CS195290B2 - Method of producing racemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů

4-substituovaných 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onů

2'

Vynález se tý'ká způsobu výroby raoemickýdh nebo· opticky aktivních derivátů 4-substitupvanýcih l,3,4,5-tetrahyd.TO-2H-l,4-benzodiazepin-2-olnů obecného vzorce I,

ve kterém

Ri značí atom vodíku nebo (halogenu nebo nitro skupinu,

R2 značí atom vodíku nebo Ci_₆al!kyl,'

Rj značí ihalogenJkarbonyl, oxykarbonylový derivát Ci__óalifatickéh'o, C7_2aaralifatického C5_2ocykloalifatiekéiho nebo Cá-uaromatického uhlovodíku, popřípadě substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo aminioskuplnou, aminokarbonylovou 'skupinu, popřípadě s Ci-^alifatickým, C₇_₂tfaralifatic'kým, C5_2ocyktoalifiatidkým nebo C^^romaticlkým uhlovodíkovým zbytkem připojeným k atomu dusíku, přičemž alifatické uhlovodíkové zbytky mohou popřípadě tvořit pěti až sedmi členný nasycený kruh s přilehlým atomem dusíku a popřípadě s jedním nebo, dvěma dalšími atomy dusíku a/nébO' kyslíku a/nebo síry jako heteroatomy, popřípadě je kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem a substituován jedním až dvěma substituenty vybranými že skupiny zahrnující Ci_₆alifatičký, C₆_ ^aromatický zbytek, atom halogenu nebo . oxoskupiáu, Ci_₆alkanoylaminokarbo· nyloivou skupinu, hydrazinokarbdnylovou skupinu s Ci-20uhlovodíkovým nebo Ci_₆alkanioylovým substituentem, acylovou skupinou odvozenou z Ci_i₆alifatické nebo C₅_2ocyikloalifatické nebo C_ó_i4aromatické fcairboxylové kyseliny, popřípadě substituovanou jedním nebo' dvěma atomy halogenu, oxoskupiiniou, aminoskupinou, C₆_i₄aryloxykairbonylem nebo Ci_ealfcoxykar bony levou aminoskupinou, C6_i4aromatickým nebo Ci_6alifatickým zbytkem, hyidnoxyskupinou, Ci_₆alkoxyskupínou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, sulfoskupinou nebo thioskupinou,

Re, značí fenyl nebo halogenovaný fenyl, s tiou výhradou, že je-li sloučenina racemická a značí-ll R2 Ci_₆alkyl a Ri atom vodíku nebo halogenu, nesmí být R3 karbamoyilová skupinna obsahující Ci-ealkyl, C₂_ealkenýl, cyklo'hexyl, fenyl nebo benzyl acyliovou skupinou odvozenou od Ci_i₆alifattoké karboxyliové kyseliny nebio Ci_₆alkanoyl, nebo je-li slouče19 5 2 9 0

19529O nina -racemická . a značí-li Rž Ci-^alkyl a Ri atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, nesmí být Rs O^alkanioyl.

Nové deriváty benzodiazepmu obecného vzorce I mají hlavně významnou . trankviližačně-sedativní účinnost.

Některé z popsaných ' derivátů 1,4-benzodiazepinu mají vzhledem - k své význačné trankvilizačně-sedativní . účinnosti velký praktický význam.

Z výsledků hodnocení účinnosti známých 1,4-benzodia-zepinů bylo možno' odvodit některé vztahy mezi jejich chemickou strukturou a . faimatologickou účinností. Mezi jiným bylo zjištěno, že je nezbytně nutná přítomnost dvojné vazby v poloze. 4, 5, mají-li se získat sloučeniny s vysokou aktivitou, neboť tetoahydroderrváty získané nasycením této dvojné vazby vykazovaly obecně mnOhem nižší účinnosti ve všech farmakologických testech ve srovnání s příslušnými -nenasycenými sloučeninami. Tyto nízké účinnosti ještě -dále klesají, zavede-h. se substttuent na dusík ' v poloze 4 (viz například monografii L. H. Sternbacha a spol.: „Drugs .Affecting the Centrál Nervous Systém“, vydavatel A Burger, 1968, svazek 2, -str. 237). Těmito fakty se dá vysvětlit, proč 'počet -až dosud připravených derivátů tetrahydrotenzodiazei pinu je mnohem nižší než počet příslušných dihydroderivátů.

Pro přípravu 4-substituovainých derivátů tetrahydro-l,4-benzodiazepinů bylo až dosud použito- následujících metod.

l-Monosubstituované a 1,4-disuibstituiované deriváty tetrahydíiobe-nzodiazepinu se připravují přímou alkylací 1,4-tetrahydrobenzodiazepinu /J. Med. Ohem. 7, 386 (1964): francouzský patent .číslo. 1 339 762/·

Podle amerického' .patentu číslo' 3 501474 a holandské patentové přihlášky číslo- 69— —17 320 se N4-substituované deriváty tetrahydro-l,4lbenzodiázepin-2-on'U připravují rozšířením kruhu příslušných lsochinolinů.

V japonském patentu ' číslo - 48—25 199 je popsána příprava ' derivátů tetraihydro--1,4substituovanou karbamioylovou skupinu.

Autoři - vynálezu . nyní neočekávaně nalezli, že oproti ' shora uvedeným známým . údajům literatury jsou 4-substituované deriváty tetra^^ydro-:^4^-benzodiazepinu obecného'- vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3 a Re mají shora uvedený význam, .význačně fairmakologicky účinné. .

V Obecném vzorci I. může atom halogenu Ri -znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo . jodu, výhodně atom chloru.

Alkylová skupina·' R2 může znamenat . výhodně nižší alkylovou Skupinu s 1 až ' 6 atomy uhlíku, například - methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.butylovou,- amyliovou, isoamylovou nebo hexylovou -skupinu a podobné. Výhodnou alkylovou skupinou je methylová skupina..

Fenylová skupina R6 může být, jak‘ 'bylo uvedeno výše, popřípadě -substituována ' atomem halogenu. Tímto atomem halogenu může být například atom fluoru, chloru, bromu - nebo jodu -a -zmíněný atom halogenu může být připojen výhodně- v orthopoloze fenylové ' skupiny. .

JakO álkylových skupin uvedených výše v popisu vynálezu ' lze použít například methylové, ethylové, -n-propyoové, isoprOpylové, n-. -butylové, išobutylové, amylové, isoamylové nebo isomerních ihexylovýxch skupin.- Z alkoxyskupin jsou nejvýhodnější alkOxyskupiny s přímým nebo -rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako například' methoxyskuplna, ' ethoxyskupina, - n-propoxyškupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina; z aryloylskupin například fenoxyskupina, amyloxyskupina, isoamyloxyskupina nebo isomerní hexyloxyskupiny. Z alkenylových kk^j^Hn je -výhodná například allylová skupina; z aryloxyskupin např. - fenoxyskupina, difenyloxyskupina nebo naftyloxyskupina; a z aralkoxyskupin například benzyloxyskupil na; - z aryloxyskupin například fenoxyskupina, fenylbutoxyskupina, naftylmethoxyškupina, naftylethoxyskupina, - - . naftylpropoxyškupina nebo inaftylbut^o^xyskupina· Uvedené -skupiny mohou být popřípadě substituované jedním nebo- více substituenty, například -atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluormethylskupinou, - . hyd-roxyskupl· nou, nitro-skupinou a podobnými.

Zvláště výhodné jsou benzodiazepiny obecného vzorce I, ve kterém značí . - Ri atom halogenu, nebo nitroskupkiu,

R2 - atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku -a

R3 alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy Uhlíku, karbamoykvw skupinu obsahující popřípadě alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylfenylal-kylový zbytek s 1 -až 6 atomy uhlíku v alkýlové Skupině, -alkylkarbonylovou skupinu- s 1 až 6 atomy uhlíku, halogensubstituovanou benzylóvou - skupinu nebo formylovou skupinu.

Ještě výhodnější jsou benzodiazepiny obecného vzorce I, ve kterém značí Ri atom halogenu nebo -nitroskupinu, R2 atom vodí' ku -nebo alkylovou - skupinu s 1 až - 6 atomy uhlíku a R3 karbamoylovou skupinu nebo substituovanou 'karbamoylovou skupinu ve výše uvedeném významu.

Nejvýhodnějšími představiteli zmíněných benzodiazepjnů jsou sloučeniny -obecného vzorce I, ve kterém značí Ri - atom - chloru nebo nitroskupinu, R2 atom vodíku nebo methyl a Rj karbamoylovou skupinu.

Jednou z nejúčinnějších sloučenin obecného vzorce je l-methyl-4-karb№-(yd-5ff®nyl-7-αhlor-l,3,4,5ltetrahydгOl2H-l,4-beIΠO)dlaze- pinl2lon·

Podstata výroby benzodlazepinů shora uvedeného obecného vzorce - I, ve kterém Ri, R2, R3 a R6 ' mají - -shora uvedený význam, způsobem podle- vynálezu- . je, že se derivát 1,3,4,-

5-tearyhydr2)-2H1l4-ben^ιzodlezen-lnl2·on.u obecného vzorce II,

(lij ve kterém

Ri, R2 a R6 mají shora uvedený význam, nechá reagovat při teplotě 40 až 200 °C, popřípadě v přítomnosti Organické nebo anorganické báze;' jako je triethylamin, pyridin, kysličník hořečnatý nebo kyselý 'uhličitan sodný, s derivátem kyseliny obecného vzorce III,

Rl—СО—-X (III) ve kterém značí

X atom halogenu iňebo Ci_₆a]koxyskuplhu Cj-oalifatickéhO',. .C₅-2oCykloalifatického nebo C₆_i₄a'romatíckého uhlovodíku, popřípadě substituovaného alespoň jedním atomem 'halogenu nebo aminoslkiupinou, nebo jeho oxyderlvát, amlnoskuplnu nebo hydrazinovou skupinu substituovanou Ci_₆alkylem, íeinylem nebo· Ci-salkanOylem', a je-li třeba, nechá se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2 a Re. mají shora uvedený význam a R3 značí halogénkarbonyl, reagovat s amoniakem nebo s aminem a získaná racemická nebo Opticky aktivní sloučenina'obecného vzorce I, ve kterém Ri, Яз a Re máji shora uvedený význam a R2 značí atom vodíku, se popřípadě nechá reagovat s alkylačním činidlem к zavedení C₁__ealkylu.

