DE2523250C2

DE2523250C2 -

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Publication number: DE2523250C2
Application number: DE2523250A
Authority: DE
Inventors: Julia Roehricht; Lajos Dr. Kisfaludy; Laszlo Ueroegdi; Eva Dr. Palosi; Szabolcs Dr. Szeberenyi; Laszlo Dr. Budapest Hu Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1974-05-29
Filing date: 1975-05-26
Publication date: 1988-01-07
Also published as: DK153479C; AU502405B2; DK236675A; FR2272674A1; DK153479B; AT343665B; SU776559A3; IL47268A; US4342755A; US4406835A; YU40409B; AU8095175A; SU1318158A3; NL7506272A; JPS5455591A; YU136075A; US4045433A; PL100441B1; SU942594A3; JPS511486A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen genannten Gegenstand.

Die erfindungsgemäß razemischen oder optisch aktiven 4-substituierten 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind besonders wegen ihrer vorteilhaften tranquillo-sedativen Wirkungen von großer Bedeutung.

Es sind schon zahlreiche 1,4-Benzodiazepin-derivate bekannt, die infolge ihrer ausgezeichneten tranquillo-sedativen Wirkungen große praktische Bedeutung besitzen. Die mit diesen Produkten bisher durchgeführten Untersuchungen haben auch eine gewisse Aufklärung der Zusammenhänge zwischen der chemischen Struktur und den pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen ermöglicht. So wurde z. B. festgestellt, daß eine Doppelbindung in der 4,5-Stellung unbedingt zur hohen pharmakologischen Aktivität erforderlich sei, da die Tetrahydroderivate, die durch die Sättigung dieser Doppelbindung entstehen, in allen pharmakologischen Testen niedrigere Aktivitäten zeigten als die entsprechenden 4,5-ungesättigten Verbindungen. Die schon an sich niedrigere Aktivität der bekannten Tetrahydroderivate wurde noch weiter vermindert, wenn in die N⁴-Stellung irgendein Substituent eingeführt wurde (vgl. L. H. Sternbah u. Mitarb., Drugs Affecting the Central Nervous System, A-Burger ed., 1968, Bd. 2, S. 237). Unter solchen Umständen ist es verständlich, daß die Zahl der bisher hergestellten Tetrahydroderivate im Vergleich zu der großen Anzahl der Dihydroderivate verschwindend gering ist.

In der bisherigen Literatur sind z. B. die folgenden Verfahren zur Herstellung von verschiedenen, in der N⁴-Stellung substituierten Tetrahydro-1,4-benzodiazepinderivaten beschrieben.

Nach der FR-B-1 339 762 sowie nach R. J. Freyer und Mitarb., J. Med. Chem. 7, 386 (1964) werden durch direkte Alkylierung von 1,4-disubstituierte Tetrahydro-benzodiazepine erhalten.

Nach der US-A-3 501 474 und der NL-A-69 17 320 können N⁴- substituierte Tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one durch Ringerweiterung aus den entsprechend substituierten Isochinolinderivaten erhalten werden.

In der JA-B-48 25 199 (Chemical Abstracts 79 (1973) Nr. 146570 p) ist die Herstellung von der N⁴-Stellung einen substitierten Carbamoylrest enthaltenden Tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-onen beschrieben.

N⁴-substituierte Tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivate sind auch aus den NL-A-73 11 309 und 71 10 495 sowie aus der FR-B- 1 554 456 bekannt.

Das aus "Arzneimittel-Forschung" 22, 884 bis 891 (1972) bekannte Diazepinderivat enthält einen am Diazepinring annelierten Oxazolring.

Weitere bekannte Diazepinderivate sind Diazepam, Chlordiazepoxid, Oxazepam, Medozepam, Camazepam (DE-A-21 42 181) und Clobazam (Ann. 756, 128 bis 138 (1972)). Von diesen Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch strukturell und wirkungsmäßig, wie nachstehend noch näher ausgeführt wird.

Es wurde nämlich gefunden, daß die in der N⁴-Stellung durch einen Carbamoylrest substituierten Tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one der Formel I eine überraschend hohe tranquillo-sedative Aktivität zeigen.

