3 > 846
3 > 3 > 846
4 3 930
5 3 1004
6 > 3 1099,5
7 > 3 > 1509
8 >3 > 746
9 1 406
10 > 3 > 930
11 > 3 1215
12 > 3 1387,5
13 > 3 930
14 > 3 1459,5
15 ..........> 3 . • 1510,2
16 3 1255,8
17 2 676,8
18 > 3 > 1219
19 > 3 > 1009,5
20 >6 > 1692
21 > 3 > 930
22 >3 > 804
24 > 3 > 1039
25 > 2 > 765,2
.* Dávka, při níž se získá hodnota 8 nebo1 nižší ,při provádění testu podle publikace
S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal chemistry, Colby Junior Coílege, New London, 1959.
Při nitrožilním podání krysám Jsou sloučeniny podle vynálezu také velmi málo toxické. Toxicita pro sloučeninu vzorce I je uvedena v tabulce V.
TABULKA V
Sloučenina číslo Způsob podání DLso - mmol/kg krysa mg/kg
i. v.*J per os piracetam i, v.
... per os
*] nitrožllně
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít jako účinné látky v neuro,psychiatrii a rovněž jako sloučeniny snižující shlukovatelnost krevních destiček.
Pro perorální podání je možno sloučeninu podle vynálezu zpracovat na pevné nebo kapalné lékové formy, například tablety, pilulky, dražé, želatinové kapsle, roztoky, sirupy apod. Pro parenterální použití jsou >22 > 5 600 >3.9 > 10000 >56 > 8 000 >70 > 10 000 vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze ve vodě nebo v oleji.
Pro rektální podání se sloučeniny podle vynálezu obvykle zpracovávají na Čípky.
Množství účinné látky ve farmaceutickém přípravku se může pohybovat v širokém rozmezí, u lidí je dávka obvykle 3 x 50 mg/ /den, může se však měnit v rozmezí 10 mg až 4 g denně:

Claims (2)

  1. PREDMěT ' VYNALEZU
    1. Způsob výroby 1,3-dlsubstituovaných močovin nebo 1,3-disubstituovaných (2-thio) močovin obecného vzorce I, (I) kde znamenají
    Ri, R2 a R3 nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 4 -atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylen se 4 až 5 atomy uhlíku, tvořící s atomem uhlíku, k němuž je vázán, cykloalkanový kruh o 5 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo chlorfenyl,
    R4 atom vodíku, -alkyl o 1 až 2 .atomech uhlíku- nebo fenylový zbytek, n celé číslo 3 až 7 a
    X atom kyslíku nebo. atom síry, vyznačující se tím, že se uvedou za přítomnosti kyselého katalyzátoru v reakci 2 moly laktamu obecného vzorce II, kde Ri až R3 -a n mají svrchu uvedený význam, s 1 molem l,3-bis(hydroxymethyl)močoviny nebo l,3-bis(hydroxymethyl)-(2-thiojmočoviny obecného vzorce III,
    X
    HO—CH—HN—C—NH—CH—OH
    Rá R4 (III) kde R4, X mají svrchu uvedený význam.
  2. 2. Způsob podle bodu - 1, vyznačující se tím, že -se použije -sloučeniny obecného vzorce III, připravené in šitu ze dvou -molů aldehydu obecného vzorce
    R4CHO , kde R4 má -svrchu uvedený výžnam, a z jednoho molu močoviny - nebo 2-thiomočoviny.
CS78888A 1977-02-10 1978-02-10 Method of making the 1,3-disubstituated ureas or 1,3-disubstituted/2-thio/ureas CS207603B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5494/77A GB1582351A (en) 1977-02-10 1977-02-10 Disubstituted ureas and thioureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207603B2 true CS207603B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=9797264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78888A CS207603B2 (en) 1977-02-10 1978-02-10 Method of making the 1,3-disubstituated ureas or 1,3-disubstituted/2-thio/ureas