Všechny sloučeniny vyrobené způsobem shora uvedeným jsou nové. . .

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze vyrobit způsobem popsaným v maďarském patentu číslo 155 251.

Značí-li ve sloučeninách obecného vzorce III substituent R4 halogen, může představovat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; značí-li zbytek alifatického uhlovodíku, může představovat nasycenou nebo nenasycenou, rovně probíhající nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo álkinylovou skupinu s 1.až ..6 atomy uhlíku; značí-li zbytek cykloalifatického uhlovodíku, může představovat nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycýklickou uhlovodíkovou skupinu s 5 až 20 atomy uhlíku; a značí-li zbytek aromatického! uhlovodíku, může představovat monocykllckou nebo polyicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku. Uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jedním nebo více substituenty ve výše uvedeném významu.

Zmíněné uhlovodíkové skupiny a jejich substituenty a rovněž typičtí zástupci azylových skupin jsou totožné s analogickými . β skupinami popsanými: výše při definování významu substituentu R3.

Značí-li substituent X ve sloučeninách íobeopého vzorce III halogen, onůže představovat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a značí-li alkoxyloivou skupinu, může představovat alkoxylovou skupinu s .přímým nebo’ rozvětveným' uhlíkatým řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako například metihoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isoproppxy-, n-butpxy-, isobutoxy-, terc.butoxy-,. amyloxy-, isoamyloxy- nebo hexyloxyskupiinu·

Použije-li se při způsobu podle vynálezu jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí atom halogenu a Rá má shora uvedený výzrtam, provádí se reakce výhodně v přítomnosti činidla, vázajícího (kyselinu, aby se zajistil rychlý a úplný průběh reakce. Jako činidel vázajících kyseliny lze použít anorganických bází, jako například kysličníků kovů, výhodně kysličníků kovů alkalických zemin (najpříklad kysličníku hořečnatéhó), kyselých uhličitanů alkalických kovů, jako kyselého uhličitanu .sodného,: uhličitanů alkalických kovů, jako uhličitanu draselného, anebo terciárních organických bází, jako pyridinu nebo terciárních aminů (.například -triethylaminu) a podobných.. Množství činidla vázajícího kyselinu může kolísat v širokém rozmezí, •ale výhodně se používá alespoň takového množství, které je potřebné к vázání kyseliny vznikající při reakci. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle inertním vůči zmíněné chemické reakci; Výchůzí látky mohou být v užitém organickém rozpouštědle buď' rozpuštěny, nebo nasuspendbvány podle Své rozpustnosti. Jako vhodných organických rozpouštědel se dá použít například halogenovaných uhlovodíků^ například chloroformu, tetrachlorimethanu, dichlormethanu, 1,2-dichloréthanu, trichlorethylenu a dalších, .aromatických uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, dále acetonu, etheru, dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a dalších.

Reakční teplota· se může pohybovat v širokém rozmezí, například mezi 0 °C až 180 °C, avšak výhodně se reakce provádí při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, na použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se obvykle mezi 1 až 12 hodinami, výhodně mezi 3 až 6 hodinami.

, Výhodně se při způsobu podle vynálezu postupuje tak, že se roztok nebo suspenze derivátu tetraihydiro-l,4-benzodiazepin-2-o<nu obecného vzorce II, ve'kterém Ri, R2 a R6 mají shora uvedený význam, nechá reagovat při teplotě místnosti, v přítomnosti anorganického' činidla vážícího kyselinu (jako kysličníku horečnatého nebo kyselého, uhličitanu sodného) nebo v přítomnosti terciární organické báze (jako triethylaminu) se slou- . čeninou obecného vzorce III, ve kterém X značí výhodně atom chloru a, Rí má shora uvedený význam. Průběh reakce se sleduje

19-5-290 pomocí . tenkovrstevné · ·Phromatografiě.· · Po skončení reakce se reakční směs zpracuje.

Reakční směs se dá · zpracovat 'různými o sobě známými způsoby; volba' vhodné metody závisí na povaze· výchozích 'látek, konečného •produktu a použitého rozpouštědla. Lze například postupovat tak, že se popřípadě vyloučené · soli odfiltrují a· , filtrát· se odpaří do sucha, a · podobně.

Při · postupu se dá výchozí · látka Obecného· vzorce III, ve kterém · X značí atom halogenu a Rá má shora uvedený · . význam, připravit rovněž přímo v reakční směsi, · například · reakcí příslušné kyseliny s halogenačiním činidlem, jako · s · chloridem fosforečným, chloridem · fosforitým, oxychloridem fosforečným, 'tihionylchloiridem a podobnými· Získaný 'halogenid kyseliny se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri, R2 a Re mají shora· uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle; které může · obsahovat popřípadě činidlo, vážící · kyseliny.

.je-li kyselina, které se · ·používá jako reakční složky, substituována aminosikuplnou, musí se před reakcí zmíněné aminokyseliny s halogenačním. činidlem její · aminoskupina chránit běžnou chránící skupinou. Jako vhodných chránících skupin ·lze použít například chránících skupin uretanového typu, jako· terciární · butoxykarbónylové skupiny nebo popřípadě substituované benzyloxýkarbonylové skupiny. V tomto případě se při reakci provedené způsobem podle vynálezu získá · sloučenina obecného vzorce · I, ve . kterém Ri, R2 · a R6 · · mají· shora· uvedený význam a Rj značí acylovou skupinu obsahující chráněnou arninoskupinu. Látku s volnou aiminoskupinou lze získat · z uvedené sloučeniny · odstraněním Chránící skupiny; ·' .

'Qfrráni-čí skupiny · se · dají · snadno odštěpit solvolysou nebo- hyidrogenolysou. · Solvolyticky odstranitelné chránící skupiny (například aicylOvé · skupiny) · lze odštěpit například' · působením · zředěné · kyseliny, výhodně .působením roztoku bromovodíku v ledové · kyselině octové. Hydrogenolyticky 'odstranitelné · chránící skupiny lze odštěpit · výhodně katalytickou hydrogenací v přítomnosti · běžných hydrogenačních katalyzátorů, · výhodně v přítomnosti · palladiového' 'katalyzátoru. Reakee· se provádí v roztoku nebo v suspenzi, výhodně za zvýšeného tlaku. Jako rozpouštědla; nebo suspendačního činidla · se dá použít například vody, nižších aliatických alkoholů, cyklických etherů, jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu, alifatických etherů, dimethylfoi’· mamidu a podobných, nebo směsí ' uvedených rozpouštědel.

picužije-li se · při způsobu· podle · vynálezu ' jako výchozí · látky sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znáči alkoxyskupinu a R4 má shora · uvedený ' význam, provádí se reakce· výhodně v inertním rozpouštědle, jako například v aromatických uhlovodících (například v benzenu, toluenu a · podbných) nebo v jejich substituovaných derivátech například v halogenovaných 'aromatlckých uhlovodících, jako v chlOTbenzenu). Reakce se provádí výhodně při zvýšené teplotě, například při 40—200 °C. Reakční doba závisí na' druhu výchozích látek, na' použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se · obvykle mezi ' až '0 · hodinami·

Výhodný · postup při posléze uvedené modifikaci způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se derivát tetrahydrb-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce II· nechá reagovat se sloučeninou obecného' vzorce III, · vé· kterém X značí alkoxyskupinu, v prostředí · organického · rozpouštědla, například v chlorbenzenu, při bodu varu použitého rozpouštědla.;· · ,

Použj]'e-li se při postupu podle ' vynálezu jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém oba ' substituenty R4 a · X značí atomy halogenu, výhodně atomy chloru, získá se reakcí derivát benzodiazepinu obqcného vzorce I, ve kterém Ri, R2 a Re mají shora uvedený význam á Rj značí halogenikarbonylovou, výhodně . chlonkarbonylovou · skupinu. Tyto· sloučeniny se molhbu popřípadě uvést do reakce s amoniakem nebo s aminy, jako · například s alifatickými primárními nebo · sekundárními aminy, s arallfatlckými aminy, s aromatickými aminy nebo s -cyklickými aminy. Jako alifatických· aminů lze . použít například methylaminu, ethylaminu, ·prop^j^^tmin^ia, · butylarninu ·a podobných, jako aralifatických · aminů například · · benzylaminu, ů--ennlethylaminu, /3-fenethylaminu · a podobných, jako aromatických aminů například anilinu, a-naftylaminu, (t-naffylaminu · a podobných, a jako cyklických aminů například pyrrolidinu, piperidinu, plperazmu, 4-methylpiperazinu, morfolinu, tetrahydro-l,4-benzodiazeplnu a podobných. ·.·':

Zmíněná· reakce · se výhodně pnovádí v přítomnosti činidla, vážícího kyselinu; jako takového čbn.idLa' lze použít ' například přebytku reagujícího · aminu, ale rovněž· vhodné' · anorganické báze, například · kysličníku horečnatého, kyselého · uhličitanu sodného a podobných. .

Reakce se výhodně provádí v prostředí · inertního rozpouštědla, jako například' v prostředí methanojlu, ethanblu, chloroformu, · tetrachlormethanu, benzenu, vodného metha.nolu a · podobných. .

Deriváty · benzoídiazeplnu obecného vzorce I, ve kterém· Ri, R3 a Re mají shora uvedený · · význam a · R2 značí atom vodíku, se dají, je-li třeba, alkylovat a získají sé deriváty, ve kterých R2 značí alkyl. Ke zmíněné reakci se dají použít běžná alkylační · činidla, jako alkylhalogenldy . · (výhodně alikyjjodldy) nebo dialkylsulfáty.

Lze například postupovat talk, · že' se · sloučenina obecného vzorce I · · převede nejprve na příslušný · derivát alkalického kovu a získaná · sloučenina se 'pak nechá reagovat s Vhodným 'alkylačním činidlem. Sůl sloučeniny I s alkalickým kovem lze připravit napři195 2 90 klad ták, že se ’derivát benzádiazeplnu o becného vzorce I, ve ikterém' R2 značí atom vodíku a R1/R2 a Re máji shora uvedený význam, nechá .reagovat s 'alkalickým kovem, s hydridem alkalického kovu nebo s amidem alkalického' kovu, výhodné se sodíkem , . nebo s hydridem nebo s amidem sodným, při 0—'50 °C, v inertním rozpouštědle, jako v dioxianu, benzenu nebo toluenu.