Als wirksamste Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sich das 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on sowie das 1-Methyl-4-carbamoyl-5- phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erwiesen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 hergestellt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2 sind im allgemeinen bekannt und können z. B. nach dem in der AT-B-283 370 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 2 kann X als Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, als Alkoxygruppe eine gerade oder verzweigte, vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isoamyloxy- oder Hexyloxygruppen bedeuten.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 2 kann R₅ vorteilhaft ein Kaliumatom bedeuten.

Die unter (a) erwähnte Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Acylhalogeniden der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt, um den schnelleren und vollständigeren Ablauf der Reaktion zu gewährleisten. Als Säurebindemittel können anorganische Basen, z. B. Metalloxyde, vorteilhaft Erdalkalimetalloxyde, wie Magnesiumoxyd, Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, ferner organische tertiäre Basen, wie Pyridin, Triäthylamin u. dgl. eingesetzt werden. Die Menge des Säurebindemittels kann zwischen weiten Grenzen schwanken; zweckmäßig wird mindestens die zur Bindung der in der Reaktion gebildeten Säure erforderliche Menge verwendet. Die Umsetzung wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, in welchen die Reaktionsteilnehmer, in Abhängigkeit von ihren Löslichkeitsverhältnissen, gelöst oder suspendiert werden. Als solche Lösungsmittel können z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen u. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner z. B. Aceton, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw. verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen können zwischen weiten Grenzen, z. B. zwischen 0°C und 180°C variieren, vorteilhaft wird aber bei Raumtemperatur gearbeitet. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, von dem verwendeten Lösungsmittel und von der Reaktionstemperatur etwa 1 bis 12 Stunden, vorteilhaft 3 bis 6 Stunden betragen.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der Verfahrensvariante (a) wird eine Lösung bzw. Suspension des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von einem anorganischen Säurebindemittel, z. B. Magnesiumoxyd oder Natriumhydrogencarbonat, oder von einer organischen tertiären Base, z. B. Triäthylamin, bei Raumtemperatur mit einem Säurehalogenid, vorteilhaft Säurechlorid der allgemeinen Formel III umgesetzt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und nach Beendigung derselben wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.

Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kann in der üblichen Weise erfolgen; z. B. werden gegebenenfalls die sich ausscheidenden Salze durch Filtrieren entfernt, das Filtrat eingedampft und das als Rückstand erhaltene rohe Produkt z. B. durch Umkristallisieren gereinigt.

Man kann aber bei der Durchführung dieser Reaktion das Säurehalogenid der allgemeinen Formel III in situ, im Reaktionsgemisch selbst herstellen, indem man z. B. die entsprechende Säure der Formel R₃-CO-OH mit einem Halogeniermittel, z. B. mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlord, Thionylchlorid u. dgl. umsetzt und dann das erhaltene Reaktionsgemisch unmittelbar mit der gegebenenfalls auch als Säurebindemittel enthaltenden Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II versetzt.

Da R₃ eine Aminogruppe darstellt muß diese vor der Reaktion mit dem Halogeniermittel durch eine an sich bekannte Schutzgruppe geschützt werden. Als Schutzgruppen kommen zu diesem Zweck z. B. Schutzgruppen vom Urethan-Typ, wie die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe u. dgl. in Frage. So werden als Reaktionsprodukt Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, welche im Rest R₃ eine durch eine Schutzgruppe substituierte Aminogruppe enthalten. Aus diesen Produkten kann das gewünschte, eine freie Aminogruppe enthaltende Endprodukt der allgemeinen Formel I durch Abspalten der Schutzgruppe erhalten werden.

Das Abspalten dieser Schutzgruppen kann in der üblichen Weise, z. B. durch Solvolyse oder Hydrogenolyse erfolgen. Die durch Solvolyse abspaltbaren Schutzgruppen werden z. B. durch Behandlung mit verdünnten Säuren, zweckmäßig mit in Essigsäure gelöster Bromwasserstoffsäure entfernt. Die durch Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzgruppen können zweckmäßig durch Hydrieren in einem Lösungsmittel bzw. Suspendiermittel, in Gegenwart von einem üblichen Hydrierungskatalysator, z. B. von Palladium, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck abgespalten werden. Als Lösungsmittel bzw. Suspendiermittel können z. B. Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid u. dgl. verwendet werden.

