FI68816B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensodiazepinderivat - Google Patents

Description

ΠΰΡ?*1 KUULUTUSJULKAISU 6881 6

(11) UTLÄGGNINGSSKIHFT

C Patentti ayCnnetty 11 11 1935 (45) Ftr.t .1 ^ ^ ' (51) Kv.lk.*/lnt.Cl.« C 07 D 2^3/24 SUOMI FINLAND (21) Pttenttlhikemu* — Patentin Jökning 792482 (22) Hakemispilvi — Ansökningsdag 09.08.79 (H) (23) Alkupiivi — Giltighetsdag 09.08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentllg 12.02.80

Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtävikslpanon ja kuul.julkalsun pvm.— o-j 07 85

Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 11 .08.78, 06.06.79, 05.07.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 8563/78, 5270/79, 6296/79 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Albert Eduard Fischli, Riehen, Andrd Szente, Riehen, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsodiatsepii-nijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bensodiazepinderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten bentso-diatsepiinijohdannaisten ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, R1 \ 2

R6 CH-R I

\ - CO - NH C N' * <· A. *· i i jossa kaavassa R^ on alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, 3 .4 . .5 R on halogeeni, R on vety tai halogeeni ja R on vety tai alempi 0 alkyyli ja R on alempi alkyyli, alempi hydroksialkyyli tai alempi 2 68816 5 6 asyylioksialkyyli, tai R on vety ja R on aryyli tai alempi 5 6 aralkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 3-7-jäsenisen tyydytetyn heterosyklisen renkaan, joka ollessaan vähintään 5-jäseninen voi sisältää renkaanjäsenenä happi- tai rik- . 7 7 kiatomin tai kaavan >N-R mukaisen ryhmän, jossa R on vety tai alempi alkyyli. Näillä yhdisteillä on aldosteroniantagonistinen vaikutus.

Termi "alempi alkyyli" käytettynä yksin tai yhdistelmissä (esim. "alempi hydroksialkyyli") tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita, tyydyttyneitä, korkeintaan 7 hiiliatomia sisältäviä, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyryh-miä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyli, isopropyyliä, n-butyyliä, tert-butyyliä jne. Termi "alempi hydroksialkyyli" käsittää ryhmiä, kuten 2-hydroksietyyli, 3-hydroksi-2-propyyli jne. Alemmat asyyli-oksialkyyliryhmät ovat alemmilla asyylioksiryhmillä substituoituja alempia alkyyliryhmiä, jolloin kyseeseen tulevat lähinnä alemmalla alkanoyylioksiryhmällä substituoidut alkyyliryhmät, kuten alemmat asetoksialkyyliryhmät, esim. 2-asetoksietyyli. Aryyliryhmänä tulee lähinnä kysymykseen fenyyli tai substituoitu, esimerkiksi halogeenilla tai alemmalla alkoksilla monosubstituoitu fenyyli, kuten p-kloorifenyyli tai p-metoksifenyyli, Termi "alempi aralkyyli" tarkoittaa aryylisubstituoitua alempaa alkyylitähdettä, esim. bentsyy-5 6 liä. Kun R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 3-7 jäsenisen tyydytetyn heterosyklisen renkaan, niin lähinnä tulevat kysymykseen atsiridiini-, pyrrolidiini-, N-metyylipiperatsiini-, tiatsolidiini-, morfoliini-, ja tiomorfoliiniryhmät.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tunnettuihin bentsodiat-sepiiniyhdisteisiin verrattuna aivan uusi vaikutus. Patenttijulkaisuista FR-A-2150729, FR-A-2252103 ja FR-M-2538 tunnetaan 1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisia, joiden 7-asemassa on typpeä sisältävä substituentti. Näillä yhdisteillä on kuitenkin bentsodiat-sepiineille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten kouristusta ehkäiseviä, lihasjännitystä laukaisevia ja rauhoittavia ominaisuuksia.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edullisia sellaiset, joissa R on vety. Kaavassa I on edullisesti fluori ja R4 on edullisesti vety tai kloori.

3 6C816

Erityisen edullinen kaavan I mukainen yhdiste on l-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1, 4-bentsodiatse-pin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-aine. Muita edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiatsepin-7-yyli/-3-metyylivirtsa-aine, 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihgcro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiat sepin-7-yyli/-3-(2-hydroksi-l-metyylietyy1i)virt sa-aine, N-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihgdro-l-metyyli-2-okso-lH-1, M--bentsodiatsepin-7-yyli/-i-pyrrolidi inikarboksamidi , l-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiätsepin-7-yyli/-metyylivirtsa-aine, l-n-butyyli-3-/5-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/virtsa-aine, 3-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-1, 4-bentsodiätsepin-7-yyli/-l-etyyli-1-metyylivirtsa-aine, l-tert-butyyli-3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-me-tyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiätsepin-7-yyli/virtsa-aine, 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiätsepin-7-yyli/-3-(p-metoksifenyyli)virtsa-aine, 1-bentsyyli-3-/5-(o-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-1-metyyli-2 -okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/virtsa-aine, 3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiatsepin-7-yyii/-i,1-dimetyylivirtsa-aine, l-etyyli-3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiätsepin-7-yyli/-l-metyylivirtsa-aine, N-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-ΙΗ-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-l-ats iridiinikarboksamidi, 1-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-etyylivirtsa-aine, 1-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-aine ja 3-/6-kloori-5-(o-fluorif enyy1i)- 2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-ltldietyylivirtsa-aine.

ί 6881 6

Kaavan I mukaisia bentsodiatsepiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1

χ ✓N CO

^ 2

CH-R^ II

OCtA'A - C N

R1* J r3

· R

12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan regoimaan aminoyhdisteen kanssa, jonka kaava on R6

XNH III

4 5 6 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on R1 R2

I I

,.N - CO CH NH2 < ! Ϊ /- C--0

U

• 12 3 4 5 6 jossa R , R , R , R , R ja R° merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai c) bentsodiatsepiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava R1 5 6881 6

CO

f I ^H-R2

I · / V

• ''X z'· \ „ h9n n

z I a I

R I r3 X Χ,Χ* • 12 3.4 jossa R , R , R , ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on R61

N

N---CO-X VI

k» 51 61 jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli ja R on alempi alkyyli tai alempi asyylioksialkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 3-7-jäsenisen tyydytetyn heterosyklisen renkaan, joka ollessaan vähintään 5-jäseninen voi sisältää happi- tai rik-kiatomin tai ryhmän 71 >N-R , 71 . .

jossa R on alempi alkyyli, tai d) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1

, N · CO

' \ CH-R2

nv. Y

H2N X "" '"C- N

I μ I

R R3

, \ R

12 3 4 jossa R , R , R , ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on 6 6881 6

R62-NCO VII

6 2 jossa R on alempi alkyyli , alempi asyylioksialkyyli , aryyli tai alempi aralkyyli, tai e) suojaryhmä(t) poistetaan bentsodiatsepiinijohdannaisesta, jonka kaava on ,

Rx

..- N 'CO

R63 I \k-R2 VIII

\ \ / R53 R4 ^r3 i 123 H . .53 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja R on 63 suojaryhmä ja R on alempi alkyyli, aryyli, alempi aralkyyli tai kaavan

A-O-Y IX

mukainen ryhmä, jossa A on alempi alkyleeni ja Y on suojaryhmä, 5 3 63 tai R on vety tai alempi alkyyli ja R on edellä olevan kaavan coco IX mukainen ryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5-7-jäsenisen tyydytetyn heterosyklisen renkaan, jonka renkaanjäsenenä on ryhmä >N-Z, jossa Z on suojaryhmä tai f) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1

,N — CO

\ \ 2 X

CH-R

L--\ Jl __ /

N — CO - NH Y ^ — N

t4 L . R3 7 68816 1234 . 54

jossa R , R , R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, R

on vety tai alempi alkyyli ja L on poistuva ryhmä, muutetaan vastaavaksi hydroksi- tai asyylioksiyhdisteeksi, tai g) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1

' CP

r r x 2 I CH-R Ia H0 Αχ jL 1 /

N - CO -NH 'C — N

• έ 4 U I r3

^ ''N

L ' 1 2 3 4 54 jossa R , R , R , R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan, tai h) atsiridiinirengas bentsodiatsepiinijohdannaisessa, jonka kaava on R1

^ .-"-CO

K V \ 2 H2C j I ?«-R Ib

N- CO- Ntf - N

H I 4 | n2^ R t β3

. ' R

H I

12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, avataan hydrolyyttisesti; ja haluttaessa kaavan I mukainen bentsodiatsepiinijohdannainen muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaan yleisen kaavan I mukaisia bentsodiatsepiinijohdannaisia valmistetaan kaavan II mukaisista bentsodiatsepiinijohdannaisista ja kaavan III mukaisista amino-yhdisteistä. Tarkoituksenmukaisesti reaktioon tarvittava kaavan II mukainen bentsodiatsepiinijohdannainen valmistetaan jäljempänä 8 68816 kuvatulla menetelmällä vastaavasta yleisen kaavan V mukaisesta bentsodiatsepiinijohdannaisesti vähää ennen tai välittömästi ennen reaktiota kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ja saatetaan reagoimaan eristämättä, toisin sanoen siinä liuoksessa, jossa se etukäteen valmistettiin vastaavasta yleisen kaavan V mukaisesta bentsodiatsepiinijohdannaisesta.

Kaavan II mukaista bentsodiatsepiinijohdannaista sisältävään liuokseen voidaan lisätä kaavan III mukaista aminoyhdistettä. Aminoyhdistettä voidaan lisätä liuoksena tai myös ilman liuotinta; jos kysessä on huoneen lämpötilassa kaasumainen aminoyhdiste (esim. metyyliamiini), niin se voidaan lisätä kaavan II mukaista bentsodiatsepiinijohdannaista sisältävään liuokseen kaasuna.

Toisaalta on myös mahdollista lisätä kaavan III mukaiseen yhdisteeseen, edullisesti sen liuokseen, kaavan II mukaista bentsodiatsepiinijohdannaista sisältävää liuosta.

Useissa tapauksissa on tarkoituksenmukaista käyttää kaavan III mukaista yhdistettä ylimäärin, ja tämä on varsinkin välttämätöntä silloin, kun se sisältää enemmän kuin yhden typpiatomin, joka pystyy reagoimaan isosyanaattiryhmän kanssa, kuten esim. piperatsiinin ollessa kysessä·

Liuottimiksi tässä menetelmävaihtoehdossa sopivat erilaiset, reaktio-olosuhteissa inertit, orgaaniset liuottimet, esim. halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorietaani, metyleenikloridi, kloroformi, o-diklooribentseeni jne., eetterit, kuten tetrahydro-furaani, dioksaani, dimetoksietaani, dietyleeniglykolidimetylyyli-eetteri jne., ja muut senkaltaiset.

Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella. On myös otettava huomioon, että lisättäessä kaavan III mukaista yhdistettä kaavan II mukaisen bentsodiatsepiinijoh-dannaisen liuokseen, niin lisäyksen on tapahduttava lyhyessä ajassa, kun taas päinvastaisessa tapauksessa, so. lisättäessä kaavan III mukaiseen aminoyhdisteeseen kaavan II mukaisen bentodiatse-piinijohdannaisen liuosta, lisäysnopeudella ei ole olennaista merkitystä.

9 6881 6

Menetelmävaihtoehdon b) mukaan kaavan I mukaisia bentso-diatsepiinijohdannaisia valmistetaan syklisoimalla kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Kaavan IV mukaiset yhdisteet syklisoituvat suhteellisen helposti; syklisoituminen voidaan saada tapahtumaan pitkähkön seisottamisen avulla ja/tai lämmittämällä reaktion edistämiseksi. Reaktio voidaan suorittaa neutraalissa, alkalisessa tai happamessa väliaineessa, alkalinen menetelmäsuoritus on edullisin. Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuot-timessa, esim. hiilivedyssä, kuten bentseenisessä, tolueenissa tms., klooratussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa, metyleeni-kloridissa jne., eetterissä, kuten dioksaanissa jne. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden syklisointi voidaan suorittaa lämpötiloissa huoneen lämpötilasta noin 150°C:seen, jolloin luonnollisesti otetaan huomioon käytetty liuotin.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä ei välttämättä tarvitse käyttää reaktioon eristettyinä, ja useissa tapauksissa tämä ei ole edes mahdollista; yleensä on tarkoituksenmukaista suoraan syklisoida tai saattaa syklisoitumaan kaavan IV mukaiset yhdisteet eristämättä niitä siinä reaktioseoksessa, jossa ne on valmistettu .

Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan I mukaisia bentsodiatse-piinijohdannaisia valmistetaan siten, että kaavan V mukainen bent-sodiatsepiinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen halogenidin kanssa. Kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, tai orgaanisen emäksen, esim. tertiäärisen aminoyhdisteen, kuten trietyyliamiinin, N-etyylidi-isopropyyliamiinin, kinuklidiinin jne..läsnäollessa.

Kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, ja se tapahtuu yleensä suhteellisen hitaasti, tavallisesti useampien vuorokausien kuluessa.

Menetelmävaihtoehdossa d) kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan V mukainen bentsodiatsepiinijoh-dannainen reagoimaan kaavan VII mukaisen isosyanaatin kanssa.

10 6381 6 Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa, dikloorietaanissa, kloroformissa, o-dik-looribentseenissä, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, diok-saanissa, dimetoksietaanissa, dietyleeniglykolidimetyylieette-rissä tms. Joissakin tapauksissa on osoittautunut edulliseksi suorittaa reaktio käyttäen mukana katalyyttisesii vaikuttavaa, vähäistä määrää emästä, esim. tertiääristä aminoyhdistettä, kuten trietyyliamiinia , N-etyylidi-isopripyyliamiinia, kinukli-diinia ym. Kaavojen V ja VII mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa ei lämpötila ole kriittinen, ja reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, sen alapuolella tai sen yläpuolella, esim. palautusjäähdytyslämpötilassa.