Po zpracování reakční směsi se . produkt obvykle získá v krystalické formě. Získá-li se ve foirmě olejovité látky, lze ji obvykle velmi snadno převést na krystalickou formu překrystalisováním z· obvyklým rozpouštědel, například z alifatických nebo cyklických, etherů, jako z diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu a podobných. . ^:

Je-li třeba, lze benzodiazepiiny obecného vzorce I, ve 'kterém Ri, R2, Rs a R6 mají shora uvedený význam, podrobit dalším čisticím operacím, například krystallzaci· Pro překrystalizcvání lze použít jako rozpouštědla například alifatických alkoholů, jako- methanolu nebo ethainoíu, aromatických uhlovodíků, jako benzenu, ketonů, jako· acetonu, alifatických esterů, zvláště alkanikarboxylátů, jako ethylacetátu, alifatických uhlovodíků, obzvláště nasycených alifatických uhlovodíků s 5 až '0 atomy uhlíku, jako n-hexanu, etherů, zvláště diaikyletherů, jako diethyletheru, nasycených cyklických etherů, jako' tetrahydrofuranu, a dále acetonitrilu, a rovněž směsí uvedených .rozpouštědel, například směsi tetrahydrofuranu s hexanem nebo směsi ethylacetátu s etherem.

Způsobem podle vynálezu se získají deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I ve vysokých výtěžcích a v dobře definovaném stavu. Výsledky elementárních analys získaných Látek jsou v dobrém souhlasu s vypočítanými hodnotami. .

Podle toho, použi je-li se postupu podle vynálezu jako výchozí látky racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II, získá se i konečný produkt obecného vzdrce I . v racemické nebo opticky aktivní formě.

. 4-substituováné deriváty ',3,4,5-teerahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu mají vynikající tranιkvillsačn·'ě-szdati·vní účinnost. Nejúčinnějším zástupcem těchto sloučenin je l-methy--4-karbamoyl-5-feinyl-7-chloτ-l,3,4,5-ΐetrahydIio-2H-l,4tbenzOt diazepin-2-Oh.

Ear!tólkol(%lcké testování derivátů benzodiazeplnu obecného' vzorce I byte provedeno níže uvedenými metodami. .,

Testy byly prováděny na CFLP myších obou pohlaví, vážících '8 až 22 g. Přl .scree-, ringových testech byly Zkoušené 'látky podávány intrapeti^oheálně (i.p.) jednu hodinu před vlastním testem. l-Methýl-4-karbamoyl-5-fennllt-t^:hlor-l,3,4,5-ΐetrahydIO--2H-l,4-benzodiazppín-2-'Cin, nejúčinnější zástupce sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, a referenční látky (Diazepam a

CtíHordíazepoxid) byly aplikovány orálně, rovněž jednu hodinu před provedením vlast' ního. testu. . ?

Stanovení protikřečové účinnosti:

') První série testů byla provedena metodou podle Everetta a Richardse (Everett G. . M. a Ridhards R· K.: J. Pharm. Exp. Ther. 8', 402.-(:1944)). Pokusným zvířatům bylo^! subkutánně aplikováno '25 mg/kg metrazolu a 'za ' hodinu po· jeho podání 'byl zjištěn, počet zvířat, u nichž nedošlo k tonicko-extensním křečím a byl stanoven počet, přežívajících zvířat. Střední účinná látka ED50 byla vypočtena ze získaných dat promovou analysou. ·. ·

2) Další testování látek bylo provedeno metodou maximálních elektrošoků (100 Hz, 30 V, 0,2 sec.) podle Swinyarda a spolupracovníků (viz Swinyard E. A., Brown W.. C., Gtoodman L. S.: J. Pharmacol. '06, 3'9 (1952.)·). Testovaná sloučenina byla pokládána za účinnou, když .· ochránila pokusná . zvířata před tonidkotzxtznsivními křečemi zadních končetin· '··: .

'Antagonismus vůči křečím.. způsobeným strychninem:

Zvířatům byl intrapzIitonzálně aplikován strychnin v dávce 2 mg/kg, která u kontrolních zvířat vyvolala tonlcko-extznsní křeče /viz Kerley T. L., Richards· A. G.·; Begley R. W., Abren B. E. a WM/ver L. C.:. J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 300 ('96'-)/· Testovaná sloučenina byla pokládána za účinnou, když ochránila pokusná zvířata před těmito křečemi.

Stanovení svalově inkoordinační účinnosti: · · ' ·· _; . · a·) Test rotující tyčkou

Testování bylo prováděno metodou podle Krnnarda a Cárra (Brit. J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 354 /'957/). Kontrolní zvířata se udržela '20 sekund na' tyčce rotující frekvenci '2 Otáček/minutu. Hodnoty ED50 ' byly vypočteny z procentického počtu pokusných . zvířat, která po aplikaci testované sloučeniny spadla z tyčky dolů během '20 sekund.

b) Trakční test

Testování bylo prováděno metodou podle Theobaldia a spolupracovníků (Arch. Int, Pharmacodyn. 143, 560 /'964/). Obě přední končetiny pokusných zvířat byly položeny na . vodorovnou tyčku tak, aby zvířata tyčku uchopila. Kontrolní zvířata přitáhla zadní kon' četiny k předním na tyčku během 5 sekund.

Hodnoty ΈΠώ bylý vypočteny z procentního množství pokusných zvířat, jejichž odpověď po aplikaci testované látky byla negativní.

Stanovení účinku na potenciaci narkosy:

Jak je známo, játra nemohou metaboU

195 2 9 sovat sodnou · sůl kyseliny diethylbatnblturové (viz Ebert A.G., Yirn G.K.W.,· ·' ·Miya · T.S.: Bioche-m. Piharmacol. 13, 1261 /1964//). Testování bylo prováděno tak, že za jednu hodinu po podáni zkoušené. Sloučeniny · v různých dávkách bylo pokusným zvířatům aplikováno intraperitoneálně 100 mg/kg barbiturátu. Hodnoty · EDso testovaných · sloučenin byly vypočteny · z procentního množství zvířat, která · upadla do spánku (zvířata v kontrolní skupině, která dostala pouze -samotnou sodnou sůl kyseliny barbituro^vé v -uvedené dávce, neupadla do spánku).

Účinek na ' potenciací hexobarbitálové narkosy byl stanovován · metodou podle . Rtimkeho a spolupracovníků (Arch. Int. pharmacodyn. 146, 10 /1963/). Za 1 hodinu po podání testované· · sloučeniny byl myším ·. aplikován dof ocasní žíly hexobarbital v . dávce 60 mg/kg au prodloužení doby , narkosy · bylo vyjádřeno v procentech, vztažených na dobu narkosy kontrolní skupiny.

Stanovení akutní toxicity:

Test . byl prováděn při -/eplOitě místnosti (24 °C) a hynutí zvířat · bylo sledováno po. dobu jednoho týdne.

Výsledky hodnocení l-methyl-á-tcarbameyl-S-fenyl-7-chtor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-onu (sloučenina „A“) ·shora uvedenými farmakologickými testy jsou uvedeny v tabulce 1. Pro srovnání jsou v tabulce . rovněž uvedeny výsledky analogických testů referentních látek ' (jDiazepamu a Chlordiazepoxidu).

Tabulka 1

Metoda

EDso mg/kg . p. o. (95% mez spolehlivosti)

Diazepam Chlor- Sloučenina dfazepoxid „A“

Antlmetrazolová účinnost	0,75	2,47	0,66
	(0,4—1,04)	(1,06—6,41)	(0,20—0,93)
Účinnost vůči elektrickému	8,29	23,5	19,3
šoku	(5,97—1j0,98)	(15,9—34,3.)	(13,2—25,50)
Antistrychninová . účlnnost	5,71	28,4	. 26,0
Tesť notující tyčkou	3,1	12,2	6,7
	(1,81—4,2)	i—	(5,5-11,7)
Trakční test	4,4	31,2	26,9
	(3,2-5,7)	(7,53—52,55)	(16,4—41,7)
Narkosu potencující 'účinnuost	3,9	8,1	8,8
	(1,^-^6.1)	(4,41—11,53)	(4,0—13,2)
Ztráta., vzpřimtovacího reflexu	238	435,6	1400
	(193,9—275,3)	(327,2—511,7)	:—
Akutní toxicita' (LDso)	815	850	1678
		(691—1040)	(1516-2564)

Jak je zřejmé z dat uvedených v tabulce 1, inhibiční účinek l-methyl-4-karbomoyl-5-feny^-chlor-l^^-tetrahydro-žH-l.á-benzodiazepin-2-onu, njové sloučeniny -vyrobené způsobem podle vynálezu, vůči metrazotovým křečím je prakticky stejný jako analogický účinek Diazepamu, přičemž zmíněná nová sloučenina má svalově relaxační a sedativní účinek teprve ve vyšších dávkách. Podle výsledků farmaikologického hodnocení jsou účinky . nové· sloučeniny („A“) .mnohem '.podobnější účinkům Chlordiazepoxidu než účlnkům Diazepamu, avšak ze srovnání poměrů velikosti 'dávek způsobujících · svatovu inkoordinaci, svalovou relaxaci a portenciacl náhkiosy s dávkami benzodiazepinu je zřejmě mnohem 'výhodnější než použité referenční sloučeniny. Shora uvedené poměry dávek · jsou shrnuty v tabulce ' 2. .

Tabulka 2

Sloučenina	(1)	(2)	(3)
Diazepam	4,3	7,6	5,2
Ohlordiazepoxid	4,9	11,5	3,3
Sloučenina „A“	10,2	39,4	13,3

Poznámky: ; · (1) Poměr EDso z testu na rotující ·tyčce:EDso antimetrazolového účinku;

(2) poměr EDso 'antistrychniiiového účmku:EDso antimetrazolového účinku;

(3) poměr EDso narkosu potencujícího účinku; EDso antimetrazolového''účinku.