In der Verfahrensvariante (b) kann man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV z. B. ein Alkalicyanat (R₅ = Alkalimetall, Y = NCO-) verwenden, wobei man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II vorteilhaft in der Form eines Säureadditionssalzes einsetzt. Als Säureadditionssalze können zu diesem Zweck besonders Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride oder Hydrobromide, aber auch mit anderen anorganischen oder organischen Säuren z. B. mit Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure u. dgl. gebildete Salze eingesetzt werden. Man kann z. B. so arbeiten, daß man in die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel trockenes Chlorwasserstoffgas einleitet, das sich abscheidende Hydrochlorid abfiltriert und dann unmittelbar, ohne Trocknen, in dem als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittel suspendiert und dann das Alkalycyanat der allgemeinen Formel IV zusetzt. Als Reaktionsmedium können beliebige, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte Lösungsmittel, z. B. die bei der Verfahrensvariante (a) erwähnten Reaktionsmedien, eingesetzt werden, als besonders vorteilhaft hat sich aber zu diesem Zweck die Essigsäure erwiesen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen gewählt werden und ist vom Gesichtspunkt des Reaktionsablaufs von untergeordneter Bedeutung; zweckmäßig kann man etwa bei Raumtemperatur arbeiten. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, dem Lösungsmittel und der Temperatur zwischen etwa 20 Minuten und 10 Stunden sein.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der obigen Verfahrensvariante wird ein Mineralsäuresalz, zweckmäßig das Hydrochlorid der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel suspendiert und bei Raumtemperatur mit Kaliumcyanat behandelt.

Die nach irgendeiner der oben beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellten, an Stelle von R₂ Wasserstoff enthaltenden Verbindungen können gewünschtensfalls durch N-Methylierung in die entsprechenden, anstelle von R₂ eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Diese N-Methylierung kann in an sich bekannter Weise, mit den üblichen Methylierungsmitteln, z. B. mit einem Methylhalogenid, vorteilhaft mit Methyljodid oder mit Dimethylsulfat durchgeführt werden. Dabei wird die methylierende Verbindung der allgemeinen Formel I (R₂ = H) zweckmäßig zuerst in eine Alkaliverbindung übergeführt, und zwar auf solche Weise, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I (R₂ = H) in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, mit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkylimetallamid, vorteilhaft mit Natrium oder mit den entsprechenden Natriumverbindungen bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umsetzt und dann, das so erhaltene Alkalimetallderivat der Verbindung der allgemeinen FormelI mit dem entsprechenden Methylierungsmittel behandelt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bei der in der üblichen Weise erfolgenden Aufarbeitung des Reaktionsgemisches meistens in kristalliner Form erhalten. In einigen Fällen aber, wenn das Reaktionsprodukt in öliger Form anfällt, kann es durch Umkristallisieren aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft aus aliphatischen oder cyclischen Äthern, z. B. aus Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl. leicht in kristalline Form gebracht werden.

Die erhaltenen rohen Produkte der allgemeinen Formel I können gewünschtensfalls nach den üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. Als Lösungsmittel können zu diesem Zweck z. B. aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Ketone, wie Aceton, aliphatische Ester, besonders Alkalcarbonsäurealkylester, wie Essigester, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Äther, wie Diäthyläther und ungesättigte cyclische Äther, wie Tetrafuran, ferner Acetonitril und verschiedene Gemische dieser Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran- Hexan oder Essigester-Diäthyläther u. dgl. verwendet werden.

