CS195291B2 - Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-íetrahydro-2H-l,4-bEnzodiazepin-2-onů - Google Patents
Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-íetrahydro-2H-l,4-bEnzodiazepin-2-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CS195291B2 CS195291B2 CS17877A CS17877A CS195291B2 CS 195291 B2 CS195291 B2 CS 195291B2 CS 17877 A CS17877 A CS 17877A CS 17877 A CS17877 A CS 17877A CS 195291 B2 CS195291 B2 CS 195291B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- tetrahydro
- formula
- compound
- benzodiazepin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- -1 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones Chemical class 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical class N1C(=O)CNCC2=CC=CC=C21 ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMWUEISRNUURMF-UHFFFAOYSA-N CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCC(N)=O)=O)=O Chemical compound CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCC(N)=O)=O)=O SMWUEISRNUURMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 8
- HFFJORVBQWPILU-UHFFFAOYSA-N carburazepam Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HFFJORVBQWPILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYOLWAPZVQXTTM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 ZYOLWAPZVQXTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CAGQYEAAKGYEOD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CAGQYEAAKGYEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTHYGIZDBBKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n,5-diphenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)NC1=CC=CC=C1 LJTHYGIZDBBKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJMHUKIDZDIPI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 BNJMHUKIDZDIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWGQXITGWEKMO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC2=C(NC(=O)CNC2C2=C(Cl)C=CC=C2)C=C1 KSWGQXITGWEKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGFQYBQJUSNJJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound CN1C2=C(C=C(Cl)C=C2)C(NCC1=O)C1=C(Cl)C=CC=C1 QVGFQYBQJUSNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJPGRKCUSTOEL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2-oxo-3,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)N1CC(NC2=C(C1C1=C(C=CC=C1)Cl)C=C(C=C2)Cl)=O RMJPGRKCUSTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPGDNZPTNTTPW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-[(1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)NCC1(C)CC=CC=C1 AZPGDNZPTNTTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWALZGKUGSKBEH-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 CWALZGKUGSKBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- MVBNUJTWPKUEBM-UHFFFAOYSA-N CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCCCOCC)=O)=O Chemical compound CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCCCOCC)=O)=O MVBNUJTWPKUEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- XEDILDBIFWYMPZ-UHFFFAOYSA-N N-naphthalen-1-yl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN(C(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 XEDILDBIFWYMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical group OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- GLCDAMGQXKEOSU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 GLCDAMGQXKEOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSSZMNBMJIFMO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HWSSZMNBMJIFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů - benzodiazepinu, zvláště způsobu výroby derivátů racemických Ň4-acyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ónů obecného vzorce I,
v němž Ri značí atom vodíku nebo halogenu, trifluúrmethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu, R2 značí atom vodíku nebo Ci-6alkyl, R3 značí atom vodíku, Ce-waryl, C7-i4aralkyl nebo Gi-salkyl, popřípadě substituovaný di-Ci-6alkylaminoskuplnou, karboxyskupinou, Ci-6alkoxýskupinou, Ci-ealkoxykarbonylem, aminokarbonylem, Ci-salkylaminokarbonylem, fenylhydrazinokarbonylem nebo 5 až 7členným nasyceným heterocyklickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo jeden další heteroatom, vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry, R6 značí fenyl nebo halogenovaný fenyl, s výhradou, 185291 že je-li sloučenina racemická a značí-li R2 Či-ealkyl a R2 atom vodíku nebo halogenu, nesmí být R3 Ci-salkyl, fenyl nebo benzyl.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou látku derivát benzodiazepinu obecného vzorce I.
. Všechny výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou nově.
Nově deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I mají hlavně významnou trankvillzačně-seďativní účinnost. '
Některé z popsaných derivátů 1,4-benzodiazepinu mají vzhledem k své význačné trankviližačňě-sedativní účinnosti velký praktický význam.
Z výsledků hodnocení účinnosti známých
1,4-beňzodiazepinů bylo možno odvodit některé vztahy mezi jejich chemickou strukturou á farmakologickou účinností. Mezi jiným bylo zjištěno, že je nezbytné hutná přítomnost dvojné vazby v poloze 4,5, mají-li se získat sloučeniny s vysokóu aktivitou, neboť tetrahydroderiváty získané nasycením této dvojné vazby vykazovaly obecně mnohem nižší účinnost ve všech farmokologických testech ve srovnání s příslušnými nenasycenými sloučeninami. Tyto nízké účinnosti ještě dále klesají, zavede-li se substituent na dusík v poloze 4 (viz například monografii L. H. Sternbacha a spol.: „Drugs
S 291
Affectlng the Central Nervous System”, vydavatel A. Burger, 1968, svazek 2, str. 237). Těmito fakty se dá vysvětlit, proč počet až dosud připravených derivátů tetrahydrpbenzodiazepinu je mnohem nižší než počet příslušných dihydroderivátů.
Pro přípravu 4-substituovaných derivátů tetrahydro-l,4-henzpdlazepinů bylo až dosud použito následujících metod.
1-Monosubstituované a 1,4-disubstituované deriváty tetrahydrodiazepinu se připravují přímou alkylací 1,4-tetrahydrodiazepinu [J. Med. Chem. 7, 386 (1964); francouzský patent číslo 1 339 762).
Podle amerického patentu číslo 3 501 474 a holandské patentové přihlášky čís. 69-17 320 se N4-substituované deriváty tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-onu připravují rozšířením kruhu příslušných isochinalinů.
V japonském patentovém spisu číslo 48— —25 199 je popsána příprava derivátů tetrahydro-l,4-benzodiazepln-2-onu majících v poloze 4 substituovanou karbaraoylovou skupinu.
Autoři vynálezu nyní neočekávaně nalezli, že oproti shora uvedeným známým údajům literatury jsou 4-substituované deriváty tetrahydro-l,4-benzodiazepinu obecného vzorr ce I, ve kterém Ri, Rz R3 a Re mají shora uvedený význam, význačně farmalogicky účinné.
V obecném vzorci I může atom halogenu Ri znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom chloru.
Alkylová skupina R3 může znamenat výhodně nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, amylovou, jsoamylovou nebo hexylovou skupinu a podobné. Výhodnou alkylovou skupinou je methylová skupina.