Sumárně lze říci, že protlkřečový účinek l-methyl-á-kárbaimoyl-S-fenyl^-chlor-l,3,4,5tetrahydrĎ-2H-l,4'benzodiazepin-2-onu je totožný s obdobným účinkem Diazepamu, zatímco jehio sedativní a svalově relaxační účiinky jsou mnohem nižší a jeho· terapeutický index je příznivější. Jednorázové intravenosní podání shora uvedené nové sloučeniny v dávce 5 mg/kg chrání 50 % pokusných zvířat proti křečím vyvolaným metrazolem ještě po 7 hodinách po aplikaci.

Výsledky farmakologického-hodnocení některých dalších ^-substituovaných derivátů l,4-be.ňzodlázepin-2-onu obecného vzorce I, získané shora uvedenými testovacími meto<daimi, jsou uvedeny v následující tabulce 3. .

Tabulka 3

Sloučenina (pok. čís.)	Antimetrazolový úč. EDso	Účinek proti elektrickému šoku ED50 i. p.	Test rotující tyčkou ED50	Hexobarbital potencující úč. ED50	Toxicita LD50 (i· P.)
2	12,5	14,0	20	168	>1600
13	4,9	; 14,0	13,5	89	366,6
14	19,5	20	20	75	936
15	20	20	20	93	>500
16 ' .	4,1	14,0	20	104	800
18	14,0	20	20	77	320
24	13,5	20	20	96	271,1
28’	• 7,0 '	20	20	125	312,4
31	14,0	20	20	85	>1600
33	3,4	14,0	23	110	687;6
55	1,65	10,0	. 7,0	368	611,2
56	2,2	8,4	13,0	112	661,2

Poznámka:

všechny dávky jsou vyjádřeny v mg/kg.

Některé ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu mají o něco nižší atntimetrazolovou účinnost než Chlordiazepioixid, avšak na rozdíl od Diazepamu nemají tyto sloučeniny žádnou nebo mají jen malou sedativní nebo svalově relaxační účinnost.

Účinná dávka sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je obvykle asi 2 až 20 miligramů, výhodně 2,5 až 15 mg na jeden den. Toto množství účinné látky může být podáno buď najednou v jediné dávce, nebo rozdělené do několika stejných dávek. Aktuální dávku je vždy nutno určit plodle potřeby nemocného a há základě' rozhodnutí lékaře, podle typu a intensity onemocnění. Způsob podle vynálezu není však v žádném případě omezen na Shora uvedené rclzmezí dávek.

Deriváty benzodiazepinu Obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rž, Rí a Re mají shora uvedený význam, lze převést o sobě známými postupy, za užití běžných netoxických, inertních pevných nebo kapalných nosičů a/nebb pomocných látek na· orálně, parenteřálně • nebo enterálně aplikovatelné farmaceutické přípravky. Farmaceutické přípravky mohou Obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo mohou obsahovat sloučeniny Obecného vzorce I v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními látkami. Jako vhodných nosičů lze při výrobě zmíněných farmaceutických přípravků použít například vody, želatiny, laktosy, škrobu, pektlnu, stearanu ihořečnateého, kyseliny stea rové, talku, rostlinných olejů (jako podzemnicového oleje, olivového oleje a podobných), arabské gumy, polyalkylenglykolů, vazelíny a podobných. Aktivní látky lze zpracovat do formy pevných přípravků (například tablet, pastilek, dražé, tobolek, pilulek a podobných) nebo db formy tekutých přípravků (například olejových nebo vodných roztoků, suspensí, emulsí, sirupů, měkkých želatinových tobolek, injekčních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí a podobných). Množství pevné nosné látky se může pohybovat v širokém rozmezí; jednotlivá dávka obsahuje výhodně asi 0,025 až 1 g pevného nosiče. Farmaceutické přípravky mohou dále popřípadě obsahovat běžné farmaceutické pomocné látky, jako například konserviační látky, stabilisační látky, smáčedla, emulgační činidla, soii pro úpravu osmotického tlaku, puíry, chuťové .látky, aromatické látky a podobné.

Farmaceutické přípravky lze -výrávět o sobě známými běžnými farmaceutickými postupy, například proséváním, míšením, granulováním, lisováním · a/nebo rozpuštěním. Je-li třeba, lze farmaceutické přípravky podrobit dalším operacím, například sterilisaoi.

Způsob podlé vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech, které však jeho rozsah nijak neomezují.

Stupeň čištotý vyrobených látek byl hodnocen teinikovrstevnou chromatografií. Hodnoty R_f byly stanoveny na destičkách silikagelu G podle Stalhla (firmy Меток), za použití jednoho z následujících rozpouštědlOvýoh systémů jako elučního činidla: (1) směs n-hexanu, etylacetátu a chloroformu v

185290

П 1· poměru 1:1:8; (2) směs n-hexanu, kyseliny octové a chloroformu v poměru 1:1:8; ('3) směs chloriotormu s.methanolem v. poměru 9:1. . Skvrny látek . byly ' vyvolávány chlorační technikou (chlor—tolidlnj. Body ' tání byly stanoveny na aparatuře ' podle Dr. Tottoliho (body tání uvedené v příkladech nejsou korigované]. V některých případech. byla struktura produktů identifikována IC netto NMR spektroskopií nebo hmotovými .spektry.

P ř í кla dl l^-l^e^tt^^^l^-^-^-ť^i^t^^xyikarbon^yl^-S-fen^yl·^?-cnlor-l,3,4,5-tetr.anyd.riO“2H-U,4- .

-benzodiazěpin-2-on

K roztoku 5,73 g (0,02 mol] l-methyl-S-fe-. .. nyl-7·cnlor-l,3,4₁5-tIttoahydlro-2H-U,4-benzodiazepin-2-onu ve 30 ml chloroformu se přidá 2,8 ml (0,02 . mol) triethylaminu .a ke směsi se za . míchání, při teplotě místnosti, přikape roztok 2 ml óhlormravenčanu v 10 ml chloroformu. Po 3 hodinách míchání se k . reakční směsi přidá 1,4 ml (0,01 mol] triethylaminu a pak roztok 1 ml chtormravenčanu v 5 . ml chloroformu. Reakční směs se míchá další 2 hodiny, pak se rozpouštědlo odpaří 'za .sníženého tlaku a Odparek se překrystaluje ' z etnшl^ίoιl·u. Získá se 6,7 g ' .(92,5 procenta) krystalického' l··methyl-4-etnoxykarbonyl-S-fenyl^-chlor-l^^S-tetrahydíro-2-H-l,4-benzOlfažepin-2-onu .o teplotě tání' 173 až 174 C; R,¹ = ' 0,5.

Pro C19H19O3N2CI (M = 358,84) vypočteno:

_; 63,6 % C, 5,3 % H, .7,8 % N, nalezeno: .

63,5 % C, 5,5 . % H, 7,9 . % N.

Podobným způsobem, za· použití příslušných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.

Příklad' 2

4*^^jxjy^boňyl-5'^-^<e^:^:^'^-^-a^iit?o^:l,3_t4,5-tetrahydro^H-l^-benzodiazepin^-on

Výtěžek: 75'%. Teplota tání: ' 130 až 132 °C (po překrystalisování . z . ethanolu). R_fx = = 0,3..

Pro C18H17O5N3 (M = 355,36) vypočteno:'

60.8 % C, 4,8;% H,. 11,8 '% . N, nalezeno:

60.9 ' %. C, 5,3 . % H 11,7 %N.

Příklad ' 3 ·. ··' ''

U·Metnyl-4-t-b'Utoxykorbofnyl-5-fenyl-7-chlor-l,3',4,5-teΐríohydro-2H-U,4- '

-benzodiazepin-ž-Qn

Výtěžek: 90 %. .Teplota' tání:: 177 .až 178 '°C (po' překrystalisování z ethanolu). .. R_f? «. = 0,55..

Pro C21H23O3N2CI (M = 386,89) vypočteno:

65.2 % C, 6,0 ' % H,' 7,2 % N, .

nalezeno:

65.2 % C,.6,2% H, 6,9%. . N.

Příklad 4

4-t-Butoxykarbonyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5--e trahydro^H-l^-benzodiazepin-2-on .·

Výtěžek:. ' 65,12'%. Bod. tání: 138 až 139 °C (po' překrystalisování z ' ethanolu).. R_fx = = 0,5.

Pro' C20H21O5N3 (M = 383,41) vypočteno:

62,7 % C, 5,5% H, 11,0 '% ' N, nalezeno: ’

63.2 %C, 5,8 ' % H, 10,7 %N.

Příklad ' 5

U-Methyl-4-p-Chlonb'enzyloxykorb^onyl-. -5-fenyl-7-chlorll,3,4,5-tetianh}dcko-2H· - 1,.^.^-^(e^^odi^zepin^- 2^,Jon

Výtěžek: 82. %. ' Teplota' tání: 153 až . 154 C (po . překrystalisování z 'éthanblu). Rf¹ = 0,6. · ...

•Pro ' C24Ho20sN2CU2 (M= 455,36) vypočteno:

63.3 % C, 4,4 0/o H, 6,1 % N, nalezeno: .

63.3 % C, 5,0 ' % . H, 6,4 %. N.

Příklade

4-p-ChLíorbeinzyloxykarbonyl-5-fenyl-7-ni'tro-l,3,4,5-tetra^lbydro-2H-l,4-benzbldiiiaipin-2-on

Výtěžek: 67,8 . %. Teplota tání: 203 až 205 °C (po překrystalisování . z ethanolu). R1 = = 0,5.· .

Pro C23H18O5N3CI (M = ' 451,88) vypočteno:

61,2 %. C, '4,0 % H, . 9,1 % N, nalezeno:;

61,5 % C, ' 4,1 % H, 9,1 % ' N.