Nach dem oben beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahren die neuen, 4-substituierten 1,3,4,5-Tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten, und gut identifizierbarer, reiner Form erhalten. Die als Razemate erhaltenen Verbindungen können nach an sich bekannten und bei derartigen Verbindungen üblichen Methoden in die optischen Antipoden zerlegt werden; man kan aber die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unmittelbar, aus den entsprechenden optisch aktiven Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II herstellen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden in Tierversuchen, an 18-22 g wiegenden Mäusen beiderlei Geschlechts durchgeführt. Bei den "screening"-Untersuchungen wurden die Wirkstoffe intraperitoneal, eine Stunde vor den Versuchen verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1-Methyl-4-carbamoyl- 5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (razemische Form und optisch aktive Formen) und 1-Methyl-4-carbamoyl- 5-phenyl-7-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-- on (razemische Form), sowie die als Vergleichssubstanzen eingesetzten Verbindungen Diazepam (1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on), Chlordiazepoxid (2-Methyl- amino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd), Oxazepam und Medazepam wurden auf oralem Weg, eine Stunde vor den Versuchen, den Tieren verabreicht.

Untersuchung der anticonvulsiven Wirkung

1. Es wurden nach der Methode von G. M. Everett, R. K. Richards (J. Pharmacol. exp. Ther. 81, 402 (1944) 125 mg/kg Metrazol (1,5-Pentamethylentetrazol) den Tieren subcutan verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wurde der ED₅₀-Wert auf Grund der Prozentsätze der vom tonischen Extensor-Krampf geschützten und überlebenden Tiere, durch Probit-Analyse ermittelt.

2. Es wurden nach der Methode von E. A. Swinyard, W. C. Brown und L. S. Goodman (J. Pharmacol., 106, 319 (1952) maximale Elektroschock-Reize (100 Hz, 30 V, 0,2 sec) angewendet. Als geschützt durch die verabreichte Dose des Wirkstoffs wurden diejenigen Tiere betrachtet, bei welchen die tonische Extension der hinteren Extremitäten bei Anwendung des Reizes nicht aufgetreten ist.

Schutzwirkung gegen Strychnin-Reiz

Es wurden durch die intraperitoneale Verabreichung von 2 mg/kg Strychnin tonische Extensor-Krämpfe provoziert (vgl.: T. L. Kerley u. Mitarb., J. Pharmacol. exp. Ther. 132, 360 (1961). Als geschützt wurden diejenige Tiere betrachtet, bei welchen der Krampf infolge der Verabreichung der betreffenden Dose des Wirkstoffes nicht aufgetreten ist.

Muskel-Koordination und Ataxie

a) "Rotarod-Test": Nach der Methode von W. J. Kinnard und C. J. Carr (Brit. J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957) können sich die unbehandelten Kontroll-Tiere 120 sec auf dem mit 12 U/min Frequenz drehenden Stab aufhalten. Die ED₅₀-Werte wurden auf Grund der Prozentsätze der in kürzerer Zeit herunterfallenden behandelten Tiere ermittelt.

b) "Traction-Test". Nach der Methode von W. Theobald u. Mitarb. (Arch. int. Pharmacodyn. 148, 560 (1964) wurden die zwei Vorderbeine der Mäuse auf einen waagerechten Stab gesetzt, so daß die Tiere sich daran anklammern konnten. Die unbehandelten Kontroll-Tiere haben ihre Körperposition innerhalb von 5 Sekunden korrigiert, d. h. auch die hinteren Beine auf den Stab heraufgezogen. Die ED₅₀-Werte wurden auf Grund der Prozentsätze der negativen Reaktionen der behandelten Tiere ermittelt.

Narkosepotenzierende Wirkung

Da das Barbital-Natrium (5,5-Diäthylbarbitursäurenatrium) in der Leber nicht metabolisiert wird (vgl. A. G. Ebert, G. K. W. Yim und T. S. Miya: Biochem. Pharmacol. 13, 1261 (1944), konnte die narkosepotenzierende Wirkung so ermittelt werden, daß eine Stunde nach der Verabreichung von verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Wirkstoffen 10 mg/kg Barbital-Natrium intraperitoneal eingegeben wurden (diese Dose verursacht keine Narkose bei den Kontroll-Tieren). Die ED₅₀-Werte wurden auf Grund der Prozentsätze der schlafenden Tiere berechnet.

Bei den "creening" Untersuchungen wurde auch die hexobarbital-potenzierende Wirkung nach der Methode von L. Rümke u. Mitarb. (Arch. Int. Pharmacodyn, 146, 10 (1963) untersucht. Eine Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Wirkstoffe wurden 60 mg/kg 5-(Cyclohexen- 1-yl)-5-methyl-N-methyl-barbitursäure (Hexobarbital) in die Schwanzvene der Mäuse injiziert. Die Verlängerung der Schlafzeit wurde in Prozenten der Schlafzeit der Kontroll- Tiere angegeben.