Fenylová' skupipa Re mAěOít» uvedeno výše, popřípadě substituována atomem halogenu. Tímto atomem halogenu může být například atom fluoru, ptiloru, bromu nebo jodu, a zmíněný atom halogenu může být připojen výhodně v ortfropploze fenylpvé skupiny.
Jako alkylových skupin uvedených výše v popisu vynálezu lže použít například methylové, ethylové, n-propylové, isoprqpylové, n-butylové, isobutylové, amylové, isoamylové nebo isomerních hezylových skupin. Z alkoxyskupin jsou nejvýhodnější alkQxy» skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující i až 6 atomů uhlíku, například methoxyskupina, ethpxyskuplna, n-propoxyskupina, isoprppóxyskupiná, n-bm toxyskupina, isobutoxyskupina, terp.butoxyskupina, amyloxyskupina, Isoamyloxyskuplna nebo isomerní hexyloxyskupiny.
Zvláště výhodné jsou benzodiazepiny obecného vzorce I, /ve kterém značí
Ri. atom halogenu nebo nitroskupinu, R? atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Rs alkoxykarbpnylpvou skupinu § 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoyloyou skupinu obsahující alkylový zbytek s .1 až 6 atomy uhlíku nebo methylfenylalkylpvý zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ještě výhodnější jsou benzodiazepiny obecného vzorce i, ve kterém značí Ri: atom halogenu nebo nitroskupinu, Rz atom vodíku nebo Ci-6-alkyJpvou skupinu a R3 atom vodíku nebo substituent karbamoylové skupiny ve výše uvedeném významu.
Nevýhodnějšími představiteli zmíněných benzodiazepinů jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí Ri atom chloru nebo nitroskupinu, R2 atom vodíku nebo methyl, a R3 atom vodíku.
Jednou z nejúčinnějších sloučenin obecného vzorce I je l-methyl-4-karbarooyl-5-fenyl-7-čhlor-l,3,4I5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Podle vynálezu se benzodiazepiny obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3 a Rs mají shora uvedený význam, dají vyrábět tím způsobem, že se derivát 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce II,
ve kterém Ri. R2 a Re mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl uvede do reakce se sloučenina obecného vzorce MV,
Rs-Y (IV), v němž R5 značí atom vodíku nebo alkalického kovu, Ce-ííaryl, C7-i4aralkyl nébo Ci-salkyl, popřípadě substituovaný di-Ci-ealkylaminoskupinou, karboxyskupinou, C1-6alkylaminoskupinou, karboxyskupinou, Ci-6alkoxykarbonylem, Ci-ealkoxyskupinou, amlnokarbonylem, Ci-ealkylaminokarbonylem, fenylhydrazinokarbonylem nebo 5 až 7členným nasyceným heterocyklickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo jeden další heteroatom je vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku nebo atom síry, a Y značí skupinu NCO- nebo QČN, a získaná racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri, R3 a Re mají shora uvedený význam a Ra značí atom vodíku, se popřípadě nechá reagovat s alkylačním činidlem.
Všechny sloučeniny vyráběné způsobem ppdle vynálezů jsou nové, Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze vyrábět postupem podle maďarského patentového spisu č. 155 351.
19529ϊ
Ve výchozích sloučeninách obecného vzoree IV může substituent Rs značit atom kteréhokoli alkalického kovu, výhodně atom draslíku.
Reakční teplota .se může pohybovat v širokém rozmezí, napřílad mezi 0 až 180 °C, avšak výhodně se reakce, provádí při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, na použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se obvykle od 1 do. 12 hodin, výhodně od 3 ído 6 hodin.
Reakční směs se dá zpracovat různými o sobě známými způsoby; volba vhodné metody závisí na povaze výchozích látek, konečného produktu a použitého .rozpouštědla. Lze například postupovat tak, že se popřípadě vyloučené soli odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha, a podobně.
Použije-li se při způsobu podle vynálezu jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém značí Rs atom alkalického kovu a Y skupinu vzorce NCO-, je výhodné, použije-li se sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam, ve formě jejich adičních solí s kyselinami. Nejvhodnějšími edičními solemi s kyselinami jsou hydrohalogenidy, jako hydrochloridy nebo hydrobromidy, ale lze rovněž použít solí s; jinými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například solí s kyselinou fosforečnou, octovou, propionovpu, benzoovou a podobnými. Výhodně se při posléze uvedeném způsobu postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém. Rt, Rz a Rs mají shora uvedený význam, rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, do roztoku se uvádí bezvodý plynný chlorovodík, vyloučený hydrochlorid báze se odfiltruje, nasuspenduje bez sušení do rozpouštědla, které se používá v následujícím reakčním stupni, a pak se přidá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém značí Rs atom alkalického kovu a γ skupinu-vzorce NCO—·. Jako rozpouštědla lze použít kteréhokoliv rozpouštědla inertního vůči reakci, například methanolu, etbanolu, chloroformu, tetrachlormethanu, benzenu, vodného methanolu a podobných; zvláště výhodným rozpouštědlem je kyselina octová. Reakční teplota se může pohybovat v širokých mezích a nemá rozhodující význam, ale výhpdně se reakce. provádí při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, na použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se v rozmezí od 20 minut asi do 10 hodin.
Shora uvedený postup se výhodně provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce II s minerální kyselinou, výhodně hydrochlorid, nasuspenduje do organické kapaliny a nechá se reagovat při teplotě místnosti s kyanatanem draselným.
Použije-li se při způsobu podle vynálezu jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém značí Rs zbytek alifatického, cykloalifatického nebo aromatického uhlovodíku a Y skupinu vzorce —OCN, je výhodné, nechá-li se reagovat zmíněná sloučenina se suspenzí .příslušného henzodiazepinu obecného vzorce II, ve kterém Ri, Rz a. Re mají shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze užít například etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methanolu, ethanolu, chloroformu, tetrachlormethanu, benzenu, vodného methanolu a podobných. Je účelné použít-suchých (bezvodých) rozpouštědel. Reakčrií teplota se může pohybovat v širokém rozmezí a nemá rozhodující vliv, ale výhodně se reakce provádí při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, ná použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se v rozmezí 'asi od 1 do 20 hodin.