Menetelmävaihtoehdossa e) kaavan I mukaisia bentsodiat-sepiinijohdannaisia valmistetaan poistamalla suojaryhmä tai suojaryhmät kaavan VIII mukaisesti bentsodiatsepiinijohdannai-sesta. Sopivia typen suojaryhmiä ovat lähinnä asyyliryhmät, edullisesti helposti poistettavat alkoksikarbonyyli- tai aralkoksi-karbonyyliryhmät, varsinkin -tert-butoksikarbonyyliryhmä, bent-syylioksikarbonyyliryhmä jne., sekä helposti poistettavat aral-kyyliryhmät, kuten bentsyyliryhmä. Hapen suojaryhmiksi sopivat toisaalta sellaiset asyyliryhmät tai aralkyyliryhmät, joita mainittiin typen suojaryhmien yhteydessä, ja toisaalta ketaali-suojaryhmät, kuten tetrahydropyranyyli, 2-metoksi-2-propyyli, metoksimetyyli,^-metoksietoksimetyyli jne., helposti poistettavat alkyyliryhmät, kuten tert-butyyli jne., tai alkanoyyli-ryhmät, kuten asetyyli jne.

Suojaryhmän tai -ryhmien poistaminen kaavan VIII mukaisista bentsodiatsepiinijohdannaisista suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin menetelmän valintaan luonnollisesti vaikuttaa suojaryhmän tai -ryhmien luonne. On tietenkin myös otettava huomioon, että vain sellaisia menetelmiä voidaan käyttää, joissa suojaryhmä tai -ryhmät saadaan poistettua selektiivisesti ilman, että vaikutetaan molekyylissä oleviin muihin rakenneosiin.

11 6881 6

Edellä esimerkkeinä mainitut kyseeseen tulevat suojaryhmät voidaan niiden laadusta riippuen poistaa hydraamalla ja/tai hydrolysoimalla. Esim. bentsyylioksikarbonyyliryhmä ja tert-butoksi-karbonyyliryhmä voidaan poistaa selektiivisesti happamissa olosuhteissa, esim. käsittelemällä booritrifluoridilla tai booritri-bromidilla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloori-metaanissa. Tert-butoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa myös käsittelemällä kloorivetyhapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tms., tai käsittelemällä trifluorietikkahapolla. Tetrahydropyranyyliryhmä voidaan lohkaista lievästi happamissa olosuhteissa vesipitoisessa väliaineessa, esim. käsittelemällä lievissä olosuhteissa laimealla mineraalihapon vesiliuoksella. Tert-butyyliryhmä voidaan lohkaista esim. trifluorietikkahapon avulla. Bentsyyliryhmä voidaan lohkaista katalyyttisestä hydraamalla, esim. käyttäen palladium/hiili-katalysaattoria. Asetyyliryhmä voidaan poistaa lievissä alkaali-sissa olosuhteissa, esim. natriumalkoholaatin liuoksella vastaavassa alkoholissa (esimerkiksi natriummetalylaatin metanoliliuos).

Menetelmävaihtoehdon f) mukaan kaavan I mukaisia bentsodiat-sepiinijohdannaisia valmistetaan muuttamalla kaavan X mukainen bentsodiatsepiinijohdannainen vastaavaksi hydroksi- tai asyyliok-siyhdisteeksi. Kaavassa X symbolilla L merkitty poistuva ryhmä voi olla halogeeniatomi, varsinkin kloori, bromi tai jodi. Poistuvana ryhmänä voi kuitenkin olla myös jokin muu samanarvoinen ryhmä, esim. aryylisulfonyylioksi, kuten tosyylioksi, alkyylisul-fonyylioksi, kuten mesyylioksi, kvaternäärinen ammoniumryhmä, kuten trimetyyliammonium jne.

Kaavan X mukaisen bentsodiatsepiinijohdannaisen muuttaminen vastaavaksi hydroksiyhdisteeksi voidaan suorittaa esim. solvolyysin avulla vesipitoisessa systeemissä, tarkoituksenmukaisesti aromaattisen hiilivedyn, kuten bentseenin, ja veden seoksessa kvaternäärisen ammoniumsuolan, kuten tetrabutyyliam-moniumbromidin läsnäollessa, huoneen lämpötilan ja reaktioseok-sen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa.

Kaavan X mukaisen bentsodiatsepiinijohdannaisen muuttaminen vastaavaksi asyylioksiyhdisteeksi suoritetaan reaktiossa liitettävää asyylioksiryhmää vastaavan orgaanisen hapon alkali- tai maa-alkalisuolan avulla, esimerkiksi alemman i2 6 3 81 6 alkaanikarboksyylihapon alkalimetallisuolan, kuten kaliumase-taatin avulla. Reaktio suoritetaan reaktio-olosuhteissa iner-tissä orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, esim. dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, heksametyylifos-forihappotriamidissa jne.; valmistettaessa asetoksiyhdisteitä voidaan liuottimena käyttää myös jääetikkaa. Erityisen tarkoituksenmukaisesti käytetään 18-crown-6:n asetonitriiliuosta. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa .

Menetelmävaihtoehdon g) mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan asyloimalla kaavan Ia mukaisia bentsodiatse-piinijohdannaisia. Tässä reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa asylointiainetta, esim. happoanhydridiä, kuten etik-kahappoanhydridiä, happohalogenidia, kuten asetyylikloridia, tms. Reaktio-olosuhteet pystyy jokainen alan ammatti-ihminen valitsemaan käytetyn asylointiaineen mukaan. Reaktio voidaan suorittaa esim. huoneen lämpötilassa, sen alapuolella tai sen yläpuolella. Asylointi suoritetaan edullisesti reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitrii-lissä tms., metyleenikloridissa, dikloorietaanissa ym., ja happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin ym. läsnäollessa, tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, N-etyylidi-isopropyyliamiinin, kinuklidiinin tms. läsnäollessa .

Menetelmävaihtoehdon h) mukaan kaavan I mukaisia bentso-diatsepiinijohdannaisia valmistetaan avaamalla hydrolyysin avulla kaavan Ib mukaisen bentsodiatsepiinijohdannaisen atsiridiini-rengas. Tämä hydrolyyttinen renkaanavaus suoritetaan happamissa olosuhteissa, jolloin voidaan käyttää vain sellaisia happoja, joiden anioni ei reagoi atsiridiinirenkaan kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa ja huoneen lämpötilassa. Esim. kaavan Ib mukainen yhdiste liuotetaan dioksaaniin tai muuhun sopivaan liuottimeen, liuokseen lisätään vähän (esim. joitakin tippoja 25-%:ista rikkihappoa) mineraali-happo, ja seoksen annetaan seistä jonkin aikaan (ei liian kauan, esim. 15-30 minuuttia).

13 6881 6

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kyseeseen tulevat sekä orgaaniset että epäorgaanisten happojen suolat, esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, sitraatti, asetaatti, sukkinaatti, metaanisulfonaatti, p-tolu-eenisulfonaatti ym.

Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan - kuten jo edellä mainittiin - valmistaa vastaavista kaavan V mukaisista yhdisteistä reaktiossa fosgeenin kanssa. Tällöin on tarkoituksenmukaista, että fosgeenin liuokseen reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa lisätään jäähdyttäen kaavan V mukaista bentsodiatsepiinijohdannaista, ja reaktioseosta keitetään tämän jälkeen palalutusjäähdyttäen jonkin aikaan, ja seoksen jäähdyttyä se säädetään tertiäärisel-lä orgaanisella aminoyhdisteliä, kuten trietyyliamiinilla, emäksiseksi tai vähintään neutraaliksi. Saatua liuosta, joka sisältää kaavan II mukaista yhdistettä, voidaan säilyttää kosteudelta suojattuna ja kylmässä useita tunteja, ja sitä käytetään -kuten edellä esitettiin - eristämättä saatua kaavan II mukaista bentodiatsepiinijohdannaista suoraan jatkoreaktioihin.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, jotka ovat osittain analogisia niiden menetelmien kanssa, joita edellä on kuvattu tiettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä ja joita jäljempänä kuvataan kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetään lähtöaineina tarkoituksenmukaisesti bentsofenoni-johdannaisia, joilla on yleinen kaava

_______________ - TT

m 6881 6 R11

°2 N XI

rJ iV

3 4 .11 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja R on vety tai alempi alkyyli.

Yleisen kaavan XI mukainen bentsofenonijohdannainen voidaan esim. ensin muuttaa yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava R" r2

I I

—CO—-CH—nh_y' °2

I XII

r4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y1 on suojaryhmä, minkä jälkeen, kun R11 kaavoissa XI ja XII merkitsee vetyä, typpiatomi alkyloidaan, nitroryhmä pelkistetään ami- 4 . .

noryhmäksi, ja kun R kaavoissa XI ja XII on vety, saatu ammo-yhdiste haluttaessa halogenoidaan. Suojaryhmiksi (symboli Y’ kaavassa XII sopiva lähinnä asyyliryhmät, edullisesti helposti lohkaistavat alkoksikarbonyyli- tai aralkoksikarbonyyliryhmät, varsinkin bentsyylioksikarbonyyliryhmä; kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistukseen käytetään siten tarkoituksenmukaisesti 6881 6 15 vastaavia asyyliaminoalkanoyylihalogenideja, kuten karbobentsoks.i-glysiinikloridia, karbobentsoksialaniinikloridia, karbobentsoksi- o4-anxinovoihappokloridia jne. Jos on suoritettava N-alkylointi, niin siinä käytetään tunnettuja menetelmiä, se suoritetaan esim. metyylijodidin avulla emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa sopivassa, reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa. Nitroryhmän pelkistys aminoryhmäksi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti tina(II)kloridilla tms. Mahdollisen substituoimattoman 5-aminobentsofenonijohdannaisen 6-aseman ha-logenointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alkuainemuodossa halogeenilla olevalla happamessa vesiliuoksessa, jolloin happona on edullisesti liitettävää halogeenia vastaava halogeenivety.

Edellä kuvatulla tavalla saadut 5-aminobentsofenonijohdannaiset, joilla on yleinen kaava R1 R2 —co—CH_~NH—Y* h2n^v^c=o xi 11 R4 li . i 2 3 4· jossa R , R , R , R ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan sitten vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on kaava R 1 R2

I I

N—CO—CH—NH—Y

\ _ XIV

\—co—n hr 9—0 rf® r4 ___ - T" 16 6881 6 jossa r\ R2 , R^, r\ R^, R6 ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, joka reaktio voidaan suorittaa esim. siten, että kaavan XIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan analogisesti aikaisemmin kuvatun menetelmän kanssa yleisen kaavan VI mukaisen halogenidin tai yleisen kaavan VII mukaisen isosyanaatin kanssa tai että yleisen kaavan XIII mukainen yhdiste - analogisesti edellä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä kuvatun menetelmän kanssa - muutetaan vastaavaksi isosyanaatiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen amino-yhdisteen kanssa analogisesti edellä kuvatun kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksen kanssa kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä.

Lohkaisemalla suojaryhmä Y* kaavan XIV mukaisesta yhdisteestä saadaan vastaava IV mukainen yhdiste.

On myös mahdollista muuttaa yleisen kaavan XIII mukainen yhdiste yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava R1 R2

I I

—CO—CH— N H—Y

l"~a\ JL ^

n—co^h^^y''/^N:==o XV

r54 r4 jossa R , R , R , R , R , L, A ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä, (analogisesti jäljempänä kuvatun menetelmän kanssa yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi) ja senjälkeen muuttaa kaavan XV mukainen yhdiste vastaavaksi hydroksi- tai asyy-lioksiyhdisteeksi (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan X mukaisista yhdisteistä) ja senjälkeen lohkaisemalla suojaryhmä Y* saada vas- 17 6881 6 taava kaavan IV mukainen yhdiste; on myös mahdollista muuttaa kaavan XIII mukainen yhdiste yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava

Rl R2 .N—CO—CH—NH—γ' r

I I

^N-CO-NH^^^/^C^O XIV a RS4 R4 1 2 3 4 jossa R , R , R , R , R , A ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin asyloimalla (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan Ia mukaisista yhdisteistä) ja sitten lohkaisemalla suojaryhmä Y' saadaan kaavan IV mukainen yhdiste.

On myös mahdollista muuttaa kaavan XIII mukainen yhdiste yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava R1 R2

I I

—CO—CH—NH—y' R63 f li ^N-CO—NH^^Y^^C==0 r4 _ _______- ΤΓ 18 6 8 81 6 X 2 3 S3 63 jossa R , R , R , R° , R ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, käyttämällä menetelmää, joka on analoginen jäljempänä kuvatun menetelmän kanssa kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi; kaavan IV mukaisia yhdisteitä saadaan yleisen kaavan XVI mukaisista yhdisteistä lohkaisemalla suojaryhmä Y* ja sitä ennen tai samanaikaisesti molekyylissä oleva muu suojaryhmä tai muut suojaryhmät.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös muuttamalla yleisen kaavan XI mukainen nitrobentsofenonijohdannainen yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava R1 I .

. Ji XVII

*4 irV

3 4 .

jossa R , R , R ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä, ja senjälkeen, jos R^ kaavassa XVII on vety, liittämällä typpiato-miin alkyyliryhmä, pelkistämällä nitroryhmä ja haluttaessa halo-genoimalla saadun substituoimattoman 5-aminobentsofenonijohdan-naisen 6-asema. Tällä tavoin valmistetuilla yhdisteillä on yleinen kaava 19 6881 6 R 1 I .

N—Y

;pC_ ’Xv 1 3 4 .

jossa R , R , R ]a Y' merkitsevät samaa kuin edellä.

Edellä olevan kaavan XVIII mukainen yhdiste voidaan sitten muuttaa yhdisteeksi, jolla on kaava R 1 I .

\\\ XIX t«i Rl

* 4jOC

CO—'ί ΧΪΧ· I J

jossa R^, R^, R^, R^3, R6\ R^ ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä·, esim. reaktiossa yleisen kaavan VI mukaisen halogenidin kanssa tai yleisen kaavan VII mukaisen isosyanaatin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan V mukaisista yhdisteistä) tai muuttamalla se vastaavaksi isosyanaatiksi (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi) ja senjälkeen saattamalla saatu isosyanaatti reagoimaan aminoyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 20 6881 6 R61 yNH XX tai R62-NH2 XX' R51 51 51 6 2 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa yleisen kaavan I mukaisten bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä). Lohkaisemalla suojaryhmä Y1 yleisen kaavan XIX tai XIX' mukaisesta yhdisteestä saadaan bentsofenoni-johdannainen, jolla on yleinen kaava R 1 ih I r62 f MH \ JU. 1

/γ» kJ

xxi I

\ XXI ’ jossa r\ R^ , r\ R^\ R^ ja R^2 merkitsevät samaa kuin edellä.