Die potenzierende Wirkung auf die Äthanolnarkose wurde in ähnlicher Weise untersucht. Eine Stunde nach der Verabreichung unterschiedlicher Dosen der zu untersuchenden Verbindungen wurden die Tiere i. p mit 2,5 g/kg Äthanol (d. i. keine einschläfernde Dosis) behandelt. Die ED₅₀-Werte wurden aus der Anzahl der einschlafenden Tiere mittels Probit-Analyse berechnet.

Akute Toxizität:

Die Versuche wurden bei 24°C durchgeführt; das Ableben der Tiere wurde eine Woche lang beobachtet.

Bei den oben beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen wurde die erfindungsgemäßen Verbindungen 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl- 7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1- Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on mit den bekannten Verbindungen Diazepam (1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on Chlordiazepoxyd (2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxyd), Oxazepam und Medazepam verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I Wirkung auf das Zentralnervensystem der Verbindungen Diazepam (D), Chlordiazepoxyd (CDX), Oxazepam (OX), Medazepam (MED), razemisches bzw. optisch aktives 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (+CBM), (+CBM), (-CBM) und razemisches 1-Methyl-4- carbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2--on (±NCBM)

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die razemische Form von CBM die Agressivität besser hemmt als D, und daß sie 4,7mal so wirksam ist wie CDX, 6mal so wirksam wie OX und 20mal so wirksam wie MED. Gegen Metrazol ist die antagonistische Wirkung des CBM genau so groß wie die des Diazepams, und 2-5,5mal so groß wie die der übrigen Vergleichssubstanzen.

Gegen auf chemischem Wege erzeugte Krämpfe sind die Benzodiazepine im allgemeinen wirksamer als gegen durch Elektroschock induzierte Krämpfe. Die maximale Schutzwirkung gegen Elektroschock ist bei CBM schwächer als bei D, von der Wirkung der übrigen Vergleichssubstanzen unterscheidet sie sich praktisch nicht.

Die hemmende Wirkung auf den Strychninkrampf wird bei Benzodiazepin Derivaten häufig mit der muskelrelaxierenden Wirkung der betreffenden Substanz in Zusammenhang gebracht (A. D. Rudzik et al. in "The Benzodiazepines", 1973, S. Garattini, E. Mussini, L. O. Randal: Raven Press, New York, Seiten 290 bis 291). Die hemmende Wirkung, die das CBM auf den Strychninkrampf ausübt, ist um das 2,5fache schwächer als die von D, OX und MED und mit der des CDX identisch.

Beim "Rotarod"-Test (Drehstab-Test) wird die Fähigkeit eines Tieres gemessen, auf einem sich drehenden, horizontalen Stab zu verbleiben. Diese Tätigkeit setzt intakte Stell- und Haltereflexe, einen gewissen Grad von Aufmerksamkeit und eine genügende Motivation (z. B. Furcht vor dem Herunterfallen) voraus. Der "Traction"-Test erfaßt im Prinzip die gleichen Fähigkeiten wie der Drehstab.

Er mißt vielleicht weniger das koordinierte Zusammenspiel der Motorik als den Muskeltonus und die rohe Kraft (Blum et al.: Arzneim.-Forschung 23, 384/1973). Die die mangelnde Koordination der Muskeln hervorrufende Wirkung ist bei D und OX am ausgeprägtesten, danach folgen MED un d CBM und das am schwächsten wirksame CBX.

Zum Hervorrufen von Muskelrelaxationen ist bei D die geringste Dosis erforderlich. MED und CDX sind um etwa 5mal weniger wirksam, während OX und CBM erst in etwa 6-7mal so hoher Dosis wie D Muskelrelaxation erzeugen.

Von oben untersuchten Substanzen hat D die ausgeprägteste narkosepotenzierende (sedative) Wirkung: die Wirkung des MED war um das 1,3fache, die des OX um das 1,6fache, die des CBM um das 1,95fache und die des CDX um das 2,08fache schwächer.