Při shora uvedeném způsobu se výhodně postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II nasuspenduje do organického rozpouštědla, například do bezvodého etheru, u suspenze se nechá reagovat při teplotě místnosti s alkylisokyanátem.
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I, ve· kterém Ri, Rs a Re mají shora uvedený význam a Rz značí atom vodíku, se dají, je-li třeba, alkylovat, a získají se deriváty, ve kterých Rz značí alkyl. Ke zmíněné reakci se dají použít běžná alkylační činidla, jako alkylhalogenidy (výhodně alkyljodidyj nebo dialkylsulfáty.
Lze například postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I převede nejprve na příslušný derivát alkalického kovu a získaná sloučenina se pak nechá reagovat s vhodným, alkylačním činidlem.. Sůl sloučeniny I s alkalickým kovem lze připravit například tak, že se derivát benzodiazepinu obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, a Ri, Rz a Re mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkalickým kovem, s hydridem alkalického kovu nebo s amidem alkalického kovu, výhodně sé sódíkém· něbo .s amidem sodným, při 0 až 150 stupňů Celsia, v inertním rozpouštědle, jako v. dioxanu, benzenu nebo toluenu.
Po zpracování reakční směsi se produkt obvykle získá v krystalické formě. Získá-li sé ve formě olejovité látky, lze ji obvykle velmi snadno převést na krystalickou formu přěkrystalizováním z obvyklých rozpouštědel, například z alifatických nebo cyklyekých etherů, jako z diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu a podobných.
Je-li třebba, lze benzodiazepiny obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rz, R3 a Re mají shora uvedený význam, podrobit dalším operacím, například krystalizací. Pro překrystalizování lze použít jako rozpouštědla například alifatických alkoholů, jako methanolu nebo ethanolu, aromatických uhlovodíků, jako benzenu, ketonů, jako acetonu, alifatických esterů, zvláště alkankarboxylátů, jako ethylacetátu, alifatických uhlovodíků, obzvláště nasycených alifatických uhlovodíků, s 5 až 10 atomy uhlíku, jako n-hexanu, etherů, zvláště dialkyletherů,
1SS2S1 7 jako diethyletheru, nasycených cyklických etherů, jako tetrahydrofuranu, a dále acetonitriíu, a rovněž směsí uvedených rozpouštědel, například směsi tetrahydrofuranu s hexanem nebo směsi ethylacetátu s etherem.
Způsobem podle vynálezu se získají deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I ve vysokých výtěžcích a v dobře definovaném stavu. Výsledky elementárních analýz získaných látek jsou v dobrém, souhlasu s vypočítanými hodnotami.
Podle toho, použije-li se při postupu podle vynálezu jako výchozí látky racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II, získá se i konečný produkt obecného vzorce I v racemické nebo opticky, aktivní formě.
4-Substltuované deriváty 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mají vynikající trankvillzačně-sedativní účinnost. Nejúčinnějším zástupcem těchto sloučenin je l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazep.in-2-on.
Farmákologické testování derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I bylo provedeno níže uvedenými metodami:
Testy byly prováděny na CFLP myších obou pohlaví, vážících 18 až 22 g. Při screeningových testech byly zkoušené látky .podávány intraperitoneálně (i.p.) jednu hodinu před vlastním testem. l-MethyI-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, nejúčinnější zástupce sloučenin připravených způsobem podle . vynálezu, a referenční látky (Diazepam a Chlordiazepoxid) byly aplikovány orálně, rovněž jednu hodinu před provedením vlastního -testu. ·
Stanovení protikřečové účinnosti:.
1) První série testů byla provedena metodou podle'Everetta a Richardse [Everett G. M. a Richards R. K.: J. Pharm. Exp. Ther.
81, 402 (1944) ]. Pokusným zvířatům bylo subkutánně aplikováno 125 mg/kg metrazolu a za 1 hodinu po jeho podání byl zjištěn počet zvířat, u nichž nedošlo k tonicko-exténzním křečím, a byl stanoven počet přežívajících zvířat. Střední účinná dávka EDso byla vypočtena ze získaných dat probitovou analýzou.
2) Další testování látek bylo provedeno metodou maximálních elektrošoků (100 Hz,
V, 0,2 s) podle Swinyarda a spolupracovníků [víz Swlnyard E. A., Brown W. C., Goodman L.S.: J.Pharmacol. 106, 319 (1952). Testovaná sloučenina byla pokládána za účinnou, když ochránila pokusná zvířata před tonicko-extenzlvníml křečemi zadních končetin.
Antagonismus vůči křečím způsobeným strychninem:
Zvířatům byl intraperitoneálně aplikován strychnin v dávce 2 mg/kg, která u kontrolních zvířat vyvolala tonicko-extenzní křeče [viz Kerley T. L., Richards A. G., Begley R.W., Abren B. E. a Weaver L. C.: J. Pharmačol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)]. Testovaná sloučenina byla pokládána za účinnou, když ochránila pokusná zvířata před těmito· křečemi.
Stanovení svalově iňkoórdlnačiií účinnosti:
a) Test rotující tyčkou ,
Testování bylo-prováděno metodou podlé Kinnarda a Carra [Brit. J. Phármacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957) ]. Kontrolní zvířata se udržela 120 sekund na tyčce rotující frekvencí 12 otáček/min. Hodnoty EDso byly vypočteny z procentního počtu pokusných zvířat, která po aplikaci testované sloučeniny spadla s tyčky dolů během 120 sekund.
b) Trakční test
Testování bylo prováděno metodou podle Theobalda a spolupracovníků [Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 560 (1964)]. Obě přední končetiny pokusných zvířat byly položeny na vodorovnou tyčku tak, aby zvířata tyčku uchopila. Kontrólní zvířata přitáhla zadní končetiny k předním na tyčku během 5 sekund. Hodnoty EDso byly vypočteny z procentního množství pokusných zvířat, jejíchž odpověď po aplikaci testované látky byla negativní.