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4216221A (cs)
JP (1) JPS53101366A (cs)
AT (1) AT359080B (cs)
AU (1) AU516765B2 (cs)
BE (1) BE863792A (cs)
BG (2) BG29571A3 (cs)
CA (1) CA1078858A (cs)
CH (1) CH632999A5 (cs)
CS (1) CS207603B2 (cs)
DD (1) DD134097A5 (cs)
DE (1) DE2805769A1 (cs)
DK (1) DK57778A (cs)
ES (1) ES466815A1 (cs)
FI (1) FI66601C (cs)
FR (1) FR2380262A1 (cs)
GB (1) GB1582351A (cs)
GR (1) GR66187B (cs)
HU (1) HU176033B (cs)
IL (1) IL54011A (cs)
IN (1) IN148262B (cs)
IT (1) IT1102355B (cs)
LU (1) LU79047A1 (cs)
NL (1) NL7801572A (cs)
NO (1) NO780431L (cs)
NZ (1) NZ186425A (cs)
OA (1) OA05883A (cs)
PH (1) PH14362A (cs)
PL (2) PL204532A1 (cs)
PT (1) PT67637B (cs)
SE (1) SE426593B (cs)
SU (2) SU936810A3 (cs)
YU (1) YU29778A (cs)
ZA (1) ZA78793B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792604A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 Gaf Corporation Manufacture of haloalkyl lactams
US5334720A (en) * 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19519498A1 (de) * 1995-05-27 1996-05-09 Hermann Trey Integriertes Diebstahl- und Transportsicherungssystem mit Alarmeinrichtung für mobile Gegenstände oder mobile Behältnisse
CA2546970C (en) * 2003-12-02 2011-04-26 Ucb, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2015103756A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850529A (en) * 1955-03-28 1958-09-02 Pfizer & Co C Bis quaternary ammonia alkyl ureas
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
ATA92578A (de) 1980-03-15
ZA78793B (en) 1979-01-31
PH14362A (en) 1981-06-03
BE863792A (fr) 1978-08-09
NO780431L (no) 1978-08-11
NL7801572A (nl) 1978-08-14
BG29571A3 (en) 1980-12-12
DK57778A (da) 1978-08-11
AU3315578A (en) 1979-08-16
CA1078858A (en) 1980-06-03
AU516765B2 (en) 1981-06-18
JPS53101366A (en) 1978-09-04
PL112570B1 (en) 1980-10-31
FI66601B (fi) 1984-07-31
PT67637B (pt) 1979-09-20
DD134097A5 (de) 1979-02-07
DE2805769A1 (de) 1978-08-17
NZ186425A (en) 1980-04-28
IL54011A (en) 1981-05-20
GR66187B (cs) 1981-01-21
PL204532A1 (pl) 1978-12-04
BG29646A2 (bg) 1981-01-15
SE426593B (sv) 1983-01-31
IL54011A0 (en) 1978-04-30
CH632999A5 (fr) 1982-11-15
YU29778A (en) 1983-01-21
IT7848004A0 (it) 1978-02-10
SU936810A3 (ru) 1982-06-15
OA05883A (fr) 1981-05-31
FI66601C (fi) 1984-11-12
GB1582351A (en) 1981-01-07
SE7801403L (sv) 1978-08-11
US4216221A (en) 1980-08-05
DE2805769C2 (cs) 1989-10-26
JPH0140027B2 (cs) 1989-08-24
FI780384A7 (fi) 1978-08-11
LU79047A1 (fr) 1978-09-28
SU1097622A1 (ru) 1984-06-15
AT359080B (de) 1980-10-27
PT67637A (pt) 1978-03-01
IN148262B (cs) 1980-12-27
FR2380262B1 (cs) 1982-04-23
FR2380262A1 (fr) 1978-09-08
HU176033B (en) 1980-11-28
IT1102355B (it) 1985-10-07
ES466815A1 (es) 1978-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE58916B1 (en) New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
FR2462431A1 (fr) Nouveau compose du guanidinothiazole, son procede de preparation et des compositions medicales contenant de tels composes
CH635578A5 (en) Process for preparing novel 5-(subst. phenyl)-oxazolidinones and their sulphur analogs
DE69128477T2 (de) Benzopyranderivat
KR900006722B1 (ko) 항불안제
EP0003029B1 (de) Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
CS207603B2 (en) Method of making the 1,3-disubstituated ureas or 1,3-disubstituted/2-thio/ureas
EP0038161A1 (en) 2,6-Diaminonebularines, their production and use
US3036128A (en) N-alkenyl-trialkoxybenzamides
JPS58189168A (ja) トリアジン誘導体
CZ280084B6 (cs) Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
US4162325A (en) N-substituted lactams
CH642668A5 (de) 2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
EP0054839B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Chupp et al. Heterocycles from substituted amides. VIII Oxazole derivatives from reaction of isocyanates with 2‐isocyanoacetamides
US3324000A (en) 1, 4-benzodioxyl carbamates in skeletal muscle relaxation
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US2731469A (en) N-dialkylaminoalkyl derivatives of diarylisonicotinamides
US3036065A (en) Dioxo-azetidines
Mack et al. Synthesis of some phenyl N-arylcarbamates
US3183246A (en) 1, 1-dioxothienylcarbamates
JPS648620B2 (cs)
US3366660A (en) Dibenzo cycloheptene thioiminoesters
Keller et al. Possible sedative agents. I. N-substituted piperazines