Yleisten kaavojen XXI ja XXI’ mukaiset yhdisteet voidaan monin erilaisin sinänsä tunnetuin menetelmin muuttaa vastaaviksi yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi, esim. reaktiossa vastaavan '=C-halogeenialkanoyylihalogenidin kanssa ja käsittelemällä saatua yhdistettä ammoniakilla, käsittelemällä vastaavalla o£-aminoasylointiaineella, jonka typpiatomissa on sopiva suojaryhmä (esim. vastaavalla ο^-bentsyylioksikarbonyyliaminoalkanoyyli- 2i 6881 6 aminoalkanoyylihalogenidilla, kuten karbobentsoksiglysiiniklori-dilla) ja senjälkeen poistamalla suojaryhmä, muttamalla saatu yhdiste vastaavaksi o^atsidoalkanoyylijohdannaiseksi (esim. atsidoasetyylijohdannaiseksi) ja senjälkeen pelkistämällä.

Toisaalta kaavan XVIII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on kaava R 1 I ,

^ —Y

r63 | xxi i

^N—CO—N

r2 3 r4 3 4 53 63 2 jossa R , R , R , R ,R ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä 3 (esim. analogisesti jäljempänä kuvatun menetelmän kanssa yleisen kaavan VIII mukaisten bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi), minkä jälkeen suojaryhmä Y’ poistetaan; on itsestään selvää, että kaavan XXII mukaisen yhdisteen eri suojaryhmien tulee olla sellaisia, että suojaryhmä Y1 voidaan poistaa ilman muiden molekyylissä olevien suojaryhmien poistumista. Saatu yhdiste muutetaan sitten sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi edellä olevan kaavan XVI mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin voidaan menetellä analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan XI mukaisista yhdis 4 teistä; kaavan XVI mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi on jo edellä kuvattu.

___ - TT“ 6881 6 22

Kuten jo aikaisemmin esitettiin ei ole välttämätöntä (joissakin tapauksissa ei ole mahdollista) eristää yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä; yleensä on päinvastoin osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi syklisoida tai saattaa syklisoitumaan nämä yhdisteet eristämättä niitä reaktioseoksesta, jossa ne on valmistettu.

Kaavan V mukaiset yhdisteet kuuluvat sinänsä tunnettujen yhdisteiden luokkaan, ja niiden edustajia on kuvattu kirjallisuudessa. Selllaisia niistä, joita ei ole ennen kuvattu, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Lähtöaineena käytetään tarkoituksenmukaisesti vastaavaa nitroyhdistettä, jolla on yleinen kaava R1 /N ~co I CH'R xxiii

02N^'' N

R4 , R3

^ J

• 12 3 i+ jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; myös nämä yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, joiden eri edustajia on kuvattu kirjallisuudessa. Sellaisia niistä, joiden valmistusta ei ole erikseen kuvattu, voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa, joita käytetään erikseen mainittujen tunnettujen yhdisteiden valmistuksessa; lisäksi jäljempänä esitetyissä esimerkeissä on yksityiskohtaisia tietoja joidenkin yleisen kaavan XXIII mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

23 6 8 8 1 6

Kaavan XXIII mukaisten yhdisteiden muuttaminen vastaaviksi kaavan V mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan pelkistämällä nitro-ryhmä, tarkoituksenmukaisesti tina (II)kloridina, sinkin, vedyn ja katalysaattorin tms. avulla. Jos symboli R kaavassa XXIII merkitsee vetyä ja halutaan valmistaa kaavan V mukainen yhdiste, jossa R on halogeeni, niin edellä mainitun pelkistyksen jälkeen on suoritettava halogenointi; halogenointi suoritetaan tarkoiruk-senmukaisesti alkuainemuodossa olevalla halogeenilla happamessa vesiliuoksessa, jolloin happona on tarkoituksenmukaisesti liitettävää halogeenia vastaava halogeenivety.

Yleisen kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin kaavojen II tai V mukaisista yhdisteistä, jolloin käytettyä menetelmää valittaessa on luonnollisesti otettava huomioon kaavan VIII mukaiseen yhdisteeseen halutun suo-jaryhmän tai haluttujen suojaryhmien luonne.

Sellaisten kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 53 joissa R on suojaryhmä, voidaan kaavan V mukainen bentsodiatse-piinijohdannainen saattaa reagoimaan vastaavan karbamoyylihalo-genidin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen V ja VI mukaisista yhdisteistä).

Sellaisten kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistami-53 6 3 seksi, joissa R on vety ja R on kaavan IX mukainen tähde, voidaan yleisen kaavan V mukainen bentsodiatsepiinijohdannainen saattaa reagoimaan vastaavan isosyanaatin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen V ja VII mukaisista yhdisteistä). Toisena mahdollisuutena on saattaa kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan vastaavan amiinin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä); tällöin on kuitenkin otettava huomioon, ettei tässä tapauksessa suojaryhmä Y voi olla asyyliryhmä. Lisäksi voidaan kaavan Ib mukaisessa bentsodi-atsepiinijohdannaisessa avata atsiridiinirengas happamen alkoho- lyysin avulla käyttäen tert-butanolia, bentsyylialkoholia tms., · . · 53 jolloin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R on vety 6 3 ja R on 2-tert-butoksietyyli tai 2-bentsyylioksietyy1i tms.

2,1 6881 6

Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on alempi alkyyli ja R on kaavan IX mukainen tähde, voidaan yleisen kaavan V mukainen bentsodiatsepiini saattaa reagoimaan vastaavan karbamoyylihalogenidin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen V ja VI mukaisista yhdisteistä). Toisena mahdollisuutena on saattaa yleisen kaavan II mukainen bentsodiatsepiini j ohdannainen reagoimaan vastaavan amiinin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä), jolloin jälleen suojaryhmänä Y ei tule kysymykseen asyyliryhmä.

Sellaisten kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistami-53 63 seksi, joissa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5-7-jäsenisen tyydytetyn heterosyklin, jonka renkaan jäsenenä on kaavan

J^2N-Z

mukainen tähde, jossa Z on suojaryhmä, voidaan joko kaavan V mukainen bentsodiatsepiinijohdannainen saattaa reagoimaan vastaavan karbamoyylihalogenidin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen V ja VI mukaisista yhdisteistä) tai yleisen kaavan II mukainen bentsodiatsepiinijohdannainen saatetaan reagoimaan vastaavan amiinin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä).

On huomattava, että sellaiset kaavan VIII mukaiset yhdis- ••53 63

teet, joissa R on vety tai alempi alkyyli ja R on kaavan IX

mukainen tähde, jossa Y:llä merkitty suojaryhmä on alempi asyyli- tähde (kuten asetyyli), kuuluvat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin; ne ovat nimittäin sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety tai alempi alkyyli, ja R on alempi asyylioksialkyyli (kuten asetoksialkyyli). Sellaiset yleisen kaavan VIII mukaiset yhdisteet, jotka eivät ole kaavan I mukaisia, so. sellaiset, joissa R on suojaryhmä, jos R on kaavan IX mukainen tähde, jossa Y:llä merkitty suojaryhmä on alempi asyylitähde, ovat myös keksinnön kohteena; näistä yhdisteistä on erityisesti mainittava 25 6 8 8 1 6 sellaiset, joissa R^ on metyyli, R2 on vety, R^ on fluori, R^ 5 3 6 3 on vety, R on vety tai suojaryhmä ja R on edellä mainitun kaavan IX mukainen tähde, jossa A on dimetyleeniryhmä, kuten esim. 1-( 2-tert-butoksietyyli) - 3-/5-(o-.f luorif enyyli) -2 ,3-di- hydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,H-bentsodiatsepin-7-yyli/virtsa- aine .

Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin yleisen kaavan V mukaisista aminobentsodiat-sepiinijohdannaisista saattamalla ne reagoimaan vastaavan karba-moyylikloridin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen V ja VI mukaisista yhdisteistä) tai reaktiossa vastaavan isosyanaatin kanssa (analogisesti edellä kuvatun menetelmän kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen V ja VII mukaisista yhdisteistä).

Yllättäen on osoittautunut, että edellä määritellyn kaavan I mukaisilla bentsodiatsepiinijohdannaisilla ei ole lainkaan tai vain vähäisen vaikutusta keskushermostoon, vaan että niillä sensijaan on erittäin selvää aldosteroniantagonistista vaikutusta. Aldosteroniantagonistinen vaikutus voidaan, kuten seuraavas-sa kuvataan osoittaa rotilla, joilta on lisämunuainen poistettu.

Jos rotille, joilta lisämunuainen on poistettu, annetaan aldosteronia, niin voidaan käsittelemättömiin eläimiin verrattuna havaita selvää natriumin erittymisen vähenemistä (Natrium-re-tentio), kohonnutta kaliumin erittymistä (Kalium-ekstretio) sekä vähentynyttä virtsan eritystä. Kun eläimille ennen aldostero-nikäsittelyä annetaan kaavan I mukaista yhdistettä, niin voidaan havaita aldosteronikäsiteltyihin eläimiin (kontrollieläimet) verrattuna selvästi kohonnutta natrium eritystä (toisin sanoen vaikutus on aldosteronin vaikuttaman natrium-retention vastainen) , kun sensijaan vaikutus kalium-eksretioon ja virtsan tilavuuteen on vähäisempi.

26 6 881 6

Standardikoe suoritetaan seuraavasti:

Holtzmann-naarasrotilta (150-180 g) poistetaan 70-74 tuntia ennen kokeen alkua molemminpuolisesti lisämunuaiset. Leikkauksen jälkeen eläimet saavat tavallista rottien kuivarehua ja juotavaksi 0,9-%:ista keittosuolaliuosta. 16-17 tuntia ennen kokeen alkua eläimille ei enää anneta rehua, mutta 0,9-%:ista keitto-suolaliuosta ne saavat juoda ad libitum. Kokeen alussa annetaan eläimille mahasondin avulla yhdistettä, jonka aldosteroniantago-nismia on tarkoitus tutkia. 30 minuuttia myöhemmin eläimille annetaan ihonalaisena injektiona 4 mg/kg aldosteronia. 90 minuutin kuluttua eläinten virtsarakot tyhjennetään painamalla huolellisesti häpyluun yläpuolelta, minkä jälkeen eläimet viedään meta-bolismihäkkeihin, joissa ne saavat olla ilman ruokaa ja juomaa. Eläinten virtsa koostaan 3 tunnin ajan, minkä jälkeen niiden virtsarakot jälleen tyhjennetään. Eläinten itsestään erittämä virtsa ja kokeen lopussa virtsarakkoa painamalla saatu virtsa kootaan asteikolla varustettuihin sentrifugiputkiin. Virtsan Na- ja K-pi-toisuus määritetään liekkifotometrillä.

Seuraavassa taulukossa on esitetty edustavilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä edellä kuvattua koemenetelmää käyttäen saadut tulokset. Taulukossa on ilmoitettu kunkin yhdisteen annos (mg/kg p.o.) sekä virtsantilavuuden, natriumin erittymisen ja kaliumin erittymisen prosentuaalinen muutos koe-eläinten vastaaviin arvoihin verrattuna (so. aldosteronilla käsitellyt eläimet). Lisäksi taulukossa on tutkittujen yhdisteiden akuutti myrkyllisyys (DL 50 mg/kg, yksi oraaliannos hiirille).

6881 6 27 o o o o • o o o o

0 (N m O O

• Ή mmm

αι III

OOO O OOOOO OOOOOQO O tji OOO O OOOOO o m o o o o o in O O m O OO OOO o fN m o O m o \ m in m in tn m in m m rH m m m m m o> Q & AA Λ Λ Λ Λ Λ A Λ ΛΑ Λ r-r +-> + ^ H^ONeOmnrihooiiNpioiTOooo

Stf 2 (NtO^niNco^mmoio^^eifOHriH

|r-1 φ (H »H »H r-l (H H (H (H r—I (—I H H H

> _ _______________.

+ ‘3

f^iN'q'iofNr'OinO'Hr^^'ooO'HOnjaDiD 2 Φ g ’:i'®fnmincN'3'in<n<rifno>o<nr'00'Tr'iH

1 ·Η 9 N H MOI ifrl M M (Hm (NIIN m m (N m m (N (N

H H

i—( -r------------^____ o

ω X

^ e ininmrromrrcritNO^ni^oominOm-^r

id "Η comOd'Or'Hoi OOnicriQOf^inr^HrritN

^ ^ H (—I fN (Η(Η(ΗγΗιΗ(ΗΗ(Η(ΗιΗΗγΗ(Η EH dP _ CT»

Iti X · ^

g \ O

c θ' · ΟιηοήΟ'-ΙΟΉΟ^-ιΟή-ΗγΗΟ'-ιηηο

S S CU (H(H(H(H(H iH (H

K

o <N s B m s o u a:

O «ti ^ l m O

m E n o X <n <N

k . ·«* a m io aa CJ CJUBCJ m in^cjmm

cn m i '-r U m n e m a U <n E E

id aa - a i a a mm n· a cn i a n m a uu-p u auocjr-' ~ o u c u u u

(N (N

a a ---------U O------- “ in mm ma m aa a in a aaa a aauu aaaauu f“H f—H '—\ i—{ f—I r—| a aaa a aaaaa auuouoo m a aaa a aaaaa aaaaaaa

<N

a aaa a aaaaa aaaaaaa H mmm m mmmmm mmmmmmm a aaa a aaaaa aaaaaaa _ u |u |o |u 1 o |o u u u |u [u o |u u o u 28 6 8 816

Yleisen kaavan I mukaisia bentsodiatsepiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla oraaliin antoon tarkoitettuja, esim. tabletteja, lakkatabletteja, drageita, kova-ja pehmeägelatiinikapseleita, liuoksia, emulsioita tai suspensioita. Lääke voidaan antaa kuitenkin myös rektaalisti, esim. suppositorina, tai parenteraalisti injektioliuoksena.