Stanovení účinků na poténCiaci narkózy:
' Jak je známo, játra nemohou metabolizoVat sodnou sůl kyšeliny diethylbarblturové [viz Eberť A. G., Yim G. K. W„ Mlya T. S.: Biochem. Pharmacol. 13, 1261 (1964)]. Testování bylo prováděno ták, že za jedrtu hodinu po podání zkoušené sloučeniny v různých dávkách bylo pokusným zvířatům aplikováno intraperitoneálně 100 mg/kg karbiturátu. Hodnoty ÉDso testovaných sloučenin byly vypočteny z procentního množství zvířat, která upadla do spánku (zvířata v kontrolní skupině, která dostala pouze samotnou sodnou sůl kyseliny karbiturové v uvedené dávce, neupadla do spánku).
Účinek na potencíaci hexobarbltálůvé narkózy byl stanovován metodou podlé Rtimkeho a spolupracovníků [Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 10 (1963)]. Za 1 hodinu po podání testované sloučeniny byl myším aplikován do ocasní žíly hexobarbital v dávce 60 mg/kg a prodloužení doby narkózy bylo vyjádřeno v procentech vztažených na dobu narkózy kontrolní skupiny.
Stanovení akutní toxicity:
Test byl prováděn při teplotě místnosti
195891 (24°C) a hynutí zvířat bylo sledováno po dobu jednoho týdne.
Výsledky hodnocení l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahyďro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu (sloučenina „A”) shora uvedenými, farmakologickými testy jsou uvedeny v tabulce 1. Pro srovnání jsou v tabulce rovněž uvedeny výsledky analogických testů referentních látek (Diazepamu a Chlordlazepoxidu).
Tabulka 1
Metoda EDso mg/kg p.o. (95% mez spolehlivosti]
Diazepam Chlordiazepoxid Sloučenina „A”
| Antimetrazolová účinnost | 0,75 (0,4 - 1,04) | 2 47 (1,06 — 6,41) | 0,66 (0,26 — 0,93) |
| Účinnost vůči elektrickému | 8,29 | 23,5 | . 19,3 |
| šoku | (5,97— 10,98) | (15,9 — 34,3) | (13,2 — 25,50) |
| Antistrychninová účinnost | 5,71 | 28,4 | 26,0 |
| Test rotující tyčkou | 3,1 (1,81-4,2) | 12,2 | • 6,7 (5,5 - 11,7) |
| Trakční test | 4,4 (3,2-5,7) | 31,2 (7,53 — 52,55) | 26,9 (16,4-41,7) |
| Narkózu potencujlcí účinnost | 3,9 (1.7 - 6,1) | 8,1 (4,41 — 11,53) | 8,8 (4,0-13,2) |
| Ztráta yzpřlmovacího reflexu | 238 (193,9 — 275,3) | 435,6 (327,2 — 511,7) | 1400 |
| Akutní toxicita (LD50) | 815 | 850 (691 — 1040) | 1678 (1516 — 2564) |
Jak je zřejmé Z dat uvedených v tabulce 1, inhibiční účinek l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzqdiazepin-2-onu, nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, vůči metrazolovým křečím je prakticky stejný jako analogický účinek Diazepamu, přičemž zmíněná nová sloučenina má svalově relaxační a sedativní účinek teprve ve vyšších dávkách. Podle výsledků farmakologlckého hodnocení jsou účinky nové sloučeniny („A”) mnohem podobnější účinkům Chlordiazepoxiďu než účinkům Diazepamu, avšak ze srovnání poměrů velikosti dávek způsobujících svalovou inkoordinaci, svalovou relaxaci a potenciaci narkózy s dávkami protikřečově účinnými vyplývá, že uvedený nový derivát benzodiazepinu je zřejmě mnohem výhodnější než použité referenční sloučeniny. Shora uvedené poměry dávek jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina (1)
Diazepam 4,3
Chlordiazepoxid 4,9
Sloučenla „A” 10,2
| (2). | (3) |
| 7,6 | 5,2 |
| 11,5 | 3,3 |
| 39,4 | 13,3 |
Poznámky:
(1) poměr EDso z testu na rotující tyčce: EDso antimetrazolového účinku, (2j poměr EDso antistrychninověho účinku:
: EDso antimetrazolového účinku, (3) poměr EDso narkózu potencujícího účínku : EDso antimetrazolového účinku..
Sumárně lze říci, že protlkřečový účinek , l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu je totožný s obdobným účinkem Diazepamu, zatímco jeho sedativní a svalově relaxační účinky jsou! mnohem nižší a jeho terapeutický index je příznivější. Jednorázové intravenozní podání shora uvedené nové sloučeniny v dávce 5 mg/kg chrání 50 % pokusných zvířat proti křečím vyvolaným metrazolem ještě po 7 hodinách po aplikaci. . Výsledky farmakologického hodnocení některých dalších N4-substituovaných derivátů l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce 1, získané shora uvedenými testovacími metodami, jsou uvedeny v následující tabulce
3.
I
1882ÍÍ
Účinek proti Test Hexobarbital
Sloučenina Antimetrazplový elektrickému šoku rotující tyčkou potencující účinek Toxicita (pok. čís.J účinek EDso EDso i. p. EDso EDso LDso (i. p.J
C0 , wl «Φ CO cm <M
O ffi® gg s> irt řsf,® i<rH rí O CO CM S O CM rH O SO rH CO co n a m oo n n n cd to to (O oo 05 m <n mi o co oo t> cn o tx rH iM
CO IQ Ifl 03 CM 00
O OO CM rl CD rl H CO rH
W3 50 «3
O W O OO O OO O« fc.”F9
CM íM CM CM CM CM CM CM CM CM rH
CD CO O O O M<
Μ Μ O O Μ Ο O θ O M o 03 íMrHCMCMrHCMCMCMCMT-lrH
W
IQ 03 IQ HClOOg^gN cmΜΐςη o mImTco oTmTcq říčm rH H CM τΗ ,τ-Η . (T-1 cMcnMiincDoo^rooH co in co rHrHrHrHrHCMCMCncOUDXn «3 llUl/t11 12
Některé ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu mají o něco nižší antimetrazolovou účinnost než Chlordiazepoxid, avšak na rozdíl od Diazepamu nemají tyto sloučeniny žádnou nebo mají jen malou sedativní nebo svalově relaxační účinnost.