1952

Příklad 7 :

l-Me.thyI-4-m'ettoxykarbonyl-5-feiíyl*'^-Hhioe^-l-:^^^^!>5-etirdhydro-2H-l,4-benZoidta2;ep'in-2-on '

0,2 g kysličníku · hořečnatého se vnese do roztoku 1,34 g · (0,005 mol) l-,methyI-5-fenyl-7-chlor-l,3,45-tetrahydro-2H-l,4-beanzodiazep!;n-2-onu ve 20 · ml acetonu, k suspěnsi se přidá 1,21 g (0,0055 mol)' · menthyloxykarbonylchlorldu a směs se míchá přes Пос. Druhý •den se do reakční 'smesi přidá 'aktivní uhlí, suspense se zfiltruje · a filtrát se ·odpaří do sucha. Olejovatý odparek se rozpustí ye ·20 mililitrech ethylacetátu, roztok se ' vytřepc 3X5 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, · organický podíl se · promyje vodou do· neutrální reakce, vysuší bezvodým síranem sodným a po odfiltrován! sušidla se filtrát' odpaří ' do sucha. K odparku se přidá . hexan a pevná látka se ·odfiltruje. 'Získá sé · 0,82 g 1-methyl-d-menthy-loxyikarbonyl-S-fenyl^-chlOT-l,3,4,5-Ťetrahydro-2H-l,4-benzOdia'zepm-2-Onu o teplote. tání 144 až .144,5 °C. Surová látka se překrystalisuje ze smesi ethanolu s vodou. R_f ²=0,8.

Podobným 'způsobem, za užití příslušných výchozích··látek, se připraví následující sloučeniny.

Příklade l-Methyl-4-menthyloxykarbonyl^j5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5ttetrahydro-2H- . -l,4-benzodiažppin-2-on

Reakce 'se provádí v ' absolutním tetrahydrofuranu. Výtežeik: ' 39 , , %. Teplota tání 206 až '207 °C (po překrystálisování z ' tthanrlu). Rf²=0,75. ^! '

Příklad 9 .

4-Mэnthyloxykarbonyl-5-ftnyl-7- -chlor-1,3,4,5-tetraihydr o-2H-l,4-ben2o-.

diazepln-2-on ..

Reakce se provádí v acetonu. Výtěžek: 57 procent. Teplota' tání: 220 až 222 °C. R_f ²=O,8.

Příklad 10 l>MeШyl·4:aιmln¢&(cetyl-5-ftnyl> -7-chlor-l,3,4,5--:etTahydro-2H-l,4-ben'zodlaúepta.-2-on

2,8 g (13,4 mmoí) rtnzyloxykárrrnylglycinu se ^suspenduje do 27 ml bezvodého e, theru а к suspenzi se po částech, při 0 °C, ' přidá chlorid' fosforečný. Směs se míchá 20 minut a 'pak se k získanému roztoku přikape roztok 2,86 g (10 mmól) 4-1^11^1-5-fernyl^-chlo^r-l,3,4,5-tttrahydiro-2H-l,4-btιnzodiazepin-2-onu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu, obsahující 9 ml tr-^tthylaminu. ' Reakční smes -se míchá v ledové lázni po' dobu 6 hodin, pak se rozpouštědla oddestilují za sní9 0 ženého tlaku a olejovítý odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu. Chloroformový 'roEtok se promyje 3X 50 ml vody, IX 50 ' inl vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného á opět vodou, vysuší se a rozpouštědlo se Odpan: za ' sníženého ' tlaku. Qlejovitý odparek 'se rozmíchá s etherem, přičemž ztuhne. Získá se 4,28 ' g. (90'%) l-methyl-á-ÍN-re.nzylΌx'yιka'rrrιnyl·amiIncricetyl) -5-fenyl-7-chlιor-l,3,4,5-tetrahydrr>-2H-l,4-bt.nzodiazepin-2-onu o· teplote tání 158 až' 160 °C (po překrystálisování z 'ethanolu). R_f ²=0,6Ó.

Pro- C26H2ÍO.4N3CI (M=477,93) vypočteno:

., 65,2 % C, ' 5,1 % H, 8,8 % N, nalezeno:

65,5 % C, 4,9 % H, 8,9 %' N.

4,24 g (8,9 mmol) 'látky získané shora uvedeným způsobem se vnese do 21 ml 5 N roztoku bromovodíku v ledové kyselině tuctové a směs se ' míchá 0,5 .hodiny při teplote místnosti. K roztoku se pak přidá '60 ml bezvcdého etheru, přičemž ' se vyloučí 'Ihydarobromid aminólátky. Vyloučený ' produkt se rozpustí v 10 ml vody, roztok '. se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem na pH 8, vyloučená krystalická látka se odfiltruje, ' promyje chladnou vodou a ' překrystalisujt ' ze 6 '. ml benzenu. Získá se 2,44 g ' (79,6 ' %) 1-methyl-4-amtaoacetyl-5-fenyl-7-'C'hlor-1,3,4_J5-tetirahydro-2H’l,4-benzόdiaztpi-2-onu o teplote tání 158 ' až 160 °C. ' Re³ = 0,3,

Pro CI8H18O2N3CI (M=-343,81) vypočteno:

62,8 % C, 5,3 % ' H, 12,25 % N, nalezeno:

62,8% C, 5,3% H, ' 12,!3% N.

Příklld li l-Methyl-4-chlorracetyl-5-fenyl-7-chlor-1,3,4,5-tetaaiihydiro-2H-4,4-bťn'zodiazepin-2-on

Do roztoku 2,87 g ' (0,01 mol) l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5--etrahýdro-2H-l,4-benzodÍaeppin-2-.tmu ve 30 ml -chloroformu ise vnesou 3 g kysličníku horečnatého a ke vzniklé suspenzi se za intensivníhoi míchání přidá roztok 1,2 ml (0,018 mol) chloracetylchloridu ve 4 ml chloroformu. Směs se míchá 3 hodiny při teplote místnosti, pak . se horečnatá sůl odfiltruje, promyje 20' ml chloroformu a filtrát se Odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek poskytne po přťkrýstalisování z acetonu 2,68 g (81,,4%) 1-methyl-4-Chl.orace'tyl-5-.fenýl-7-chlι(rr-l,3,4,5-tttrihlydírr-2H-l,4-ben!zodiazepin-2-oιnu o teplotě tání' 197 . až 200 °C; R_£ ²='0,5.

Pro C18H1BO2N2C12 (Μ=365,24) vypočteno:

59,75 % . C, 4,4 0/o Η, 7,65'% N, naleznute'

59,7 o/o . C, 3,9% H, 7.,7% . N Podobným . způsobem, za užití příslušných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny. .

P ř í к 1 a d ’ 1 2 l-Methyl-4-acetyl-5-fenyl-7-ohIjor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on .Výtěžek: 74,5 %. Teplota tání: 201 'až 203 stupňů Celsia (po- překrystalisování z ethanolu). R_f2=0,45.

Pro CI8H17O2N2CI . (M=328,79) vypočteno: .

65,7% .C, 5,2 0/0 H, - 8,5% . N,.

nalezeno: .

65,4 % C, . 5,2. % Η, 8,5·% N. .

P.ríklad 13

4-A¢etyl·5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tθtt^ahydro-2H-l,4-btnz;odtia^,zepln-2l0n

Výtěžek: 98 %.-Teplota ' tání: 258 až 260 stupňů Celsia (po ' překrystalisování z - acetonitrilu). Rf²=O,45.

Pro C17H15O4N3 (M = 325,31)' vypočteno:

6.2,7% C, 4,6 O/o H, 12,95% N, nalezeno:

62,6 % . Ό,' 4,7 O/o H, 12,75 % . N.

Příklad 14‘ l-Methyl-4-fenylacetyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydO>2H-l,4-beinzo>diazepin-2-on

Výtěžek: ' 94,,7.%. . Teplota. tání: 228 až 231 stupňů Celsia (po překrystalisování z ethanolu). R_f ²=0,8.

Pro C24H21O2N2CI ’ (Ml=404,88) vypočteno: ·. .

71,25%.. C, 5,2%o H,. . 6,9% .N, .

nalezeno:

. _; 71,25'% C, 5,4 % H, 6,9 % N.

Příklad ' 15 l-Methyl-4-(o-chlorbenzoyl) -5-fe19 ' 5 29 0 nyl-7-chlar-l,3,4,5-t©trahydro-2H-l,4-b enzodiazepin-ž-on

Výtěžek: 88 %. ' .Teplota . tání 2Э0 . až 253 °C (po překrystalisování z ' acetonltirilu). R?= =0,8.

Pro . C25H18N2CI2 . (M — 425,30) vypočteno:

64,95 % C, 4,3 . % H, 6,6 0/0 N, · . nalezeno:

64,95 0/0 C, 3,7.0/0 H, 6,5 % N.

Příklad 16 l-Methyl-4- (p-cihlorbenzoyl) -5-fenyl-7-chlói.-l,3,4,5-tetrahy(rlo--2H-l,4-benzOdia.zepin.-2-on

Výtěžek: 96,5 %. Teplota tání: 238 až 240 stupňů Celsia. (po. překrystalisování z acetonitrilu). Rf²=0,8.

Pro C28IHI8O2N2CI2 (M = 425,30) vypočteno: .

64,95 0/0 C, . 4,3 0/0 H, 6,6 .% . N, nalezeno:

64,74 O/_o C, 4,3 0/o H, 6,7%. N.

Příklad 17 l-Methyld-formyl-B-fenyl-y-Ohlor-l,3,4,5-tetrHÚy4oo-2H*l_i4-b«tioidlazepin-2-on

K . roztoku . 1,4 g (5. mimol) . l-m.ethyl-5-fenyl-7chllorll,3,4,5-tetrahdroroHH-l,4-benzodiazepin-2-onu v 5 ml chlorbenzenu se přidá 6 ml mravenčanu ethylnatého a reakční směs se .zahřívá 5 hodin k bodu varu použitého· rozpouštědla. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý odparek se rozmíchá s 20 ml .bezvodého etheru, přičemž ztuhne. Získá se 1,08. g (68,6%) l-mtthyI-l-fnrmyl-5-ftnyl-7-chlnr'-l,3,4₁5-letrahydro--2H-l,l-btnzO'dlaz:epln-2-otnu o teplotě tání 167 až 169 °C. Teplota tání . se nezvýšila po překrystalisováiní z ethanolu; Rf²=0,5.

Pro C17H15O2N2CI (M = H4;78) vypočteno:

64,8 % C, 4,8 % . H, 8,9 %, . N, nalezeno: .

83,0 % C, 5,9 % . H, 8,9 % N.

Podobným způsobem, za užití příslušných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.

Příklad 18

4-Form'yl-5-fenyl-7-itótro-l.3,4,5-te²¹ traιhydI’0-2H-l!4-benz0'dl.a^,zepin19 52'90

-2-on

Výtěžek: --90,7^;%. - Teplota tání: 258 -až 26x stupňů Celsia (po · překTystalisování ž acetonu). R_ř2=0,4. . .