Tablettien, lakkatabletfien, rakeiden ja kovagelatiini-kapselien valmistamiseksi yleisen kaavan I mukaiset bentsodiatse-piinijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat voidaan sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Tällaisina täyteaineina tablettien, rakeiden ja kovagelatiinikapselien valmistukseen voidaan käyttää esim. laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja jne.

Pehmeägelatiinikapseleissa käytettäviksi sopivat esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit jne.; yaikuttayan aineen laadusta riippuen ei pehmeägelatiinikapseleissa kuitenkaan aina tarvita täyteaineita.

Liuosten ja siirappien valmistukseen sopivat täyteaineiksi, esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi jne.

Injektioliuoksiin sopivat täyteaineiksi esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli kasviöljyt jne.

Suppositoreihin sopivat täyteaineiksi esim. luonnon öljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai nestemäiset polyolit jne.

Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää säilöntäaineita, liuotusvälittäjiä, stabilointiaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, värejä, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai antioksidantteja.

Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

29 6881 6

Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa ja tulisi kussakin tapauksessa sovittaa olosuhteiden mukaan. Oraalisesti annettuna vuorokausiannos lienee noin 20-1500 mg.

Jotkut kaavan I mukaisista bentsodiatsepiinijohdannaisis-ta vaikuttavat myös kolesterolin imeytymiseen suolistosta; näi- 12 3 4

tä yhdisteitä ovat varsinkin sellaiset, joissa R , R , R ja R

5 .6 merkitsevät samaa kuin edellä, R on vety, ja R on alempi alkyy-li, jossa on vähintään kaksi hiiliatomia, tai alempi hydroksial- kyyli, sekä sellaiset, joissa R , R ja R merkitsevät samaa kuin li , 4.6 .

edellä, R on halogeeni, ja joko R ja R ovat kumpikin alempi alkyyli tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 3-7- jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka sisältäessään vähintään 5 jäsentä voi sisältää renkaan jäsenenä happi- tai rikkiatomin 7 7 tai kaavan >N-R mukaisen ryhmän, jossa R merkitsee samaa kuin 3 edellä. Näistä ovat edullisia sellaiset, joissa R on fluori tai . 4 . ....

kloori ja R on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi.

Erityisen edullinen kaavan I mukainen yhdiste, joka estää kolesterolin imeytymisen suolistosta, on l-/6-bromi-5-(o-kloori-fenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin- 7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-aine. Tässä yhdisteessä on asymmetriakeskus, ja se voi siten olla rasemaattina tai optisesti aktiivisina muotoina; tämä pätee tietenkin myös kaikkiin muihinkin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa on asymmetriakeskus. Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asymmetriakeskus, voivat olla eri diastereoisomeereina. Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat kaikki mahdolliset kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on yksi tai useampia asymmetriakeskuksia, ste-reoisomeeriset muodot sekä lisäksi kaikki mahdolliset diastereo-isomeeriseokset ja rasemaatit, sekä diastereoisomeeriseosten erottaminen ja rasemaattien resolvoiminen sinänsä tunnetuin menetelmin.

30 6381 6

Muita erityisen edullisia kolesterolin imeytymistä suolistosta ehkäiseviä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat N-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepi-7-yyli/-4-morfoliinikarboksamidi, l-/6-bromi-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-aine ja 1-/6-kloori-5-(o-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroks ietyyli)virtsa-aine.

Kolesterolin imeytymistä suolistosta voidaan kokeilla eläimillä seuraavasti:

Tutkittavat yhdisteet annetaan mahasondin avulla 6 normaalin naaraspuolisen Fullinsdorfer-albinorotan (paino noin 70 g) muodostamalle ryhmälle. Heti tämän jälkeen rotille annetaan mahasondin avulla radioaktiivista kolesterolia sisältävää koerehua. Tämän jälkeen uloste kerätään kolmen vuorokauden aikana, kylmä-kuivataan ja jauhetaan, ja osa siitä poltetaan radioaktiivisuus-mittausta varten. Käsittelemättömistä eläimistä poistuu ulosteen mukana noin 40-50 % ravinnon sisältämästä radioaktiivisuudesta tämä määritellään "kolesterolin talteenotoksi" (CHOREC) ja se määritetään käsittelemättömillä eläimillä keskimäärin 100 %:ksi. Eläimistä, jotka ovat saaneet kolesterolin imeytymistä suolistosta ehkäisevää ainetta, poistuu ulosteen mukana suurempi määrä radioaktiivista kolesterolia kuin käsittelemättömistä kontrolli-eläimistä. Käsitellyistä eläimistä poistunut kolestero1imäärä (CHOREC) ilmoitetaan prosentteina käsittelemättömistä kontrolli-eläimistä poistuneesta kolesterolimäärästä.

Seuraavassa taulukossa on esitetty koetulokset edellä mainituilla, erityisen edullisilla kolesterolin imeytymistä ehkäisevillä yhdisteillä suoritetuista kokeista. Kullekin yhdisteelle on ilmoitettu annettu määrä (^umol/kg p.o.) sekä kulloinkin saatu kolesterolimäärä ulosteessa (CHOREC) %:eina käsittelemättömien eläinten kolesterolimäärästä ulosteessa. Lisäksi taulukossa on tutkittujen yhdisteiden akuuttia myrkyllisyyttä osoittavat DL 50-arvot (DL 50, mg/kg oraalisti kerran annettuna hiirille).

31 6S816 o o • o a m

(N

O CT I O O Q

o o o o

\ U-) O O O

X cr cn un m m Ω £ Ή A /\ ^

U

W Ό oo r-· oo t" o <ji m m o n K oo oo oo uo m un co uo un vo ro

O c#1 1—1 pH r—iiHfHiH »HiHiHrHiH

X

o o o o oooo ooooo O O O O m iH O O O <n r-i

ontgo O O ή o ro pH

Q rH rH pH iH

CN X X X

— O O O

CN CN CN CN

XXX X

u u u u

'—" CM (N (N

VO o X X X

« <N u u u

CN

K

m CJ

« — XX X

>H pH k k os u u « m

00 pH rH

OS Pn υ O fk *""»» «—N ,»—>* (0 (O n) kk k ro ro ro

<N XX X

OS X U CJ CJ

ro ro ro ro

-H X X X X

OS CJ u u o ___ .. τ 32 6881 6

Edellä mainittuja, kolesterolin suolistosta imeytymistä ehkäiseviä bentsodiatsepiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä valtimonkovetustautia ehkäisemään; myös tämä käyttö on keksinnön kohteena. Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa ja on tietenkin sopeutettava kussakin tapauksessa erikseen olosuhteiden mukaan. Oraaliannos on noin 10 mg:sta noin 3 g:aan vuorokaudessa, edullisesti noin 100-500 mg.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4- bentsodiatsepin-7-yyli/-3-metyylivirtsa-aine a) 5 g (0,017 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-di-hydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 50 ml:aan 1,2-dikloorietaania keittäen palautusjäähdyttäen. Sulfonointi-kolvissa liuotetaan 2,5 g(0,025 moolia) fosgeenia jäillä jäähdytettyyn 1,2-dikloorietaaniin. Fosgeeniliuokseen tiputetaan sitten sekoittaen 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H- 1.4- bentsodiatsepin-2-oniliuos siten jäähdytettynä, ettei reak-tioseoksen lämpötila kohoa yli 10°. Sitten reaktioseosta kuumennetaan sekoittaen ja palautusjäähdyttäen tunnin ajan, se jäähdytetään noin 10-25°:seen ja tehdään emäksiseksi trietyyliamiinilla. Saatua /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuosta voidaan säilyttää jääkaapissa useita tunteja. Se käytetään seuraa-viin reaktioihin eristämättä isosyanaattia.

b) Kohdan a) mukaisesti 5,6 g:sta (0,019 moolia) 7-amino- 5- (o-f luorif enyy li) -1 ,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-onia valmistetun 5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaa-niliuokseen johdetaan ylimäärin kaasumaista metyyliamiinia. Sitten reaktioseos haihdutetaan, jäännökseen lisätään metyleeni-kloridia ja vettä, metyleenikloridiliuos erotetaan, pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saadaan otsikon yhdistettä, sp. 173°.

35 6881 6

Esimerkki 2 1-tert.-butyyli-3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-me-tyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/virtsa-aine Esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 4,2 g:sta (0,Q15 moolia) 7-amino-5-Co-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia valmistetun /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloo-rietaaniliuokseen lisätään ylimäärin tert-butyyliamiinia. Reak-tioseos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja vettä. Metyleenikloridiliuos erotetaan, pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageelikolonnissa (150 g SiO^) (eluointi: etyyliasetaatti-metyleenikloridi, 40:60) ja kiteyte tään etanoli-petrolieetteristä, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 210° (hajoaa).

Esimerkki 3 l-bentsyyli-3-/5-(o-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/virtsa-aine Esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 5 g:sta (0,018 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia valmistetun /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloo-rietaaniliuokseen lisätään 5 ml bentsyyliamiinia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua liuos haihdutetaan, jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja 10-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään useita kertoja 10-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta saadaan otsikon yhdistettä, sp. 174-178°.

Esimerkki 4 l-etyyli-3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-1-metyylivirtsa-aine Esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 67 g:sta (0,024 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onia valmistetun /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyy li-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin

_____ " TT

3“ 6 881 6 dikloorietaaniliuokseen lisätään 8 ml metyyliamiinia, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, siihen lisätään metyleenikloridia ja vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 300 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä sitten etyyliasetaatti-eetteriseoksesta. Saatu otsikon yhdiste sulaa 165-168°:ssa.

Esimerkki 5 N-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H- 1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-l-atsiridiinikarboksamidi Esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 6 :sta (0,021 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia valmistetun /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuokseen lisätään ylimäärin etyleeni-imiinin dikloorietaa-niliuosta, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 50 ml:ksi. Saatu liuos puhdistetaan nopeasti 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä sitten etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 186-190° (hajoaa).

Esimerkki 6 N-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-l-pyrrolidiinikarboksamidi Esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 5 g:sta (0,018 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l~metyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia valmistetun /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli- 2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuokseen lisätään 4,2 ml pyrrolidiinia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 20 minuuttia, sitten seos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-asetoni-seoksella (10:1) ja sitten kiteyttämällä asetonista. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 159-160°.

35 6881 6

Esimerkki 7 1-/5- (o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l ,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-aine Esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 5 g:sta (0,018 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H~l, 4-bentso-diätsepin-2-onia valmistetun /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloo-rietaaniliuokseen lisätään 5 ml etanoliamiinia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 20 minuuttia, sitten seos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoi-malla metyleenikloridi-asetoni-seoksella (10:1) ja sitten kiteyttämällä asetonista. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 156-160° (hajoaa).

Esimerkki 8 ras-l-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksi-l-metyyli-etyyli)virtsa-aine

Esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 4 g:sta (0,014 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-1-metyyli-2H-1,4-bentsodiat sepin-2-onia valmistetun /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli)isosyanaatin di-kloorietaaniliuokseen lisätään 2,2 ml DL-alaninolia 50 ml:ssa di-kloorietaania, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 20 minuuttia, ja sitten se haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleeni-kloridi-asetoni-seoksella (4:1) ja kiteyttämällä asetonista. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 165-168° (hajoaa).

Esimerkki 9 l-(6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-metyylivirtsa-aine a) 80 g (0,28 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 220 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, ja liuokseen johdetaan -10°:ssa 4 tuntia hitaasti kloorikaasua. Reaktioseos kaadetaan hitaasti jään ja soodaliuoksen (250 g soodaa liuotettuna veteen) seokseen ja uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan natrium- TT- 36 6 8816 sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan väiemällä se 1,2 kg silikageeliä sisältävään kolonniin ja eluoi-malla metyleenikloridilla, sitten metyleenikloridi-etyyliasetaat-ti-seoksella (10:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaatti-eetteri-n-heksaani-seoksesta. Saadaan 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)- 1,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jolla on sp. 24-0°.

b) /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaa-niliuokseen, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 10 g:sta (0,031 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluori-fenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, johdetaan ylimäärin kaasumaista metyyliamiinia, minkä jälkeen seos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja vettä, ja se uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 50Q g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä sitten etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta. Otsikon yhdisteen sp. on 145-160° (hajoaa).

Esimerkki 10 l-butyyli-3-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-me-tyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiätsepin-7-yyli/virtsa-aine /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydrO-l-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaanilluokseen, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 4 g:sta (0,0126 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 2,5 ml n-butyyliamiinia 40 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sitten metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (5:1). Otsikon yhdisteellä on kiteytettynä eetteristä (joka sisältää aivan vähäisen asetonia) sp. 196-198°.

37 6881 6

Esimerkki 11 3-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1, 4-bentsodiat sepin-7-yyl i/-l, 1-dietyyl ivirtsa-aine /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaani-liuokseen, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 4 g:sta (0,0126 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluori-fenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään ylimäärin dietyyliamiinia, minkä jälkeen seos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-asetoni-seoksella ja kiteyttämällä etyyliasetaattieetteri-seoksesta. Otsikon yhdisteellä on sp. 190-191°.

Esimerkki 12 3-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-l-etyyli-1-metyylivirtsa-aine /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaanilluokseen, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 6 g:sta (0,019 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 9 ml metyylieetyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, minkä jälkeen dikloorietaaniliuos pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliaseetaatti-seoksella (5:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaatti-eetteriseoksesta.

Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 184-186°.

Esimerkki 13 1-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)-virtsa-aine /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaani-liuokseen, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) ι; _ 38 6881 6 kanssa 6 g:sta (0,019 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorife- nyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 10 ml etanoliamiinia 30 ml:ssa 1,2-dikloorietaania.

Seosta sekoitetaan 20 minuuttia, sitten se haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimal-la metyleenikloridi-asetoni-seoksella (10:1) ja kiteyttämällä etanoli-eetteri-seoksesta. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 150-153° (hajoaa).

Esimerkki 14 3-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-l-(2-hydroksietyyli)-1-metyylivirtsa-aine /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiätsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuos, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 4 g:sta (0,012 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyy li-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 2-metyy-liaminoetanolin (2,8 ml) liuokseen 50 ml:ssa dikloorietaania, seosta sekoitetaan 20 minuuttia ja sitten se haihdutetaan kuiviin.

Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla, metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (3:1) ja metyleenikloridi-asetoniseoksella (3:1) sekä kiteyttämällä asetonista. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 218-220°.

Esimerkki 15 1-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-isopropyylivirtsa-aine

Liuos, jossa on /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyy li-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaattia, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 4 g:sta (0,012 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 3 ml:aan isopropyyliamiinia 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, minkä jälkeen sekoitetaan 20 minuuttia ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 260 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sitten metyleenikloridi-etyyliasetaatti- 39 68816 seoksella (5:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaatti-n-heksaani-seoksesta. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 130-140°.

Esimerkki 16 1-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyy1i-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-tert-butyylivirtsa-aine /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaani-liuos, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 4 g:sta (0,012 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyy-li)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 2,5 ml tert-butyyliamiinia 50 ml:ssa 1.2- dikloorietaania, sekoitetaan 15 minuuttia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 240 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sitten mety-leenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (3:1) ja kiteyttämällä eetteri-n-heksaani-seoksesta. Saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 206-208° (hajoaa).

Esimerkki 17 N-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-4-metyyli-l-piperat-siinikarboksamidi /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli~2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaanilluokseen, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 6 g:sta (0,019 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)- 1.3- dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 9 ml N-metyylipiperatsiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, siihen lisätään vettä, ja se uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etano-li-seoksella (10:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaattii-eetteri-n-heksaani-seoksesta. Saadaan otsikon yhdistettä, jolla on sp. 154° (hajoaa).

___ - ΤΓ 40 6881 6

Esimerkki 18 1- /6-kloori-5-(o-fluorif enyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(p-kloorif enyy1i)-virtsa-aine /6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiätsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaani-liuokseen, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 6,66 g:sta (0,21 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorife-nyyli)-l,3-dihydro-1-metyyli-2H-1,4-bentsodiätsepin-2-onia, lisätään liuos, jossa on 6,5 g p-kloorianiliinia 50 ml:ssa 1,2-di-kloorietaania. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia, jolloin osa reaktiotuotteesta erottuu kiteisenä. Reaktioseos kaadetaan veteen, seos jäähdytetään jäillä, suodatetaan, liukenematon tuote liuotetaan metyleenikloridi-etanoli-seokseen, liuos suodatetaan ja suodosta haihdutetaan, kunnes siitä alkaa kiteytyä tuotetta. Näin saadulla otsikon yhdisteellä on sp. 285°.

Esimerkki 19 1,l-dietyyli-3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli- 2- okso-lH-l,4-bentsodiätsepin-7-yyli/virtsa-aine /5-(o-fluorifenyy1i)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 8 g:sta (0,028 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 5,5 g di-etyyliamiinia 60 ml:ssa asetonitriiliä, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 20 minuuttia, ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 400 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-asetoni-seoksella (10:1) ja kiteyttämällä asetoni-eetteriseoksesta. Näin saadaan otsikon yhdistettä, jolla on sp. 138-139°.

Esimerkki 20 N-/5-(o-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-tiasolidiinikarboksamidi /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaanilluokseen, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 4,2 g:sta m 68816 ( O ,015 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli- 1,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 3,5 ml tiatsolidiinia, minkä jälkeen sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, seokseen lisätään vettä ja se uutetaan metyleenikloridiila. Metyleeniklo-ridiliuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (5:1) ja kiteyttämällä metyleenikloridi-etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 185° (hajoaa).

Esimerkki 21 3-/5- (o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli- 2-okso-lH-l, Li-bent sod iät sepin-7-yy li/-1- (2-hydroksietyyli)-l-metyyli-virtsa-aine /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 4 g:sta (0,014 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 3 ml 2-me-tyyliaminoetanolia 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 15 minuuttia, ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridiila ja sitten metyleenikloridi-asetoni-seoksella (10:1) ja kiteyttämällä asetonista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 196-198° (hajoaa).

Esimerkki 22 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(3-hydroksipropyyli)virtsa-aine /5(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 12,5 g:sta (0,044 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-omia, saatetaan reagoimaan 3-amino-l-propanolin (8 g) kanssa 100 mlrssa 1,2-dikloorietaania. Sekoitetaan 15 minuuttia, haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan 270 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla asetonilla ja kiteyttämällä asetonista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 118-119° (hajoaa).

,2 6881 6 ι;

Esimerkki 23 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksi-l,1-dimetyyli- etyyli)virtsa-aine /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 4· g:sta (0,014 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 2,5 ml 2-amino-2-metyyli-l-propanolia 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaania,ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sitten metyleenikloridi-asetoni-seoksella (1:1) ja kiteyttämällä asetoni-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jolla on sp. 162-176°, (hajoaa).

Esimerkki 24 ras-1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksipropyyli)virtsa- aine /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaaniliuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 12,5 g:sta (0,044 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 8 g 1-ami-no-2-propanolia 100 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 300 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sitten asetonilla; tämä toistetaan vielä kerran käyttäen eluointiin etyyliasetaattia. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan otsikon yhdistettä, sp. 149-151° (hajoaa), 43 6 8 81 6

Esimerkki 2 S

ras-1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyyii-2- okso-lH-1, 4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-metyylivirtsa-aine a) 50 g karbobent.soksi-DL-alaniinia liuotetaan 400 ml: aan abs.tetrahydrofuraania, ja jäillä jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipoittain 30 g tionyylikloridia, sekoitetaan 40 minuuttia, sitten seokseen tiputetaan nopeasti 50 g 2-amino-5-nitro-2'- fluoribentsofenonia lietettynä 200 ml:aan tetrahydrofuraania.

Tämän jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa, liuos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään jäitä ja 10-%:ista natrium-bikarbonaattiliuosta. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan ras-bentsyyli-£l-//2-(o-fluoribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/etyyli^ karba-maattia, jota käytetään raakatuotteena seuraavaan reaktioon.

b) 70 g:aan (0,15 moolia) edellä saatua raakatuotetta lisätään 200 ml 30-33-%:ista bromivetyliuosta jääetikassa, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan, siihen lisätään vettä ja seos uutetaan 2-3 kertaa eetterillä. Vesiliuos jäähdytetään jäähauteessa, se neutraloidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 40 ml jääetikkaa ja 400 ml tolueenia, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 20 minuuttia, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan metyleehikloridiin, liuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saatu ras-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-3-metyy-li-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni kiteytetään etyyliase-taatti-petrolieetteri-seoksesta. Sp. 230-234°.

c) 95 g (0,30 moolia) ras-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro- 3-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 1 litraan abs. asetonia, liuokseen lisätään 60 kaliumkarbonaattia (jauhettua) ja 43 g dimetyylisulfaattia, sitten seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja seisotetaan 48 tuntia jääkaapissa. Seos haihdutetaan kuiviin, siihen lisätään jäävettä ja se uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan.

^ 68816 Jäännös kiteytetään etyylifenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 154-156°.

d) 85 g (0,26 moolia) ras-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l ,3-dimetyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-cnia liuotetaan 700 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, ja liuokseen lisätään hitaasti 180 g tina(II)kloridia. Noin 15 minuutin kuluttua jäähdytetään jäillä, ja sitten seos haihdutetaan kiertohaih-duttimessa. Jäännös liuotetaan jääveteen, liuokseen lisätään hitaasti natriumbikarbonaatin vesiliuosta (200 g natriumbikarbonaattia 1 litrassa vettä) alkaliseen reaktioon, sitten uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan ras-7-amino-5-(o-fluori-fenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 178-180°.

e) ras-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaani-liuokseen, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 5 g:sta (0,017 moolia) ras-7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-1,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään jäillä jäähdyttäen nopeasti ylimäärin kaasumaista metyyliamiinia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Reak-tioseokseen lisätään vettä, ja se uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella ja sitten etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä eetteri-n-heksaanis-ta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 109-111° (hajoaa).

Esimerkki 26 (S )-1-/6-kloori-6-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dime-tyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksi-etyyli)virtsa-aine a) 120 g karbobentsoksi-L-alaniinia liuotetaan 800 ml:aan abs. tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään jäillä jäähdyttäen tipoittain 70 g tionyylikloridia, ja seosta sekoitetaan jäillä jäähdyttäen 40 minuuttia. Sitten seokseen tiputetaan nopeasti 100 g (0,38 moolia) 2-amino-5-nitro-21-fluoribentsofenonia lietettynä 400 ml:aan abs. tetrahydrofuraania, ja seosta sekoite- 45 6 8 81 6 taan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu liuos haihdutetaan, jäännökseen lisätään jäitä ja 10-%:ista natriumbikarbonaatti-liuosta, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan.

Jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia, ja liuokseen lisätään eetteriä, jolloin saadaan (S)-bentsyyli-^l-//2-(o-fluoribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/etyyli) karbamaattia. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi-eetteri-seoksesta saadaan tuote, jolla on sp. 158-160° ja kiertokyky = (mety- leenikloridissa, 1 %). Emäliuokset puhdistetaan 600 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla, jolloin saadaan lisäerä edellä mainittua yhdistettä.

b) 110 g (0,24 moolia) (S)-bentsyyli 1-//2-(o-fluori-bentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/etyyli -karbamaattia liuotetaan 400 ml:aan 30-33-%:ista bromivetyliuosta jääetikassa, liuokseen lisätään 30 ml metyleenikloridia, sitä sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, se haihdutetaan, siihen lisätään vettä ja se uutetaan 2-3 kertaa eetterillä. Vesiliuos jäähdytetään jäillä, se neutraloidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla, uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 50 ml jääetik-kaa ja 500 ml tolueenia, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15-20 minuuttia, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan bent-seeniä, ja liuos ympätään raseemisella 5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onilla. Liuos saa seistä huoneen lämpötilassa yön yli, jolloin siitä kiteytyy 2 g rasemaattia. Emäliuos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään eetteriä. Kiteyttämällä eetteristä saadaan CS) — 5 —(o-fluorifenyy-li)-l,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiätsepin-2-onia, sp. 130-134°; £o£?oS = +377j2° (metyleenikloridi, 1 %)· c) 57,5 g (0,18 moolia) (S)-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-di- hydro-3-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 600 ml:aan abs. asetonia, liuokseen lisätään 48 g kalium-karbonaattia (jauhettua) ja 21 ml metyylijodidia, ja seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännökseen lisätään jäävettä, ja se uutetaan useita _______ - τ 1,6 6881 6 kertoja metyleenikloridillä. Metyleenikloridiuute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteri-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan (S)-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-7-nitro-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onia, sp. 118-126° (hajoaa); = +563,1° (me- tyleenikloridi, 1 %).

d) 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa lisätään jäillä jäähdyttäen 0°:ssa annoksittain 1 g (S)-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-1,3-dimetyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia. Saatuun liuokseen lisätään hitaasti 0°:ssa 2 g tina(II)kloridia, seosta sekoitetaan jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia, sitten se kaadetaan jää/natriumbikarbonaattiliuos-seokseen ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan (S)-7-amino-5-(o-fluorifenyyli)- 1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiät sepin-2-onia, joka kiteytyy 1 moolin kanssa eetteriä, sp. 100-110° (hajoaa); = +77,1° (metyleenikloridi, 1 %).

e) 4 g (0,011 moolia) (S)-7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-1,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan -10°:ssa 35 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, ja liuokseen johdetaan tunnin ajan -10°:ssa kloorikaasua. Tämän jälkeen reak-tioseos haihdutetaan suurtyhjössä (1-2 mm Hg) 0-5°:ssa käyttäen suurtyhjöjäähdytysloukkua ja natronkalkkitornia. Jäännös tehdään alkaliseksi jäiden ja 10-%risen natriumbikarbonaattiliuoksen seoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu öljy puhdistetaan 300 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sitten metyleenikloridi-etyyli-asetaatti-seoksella (20:1); sama toistetaan 120 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla ja eluoimalla metyleenikloridi-etyyli-asetaatti-seoksella (20:1). Kiteyttämällä etyyliasetaatti-eetteristä saadaan (S)-7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-1,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 222-226°; ζ°^7^25 = +92° (metyleenikloridi, 0,5 %).

f) Sulfonointikolvissa olevaan jäillä jäähdytettyyn fos-geenin (2 g) liuokseen 20 ml:ssa 1,2-dikloorietaania lisätään jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen tipoittaan liuos, jossa on 4 g (0,012 moolia) (S)-7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-!,3-di- u7 6881 6 47 hydro-1,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia 40 ml:ssa 1.2- dikloorietaania, siten, ettei lämpötila kohoa yli 10°. Sitten seosta sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu (S)-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin liuos jäähdytetään jäillä tehdään alkaliseksi lisäämällä hitaasti 6 ml tri-etyyliamiinia. Liuokseen, jossa on 2 ml 2-aminoetanolia 20 ml:ssa 1.2- dikloorietaania, lisätään edellä saatu liuos, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 300 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja sitten mety-leenikloridi-etanoliseoksella (20:1) ja kiteyttämällä pienestä määrästä etyyliasetaatti-n-heksaani-seosta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. yli 147° (hajoaa); ζ+έ)!?_= +192,2° (dioksaa-ni, 1 %).

Esimerkki 27 (R)-l-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-di- metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksi-etyyli)virtsa-aine a) 120 g:sta karbobentsoksi-D-alaniinia ja 100 g:sta (0,38 moolia) 2-amino-5-nitro-2’-fluoribentsofenonia valmistetaan analogisesti esimerkin 26 kohdan a) kanssa (R)-bentsyyli-^l-//2-(o-fluoribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/etyyli") -karbamaat-tia. Metyleenikloridieetteri-seoksesta kiteytettynä sillä on sp. 158-160°; +16,5°.

b) 90 g:sta (0,19 moolia) (R)-bentsyyli-^l-//2-(o-fluori- bentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/etyyli^-karbamaattia saadaan analogisesti esimerkin 26 kohdan b) kanssa (R)-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-onia. Eetteri-n-heksaani-seoksesta kiteytettynä sillä on sp. 130-140°; = -36150° (metyleenikloridi, 1 %).

c) 44,6 g:sta (0,14 moolia) (R)-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan analogisesti esimerkin 26 kohdan c) kanssa (R)-5-(o-fluorife-nyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiätsepin-2-onia. Eetteri-heksaani-seoksesta kiteytettynä sillä on sp. 120°; {•^25 = -540,7° (metyleenikloridi, 1 %).