Hinsichtlich der potenzierenden Wirkung auf die Äthanolnarkose ist die Wirkung des OX am markantesten, danach folgen D, CDX, MED und CBM.

Der Ausfalls des "Righting"-Reflexes kann als die eigene, "hypnotische" Wirkung der Substanzen aufgefaßt werden, obgleich dies eben im Falle der Benzodiazepine schwer zu beurteilen ist. Diese Tatsache ist jedoch, daß das CBM nur im bereits toxischen Dosisbereich einen Ausfall des "Righting"-Reflexes verursacht, und in dieser Hinsicht dem MED ähnelt, während die Verbindungen D, CDX und OX schon bei wesentlich unter dem LD₅₀-Wert liegender Dosierung einen Ausfall des "Righting"-Reflexes verursachen.

Was die akute Toxizität anbelangt, so ist von den untersuchten Verbindungen OX am günstigsten, gefolgt von CBM, welches einen etwa zweimal so günstigen LD₅₀-Wert aufweist wie die Verbindungen D, CDX und MED.

Zusammenfassend kann demnach festgehalten werden, daß die Verbindung CBM an den Modellen, die auf die anxiolytische Wirkung der Substanz folgern lassen, die gleiche Wirkung zeigt wie Diazepam, und die als Beruhigungsmittel am Tage verwendeten Verbindungen OX und MED darin übertrifft. Muskelrelaxationen, Muskelkoordinierung und Sedation werden von CBM demgegenüber jedoch nur bei Dosen hervorgerufen, die größer sind als die dazu erforderlichen Dosen an D, OX und MED. Neben einer ausgezeichneten anxiolytischen Wirkung darf daher auf eine geringere muskelrelaxierende und sedative Wirkung geschlossen werden, als dies bei den im Handel befindlichen Derivaten der Fall ist. Gegenüber den als Vergleichssubstanzen herangezogenen Benzodiazepinderivaten hat CBM noch den Vorteil, die Wirkung des Äthanols weniger zu potenzieren und eine günstigere Toxizität aufzuweisen.

Bei Toleranzversuchen am Menschen wurde CBM in ansteigenden Dosen von 40-100 mg/Tag gut toleriert. Die Verbindung verminderte bei Kranken im Prä- und Postdelirium wirksam die Beklemmung, den emotionellen Tonus, und beseitigte die Schlafstörungen der Kranken, ohne dabei am Tage Müdigkeit und Verschlafenheit zu verursachen.

Die Verbindung CBM ist, wie Tierversuche und vorläufige Versuche am Menschen erwiesen haben, ein gutes Beruhigungsmittel für den Tag.

Die Werte für die optisch aktiven Formen von CBM sind mit denen des Razemats vergleichbar. Auch die Verbindung NCBM weist eine hohe selektive anxiolytische Wirkung und nur eine geringe muskelrelaxierende Nebenwirkung im Gegensatz zu den bekannten Mitteln auf.

Die Verbindung CBM wirkt nur in größeren Dosen muskelrelaxierend und sedativ. In dieser Hinsicht steht sie eher der Verbindung CDX nahe; sie zeigt aber noch günstigere Eigenschaften, wenn man die Dosenverhältnisse zwischen der Muskelkoordinationswirkung der Muskelrelaxation, der Narkosepotenzierung und der antikonvulsiven Wirkung betrachtet. Die entsprechenden Werte sind zusammen mit dem Rotarod/Antimetrazol-Verhältniswert in Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Zusammenfassend kann man also feststellen, daß die anxietäthemmende Wirkung von CBM gleich groß wie diejenige von D ist, während ihre sedative bzw. muskelrelaxante Wirkungen und auch ihre Toxizität wesentlich niedriger sind. Nach der intravenösen Verabreichung einer einmaligen Dose von 5 mg/kg sind 50% der Tiere sieben Stunden lang von dem durch Metrazol induzierten Krampf geschützt.

Die oben beschriebenen pharmakologischen Versuche wurden auch mit drei weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt; die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.