Účinná dávka sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je obvykle asi 2 až 20 mg, výhodně 2,5 až 15 mg na jeden den. Toto množství účinné látky může být buď podáno najednou v jedné dávce, nebo rozděleno do několika stejných dávek. Aktuální dávku je vždy nutné určit podle potřeby nemocného a na základě rozhodnutí lékaře, podle typu a intenzity'onemocnění. Způsob podle vynálezu není však v žádném případě omezen na shora uvedené rozmezí dávek.
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rz, R3 a R6 mají shora uvedený význam, lze převést o sobě známými postupy, za užití běžných netoxických, Inertních pevných nebo kapalných nosičů a/nebo pomocných látek na orálně, parenterálně nebo eňterálně aplikovatelné farmaceutické přípravky. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními látkami. Jako vhodných nosičů lze při výrobě zmíněných farmaceutických přípravků použít například vody, želatiny, laktózy, škrobu, pektinu, stearanu hořečnatého, kyseliny stearové, talku, rostlinných olejů (jako podzemnlcového oleje, olivového oleje a podobných), arabské gumy, polyalkylenglykolů, vazelíny a podobných. Aktivní látky lze zpracovávat do formy pevných přípravků (například tablet, pastilek, dražé, tobolek, pilulek a podobných) nebo do formy tekutých přípravků (například olejových. nebo vodných roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, měkkých želatinových tobolek, injekčních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí a podobných). Množství pevné nosné látky se může pohybovat v širokém rozmezí; jednotlivá dávka obsahuje výhodně asi 0,025 až 1 g pevného nosiče. Farmaceutické přípravky mohou dále popřípadě obsahovat běžné farmaceutické pomocné látky, jako například konzervační látky, stabilizační látky, smáčedla, emulgační činidla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, chuťové látky, aromatické látky a podobné.
Farmaceutické přípravky lze vyrábět o sobě známými běžnými farmaceutickými postupy, například proséváním, míšením, granulováním, lisováním a/nebo rozpouštěním. Je-ll třeba, lze farmaceutické přípravky podrobit dalším operacím, například sterilizaci.
Způsob vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech, které však jeho rozsah nijak neomezují.
Stupeň čistoty vyrobených látek byl hodnocen chromatografií na tenké vrstvě. Hodnoty Rf byly stanoveny na destičkách silikagelu G podle Stahla (firmy Merck), za užití jednoho z následujících rozpouštědlových systémů jako elučního činidla: (1) směs n-hexanu, ethylacetátu a chloroformu v poměru 1:1:8; (2) směs n-hexanu, kyseliny octové a 'Chloroformu v poměru 1:1; 8; (3) směs chloroformu s methanolem v poměru 9 :1. Skvrny látek vyvolané chloraění technikou (Chlor — tolidin). Teploty tání byly stanoveny na aparatuře podle Dr. Tottollho (teploty tání uvedené v příkladech nejsou korigované). V některých případech byla struktura produktů identifikována IČ nebo NMR spektroskopií nebo hmotovými spektry.
Příklady provedení
Příklad 1 l-Methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on . Do roztoku 5,72 g (0,02 mol) 1-methyl-5’fenyl-7-chlor-í,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 20 ml chloroformu se uvádí několik minut bezvodý plynný chlorovodík, pak se vyloučený hydrochlorid odfiltruje a nasuspenduje do 200 ml kyseliny octové. K suspenzi se přidá 4,5 g pevného kyanatanu draselného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti; během uvedené doby vznikne čirý roztok. Roztok se ochladí, zneutrallzuje koncentrovaným amoniakem, vyloučená látka se odfiltruje a promyjě vodou. Získá se 6,0 g (94,9 °/o) l-ímethyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu.
Po překrystalování z ethanolu má produkt teplotu tání 217 až 219 °C, Rf2 = 0,28.
Pro C17H16Q2N3CI (M = 329,76) vypočteno:
61,95 '«/o C, 4,9 % H, 12,7 % N; nalezeno:
61,90 % C, 4,9 % H, 13,0 % N.
Podobným způsobem, za užití příslušných výchozích látek se připraví následující sloučeniny:
Příklad 2
4-Karbamoyl-5-fényl-7-nltro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 73,5 °/o. Teplota tání 239 až 241 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethanolu) Rf2=0,22.
Pro C16H17N4O4 (M = 326,32) vypočteno:
193291
58,85 °/o C, 4,3 % Η, 17,2 % N;
' TŤfl Ί Π7ΠΤΊ O * . 59,1 P/oC, 4,5 °/q H, 16,8 % N.
Příklad 3
4-Karbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 74,2 %. Teplota tání 227 až 228 stupňů Celšia (po překrystalování z ethanolu). Rf 2=0,45.
PrO C10H15O2N3 (M = 281,30) vypočteno:
68.3 %C, 5,4 % H, 15,0 N;
πα1ο7ομπ’
68,0 % C, 5,2 % H, 15,0 % N.
Příklad 4
4-Karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetráhydro-2H-l,4-benžodlazepin-2-on
Výtěžek 98,5 %; Teplota tání 241 až 245 stupňů Celsia (po překrystalizování ž ethanolu). Rf2=O, 35.
Pro C16H14O2N3CI (M = 315,75) vypočteno:
60,75 % C, 4,5 % H, 15,3 % N;
nfllovonn*
60.4 % C, 4,2 % H, 15,0 ’% N.
Příklad 5
4-Methylkarbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiažepin-2-on
5,6 g (0,02 mol) 7-nltro-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodtazepin-2-onu se nasuspenduje do 25 ml bezvodého etheru a k suspenzi se přidá 4,8 ml (0,08 mol) methylisokyanátu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se vyloučená krystalická látka Odfiltruje a promyje etherem. Získá se 6,03 g (96,7 %) 4-methylkarbamoyl-5-fenyl-7-ňitroil,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-onu o teplotě tání 176 až 180 °C. Po překrystalizování z ethanolu má produkt teplotu tání 179 až 180 °C; Rf 2=0,4.
Pro C17H16O4N4 (M = 312,31) vypočteno:
60,0 P/o C,'4,7 % H, 16,45 % N;, ηο1ο7οππ·
60,3. %. C, 4,6 í°/o H, 16,2 % N.
Podobným způsobem, za· užití příslušných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny:
Příklad 6 '
4-Methylkarbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetra» hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 96,4 P/o. Teplota tání: 140 až 144 °C (po překrystalizování z acetonitrilu). R,2= = 0,4.