. _ — ι: 48 6881 6 d) 5 g:sta (0,015 moolia) (R)-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro- 1,3-dimetyyli-7-nitro-2H-1,4-bentsodiätsepin-2-onia saadaan analogisesti esimerkin 26 kohdan d) kanssa 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-d.ihydro-l,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia. Eetteri-petrolieetteriseoksesta kiteytettynä sen sp. on 95-110° (hajoaa) (kiteytynyt 1 eetterimoolin kanssa); ζ 2 5 = “78,4° (metyleenikloridi , 1 %).

e) 10 g:sta (0,027 moolia) (R)-7-amino-5-(o-fluorifenyyli)- 1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan analogisesti esimerkin 26 kohdan e) kanssa (R)-7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiätsepin-2-onia, joka kiteytettynä eetteristä sulaa 224-226°:ssa; (*; “s = -95,4° (dioksaani, 1 %).

f) 4 g:sta (0,012 moolia) (R)-7-amino-6-kloori-5-(o-fluo-rifenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan analogisesti esimerkin 26 kohdan f) kanssa otsikon yhdistettä, jonka sp. on yli 100° (hajoaa) (kiteytetty pienestä määrästä etyyliasetaatti-n-heksaani-seosta); f02 5= -188’8° (dioksaani, 1 %).

Esimerkki 28 ras-1-/3-etyyli-6-bromi-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l- metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydrok- sietyyli)virtsa-aine a) 56 g:sta karbobentsoksi-DL-e^-aminovoihappoa ja 54 g:sta (0,21 moolia) 2-amino-5-nitro-2'-fluoribentsofenonia saadaan esimerkin 25 kohdan a) mukaisesti bentsyyli-ras-^l-//2-(o-fluo-ribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/propyyl -karbamaatt ia, jolla kiteytettynä eetteristä on sp. 135-136°.

b) 6Q g:sta (0,126 moolia) bentsyyli-ras-£l-//2-(o-fluo-ribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/propyyli^ - karbamaattia saadaan esimerkin 25 kohdan b) mukaisesti ras-3-etyyli-5-(o- fluorifenyyli)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, joka kiteytettynä metyleenikloridista sulaa 260°:ssa (hajoaa).

c) 30 g (0,092 moolia) ras-3-etyyli-5-(o-fluofenyyli)-l,3-dihgdro-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 200 ml:aan abs. asetonia, liuokseen lisätään 16 g jauhettua kaliumkarbonaattia ja 8 ml metyylijodidia, seosta sekoitetaan sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Siihen lisätään jälleen 4 ml metyyli- 49 6 8 81 6 jodidia ja sekoitusta jatketaan 2,5 tuntia. Liukenemattomat epäorgaaniset suolat imusuodatetaan, ja liuos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä, sitten uutetaan metyleenikloridi11a, uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan.

Jäännös kiteytetään etyyliasetaat t i-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan ras-3-etyyli-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 175-175°.

d) 4 g:sta (0,012 moolia) ras-3-etyyli-5-(o-fluorifenyyli)- 1.3- dihydro-l-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan esimerkin 25 kohdan d) mukaisesti ras-7-amino-3-etyyli-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jolla kiteytettynä etyyliasetaatista on sp. 185-186°.

e) 9,3 g (0,03 moolia) ras-7-amino-3-etyyli-5-(o-fluorifenyyli )-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 80 ml:aan jääetikkaa. Liuos jäähdytetään 10°:seen, siihen lisätään tipoittain 5 g (1,62 ml) bromia, lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 10 minuuttia 10°:ssa, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään jäiden ja 10-%:isen natrium-bikarbonaattiliuoksen seosta, seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu öljy puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (10:1) ja kiteyttämällä eetteristä. Saadaan ras-7-amino- 3-etyyli-6-bromi-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-1-metyyli-2H- 1.4- bentsodiatsepin-2-onia, sp. 248°.

f) ras-/7-amino-3-etyyli-6-bromi-5-(o-fluorifenyyli) — 2,3 — dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin liuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 8,5 g:sta (0,022 moolia) ras-7-amino-3-etyyli-6-bromi-(o-fluorifenyyli)- 1,3-dihgdro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 8,5 ml 2-aminoetanolia 40 ml:ssa 1,2-dikloori-etaania, sekoitetaan 15 minuuttia ja sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 400 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-asetoni-seoksella ja kiteyttämällä asetoni-eetteriseoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 218-222°.

_- . . ΤΓ ____ 50 6 8 81 6

Esimerkki 29 ras-1-/3-etyyli-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-( 2-hydrok-sietyyli)virtsa-aine a) 13 g (0,042 moolia) ras-7-amino-3-etyyli-5-(o-fluori-fenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan -10°:ssa 70 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, ja liuokseen johdetaan -10°:ssa kloorikaasua kunnes reaktioseoksessa ei ohutkerroskromatografisesti ole enää lähtöainetta. Reaktioseos neutraloidaan hitaasti jäiden ja 10-%:isen natriumkarbonaatti-liuoksen seoksella ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 300 g silika-geeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seokselle (10:1) ja kiteyttämällä etanolista, jolloin saadaan ras-7-amino-3-etyyli-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 250°.

b) /3-etyyli-6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin liuos, joka on valmistettu analogisesti esimerkin 1 kohdan a) kanssa 3,4 g:sta (0,01 moolia) ras-7-amino-3-etyyli-6-kloori-5-(o-fluori-fenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 2 ml 2-aminoetanolia 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, ja sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleeni-kloridi-etyyliasetaatti-seoksella (1:1) ja sitten etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä asetoni-eetteriseoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 243-244°.

Esimerkki 30 ras-1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-3-propyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksi-etyyli)virtsa-aine a) 19,7 g N-karbobentsoksi-DL-norleusiinia liuotetaan 200 ml:aan abs. tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisätään jäillä 51 6881 6 jäähdyttäen 10 g tionyylikloridia, sitten sekoitetaan tunnin ajan. Tähän liuokseen tiputetaan nopeasti -liuos, jossa on 17 g (0,065 moolia) 2-amino-5-nitro-21-fluoribentsofenonia 130 ml:ssa abs. tetra-hydrofuraania, seosta se koitetaan huoneen,lämpötilassa 60 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään jäitä ja 10-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta, ja seos uutetaan metyleeni-kloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 450 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja kiteyttämällä sitten etanolista, jolloin saadaan bentsyyli-ras-<(l-//2-(o-fluoribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/butyyli -karba-maattia, sp. 148-150°.

b) 24,5 g:sta (0,05 moolia) bentsyyli-ras-{-l//2-(o-fluo-ribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/butyyli}-karbamaattia saadaan esimerkin 25 kohdan b) mukaisesti ras-5-(o-fluorifenyyli)- 1.3- dihydro-7-nitro-3-propyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, jolla kiteytettynä metyleenikloridi-etanoli-seoksesta on sp. 245-246°.

c) 13,6 g:sta (0,04 moolia) ras-5-(o-fluorifenyyli)- 1.3- dihydro-7-nitro-3-propyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan esimerkin 28 kohdan c) mukaisesti ras-5-(o-fluorifenyyli)- 1.3- dihydro-l-metyyli-7-nitro-3-propyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin- 2- onia, jolla kiteytettynä eetteripetrolieetteri-seoksesta on sp. 128-130°.

d) 11,7 g:sta (0,33 moolia) ras-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-7-nitro-3-propyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan esimerkin 25 kohdan d) mukaisesti ras-7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-3-propyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia, jolla kiteytettynä eetteristä on sp. 112-116°.

e) ras-/5-(o-fluorifenyyli-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso- 3- propyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin liuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 4 g:sta (0,012 moolia) ras-7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli- 3-propyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 2 ml 2-aminoetanolia 50 ml:ssa 1,2-dikloori-etaania, sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla ja ____ - ΤΓ 52 6 8 8 1 6 sitten metyleenikloridi-etanoli-seoksella (20:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaatti-n-heksaani-seoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 105-110° (hajoaa).

Esimerkki 31 ras-1-/3-etyyli-6-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroks i-etyyli)virtsa-aine a) 94 g:sta N-karbobentsoksi-DL-c/caminovoihappoa ja 93 g:sta (0,34 moolia) 2-amino-5-nitro-2’-klooribentsofenonia saadaan esimerkin 30 kohdan a) mukaisesti bentsyyli-ras-^l-//2-(o-kloori-bentsoyyli)-4-nitrofenyyli/-karbamoyyli/propyyli^-karbamaattia, jolla eetteri-n-heksaani-seoksesta kiteytettynä on sp. 142°.

b) 70 g:sta (0,14 moolia) bentsyyli-ras-^l-//2-(o-kloori-bentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyyli/propyyli^-karbamaattia saadaan esimerkin 25 kohdan b) mukaisesti ras-3-etyyli-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, jolla metyleenikloridi-eetteri-seoksesta kiteytettynä on sp. 242-243°.

e) 46,9 g:sta (0,14 moolia) ras-3-etyyli-5-(o-kloorifenyyli)- 1.3- dihydro-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan esimerkin 28 kohdan c) mukaisesti, jolloin kuitenkin sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten 3 tuntia 40°:ssa, ras-3- etyyli-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia. Kiteytettynä etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta sillä on sp. 161-162°.

d) 7,7 g (0,021 moolia) ras-3-etyyli-5-(o-kloorifenyyli)- 1.3- dihydro-l-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia liuotetaan 85 mitään väkevää kloorivetyhappoa, liuokseen lisätään 18 g tina(II)kloridia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten se kaadetaan jäiden ja natriumbikarbo-naattiliuoksen seokseen, uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta saadaan ras-7-amino-3- etyyli-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia, sp. 198-199°.

e) 9,6 g:aan (0,029 moolia) ras-7-amino-3-etyyli-5-(o-kloorifenyyli)-!,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2- 53 6 8 8 1 6 onia liuotettuna 50 ml: aan väkevää HBr-vesiliuosta lisätään 0-5°:ssa hitaasti 5,2 g (1,65 ml) bromia, sitten sekoitetaan tunnin ajan 0 :ssa. Reaktioseos kaadetaan jäiden ja natriumbikarbonaatti-liuoksen seokseen ja uutetaan metyleenikloridillä, uute kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä mety1 eenikloridi-eetteri-petrolieetteri-seoksesta saadaan ras-7-amino-3-etyyli-6-bromi-5-(o-kloorifenyy1i)-1,3-d ihydro-1-metyyli' 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, sp. 251° (hajoaa).

f) ras-/3-etyyli-6-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-l-metyyli-2-okso-2,3-dihydro-lH-1,4-bentsodiätsepin-7-yyli/isosyanaatin liuos, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 4 g:sta (0,01 moolia) ras-7-amino-3-etyyli-6-bromi-5-(o-kloo-rif enyyli)-!, 3-dihydro-l-metyyli-2H-l,|4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään liuokseen, jossa on 2,5 ml 2-aminoetanolia 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla mety-leenikloridilla ja sitten metyleenikloridi-asetonilla (10:1) ja kiteyttämällä asetonista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 236-237°.

Esimerkki 32 3-/5-(o-fluorifenyyli) — 2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-l,2-dimetyylivirtsa-aine 4,2 g (0,015 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-di-hydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia suspendoidaan 60 ml:aan abs. metyleenikloridia, ja suspensioon lisätään 2,1 g jauhettua kaliumkarbonaattia ja 1,6 ml dimetyylikarbamoyylikloridia, seosta sekoitetaan 20°:ssa 14 vrk. Sitten reaktioseos kaadetaan jääve-teen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään 2-3 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä etanoli-petrolieetteriseoksesta, jolloin saadaan 0,5 moolin kanssa etanolia kiteytynyttä otsikon yhdistettä, sp. 97° (hajoaa).

s, 6881 6

Esimerkki 33 1-/ 5-(o-fluorifenyyli)-2 ,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l, inherit sod iät sepin- 7-yy1i/-3-(p-metoksif enyyli)virtsa-aine 4,2 g (0,015 moolia) 7-amino-5-(°-fluorifenyyli)-1,3-di-hydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin"2-onia suspendoidaan 50 ml:aan abs. metyleenikloridia, suspensioon lisätään 2,5 ml p-metoksife-nyyli-isosyanaattia ja 2 tippaa trietyyliamiinia, sitten sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutetaan pienempään tilavuuteen, siihen lisätään etyyliasetaattia, jolloin siitä kiteytyy otsikon yhdiste, sp. 240 (hajoaa).

Esimerkki 3 4.

1-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)"2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiat sepin-7-yyli/-3-etyylivirt sa-aine 5 g (0,016 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorifenyy1i)- 1,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia ja 15 ml etyyli-isosyanaattia keitetään typpikehässä palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Reaktioseos kaadetaan metanoli-jäävesi-seokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 300 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä etyyliasetaattieetteri-seoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 155-160° (hajoaa).

Esimerkki 35 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiätsepin-7-yy1i/-3-isopropyylivirtsa-aine Seosta, jossa on 5 g (0,018 moolia) 7-amino-l,3-dihydro-1-metyyli-5-(o-fluorifenyyli)-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, 50 ml abs. tetrahydrofuraania, 15 ml isopropyyli-isosyanaattia ja katalyyttinen määrä trietyyliamiinia, keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos saa seistä 2,5 vrk huoneen lämpötilassa, jolloin lopputuote osaksi kiteytyy. Liuotin haihdutetaan osittain, seos jäähdytetään jäillä ja kiteinen tuote suodatetaan. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksesta saadaan otsikon yhdistettä, sp. 185-188° (hajoaa).

S5 6 8 81 6

Esimerkki 36 2-/3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiät sepin-7-yyli/ureido/etyyliasetaatti 11,1 g (0,03 moolia) 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2, 3-dihydro-1-metyyl i-2-okso-lH-l ,4-bentsod iat. sepin-7-yy li/-3- (2-hydroksietyyli)-virtsa-ainetta, 150 ml asetonitriiliä, 3,9 ml etyylikloridia ja 9 g jauhettua kaliukarbonaattia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kiertohaihduttimessa, ja jäännös puhdistetaan 500 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etanoliseoksella. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan otsikon yhdistettä, sp. 196-198°.