Die Antimetrazol-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in einigen Fällen etwas niedriger, als diejenige von Chlordiazepoxyd, aber als allgemeine Tendenz zeigt sich das Fehlen der sedativen und der muskelrelaxanten Wirkung im Gegensatz zum Diazepam. Die wirksamen Tagesdosen dieser neuen Verbindungen sind zwischen 2 mg und 20 mg, vorteilhaft zwischen 2,5 mg und 15 mg. Die täglichen Dosen können auf einmal oder auf mehrere, aber jeweils gleich große Dosen verteilt verabreicht werden. Die Dosierung ist aber jeweils auf Grund der Bedürfnisse des Patienten und der Erfahrungen des Arztes, unter Berücksichtigung der Bedingungen des gegebenen Falles zu bestimmen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Therapie in der Form von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet werden. Solche Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung von nicht toxischen und mit den Wirkstoffen kompatiblen festen oder flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen üblichen Hilfsstoffen, in der Form von Tabletten, Drag´es, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen, Emulsionen, Syrupen, Suspensionen usw., hergestellt, als Trägerstoffe können z. B. Lactose, Stärke, Gelatine, Pektine, Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Vaseline, Wasser, pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Olivenöl u. dgl., Polyalkylenglykole, Tragant usw. verwendet werden.

Die Menge des festen Trägerstoffes kann zwischen weiten Grenzen variieren und kann einer Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmack-und Aromamittel u. dgl. enthalten. Man kann die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen kombinieren. Die Herstellung von solchen Arzneimittelpräparaten erfolgt nach den bekannten und üblichen Methoden; gewünschtenfalls können die Präparate auch sterilisiert werden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt. Die Reinheit der in den Beispielen beschriebenen Produkte wurde durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Die angegebenen R_f-Werte wurden am Merck "Silicagel G nach Stahl" mit den folgenden Lösungsmittel-Systemen bestimmt: (1) n-Hexan - Essigester - Chloroform 1 : 4 : 8; (2) n-Hexan - Essigsäure - Chloroform 1 : 1 : 8; (3) Chloroform - Methanol 9 : 1. Das Entwickeln erfolgte nach der Chlor-Toluidin-Methode. Die Schmelzpunkte wurden in Dr. Tottolischem Apparat bestimmt; die angegebenen Werte sind unkorrigiert. Die chemische Struktur der hergestellten Verbindungen wurde durch IR und NMR Spektrometrie und in einigen Fällen durch Massenspektrometrie nachgeprüft.

Beispiel 1 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on

5,72 g (0,02 Mol) 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5- tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden in 20 ml Chloroform gelöst, dann wird einige Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung geleitet, das sich abscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert und in 200 ml Essigsäure aufgeschlämmt. Die Suspension wird mit 4,5 g Kaliumcyanat versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese wird unter Rühren mit konzentrierter Ammoniaklösung neutralisiert, das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 6,0 g 1-Methyl- 4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on (94,9% d. Th.) erhalten; F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 217-219°C; R_f (2): 0,28.

Analyse für C₁₇H₁₆O₂N₃Cl (329,76):
berechnet:C 61,95 H 4,9 N 12,7%; gefunden:C 61,90 H 4,9 N 13,0%.

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen auch die nachstehenden weiteren Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2 4-Carbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 73,5% d. Th.
F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 239-241°C.
R_f (2): 0,22.

Analyse für C₁₆H₁₄N₄O₄ (326,32):
berechnet:C 58,85 H 4,3 N 17,2%; gefunden:C 59,1 H 4,5 N 16,8%.

Beispiel 3 4-Carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 74,2% d. Th.
F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 227-228°C.
R_f (2): 0,45.

Analyse für C₁₆H₁₅O₂N₃ (281,30):
berechnet:C 68,3 H 5,4 N 15,0%; gefunden:C 68,0 H 5,2 N 13,0%.

Beispiel 4 1-Carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on

Ausbeute: 98,5% d. Th.
F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 241-235°C.
R_f (2): 0,35.

Analyse für C₁₆H₁₄O₂N₃Cl (315,75):
berechnet:C 66,75 H 4,5 N 13,3%; gefunden:C 60,4 H 4,2 N 13,0%.