Pro C17H17O2N3 (M = 295,33). « vypočteno:
69,15 1%' C, 5,8 % H, 14,3 % N; nalezeno:
68,97 % C, 5,7 % H, 14,5 % N.
Příklad 7
4-Methylkarbamoyl-5-fenyl-7-chlorl,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepÍn-2-on
Výtěžek 88,6 %. Teplota tání 235 až 238 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethanolu), Rf 2=0,35.
Pro C17H16N3O2CI (M = 329,78) vypočteno:
61,85 P/o C, 4,9 O/o H, 12,7 % N;
η o 1 CjiyoTY λ·'
61,58 O/o C, 4,5 % H, 12,7 % N.. Příklade
4-Ethylkarbamoýl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepín-2-on
Výtěžek 72,5 P/o. Teplota tání 185 až 189 stupňů Celsia (po překrystalizování ž ethanolu). Rf 2=0,2;
Pro C18H18O4N4 (M = 354,36) vypočteno:
61,0 % C, 5,1 !% H, 15,8 % N;
ηοΙοτοτΊη·
61.3 % C, 4,3 % H, 16,0 % N.
Příklad 9
4-n-Butylkarbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-beňzodlazepin 2-on
Výtěžek 82,3 °/o. Teplota tání 204 až 208 stupňů Celsia (po překrystalizování z acetonitrilu). Rf 2=0,3.
Pro C20H22O4N4 (M = 382,4) vypočteno:
62,75 P/o C, 5,8 % H, 14,7 O/o N;
62,95 θ/o C, 6,2 θ/o H, 14,8 % N.
Příklad 10
4-n-Butylkarbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on
Výtěžek 87,9 %. Teplota tání 202 až 204 stupňů Celsia (po překrystalizování z acetonitrilu). R£ 2=0,65.
Pro C20H23O2N3 (M = 337,41) vypočteno:
71.3 % C, 6,9 % H, 12,5% N;
rra) aítciw /*>»
71,1 P/o' C, 6,3 % H, 12,5 % N.
Příklad Π
4-n-Butylkarbamoyl-5-fenyl-7-ehior-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 91,5 '%. Teplota tání 226 až 229 stupňů Celsia (po překrystallzování z othanolu). R{?-0,75.
Pro C20H&O2N3CI (M = 371,86} vypočteno:
64.6 % C, 6,0 % H, 11,3 .% N;
nalezeno:
64.8 O/o C, 6,1 % H, 11,4 % N.
Příklad 12
4-Fenylkarbamoyl-5’fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydr 0-2ΗΊ, 4-benzodiazepin-2-oň
Výtěžek 63,3 %. Teplota tání 222 až 224 stupňů Celsia (po překrystalizování ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem). Rf 2 = 0,6.
Pro C22H18O4N4 (M = 402,41) vypočteno:
65.8 % C, 4,5 % H, 14,0 %N; nalezeno:
. 65,8 % C, 4,7 % H, 13,7 % N. ' Příklad 13
4-Fenylkarbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 84,8 %. Teplota tání 227 až 228 stupňů Celsia (po překryštalizování z acetonitrilu). Rf 2=0,72.
Pro C22HÍ9O2N3 (M = 357,39) vypočteno:
74,0 0/0 c, 5,4 '% H, 11,3 % N; nalezeno:
73.6 % C, 6,4 % H, 11,6 % N. Přikladli
4-Fenylkarbaínoyl-5-fenyl-7-chlór-l,3,4,5í
-ítetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 82,2 ·%. Teplota tání 232 až 237 stupňů Celsia (pó překrystalizování z acetonitrilu). Rf 2=0,7.
Pro C22H18O2N3CI (M =? 391,85) vypočteno:
67,45 % C, 4,6 %'H, 10,7. % N; nalezeno:
67,8 % C, 5,3 % H, 11,05 % N. . Příklad 15
1-Methy 1-4-(( 1-methyl-benzylkarbamoyl) -5-fenyI-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 75,7 %'. Teplota tání 163 až 165 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethylacetátu). Rí2 = 0,6.
Pro C25H24O2N3CI (M = 433,92) vypočteno:
69,15 % C, 5,6 %' %H, 9,7 % N; . · nalezeno:
68,9 % C, 5,6 % H, 9,7 % N.
Příklad 16
4- (1-Methyl-benzylkarbamoyl) -5-f enyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on
Výtěžek 78 %. Teplota tání 170 až 172 stupňů Celsia (po překrystalizování ze směsi ethylacetátu s etherem). Rř 2 = 0,55.
Pro .C24H22O2N3CI (M = 419,90) vypočteno:
68,6 % C, 5,25 H, 10,0 % N; nalezeno:
68,2 % C, 4,9 0/0' H, 10,4 Ψο N.
Příklad 17
1-Methy 1-4- (1-naftylkarbamoyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepih’2-oň
Výtěžek 72 %. Teplota tání 271 až 273 stupňů Celsia (po překrystalizování z dimethylformamidu). R{ 2=0,80.
Pro C27H22O2N3 (M = 455,95) vypočteno:
71,13 '% C, 4,96 H, 9,22 % N; nalezeno:
71,52 % C, 4,52 % H, 9,18 % N. Příklad 13
4- (1-Naftylkarbamoyl) -5-fenyl-7-nltro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin’2-on
Výtěžek 35 ·%. Teplota tání 194 až 196 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethylacetátu). Rf 2=0,70.
Pro C26H20O4N4 (M = 452,47) vypočteno:
69,02 % C, 4,56 % H, 12,38 % N; nalezeno:
69,36 %: C, 4,38 % H, 12,22 % N.
P ř í k 1 a d 1 9 (+) -l-Methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výchozí látka: ( — )-l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (připravený způsobem popsaným v maďarském patentu číslo 160 769. Výtě17
183291 žek 77,4 %. Teplota tání 215 až 217 °C (pó překrystalizování z ethanolu). [<ř]D 25= = +613,9°+ 2° (c = 1, chloroform). Příklad 20 (— )l-MethyI-4-karhamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Výchozí látka: ( + )-l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (připravený způsobem popsaným v maďarském patentu číslo 160 769). Výtěžek 89,2 %. Teplota tání 215 až 217 °C. [ior]D 25=—·612,8° + 2° (c — 1, chloroform);
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu lze převést na orálně aplikovatelné farmaceutické přpravky, například následujícím způsobem.