Esimerkki 37 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH- 1.4- bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-ai ne a) Liuokseen, jossa on 45 g karbobentsoksiglysiiniä 1 litrassa abs. tetrahydrofuraania, lisätään tipoittaan jäillä jäähdyttäen 20 ml tionyylikloridia, sekoitusta jatketaan tunnin ajan jäillä jäähdyttäen. Sitten seokseen tiputetaan nopeasti 50 g 2-amino-5-nitro-2'-fluoribentsofenonia lietettynä 200 ml:aan abs. tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu liuos haihdutetaan, jäännökseen lisätään jäitä ja 10-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta, ja seos uutetaan mety-leenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatelaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan pieneen määrään kuumaa etyyliasetaattia, liuosta haihdutetaan jonkin verran, ja siihen lisätään eetteriä, jolloin saadaan bentsyyli-(//2-(o-fluoribentsoyyli)-4-nitrofenyyli/karbamoyy1i/metyyli^-karbamaat-tia.

Emäliuokset puhdistetaan 100 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridilla, jolloin saadaan lisäerä edellä olevaa tuotetta.

b) Liuokseen, jossa on 4,5 g (0,01 moolia) bent syy 1 i £// 2-(o-f luor ibentsoyyli)-4-nitrof enyyl ikarbamoyyl i/metyy 1 i)· -karba-maattia 50 ml:ssa abs. asetonia, lisätään 4,5 g kaliumkarbonaattia (jauhettua) ja 2 ml metyylijodidia, ja seosta sekoitetaan 6 vrk huoneen lämpötilassa. Liukenematon aines suodatetaan ja pestään asetonilla, yhdistetyt asetoniliuokset haihdutetaan.

_ ΊΓΤ —— 56 6881 6 Jäännös puhdistetaan 250 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (10:1) ja sitten metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (5:1) ja kiteyttämällä eetteri-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saadaan bent-syyli{7/2-(o-fluoribentsoyy1i)-4-nitrofenyyli/metyylikarbamoyyli/-metyyli)-karbamaattia, sp. 112°.

c) 10,5 g ( 0,0225 moolia) bentsyyli / 2-(o-f luoribentsoyy 1 i)-4-nitrofenyyli/metyylikarbamoyyli/metyyli)-karbamaattia liuotetaan 150 ml:aan jääetikkaa, ja liuokseen lisätään 23 g tina(II)kloridia ja 30 ml väkevän kloorivetyhapon ja veden seosta (1:1). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tuntia, se kaadetaan sitten jäiden ja ammoniakin seokseen ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 350 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella ja kiteyttämällä mety-leenikloridi-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan bentsyyli{y/4-amino-2-(o-fluoribentsoyyli)fenyyli/metyylikarbamoyyli/metyyli^ -karbamaattia, sp. 83°.

d) 0,8 g (0,0018 moolia) bentsyyli/4-amino-2-(o-fluoribentsoyy 1i)fenyyli/metyy1ikarbamoyyli/metyy1^-karbamaattia liuotetaan 10 ml:aan abs. tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisätään 0,2 ml kloorietyyli-isosyanaattia, sitten seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään vielä 0,1 ml kloorietyyli-isosyanaattia, ja sitä sekoitetaan 12 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan 70 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (95:5). Saatua bentsyyli(7/2-(o-fluori-bentsoyyli)-4-/3-(2-kloorietyyli)ureido/fenyyli/metyylikarbamoyyli/-metyyli)-karbamaattia käytetään eristämättä seuraavaan reaktioon.

e) Liuoksen, jossa on 0,7 g raakaa bentsyyli {7/2-(o-fluori-bentsoyyli)-4-/3-(2-kloorietyyli)ureido/fenyylI/metyylikarbamoyyl i/metyy li) -karbamaattia 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 400 mg kaliumasetaattia ja 700 mg 18—crown-6:a, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 vrk. Reaktioseos haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja metyleenikloridia, ja vesiliuos uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös 57 68 81 6 puhdistetaan 30 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seokselle (3:1). Saatua bent-syyli^//2-(o-fluoribentsoyyli )-4-/3-(2-asetoksietyyli)ureido/-fenyyli/metyylikarbamoyyli/metyyl-karbamaattia käytetään seu-raavaan reaktioon eristämättä.

f) Liuokseen, jossa on 250 mg bentsyyli(//2-(o-fluori-bentsoyyli)-4-/3-(2-asetoksietyyli)ureido/fenyyli/metyylikarba-moyyli/metyyli)-karbamaattia 10 ml:ssa abs. metanolia, lisätään 50 mg natriummetylaattia, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seokseen lisätään puskuriksi vähäisen etik-kahappoa. Reaktioseos kaadetaan jäiden ja 10-%:isen natriumbikar-bonaattiliuoksen seokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteri-etanoli-seoksesta, jolloin saadaan bentsyyli^//2-(o-fluoribentsoyyli)-4-/3-(2-hydroksi-etyyli)ureido/fenyyli/metyylikarbamoyyli/metyyli)-karbamaattia, sp. 117-120°.

g) 200 mg (0,0004 moolia) bentsyyli(//2-(o-fluoribentso-yyli)-4-/3-(2-hydroksietyyli)ureido/fenyyli/metyylikarbamoyyli/-metyyli)-karbamaattia liuotetaan 20 ml:aan etanolia, liuokseen lisätään 20 mg 5-%:ista Pd/c-katalysaattoria, ja seosta hydra-taan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Katalysaattori suodatetaan, pestään mety1eenikloridillä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään asetonistaa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 156-160° (hajoaa). Välituotteena syntynyttä N-hydroks ietyyli-N1 -/3-(o-fluoribentsoyy1i)-(4-glysyyliamino)-fenyyli/virtsa-ainetta ei saada eristettyä, vaan se syklisoituu spontaanisti.

Esimerkki 38 3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4- bentsodiatsepin-7-yyli/-l,l-dimetyylivirtsa-aine a) 1 g (0,0023 moolia) bentsyyli <(//4-amino-2-fluoribentso-yyli)fenyyli/metyylikarbamoyyli/metyylί}-karbamaattia liuotetaan 100 ml:aan 1,2-dikloorietaania, ja liuokseen lisätään 320 mg jauhettua kaliumkarbonaattia ja 0,25 ml dimetyylikarbamoyyliklo-ridia, sitten seosta keitetään palautusjäähdyttäen 60 tuntia, se ---- - ΊΓ 58 6881 6 jäähdytetään, siihen lisätään vettä, ja se uutetaan 3 kertaa metyleenikloridillä. Orgaaninen liuos pestään kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 200 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla, eluaatti haihdutetaan suurtyhjössä, kunnes saavutetaan vakiopaino. Saatua öljymäistä bentsyyli/2-(o-fluoribentso-yyli)-4-/3-(2-dimetyyli)ureido/fenyyli/metyylikarbamoyyli/metyyli}—karbamaatt ia käytetään sellaisenaan eristämättä seuraa-vaan reaktioon.

b) 0,8 g bentsyyli£//2(o-fluoribentsoyyli)-4-/3-(2-di-metyyli)ureido/fenyyli/metyylikarbamoyyli/metyyl-karbamaatt ia liuotetaan 5 ml:aan 30-33-%:sta bromivetyhapon jääetikkaliuosta, liuosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, siihen lisätään 10-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta, ja se uutetaan 3 kertaa metyleenikloridillä. Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Osa jäännöksestä puhdistetaan preparatiivisesti silakageelilevyllä käyttäen eluointiin etyyli-asetaatti-asetoni-seosta. Saatu otsikon yhdiste on IR-spektrin mukaan identtinen esimerkissä 32 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 39 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyy1i-2-okso-1H-1,4- bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroks ietyyli)virtsa-aine a) Liuokseen, jossa on 2 g (0,0057 moolia) N-/5-(o-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiätsepin-7-yyli/-l-atsiridiinikarboksamidia 50 ml:ssa tert.-butanolia, lisätään 3 ml 25-%:ista rikkihappoa. 20 minuutin kuluttua seos tehdään alkaliseksi 10-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 80 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1-(2-tert.-butoksietyyli)-3-/5-(o-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-1H-1,4-bentsodiätsepin-7-yyli/virtsa-ainetta, sp. 177°.

b) 50 mg (0,12 mmoolia) 1-(2-tert-butoksietyy1i)-3-/5-(o- fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin- 7-yyli/virtsa-ainetta liuotetaan 1 ml:aan trifluorietikkahappoa, 59 6 8 8 1 6 ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten se haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 10-%:ista natriumbikarbo-naattiliuosta, ja seos uutetaan useita kertoja metyleenikloridillä, joka sisältää aivan vähäisen määrän metanolia, orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään asetoni-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka IR-spektrin mukaan on identtinen esimerkissä 7 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 40 1- /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyii)virtsa-aine Liuos, jossa on 1 g (0,0028 moolia) N-/5-(o-fluorifenyy- li)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-l-atsiridiinikarboksamidia 50 ml:ssa dioksaania, tehdään happameksi parilla tipalla 25-%:ista rikkihappoa, ja 20 minuutin kuluttua emäksiseksi ammoniakilla. Seos uutetaan metyleenikloridi11a, jossa on aivan vähäisen metanolia, orgaaninen liuos kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 80 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla asetonilla ja kiteyttämällä asetoni-eetteri-seoksesta. Saatu otsikon yhdiste on IR-spektrin, sekasulamispisteen ja sulamispisteen mukaan identtinen esimerkissä 7 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 41 2- /3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-IH- 1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/ ureido/etyyliasetaatti.

a) Liuokseen, jossa on 4,2 g (0,015 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-l,3-dihydro-l-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia 80 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään 3,5 ml kloori-etyyli- isosyanaattia ja katalyyttinen määrä trietyyiiamiinia.

Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sitten sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Liuos haihdutetaan höyryhau-teella, jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1-(2-kloorietyyli)-3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli virtsa-ainetta, sp. 240° (hajoaa).

b) 760 mg (1,96 mmoolia) 1-(2-kloorietyyli-3-/5-(o-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7 - __ - 1Γ _ 60 6 8 81 6 yyli/virtsa-ainetta liuotetaan 15 mitään asetonitriiliä, ja liuokseen lisätään 200 mg kaliumasetaattia ja 520 mg 18-crown-6:a. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 vrk, se haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja metyleenikloridia ja vesi-liuos uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan.

Jäännös puhdistetaan 70 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta. Saatu otsikon yhdiste on sulamispisteen ja sekasulamispisteen mukaan identtinen esimerkissä 36 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 42 1- /5-(o-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-1-metyy1i-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-aine Liuokseen, jossa on 300 mg (0,73 mmoolia) 2-/3-/5-(o- fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiätsepin- 7-yyli/ureido/etyyliasetaattia 20 ml:ssa abs. metanolia, lisätään 500 mg natriummetylaattia, seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se puskuroidaan pienellä määrällä etikka-happoa ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja 10-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta ja vesiliuos uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään asetonista, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka IR-spektrin mukaan on identtistä esimerkissä 7 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 43 2- /3-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/ureido/etyyliase-taatt i a) Liuokseen, jossa on 5 g (0,016 moolia) 7-amino-6-kloori- 5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-1-metyy1i-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia 85 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään 11,1 ml kloori-etyyli- isosyanaattia ja 1 ml trietyyliamiinia, ja seos saa seistä viikon ajan huoneen lämpötilassa, sitten sitä keitetään palautus-jäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 50 ml etanolia, ja se haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia 61 6381 6 ja vettä ja se uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 300 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seoksella (3:1), jolloin saadaan l-(2-kloorietyyli)-3-/6-kloori-5-(o-f luorif enyyli)-2,3-dihydro-l-metyyl i- 2-okso-lH-1, *4-bentsodiatsepin- 7-yyli/-virtsa-ainetta, jota käytetään suoraan seuraavaan reaktioon.

b) Liuokseen, jossa on 3,7 g 1-(2-kloorietyyli)-3-/6-kloori- 5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentso-diatsepin-7-yyli/-virtsa-ainetta 100 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 1,83 g kaliumkarbonaattia ja 4,21 g 18-crown-6:a. Reaktio-seosta sekoitetaan 5 vrk huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja metyleenikloridia, vesi-liuos uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 350 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä etanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan epäpuhdasta otsikon yhdistettä.

Esimerkki 44 1-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-ΙΗ-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)-virtsa-aine

Liuokseen, jossa on 600 mg 2-/3-/6-kloori-5-(o-fluorife-nyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/ureido/-etyyliasetaattia 35 ml:ssa abs. metanolia, lisätään 830 mg natriummetylaattia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten se puskuroidaan pienellä määrällä etikkahappoa ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään metyleeni-kloridia ja 10-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta. Vesiliuos uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen liuos kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 30 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatti-metanoli-seoksella (10:1) ja kiteyttämällä etanolieetteri-seok-sesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka sulamispisteen, sekasulamispisteen ja IR-spektrin mukaan on identtistä esimerkissä 13 valmistetun yhdisteen kanssa.

___ - ΤΓ __ 62 . Λ Λ 6881 6

Esimerkki 4 5 1-/5-(ο-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4-bent sodiat sepin-7-yy li/-3- ( 2-hydro ks ie tyyli) virtsa-aine 100 mg (0,26 mmoolia) 1-(2-kloorietyyli)-3-/5-(o-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/virtsa-ainetta, 6 ml bentseeniä ja 4 ml vettä sekoitetaan tetrabutyyliammoniumbromidin (150 mg) kanssa 16 tuntia 80°:ssa.

Seos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan paine-kolonnissa (0,2-0,4 atm N^) 15 g:lla silikageeliä (raekoko 0,04-0,063 mm) eluoimalla etyyliasetaatilla ja etyyliasetaatti-meta-noli-seoksella 97:3), jolloin saadaan, polaarisia epäpuhtauksia sisältävää otsikon yhdistettä.

Tähän raakatuotteeseen (60 mg) lisätään metyleenikloridia ja vettä, ja se uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan.