PTo C16H13O4N3 -^=311,29} ··'···· vypočteno: ,

61,7 · % · - C, · 4,2-% H., 13,5% · N, nalezeno.:

. 62.0 % ·· -C, 4,2 0/o H, 13,3 % N.

Příklad 19 .

4-Forlnyl-5-fenyl-7-ιamino-l,3,4!5-tetralhydro-ZH-l^-benzodiazepln·-2-on · · ·_; 7 · . · · .·

Výtěžek: -67,5 Teplota tání: 239 až 241 stupňů Celsia · -(po - -překTystalisování . - z 95% ethanolu). R₍2 = 0,5. .

Pro C16H15O2N3 · (M = 281,32) vypočteno·:

. 68,31 % · C, - ·5,37 % H, 14,94 % ,N, nalezeno:

68,00 % - C, 4,95 % - H, 14,65’% - N.

Následující sloučeniny se připraví, -za uži tí příslušných výchozích látek, způsobem popsaným .. v příkladu 11.

Příklad 2 0 l-Miehyl-4*-atoi’yloyl-5-f0nyl-7-chlpT-l^^S-tetirahydíTů^H-l^-benzodiazepln-2-on

Výtěžek: - 85,,2%. Teplota - - -tání: - 169 áž 171 stupňů Celsia - (pb - - překTystalisování - z ethánelu). R_f ²=0,75,

Pro C19H17O2N2CI .... (M = 340,81).

vypočtete: . ··? «· ' .

66,96 % - C, ,5,03% H, 8,212% N, - , nalezeno:..

67,26 % C, 5,09 % H, 8,49 % N.

Příklad 2 1

4Akτylool-5fdnoЬ7-nlltc>l, 3,4,5-;

-tetTahydro^H-l^-benzodlazepin-2-on

Výtěžek: - 72,6 %. Teplota tání: 225- až 227 stupňů Celsia - (po překTystalisování z ethanolu). R_f ²=0,70.

Pro188Hi5O4N3 - - - (M = - 337,34) vypočteno: . . :64,09 % -C, 4,48 0/0 H, -12,46 % N, nalezeno: : ·'

64,25’%. - C, 4,65 % H, 12,32% N.

Příklad.2 2 ' .<

4-Cyklopeotylkabbloιnyl-5-feoyl-7-.

-oitτo-l!3!4!5-tetI'ahydlг¢--2H-l,4-beozodiazepin-2-on *.

Výtěžek: 80,0 %. - Teplota· tání: 248 až 251 stupňů Celsia - za rozkladu (po překTystalisování z ethanolu). R_f ²=0,66.

Pro· CŽ1H21N3O4 '(M=379,42) vypočteno:

66,48- % C, '5,58 % H, 11,08 % N, nalezeno: '.

66,50- % - C, - 5,22 - % H, 10,84% N.

Příklad- 23 l-M'ethyl-4-cyklopeotylkar'b^|onyl-5-:.

-fenyl-7-chOr-l, 3,4,5-tetTahydiTo-2H-l,4-benzodiazepin-2-oo

Výtěžek: - 80,0 %. Teplota - tání: 229 až 232 stupňů Celsia - za rozkladu (po- -překTystalisování z ethanolu). - R_f ²=0,78...

Pro C22H23O2N2CI (M=282,89) vypočteno: ·.

69,01% - C, 6,06 % - H, 7,32 - % - N, nalezeno:.

68,68 % C, 5,75 - % H, 7,30 - % N.

P řík la -d- .2 4 - .-. ...·. . .- - :

l^-Methyl-4-cyklohexylkarbonyl-5-fenyl-7-chlqc-l,34,5-tetrahydw-2H--l,4-benzodiazepm-2-on

Výtěžek: - 74,,7%. Teplota tání - 189 až - 191 stupňů - Celsia - (po překTystalisování z ethanolu). Rf«=C,75.·.

PTo- 1C25H2S.O2N2CI (M= 396,92) vypočteno:.

69,60 % C, 6,25 % - H, - 7,06 % - N, nalezeno:

70,00% C, 6,20% H, 7,118% - N.

Příklad 25..

4-Cyklohexylkarbonyl-5-fenyl-7-clllo^r-l,3,4!5-tetraιhyclгo-2H-l!4-beozodia⁽zeρin-2-oo

Výtěžek: - 70,0'%. Teplota- tání: 181 - až 183 stupňů Celsiů (po překrystallsování z éthůnolu). R_f ²=0,80.

Pro C22H25O2N2CI (M=3.82,88) vypočteno:

69,01% C, 6,06% H, 7,32% N, nalezeno:

69,35 % C, 5,85% H, 7,04% N.

Příklad 26 l-Methyl-4-karbainoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiažepin-2-αη

0,16 g (6,85 mmol) kovového sodíku se rozpustí ve 2 ml absolutního methanolu а к roztoku alkoholátu se za míchání, při teplotě místnosti, přidá suspenze 0,9 g (2,86 mmol) 4-кагЬатоу'1-5-Гепу1-7-сЬ1оГ-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu v 50 mililitrech· absolutního (methanolu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místností a· pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí v 9 ml dlmethylformaimidu а к roztoku se za míchání, při teplotě místnosti, přidá 0,48 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá další 2 hodiny, pak se zředí 50 ml vody a vytřepe 3X 10 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, sušidlo še odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého· tlaku fc suchu. Získá se 0,85 g odparku, který po překrystalisováiní z ethanolu poskytne 0,75 g (79,5%) 1-rnethyl-4-karbamoyl-5-fsnyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepln-2-ionu o teplotě tání 217 až 220 ^áC.

Příklad 27 .

l-Methyl-4- (l-raorf olinokárbióny 1) -5-fenyl-7-ch|lor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

К suspensi 1,7 g (4,8 mmol) l-methyl-4-chloTkairbolnyl-5-fenyl-7-chloir-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazeptn-2-Onu v 5 ml methanolu se přidá 1 ml morfolinu a směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Během této doby přejde veškerá pevná látka do roztoku. Roztok se ochladí, pak se pomalu zředí 25 ml vody, vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a přeIkrystalisuje z ethainolu. Získá se 1,78 g (89 procent) l-methyl-4- (l-anarfoilnokarbonýl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-teitrfflhydno-2H-l,4-benzodiazepln-2-onu o teplotě tání 184 až 185 °C; R_ř ²=0,45. '

Podobným způsobem, za užití příslušných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny.

Příklad 28 l-Methy,l-4- (1-plperidinoilcarbonyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3₍4,5-tetrahydTO-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek: 87,5 %. Teplota tání: 136,5 až 137 stupňů Celsia (po překrystallsování z 95% ethanolu). R_f ²=0,68.

Příklad 29

1-Methy 1-4- (4-methy 1-1-piperldinókalrbňny 1) -5-f euyl-7-chlar-l,3,4,5-tetř<a* hydro-2H-l,4-béiiZo<dlazepin-2-oii

Výtěžek: 95,7 %. Teplota tání: 240,5 až 242 stupňů Celsia (po překrystallsování z acetonitrUu). Rí²=0,53.

Příklad 30 l-Methyl-4hydjrazinokarbonyl-5-fenyl-7-ahlor-l,3,4,5-tetrahydri0-2H-l,4-benzodlazepln-2-on

Výtěžek: 87 %. Teplota tání: 187 až 189 °C (po překrystallsování ze směsi benzenu s chloroformem). R₍ ²=0,19.

Příklad 31

Dl- (l-methyl-2-oxo-5-f enyl-7-chlor-l,3,4,5-tet.rahyidro-2H-l,4-belizodiazepin-4-yl)iketon

Do roztoku 0,8 g (2,29 mmol) l-methyl-4-СЬ1огкагЬоп1у1-5-1епу1-7-СЬ1ог-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepÍn-2-onu v 10 ml chloroformu se vnese 1 g l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-Í,4-benizodtazepin-2-onu a 1 g kysličníku biořečnatého a reakční směs se míchá přes noc při 40 °C. Poté se anorganické soli odfiltrují, prámy jí 10 ml chloroformu a spojené chloroformové podíly se rozmíchají s 10 nil 2 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučí sé,hydrochlorid nezreagováné výchozí 'báze. Hydrochltorld se odfiltruje, filtrát se prámýjé 5 ml 2,5%nSho vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a voldou. Chloroformový podíl se vysuší, rozpouštědle se oddestiluje a vysušený odparek se překrystallsuje z ethanolu. Získá se 0,91 g 66,2%, di-(l-methyl-2-0XO-5-teňyI-7-ohlor-l,3,4,5-tetTůhydro-2H-l,4-benzodíazepin-4-yl)-ketonu o teplotě tání 263 až 286’0; R_f ²=0,71. .

Příklad 32

4-Chliorkarbonyl-5-fenyl-7<hlor-l,3,5-tetoahydro-2H-l,4-'benzódlazepin-2-on

К suspenzi 1,36 g (5 mmol) 5-fenyl-7-čhlor-l,3,4,5-tetřahydro-2H-l,4-benzodiaze· pin-2-onu v 60 ml absolutního benzenu se přidá 0,84 g suchého, pevného kyselého' uhličitanu sodného a ke směsi se při teplotě 10 až 15 °C přikape 15 ml 10% roztoku fosge19 5 '2 9 O

28 nu v -'benzenů. - Reakční . směs se míchá - -jednu hodinu - .při - 10 až 15 °C a pak ’ přes .noc - - při teplotě místnosti. Anorganické soli se ' odfiltrují, promyjí 50 ml acetonu a ze spojených filtrátů se lodteettlují rozpouštědla. - Vysušený odparek poskytne po . překrystalisování z benzenu - 1,08 g .(64,5%). 4-chlorikíU'bonylF5-fen^y^:i-^'čftl0ia^il;^3l₎54^etrra:h]driQi:^^^:-l,4‘. -benzodiazepin^-onu o teplotě tání 181 - až 184 °C; R_ť2= 0,82.