Příklad 21
Příprava tablet
Tablety následujícího složení lze připravit obvyklým způsobem tabletování.
g l-Methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-
| -2H-l;4-benzodiažepin-2-on | 0,010 |
| laktóza | 0,226 |
| škrob | , 0,125 |
| želatina | 0,004 |
| talek | 0,012 |
| stearin | 0,004 |
| ultraamylopektin | 0,012 |
| kololdní kyselina křemičitá | 0,002 |
Příklad 22 l-Methyl-4-karbamoyl-5- (2’-chlorfenýl) -7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzúdíazepin-2-on
Postup podle příkladu 10 se opakuje s tím rozdílem, že místo l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu se jako výchozí látky použije ekvivalentního množství l-methyl-5-(2’-chlorfenyl) -7-chlor-l,3,4,5-tetrahydrO-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu.
IC spektrum (KBr): i>as(NHa): 3360 cm-1 vJNHa): 3220 cm-i, amid 1:1660 cnrt
Aromatický kruh:
1596, 1582, 1486, 830, 755 cm-*.
NMR spektrum (v DMSO — de):
5(CH3): 2,52 ppm (3H), singlet <S(CH2): 4,00 ppm (2H), kvartet (NHz): 6,2 ppm (2H), singlet (CH): 6,45 ppm (1H), singlet
7ArH:-410 — 47,0 Hz (7H), m.
Příklad 23
4-Karbamoyl-5- (2’-chlorfenyl) -7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
K 3,1 g (0,01 mol) 5-(2-chlorferiyl)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bénzodiázepin-2-onu se přidá 21 ml 2N methanolivého roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá několik minut za chlazení. K reakční směsi se potom přidá ether; vysrážéný hydrochlorid se odfiltruje a suspenduje ve 30 ml kyseliny octové. K suspenzi se přidá 2 g krystalického kyanatanu draselného a směs se pak míchá přes noc. Reakční směs se potom žneutralizuje přídavkem směsi koncentrovaného hydroxidu amonného a vody v poměru 1:1. Vysrážená tuhá látka se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 3,45 gramu 4-karbamoyl-5-(2’-chlorfeiíyi)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzoidiazepin-2-onu (98,6 % teorie). Produkt překrystalizovaný ze směsi dimethylformamidu a vody taje při 271 až 273 °C. Rf = 0,4.
Elementární analýza pro C16H13N3O2CI: (M = 350,21) vypočteno:
54,88 % C, 3,74 °/o H, 12,00 % N; nalezeno*
54,69 «/o C, 3,69 % H, 12,20 %N. Příklad 24
Postupuje se podle přkladu 1 a. z příslúšné výchozí sloučeniny Se připraví 1-methyl-4-(isopropylkarbamoyl)-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 97,8 »/o. Teplota tání 222 áž 225 °C (po překrystalování z-acetonitrllu), Rf2=0,49.
Příklad 25
Postupuje se podlé příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví l-methyl-<4-[ 2-(dlmethylaminoethyl) karbamoyl ] -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazěpin-2-on, výtěžek 88,5 '%, teplota tání 153 až 155 °C (po vysrážení ze směsi methanolu a vody), Rf 2=0,15. Příklad 26
Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (3-acetylf enyl) karbamoyl ] -5-f enyl-7-chlór-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 0,47 %, teplota tání 198 až 199 °C (po překrystalizování z ethanolu), Rf 2=0,47.
Příklad 2 7Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4-(karboxymethylkarbamoyl)-5-fenyl-7--chlop-l,3,4,5-tetráhydro-2H-l,4-benzodia+ zepin-2-on, výtěžek. 79,5 °/o, teplota tání 197 až 198 °C (po překrystalování z ethanolu), Rf2=0,05. · z
Příklad 28
Postupuje sé podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- (methoxykarbonylmethyl-karbamoyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 91,5 °/o, teplota tání 240 až 242;°C (po překrystalování z acetonitrllu), R( 2=0,44.
Příklad 2 9 . Postupuje se podlé příkladu 1 a z příslušné sloučeniny; se připraví l-methyl-4- (ethoxykarbony.lmethyhkarbamoyl) -5-fenyl-7-, -chlořjl;3,4,5-tetrahydr,o-2H-l,4-benzodiaze-. pin-2-on, výtěžek 91,3 °/o, teplota, tání 164 až; 166 °C (po překrystalování z ethanolu), R( 2=0,48. \
Příklad 30
Postupuje se podle příkladu ! a z příslušné» výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (3-ethoxy pr opy 1) karbamoyl ] -5-f enyl-7-chlor-l;3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 92,3 iO/o, teplota tání 119 až 121 °C (po překrystalování ze směsi etheru a isopropyletheru), Rf 2=0,56.
Příklad 3 1 ,·
Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (2-methoxyethyl) kárbamoyl ] -5-fenyl-7-
Claims (6)
1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovanýčh l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onů obecného vzorce I,
Ň— CO ^ch2 (O
CH-Nť Λ
1 \ONHR* % 3 v němž Ri značí atom vodíku nebo halogenu, trifluormethylovou skupinu, amino skupinu nebo nitroskupinu, Rz značí atom vodíku nebo Ci-6alkyl, R3 značí atom vodíku,
-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 97,4 %, teplota tání 162 až 163 °C (po překrystalování z ethanolu),
Rf 2 = 0,39.
Příklad 3 2
Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- (karbamoylmethyl-karbamoyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 92,9 %, teplota tání 200 až 203 °C (po překrystalování z ethanolu), Rf 2 = 0,2.
Příklad 33
Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (methy lkarbamoyl-methyl) karbamoyl ] -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodlazepin-2-on, výtěžek §6,7 %, teplota- tání 199 až 202 QC (po překrystalování z ethanolu), Rf 2=0,15,....