Beispiel 5 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Eine aus 0,16 g (6,85 mMol) Natrium und 2 ml abs. Methanol hergestellte Natriummethylatlösung wird bei Raumtemperatur, unter Rühren mit einer Suspension von 0,9 g (2,86 mMol) 4-Carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-onin 50 ml abs. Methanol versetzt. Die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 9 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur, unter Rühren, mit 0,48 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden weiter gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und mit je 10 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt. Die vereinigte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Der 0,85 g wiegende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,75 g 1-Methyl-4-carbamoyl-5- phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on (79,5% d. Th.) erhalten; F.: 217-220°C.

Beispiel 6 (-)-1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5- tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

2,1 g (7,32 mMol) (+)-1-Methyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden in 20 ml Benzol gelöst, mit 1,26 g festem, wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat und dann bei 10-15°C tropfenweise mit 22 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann werden 10 ml einer 10%igen Lösung von Ammoniak in Methanol zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ausscheidende anorganische Salz wird durch Filtrieren entfernt, mit Benzol nachgewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene trockene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 2,12 g (-)-1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on (87,5% d. Th.) erhalten; F.: 214-217°C; ( α ): -616,5° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 7 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro- 1,4-benzodiazepin-2-on

1,7 g (4,87 mMol) 1-Methyl-4-chlorcarbonyl-5-phenyl- 7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden im Gemisch von 3,5 ml konz wäßriger Ammoniaklösung und 7 ml Methanol aufgeschlämmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt, das sich ausscheidende rohe Produkt wird abfiltriert und in feuchtem Zustand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,16 g 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on (72% d. Th.) erhalten; F.: 212-215°C.

Die in den nachstehenden Beispielen 54 und 55 beschriebenen Verbindungen wurden in der im Beispiel 14 beschriebenen Weise, aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt:

Beispiel 8 (+)-1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5- tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

0,02 Mol (-)-1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on werden in 25 ml trockenem Äther aufgeschlämmt und mit 4,8 ml (0,08 Mol) Methylisocyant versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das kristalline Produkt abfiltriert und mit Äther gewaschen.

Ausbeute: 77,4% d. Th.
F. (nach Umkristallisieren aus Äthanol): 215-217°C.
( α ): +613±2° (c = 1, in Chloroform).

Die in Beispiel 9 beschriebene Verbindung wurde in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise aus dem entsprechenden Ausgangsstoff hergestellt.

Beispiel 9 (-)-1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on

Ausgangsstoff: (+)-1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro- 1,4-benzodiazepin-2-on.
Ausbeute: 89,2% d. Th.
F.: 215-217°C.
( a ) -612,8±2° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 10 Herstellung von Arzneimittelpräparaten in der Form von Tabletten

Zur Herstellung von 1000 Tabletten nach der üblichen Methode werden die folgenden Stoffe verwendet:

1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl- 7-chlor-1,3,4,5-tetrahydro-
2H-1,4-benzodiazepin-2-on 10 g Lactose 26 g Kartoffelstärke125 g Gelatine 4 g Talk 12 g Stearin 4 g Amylopectin 12 g kolloide Kieselsäure 2 g.

Claims

1. Ein razemisches oder optisch aktives 4-substituiertes 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivat der allgemeinen Formel I worinR₁Chlor oder eine Nitrogruppe, R₂Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R₃eine Aminogruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein razemisches oder optisch aktives 1,3,4,5-Tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem, gegebenenfalls im Reaktionsgemisch aus der entsprechenden Carbonsäure in situ hergestellten Säurederivat der allgemeinen Formel (III)R₃-CO-X (III)worinX ein Hyalogen oder eine Alkoxygruppe bedeuten, und R₃ die Bedeutung Halogen- oder Aminogruppe hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt, und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R₃ Halogen bedeutet, durch Umsetzen mit Ammoniak die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, oder
(b) ein razemisches oder optisch aktives 1,3,4,5-Tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel (II), worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) R₅-Y (IV)worinR₅Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom, und Yeine NCO- oder OCN-Grupe bedeuten,umsetzt,
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R₂ Wasserstoff bedeutet, durch Methylieren in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R₂ eine Methylgruppe bedeutet, überführt.