. -Podobným způsobem, za užití - příslušných . výchozích látek, se připraví u^ledující sloučenin.y.^: ''

Přúklad 3 3 l-Methyl-á-chlorkar^bc^n^y^^^-S-fenyl- -7-chlor-l,3,4,5-tetrahy.diro-2H-l,4• -bénzodiazepin-2-ion ''

Výtěžek: 91- - Teplota- tání: 186 - až 187 stupňů Celsia (po překrytalisování z -benzenu). Rf²=0,8.’

P ř í k 1 a d 3 4 (-Pl-Methyl-^-ohlorkarbony 1«5-fenyl·7-calιor-l,3,4,5-tetrahyd·ro·2H-l,4-benzodiazepin-2-on - -

Výchozí - látka: - (4-)-^lm^^jttI^yl-5^^í^en^ý^^^7-chloo-l,3,4,5-'tetraaydro-2H-l,4·4eмzzlodia^·epin-2-on. Výtěžek: 67,5 °/o. Teplota tání: - 201 až 203,5 °C (po překrystalisování z acetonu). [aD?^s=—645° (c=1, chloroform).'

Příklad 3 5 · (—)-l-Metayl-4Jkarbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tte1rohdi^|>oJ-2H-M-beinzodiazepin-Z-on '

2,1 g (7,32 mmol) - :( + )-l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l^á^-tetrahydro 2H-l,4tbenzodiazepiii-2-onu se rozpustí ve 20 ml benzenu, k roztoku se - přidá 1,26 g pevného' - - kyselého uhličitanu sodného a ke směsi se při teplotě 10—15 °C přikape 22 ml 10% roztoku fosgenu v benzenu. Reakční směs -se míchá 2 hodiny,· pak se přidá 10 ml - 10% roztoků amaniaku -v methanolu -a- směs -se míchá přes noc při teplotě -místnosti. Vyloučené' anorganické sodi se odfiltrují, podíl na filtru se promyje benzenem a ze spojených - filtrátů -se rozpouštědlo oddestlluje za sníženého tlaku. Odparek - poskytne po - překryttalto5vání z -éthanolu 2,12 g (87,5%) ( — )lllmethyl-4tkarl bamιoyl-5-fenyl-7-cClaoг-l,3,4,5-tetr^aaydro-2H-Ί,4-ben^,zodi·a'.zepln-2ton.u, teplota táhí 214 až 217°C, [<4_d.5=—166,5⁰ (c - = 1, chloroform).

Příklad 3 6 .

llMethyl-4lkarbamoyll5lfe.nyll7- ’ tcaloг-l,3,4,5-ΐetгaayůIΓOl2H-l,4-ben.l , zodiazepin-2-on

Suspense - 1,7 g - - (4,87 - - mmol) - l-methyíMtchlαlkarboв-y--5Eenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetгahydro-2H-l,4-benz(^dia'zepln-2tonu ve - směsi 3,5 - ml koncentrovaného -amoniaku se 7 ml methalnolu se míchá přes - noc - při -teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 30 ml vody, vyloučený surový- produkt -se odfiltruje a bez sušení se přetoystalisuje' -z - ethanolu. Získá se - 1,16 -g (72%.) lLlmethyll4tkaτb·amoyl-5lfel Ilyl-7-chlor-t,3,4,54etraaydrot2H-l,4-benzot diazepin-2-ionu o teplotě - tání - 212 ,až 215 °C.

Deriváty -benzodiazepinu obecného vzorce

I, připravené způsobem - podle vynálezu, lze převést na -orálně aplikovatelné farmaceutické přípravky například následujícím způsobem.

Příklad 37

Příprava tablet Tablety následujícího složení lze připravit - obvyklým -způsobem tabletování.

llMethyll4-.ka'rbaшl·oyll5lfe.nyl-7-ohlor-l,3,4,5-tetrahydm-2H-

II, 4-ben^;oďi¢zzepin-2iOn 0,010g laktosa 0,226g škrob 0,125g želatina' . - · 0.СЮ4- g talek ·· · 0,012- g stearin O.OC^tlg ultraaimylopektin 0,012g koloidní kyselina křemičitág

Produkty získané - v následujících - - příkladech se připraví' obdobně jako - v příkladu 24 reakcí stejné výchozí sloučeniny- s vhodným - aminem.

Příklad - 3 8 · l-Met^^iyl-4- (Н.П^теШуМсагbamoyl )-5-fen.yl-7-chloir-l, 3,4,5ltetra^|hydr’c--2Hll,4-beΏ.zadiazepinl -2-on , ’

Výtěžek: 94,0 %, teplota - tání: 190 -až 192 stupňů Celsia· (po rekrystalizaci - z ethanolu), R_f2=0,45/· Z .'

Příklad 39 l-Methyl-4-( N,N-diethylkarbambyl) -5-fenyl-7-th.l·or-l,3,4,5-tetlrahУdr0l -2H-l,4-benzodiazepin-2lon .

Výtěžek: 97,8%, teplota tání: 131 - až - -134 stupňů Celsia (po rekrystalizaci -z ethanolu), ' R₍2='-0,58.

Příklad 40 l-Meth'yl-4- (2-fen yllhydrazmokarbamoyl)- -5-fenyl-7lCalor-l.,3,4,5-tetraaydnot2H-l,4·benzodiazepln-2·0(n

135 '2 9 0

Výtěžek: - - 82,9. -%, ·-.· . teplota tání: 212 až 215 stupňů Celsia - (po - rekrystalizací z ethanolu), R_f2=í),5... . - <

Přiklad - 41 l-Me'thyl-4-(1-methy lhydrazinokarbanoy l)-5-fenyi-7-chlor-l,3,4,'5-tetrahyd;ro-2H-l,4-benzodíazepin.-2-an

Výtěžek: 91,4 - %, teplota tání: - 197 až 199 stupňů Celsia (po rekrystalizací z ethanolu), R_í ²=0,17.

Příklad 42 l-Methyl-4- (isopropyltorbamo-yl) · -5-fe.nyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydlrK>-2H-l,4-benzoidlazepin-2-otnVýtěžek: 97,8%, teplota - - tání: 222 až 225 stupňů Celsia ( po rekrystalizací z acetonitrilu), R₍2=0,49.

Příklad 43 l-Methyl-4- (N-methyl-N-benzylkarbamoyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tětrahydrio-2H-l,4-benzodiazepni-24Jn

Výtěžek: 93,2 %, teplota tání: 156 až 157 tuj^í^-ů Celsia - ('po rekirystalizací z ethanolu), Rf2=O,43.

Příklad 4 4 l-Methyl-4-(pyrrolidinokairba- - - ·. moyl )-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrat^I^c^i^o-2H-^:l,4-benzo^dIa^2^£^[iin-2-o:n

Výtěžek: 98,5 %, teplota tání: .203 až 205 stupňů Celsia (po rekrysi^alizaci z ethanolu), Rf2=0,56. .

Příklad 45 . . ' .

l-Methyl-4- (N-methyl-N-cyklohexyikarbamoyl) -5-í(enyl-7-chlor-l,3,4,5-tetnahydro-1,4-be<nzodiazepin-2--on

Výtěžek: 96,1 %, teplota tání: 104 až 106 stupňů Celsia (po Tekrystalizaci z isopropyletheru), Rí2=0,67.

Příklad 4 6 l^-^Ml^tl^’^]^l-^-tt^i^:fluiarace1^yrl-^5^-fe^n^j^]^-^7-dhl·or-lД4,5-tetτahydτo-2H-l,4-dlben.^ιZ'0diaztplnt2-0ín

V názvu uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 27 z 2,87 g (0,01 mol) l-methyld-f eny l-7-chlor-l,3,4,5-tetrahyd'ГОt2H-l,4-btnzodiazepin-2tonu.

Hmotnost sloučeniny: 3,07 g (80,0 %), teplota tání l-mtthyl·4-trlfhoτaaeuty-.-5-teιnyl-7t tchlartl,3,4,5-tetτaihydro-2Htl,4-be'n.zc^Jdlazepínt2toιnu je 167 - až 168 °C (po rekrystalizací z ethanolu), - R_f2=0,75.

Příklad - 4 7 d-Trií luoτacttyl-5-fenyl-7-nitτotl,3,4,5-ΐeUτahydro-2H-l,4-benzodiaztpin^-on .

Postupuje se stejně - jato v -příkladu - 46. Výchozí látka: - 5-fenyl-7-nlil'(O-l,3,4,5-tetτahyd'τo-2Htl,4-btnzodLlazepln'-2-on, , - výtěžek:

94,2%, teplota tání: 180 až 182 °C (po rekrystaližaci - z R_ř2=CI,66.

Příklady 48 - až 5 3

Produkty získané v následujících příkladech -se připraví obdobně jako v příkladu 1 z výchozích - látek uvedených v příkladech.

P ř í -k 1 a d 4 8

1-Ме1Пу14-гпеЙ1у1ох1кагЬопу1-5- -ftn.yl-7--chloг-l,3,4,5-tetгahydrOt2H -lι4-btιnzodlιazepin-2ton

Výchozí látka:

l-methyl-5-fen'yl-7·<chlιor-l,3,4,5t ttttτahydro-2Htl4--benzodiazepin-2-on, . . · ' Výtěžek: 89,6%, teplota tání: - 153 až 154 stupňů Celsi-a (po гekrytUalizaci -z methanolu),R_f2=0,6.

Příklad 4'9 ltMtthyl-4-met'hyloxykaτbonyl-5-ft^,n.yl-7-nitτo-l,3,4,5ttetτahydτct-2H-l.,4-bt.nzodϊaztpin-2ton

Výtěžek: 93 %, teplota tání: 239 až 240 °C (po - τekτystallzaci z acetoni-trnu), R_ř2=0,63.

Příklad 50

4tMethyloxykaτbonyl-5-ftnylt7t -chlor-l,3,4,5·'te1Táйlydro-2H-l,4t -benzodlazepin-2tOΊl

Výchozí sloučenina: .

5tfenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydτo-2H-l,4-benzodlazéinni-2-<on

Výtěžek: - 90,2 -%, teplota tání: 168 až 170 stupňů Celsia (po -τtkτysUallzacl z mttttαa.Юlt lu), Rf2=0,55.

Příklad 51

4-Methyloxykaτbonyl-5tfenyl-7t tnitτot^l3)41^£»?tetταd^ydlot^<^H^*1^4tbxint zodiazepin-2-an

5 2 9 О

39

Výchozí látka:

5-fenyl-7mitro-l,3,4,5-tetraihydro-2H-l,4-'benzodiazepin-2-oin.