Příklad 34
Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušené výchozí sloučeniny se připraví l-methyb -4-( (2-:morfolinoethyl)karbamoyl]-5-fenyl-7-chlor.-l,3,4,5-tetrahydrQ-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek ;90,9 °/o, teplota tání 180 až 183 ®C (po překrystalování z benzenetheru), Rf 2=0,55. ·
Příklad 35 ;
Postupuje se podle příkladu i a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (2-f eny lhydrazinokarbony 1) methy lkarbamoyl]-5-!ifenyÍ-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro’l<4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 68,9 °/o, teplota tání 233 až 234°C (po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody),
R[2 = 0,2.
vynalezu
Ce-uaryl, Cz-uaralkyl nebo Ci-6alkyl, popřípadě substituovaný di-Ci-6alkylaminoskupinou, karboxyskupinou, Ci-6alkoxyskupinou, Ci-6alkoxykarbonylem, aminokarbonylem, Ci-6alkylaminokarbonylem, fenylhydrazinokarbonylem nebo 5 až 7Členným nasyceným heterocyklickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo jeden další heteroatom, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku nebo atom síry, Rs značí fenyl nebo halogenovaný fenyl, s výhradou, že je-li sloučenina racemická a značí-li R2 Ci-6alkyl a Ri atom vodíku nebo halogenu, nesmí být R5 Ci-6alkyl, fenyl nebo benzyl, vyznačující se tím, že se racemický nebo opticky aktivní derivát 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce II,
18S291 v něm Rn, Rz a Re mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce IV,
Rs-Y (IV) v němž Rs značí atom vodíku, atom alkalického kovu, Ce-í4aryl, Cruaralkyl nebo Ci-ealkyl, popřípadě substituovaný di-Ci-6alkylaminoskupinou, kařboxyskupinou, Ci-6alkoxykarbonylem, Ci-6alkoxyskupinou, aminokarbonylem, Ci-6alkylaminokarbonýlem, fenylhydrazínokarbonylem nebo 5 až /členným nasyceným heterocyklickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo jeden další heteroatom, jako je atom kyslíku nebo atom síry, a Y značí skupinu vzorce NCO- nebo OCN-, a získaná racemická nebo ůptlcky aktivní sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri, Rs a R6 mají shora uvedený význam a Rz značí atom vodíku, se popřípadě nechá reagovat s alkylačním činidlem.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam a Re značí fenyl, s výhradou, že je-li sloučenina racemická a značí-li Rz Ci-ealkyl a Ri atom vodíku nebo halogenu, nesmí být Rs Ci-ealkyl, fenyl'nebo benzyl, vyznačující sě tím, že se racemický nebo opticky aktivní derivát 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazspin-2-onu shora uvedeného obecného vzorce II, v němž Rt a Rz mají shora uvedený význam a Re značí fenyl, nebo jeho sůl, uvede do reakce se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IV, v němž Rs a Y mají shora uvedený význam, a získaná racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri, Rz a Rs mají shora uvedený význam a Re značí fenyl, se popřípadě nechá reagovat s siky lačním činidlem.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri, Ra a Re mají význam jako v bodě 2, nechá reagovat s kyselinou, výhodně s halogenovodíkem, a vzniklá sůl se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém Rs značí atom alkalického kovu a Y značí skupinu NCO—.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž Ra, Rz a R6 mají stejný význam jako v bodě 2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž Rs značí Gi-salkyl, Ce-i4aryl nebo C6-i4ařalkyl, popřípadě ve výše uvedeném významu substituované tyto skupiny, a Y značí skupinu OCN—.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle, ve směsi rozpouštědel nebo v suspendačním činidle, které jsou inertní vůči reakcí.
6. Způsob podle bodu 4, Vyznačující se tím, že se reakce provádí v halogenovaném uhlovodíku, výhodně v chloroformu, v aromatickém uhlovodíku, výhodně v chlorbenzenu, v alifatickém nebo cyklickém etheru, výhodně v dlethylethěru nebo tetráhydrofnranu, nebo ve směsi uvedených rozpouštědel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS17877A CS195291B2 (cs) | 1974-05-29 | 1977-01-11 | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-íetrahydro-2H-l,4-bEnzodiazepin-2-onů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75RI538A HU171033B (hu) | 1974-05-29 | 1974-05-29 | Sposob poluchenija proizvodnykh benzodiazepina |
| CS753740A CS195290B2 (en) | 1974-05-29 | 1975-05-28 | Method of producing racemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones |
| CS17877A CS195291B2 (cs) | 1974-05-29 | 1977-01-11 | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-íetrahydro-2H-l,4-bEnzodiazepin-2-onů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195291B2 true CS195291B2 (cs) | 1980-01-31 |
Family
ID=27179277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS17877A CS195291B2 (cs) | 1974-05-29 | 1977-01-11 | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-íetrahydro-2H-l,4-bEnzodiazepin-2-onů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195291B2 (cs) |
-
1977
- 1977-01-11 CS CS17877A patent/CS195291B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111632B (fi) | Menetelmä CCK-B-antagonistisesti vaikuttavien 1,5-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ138495A3 (en) | Amine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and the pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0715624B1 (en) | Process for the preparation of benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine | |
| AU682562B2 (en) | 3-acylaminobenzodiazepines | |
| CZ124896A3 (en) | Phenylindole compounds and their use | |
| US4406835A (en) | Tranquillo-sedative benzodiazepine derivatives | |
| CS195291B2 (cs) | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 4-substituovaných l,3,4,5-íetrahydro-2H-l,4-bEnzodiazepin-2-onů | |
| US4361511A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US4395409A (en) | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepines and medicaments containing these compounds | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| CA1234110A (en) | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions | |
| US3558603A (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives | |
| FI68816B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensodiazepinderivat | |
| US4251443A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US5486514A (en) | Carbamate derivatives | |
| IE51799B1 (en) | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepines and salts thereof,a process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| HU189631B (en) | Process for preparing imidazodiazepine derivatives | |
| US3338886A (en) | 5-cycloalkyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US4010154A (en) | Benzodiazepinones | |
| US3991070A (en) | Process for preparing halo triazolo benzodiazepine | |
| US4208327A (en) | 5-Aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepines and related compounds | |
| US4079053A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| FI56831C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidyliden- piperidyliden- och hexahydroazepinyliden-urinaemnen | |
| CS195707B2 (en) | Method of producing novel n up 4-substituted derivatives of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one |