Výtěžek: 95,3 %, teplota tání: 161 až 163 stupňů Celsia (po 'rekrystalizaci z methanolu), R_f2=O,65.

Příklad 52

4- n-ButyloxykarblOÍnyl-5-fenyl-7-nitro-í,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4<benzodiazepln-2-αη

Výchozí látka:

5- fenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on.

Výtěžek: 84,2%, teplota tání: 152 až 153 stupňů Celsia (po rekrystalizaci z aóetóhitriluj, R_f ²=0,62.

Příklad 5 3 l-Meťhyl-4-n-butyloxykarboinyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydrO-2H-l,4-benzodiaizepin-2-on

Výchozí látka: <

l-methyl-5-f enyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-H-l,4-beinzodiazepin-2-on.

Výtěžek: 76,5 %, teplota tání: 131 až 133 stupňů Celsia (po rekrystalizaci z ethanolu), R_f2=0,79.

Příklady 54 až 65

Produkty získané v následujících příkladech se připraví obdobně jako v příkladu 24 reakcí stejné sloučeniny s vhodným aminem.

Příklad 54 l-Methyl-4- [ 2- (dimethylaminoethyl ] -kairbamoyl ] -5-f enyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzod'lazepin-2-on

Výtěžek: 88,5 %, teplota tání: 153 až 155 stupňů Celsia (po vysrážení ^!z methanolu), Rf2=0,15.

Příklad 55 * <

l-Methyl-4- [ (3-acetyl) -karbamoyl ] -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-oin

Výtěžek: 47 %, teplota tání: 189 až 199 °C (plo rekrystalizaci z ethanolu), R_f2=0,47.

Příklad 56 l-Methyl-4-[ 4- (2-hydroxyethyl) piperazinokarbamoyl ] -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek: 91,6 %, teplota tání: 167 až 168 stupňů Celsia (po rekrystalizaci z ethanolu), R_f ³=0,42.

Příklad 57

1-Mlethy 1-4-J karboxymethylkarbamoyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetfahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ion

Výtěžek: 79,5%, teplota tání: 197 až 198 stupňů Celsia (po rekrystalizaci z ethanolu), R_f2=0,05.

Příklad 58 l-Methyl-4-(methoxylkarbohyl· methyl'kairⁱbaⁱmoyl)-5-íenyl-7-chlor- _ч

-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-cin

Výtěžek: 91,5 %,. teplota tání: 240 až 242 stupňů Celsia (po řékrystalizaci z acetonitrilu), R_f2=O,44..

Příklad 59.

l-Meth'yl-4- (ethOxykairboinylmethylkarbamoyl)-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek: 91,3 %, teplota tání: 164 až 166 stupňů Celsia (po rekrystalizaci ž ethanolu), Rf2='0,48.

Příklad 60 l-Methyl-4- [ (3-ethoxy propyl JkarЬашоу1 ] -5-f enyl-7-chlor-l,3,4,5-tetraihydro-l,4-beinzodiazepin-2oin

Výtěžek: 92,3 %, teplota tání 119 až 121 stupňů Celsia (po· rekrystalizaci ze směsi ether-isopropylethěr), R_f ²=0,56.

Příklad 61 l-Methyl-4- [ (2-methoxyethy 1 )karbamoyl ] -5-f eňyl-7-chloir-l,3,4,5-tetrahydro-l.á-bénzodiaizepin-Ž-tan

Výtěžek: 97,4 %, teplota tání: 162 až 163 stupňů Celsia (po rekrystalizaci z ethanolu), R_ř2=0,39.

Příklad 62 l-Methyl-4- (kalrbamoylmethyl'karbamoyl)-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-1,4-beňzhdiazepin-2-óin

1Я5290

Výtěželk: 92,9%, teplota tání: - 200 . 'až' - 203 · stupňů Celsia (po rekrystalizaci z ethanolu), R_f2=0,2. :· . .-·

Příklad 6-3 ,

1-Methy 1-4-( (methylkarbamoylmethyl )karbamoyl]-5-fen.yl-7-ch'lor-l,3,4,5-tetrahydoo-l,4-benzodiazepin-2-on

Výtěžek: 86,7 %, teplota tání: 199 až 202 stupňů Celsia [po rekrystalizaci z ethanolu), R_f ²=0,15. .

Příklad 64

1-Methy 1-4-[ (2->m<o^if^l^liMo^yl)karbamoyl ] -5-fe'nyl-7-chlor-l, 3,4,5- .

-tetrahyyrol,4-benzoylazepln.-2-on

Výtěžek: ' 90,9·%, teplota - tání: - 180 až 183 stupňů Celsia [po rekrystalizaci z benzoletheru), R_f2=O,55.

Příklad '6 5 .

l-Methyl-4'[ (2-f enyllhydrazinokur. bonyl) methylkaur taumoyl ] -5-fenyl-7-chlor-ll3,4,5-tetrahydro-l,4-benH ' zodiazepta^otti

Výtěžek: 68,9 %, teplota tání: 233 až 234 stupňů Celsia (po vysrážení ze ' směsi 'dimethylforimamid-voda}, R_f ²=0,2.

Claims (3)

1. PREDMET vynalezu

   1. Způsob výroby racemlckých nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-tetI’ahyУro-2H-l-4-b^:enzcιУiazepnt-2-onů obočného vzorce I,

   R/ ve kterém

   Ri značí atom vodíku -nebo halogenu, nebo nitHskupinxi,

   Rz značí atom . vodíku nebo Ci-ealkyl,

   R3 značí halogenkarbonyl, oxytorbanylolvý derivát Cj_ olifatického, C7_2oaaalttati€kého1 У5t₂oOyklαaltf etického' nebo C6_₁4a.romatického uhlovodíku, -popřípadě substituovaný jedním až dvěma atomy halogenu nebo aminoskupinou, aminokarbonylovou -skupinou, popřípadě s - Ct __salifatic.kým₁ C7_2aarialifatiakým, C5-2ocyklllalifatickým nebo C6_i«aromajtickým . uhlovodíkovým zbytkem připojeným k atomu, dusíku, přičemž alifatické uhlovodíkové zbytky mohou popřípadě tvořit pěti až sedmičlenný nasycený kruh s přilehlým - atomem dusíku a popřípadě s jedním nebo dvěma -dalšími atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo -síry , jako heteroatomy, popřípadě je kruh kondenzovaný - s - benzenovým , kruhem a substituován' jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-esUfattoký, C6_ «aromatický zbytek, atom halogenu, nitroskupinu nebo ,oxtokupinu, C₁-_ealkanoytamlnOkarbonytovou ' skupinou, -hydrazinokarbonylovou skupinu '-s Ci_ ouhlovodíkovým nebo Ci^alkanoylovým - substituentem, - acylovou skupinu odvozenou z Cicalifatické nebo C5_a^c^yk^llw^hfat:iclké nebo C6_«aromatické karboxylové kyseliny, ' .popřípadě substituovanou - - jedním nebo· -' dvěma- atomy halogenu, oKoskupmou, aralnoskupinou, C-Haryloxylkarbonylem nebo C_jalkoxykarbonylem, -chráněnou amhookuuplnlau, - C6_«aromatickým nebo -Ci_6 alifatickým zbytkem, hydroxyskupinou, C₁__βatkoXyskupt^o^1 nltroskupinou, trlfluormethylem, kyanoskupinou, sulfoskupinou nebo thíoskupinou,

   Re značí - fenyl nebo halogenovaný fenyl, s tou výhradou, že je-li -sloučenina lacemická a znatá-M Rz C^dalkyl a Ri atom -vodíku nebo halogenu, nesmí být Из - kařbNmoylová skupina obsahující , - Ci^aHý!, cyklΌhexyl1 fenyl nebo benzyl, acylovou skupinou odvozenou od C^alifatické karboxylové - kyseliny nebo - Уli.6atkanoyt1 nebo je-li sloučenina racemlcká a značí-li Ra - Уl_6alkyl a Ri atom halogenu - nebo - trtfluQrmethylovou skupinu, nesmí ' být Rs C^a-lkanoyl, vyznačující se- tím, - že se racemický nebo opticky aktivní derivát 113,4,5-tetrat hydro-ŽH-M-benzodiazepin-Ž-onu obecného vzorce II, . .

   ΜШ (ii)

   H

   Ι Re ve kterém

   Ri, R2 a Re mají shora uvedený' význam, nechá -reagovat při teplotě 40 až 200 °C, popřípadě v přítomnosti organické - nebo anorganické báze, jako je tríethytamln1 pyridin, kysličník - hořečnatý -nebo kyselý - uhličitan sodný, s - derivátem kyseliny obecného vzorce III, , · · .

   _x R4—CO—X '· - . (III) ve kterém . . ' ..

   X značí atom - halogenu- - nebo - Cl_6alkoxyt skupinu a

   19S290

   R4 značí atom vodíku nebo 'halogenu, zbytek Ci_₆allfatickéhJo, C₅„2ocykloalifatic'kéhlo nebo C₆_₁₄anomatického uhlovodíku, popřípadě substituovaného alespoň jedním atomem halogenu nebo' amlnoskupinou, neblo jeho oxyderivát, aminosikuplnu, nebo hydrazinoivou skiuplnň substituovanou Ci_₆alkylem, fenylem nebo· Cj-ealkaumylem, a je-li třeba, nechá se získaná sloučenina obecného· vzorce I, ve kterém Ri, R2 a Re mají shora uvedený význam a R3 značí halogenlkarbonyl, reagovat s amoniakem nebo s aminem a získaná rafcemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce i' ve kterém Ri, R3 a Re mají shora Uvedený význam a R2 zna čí atom vloidíku, se popřípadě nechá reagovat s alkylačním činidlem к zavedení Ct_₆alkylu.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle, ve směsi rozpouštědel nebo v suspendačním činidle, .které jsou inertní vůči reakci.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v halogenovaném uhlovodíku, výhodně v chloroformu, v aromatickém uhlovodíku, výhodně v 'chiorbenzenu, v alifatickém nebo· cyklickém etheru, výhodně v dieťhyletheru nebo· tetrahydrofuranu, nebo ve siměsi uvedených rozpouštědel.