Jäännös kromatografoidaan painekolonnissa (0,2-0,4 atm Ng) 16 g:lla silikageeliä (raekoko 0,04-0,063 mm) eluoimalla asetonilla ja tuote kiteytetään asetoni-eetteri-seoksesta. Saatu otsikon yhdiste on IR-spektrin mukaan identtinen esimerkissä 7 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 46 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)virtsa-aine a) /5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyy1i-2-okso-lH- 1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/isosyanaatin dikloorietaanilluokseen, joka on valmistettu esimerkin 1 kohdan a) mukaisesti 10,4 g:sta (0,037 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-1-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, lisätään 9,1 g (0,044 moolia) N-bentsyyli-O-tert-butyylietanoliamiinia 90 ml:ssa dikloorietaania. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan 600 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla eluoimalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä mety1eenikloridi-n-heksaani-seoksesta, jolloin saadaan 1-bentsyyli-l-(2-tert-butoksietyyli)- 3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentso-diatsepin-7-yyli/virtsa-ainetta, sp. 82-86°.

b) 200 mg (0,4 mmoolia) l-bentsyyli-l-(2-tert-butoksietyy-li)-3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-lH-1,4- 63 68 81 6 bentsodiatsepin-7-yyli/virtsa-ainetta ja 3 ml 33-%:ista bromive-dyn jääetikkaliuosta kuumennetaan höyryhauteelia 10 minuuttia, sitten seos saa seistä huoneen lämpötilassa 3 vrk. Reaktioseos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan useita kertoja me-tyleenikloridilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaa-tilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan painekolonnissa (0,2-0,4 atm N2> 15 g:lla silikageeliä (rae-ko-ko 0,04-0,06 mm) eluoimalla etyyliasetaatilla. Kiteyttämällä etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta saadaan 2-/3-^5-(o-fluorife-nyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyi 0 -ureido/etyyliasetaatti, sp. 196-198°.

c) 20 mg (0,048 mmoolia) 2-/3-^-(o-fluorifenyyli )-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyl i^-ureido/-etyyliasetaattia liuotetaan 2 ml:aan abs. metanolia, liuokseen lisätään 13 mg natriummetylaattia, ja seosta sekoitetaan 30-40°:ssa tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään joitakin tippoja jääetik-kaa puskuriksi sekä metyleenikloridia ja 10-%:ista natriumbikarbo-naattiliuosta, ja seos uutetaan useita kertoja metyleenikloridil-la. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään asetoni-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, joka IR-spektrin mukaan on identtinen esimerkissä 7 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 47 1-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentsodiat sepin-7-yyli/-3 -(2-hydroks ietyy1i)virtsa-aine 1,5 g (0,003 moolia) 1-bentsyyli-1-(2-tert-butoksietyyli)- 3-/5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-l,4-bentso-diatsepin-7-yyli/virtsa-ainetta liuotetaan 15 ml:aan 48-%:ista HBr-vesiliuosta, ja liuosta kuumennetaan 10 minuuttia böyryhauteel-la, se tehdään alkaliseksi natriumbikarbonaatilla, siihen lisätään hieman metanolia, ja se uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan painekolonnissa (0,2-0,4 atm N2) 300 g:11a silikageeliä (raekoko 0,04-0,06 mm) eluoimalla asetonilla. Kiteyttämällä asetoni-eetteri-seoksesta saadaan otsikon yhdistettä, joka IR-spektrin mukaan on identtinen esimerkissä 7 valmistetun yhdisteen kanssa.

____________ - τ --- 6881 6 64

Esimerkki 4 8 ras-1-/6-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dime-tyyli-2-okso-2H-l, 4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksi-etyyli)virtsa-aine a) 40 g:sta (0,116 moolia) ras-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-1,3-dimetyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiätsepin-2-onia saadaan esimerkin 31 kohdan d) mukaisesti ras-7-amino-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jolla etyyliasetaatti-petrolieetteriseoksesta kiteytettynä on sp. 180-190°.

b) 4,7 g:sta (0,015 moolia) ras-7-amino-5-(o-kloorife-nyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan esimerkin 31 kohdan e) mukaisesti ras-7-amino-6-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-onia, jolla etyyliasetaatt.ieetteri-seoksesta kiteytettynä on sp. 254-256° (hajoaa).

c) 3 g:sta (0,0076 moolia) ras-7-amino-6-bromi-5-(o-kloo-rifenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyy1Ϊ-2Η-1,4-bentsodiätsepin-2-onia saadaan esimerkin 31 kohdan f) mukaisesti otsikon yhdistettä, jolla asetoni-eetteri-seoksesta kiteytettynä on sp. 204-206° (hajoaa).

Esimerkki 49 ras-l-/6-kloori-5-(o-klooritenyy1i)- 2,3-dihydro-l,3-dimetyy li-2-o kso-lH-1 ,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydrok-sietyyli)virtsa-aine a) 15 g:sta (0,045 moolia) ras-7-amino-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan esimerkin 29 kohdan a) mukaisesti ras-7-amino-6-kloori-5-(o-kloo-rifenyyli)-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jolla kiteytettynä etyyliasetaatista on sp. 240-242° (hajoaa).

b) 7 g:sta (0,02 moolia) ras-7-amino-6-kloori-5-(o-kloori-fenyyli)-1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia saadaan esimerkin 29 kohdan b) mukaisesti otsikon yhdistettä, jolla kiteytettynä asetonista on sp. 233-236° (hajoaa).

65 6881 6

Esimerkki 50 ras-1-/6-bromi-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyy- 1i-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli )virtsa-aine a) 15 g:sta (0,05 moolia) 7-amino-5-(o-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-1,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-on ia saadaan esimerkin 31 kohdan e) mukaisesti ras-7-amino-6-bromi-5-(o-fluorit enyyli)-1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-l,4-bentsodiätsepin-2-onia, jolla kiteytettynä etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta on sp. 255° (hajoaa).

b) 4,4 g:sta (0,012 moolia) ras-7-amino-6-bromi-5-(o- fluorifenyyli )-1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2H-1,4-bentsodiätsepin-2-onia saadaan esimerkin 31 kohdan f) mukaisesti otsikon yhdistettä, jolla kiteytettynä asetoni-eetteri-seoksesta on sp. 210-212°.

Esimerkki 51 N-/6-kloori-5-(o-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1,4-bentsodiatsepin-7-yyli/-4-morfoliinikarboksamidi 6 g:sta (0,019 moolia) 7-amino-6-kloori-5-(o-fluorife-nyyli)-1,3-dihydro-l-metyyli-2H-1,4-bentsodiätsepin-2-onia saadaan esimerkin 17 mukaisesti, mutta käyttämällä N-metyylipiperatsii-nin sijasta morfoliinia, otsikon yhdistettä, jolla etyyliasetaat-ti-eetteri-seoksesta kiteytettynä on sp. 126°.

Claims (3)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentsodiatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R1 .. N I R6 i I! CH - R2 \ Av ‘1. / N .... C0_. NH^ "v; C Nx ( \ 1 R R / Rd vA'1 1 . . 2 . ^ossa kaavassa R on alempi alkyyli, R on vety tai alempi alkyyli, 3.4 5 R on halogeeni, R on vety tai halogeeni ja R on vety tai alempi g alkyyli ja R on alempi alkyyli, alempi hydroksialkyyli tai alempi 5 6 asyylioksialkyyli, tai R on vety ja R on aryyli tai alempi aral- 5 6 kyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 3-7-jä-senisen tyydytetyn heterosyklisen renkaan, joka ollessaan vähintään 5-jäseninen voi sisältää renkaan jäsenenä happi- tai rikkiatomin tai 7 7 kaavan >N-R mukaisen ryhmän, jossa R on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että a) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1 f^rN ά * CH-RZ OCN^" ^ C-~N' b i r3 r-" Αγ R .·> 12. H jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoyhdisteen kanssa, jonka kaava on e, 68816 VNH III 5 6 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on R1 R2 I I \ / N-C0-CH-NHo r6 i | iv 'n. ..CO -NH "" '>r'' xc 0 7 In '· r3 K3 K 12 3 4 5 6 jossa R , R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai c) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1 .'N 00 V | bH-R2 i H,N 'i \C N' R“ ,4. -R3 1J 12 3 4 jossa R , R , R , ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on ___ __ TT · 68 6 8 8 1 6 R61 XN-CO-X VI R5'1 51. SI. jossa X on halogeeni ja R on alempi alkyyli ja R° on alempi 51 61 alkyyli tai alempi asyylioksialkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 3-7-jäsenisen tyydytetyn heterosvklisen renkaan, joka ollessaan vähintään 5-jäseninen voi sisältää happi- tai rik- kiatomin tai ryhmän 71 >N-R , 71 . . jossa R on alempi alkyyli, tai d) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1 /N “CO r> ,i V 2 V CH-R 1· / H2N' -j' 'C Ν' R11 i 3 R r · -- k il . 12 3 4 jossa R , R , R , ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R62-NCO VII 6 2 jossa R on alempi alkyyli, alempi asyylioksialkyyli, aryyli tai alempi aralkyyli, tai e) suojaryhmänit) poistetaan bentsodiatsepiinijohdannaises-ta, jonka kaava on 6881 6 69 R1 j x N CO s' ^ . ·' R63 ij CH-R2 VIII ; . 1! / N- CO . NH v " X- C Ν' R5 3 I4 \·. ., R3 !j ! 1 /.» . 12 3,4 . 5 3 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on 6 3 suojaryhmä ja R on alempi alkyyli, aryyli, alempi aralkyyli tai kaavan -A-O-Y IX mukainen ryhmä, jossa A on alempi alkyleeni ja Y on suojaryhmä, 5 3 6 3 tai R on vety tai alempi alkyyli ja R on edellä olevan kaa- 5 3 6 3 van IX mukainen ryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa 5-7-jäsenisen tyydytetyn heterosyklisen ryhmän, jonka renkaan-jäsenenä on ryhmä >N-Z, jossa Z on suojaryhmä, tai f) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1 N CO X I ' ! Ch-r2 l a I. / N CO NH 'C~~~ N R4 I, -R3 ν· Γ 1 12 3 4 5 4 jossa R , R , R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, R on vety tai alempi alkyyli ja L on poistuva ryhmä, muutetaan vastaavaksi hydroksi- tai asyylioksiyhdisteeksi, tai 7 0 6 8 81 6 g) bentsodiatsepiinijohdannainen, jonka kaava on R1 .. -N - CO Ia HO -A f I; fcH-R2 ' N CO - NH ' ' . C N R5* R" R3 !{ ! jossa R1, R2, R3, R4, R54 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan, tai h) atsiridiinirengas bentsodiatsepiinijohdannaisessa, jonka kaava on R1 ί N — CO h,c 1 ’ ii >-*2 lb 2 i \ ·’ . c l/ ! N CO - NHX Y' r~: HZC'" ) V3 R i i ! 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, avataan hyd-rolyyttisesti; ja haluttaessa kaavan I mukainen bentsodiatsepiinijohdan-nainen muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että se suoritetaan jonkin menetelmävaihtoehdon a) - g) mukaisesti ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväskyttäväksi happoadditiosuolaksi. 71 6881 6 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n - . · 2 3 4 n e t t u siitä, että R on vety, R on fluori ja R on vety tai kloori. 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n - 3 4 n e t t u siitä, että R on fluori tai kloori, R on halogeeni, edullisesti bromi tai kloori, R on vety ja R on alempi alkyyli, jossa on vähintään kaksi hiiliatomia, tai alempi hydroksialkyyli. 5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä l-/S-(o-fluori-fenyyli)-2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-1, 4-bent sodiatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)urean valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään vastaavasti substituoituja kaavojen II ja III, IV, VIII, X tai Ib mukaisia yhdisteitä. 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä l-/6-brom.i-5-(o-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-l,3-dimetyyli-2-okso-lH-1,4-bentso-diatsepin-7-yyli/-3-(2-hydroksietyyli)urean valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään vastaavasti substi-tuoituja kaavojen II ja III, IV, VIII, X tai Ib mukaisia yhdisteitä . 72 6881 6

1. Förfarande för framställning av nva terapeutiskt användbara bensodiazepinderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, R1 /N CO 6 < r ? 1 i CH-R2 ,U λ / N CO . NH · ' ' C —- N ^ R4 R3 f. J 1 2 l vilken formeln R är lägre alkyl, R är väte eller lägre alkyl, 3 4 5 R är halogen, R är väte eller halogen och R är väte eller lägre 0 alkyl och R är lägre alkyl, lägre hydroxialkyl eller lägre acyl- S Θ oxialkyl, eller R är väte och R är aryl eller lägre aralkyl, 5 6 eller R och R bildar tillsammans med kväveatomen en 3-7-ledad,mättad heterocyklisk ring, vilken da den är minst 5-ledad kan innehälla som led i ringen en syre- eller svavelatom eller en grupp med 7 7 formeln >N-R, där R är väte eller lägre alkyl, känneteck-n a t därav, att a) ett bensodiazepinderivat med formeln R1 /N~C0 II [ j XCH-R2 W -'k / OCN \ C“N iV 73 6881 6 12 3 4 väri R , R , R och R betecknar samma som ovan, omsätts med en aminofÖrening med formeln R6 \h III R5 5 6 väri R och R betecknar samma som ovan, eller b) en förening med formeln R1 R2 x yf-C0-CH-NHo 2 *6 I |! ' " c ·· 0 N- CO -NH T . ί· rt..-·’ ^ ''s'' 12 3 4 väri R , R , R och R betecknar samma som ovan, cykliseras, eller c) ett bensodiazepinderivat med formeln R1 -N -CO f>'' '~Ύ' \ V

! ^ 2 CH-R /k / u2n γ" "c—n „4 J. r3 19 3 4 .. väri R , R , R och R betecknar samma som ovan, omsatts med en halogenid med formeln 7“ 6881 6 R61 ,N-CO-X VI R51 väri X Sr halogen och R Sr lSgre alkyl och R Sr lSgre alkyl 51 61 eller lSgre acyloxialkyl eller R och R bildar tillsammans med kvSveatomen en 3-7-ledad, mättad heterocyklisk ring, vilken da den Sr minst 5-ledad kan innehdlla en syre- eller svavelatom eller en grupp 71 71 >N-R , där R Sr lSgre alkyl, eller d) ett bensodiazepinderivat med formeln R1 • \ yA~ co f"' γ \ v j, i CH-R h„n" 'χ''' x c- n7 t- i

3 R 12 3 4 van R , R , R och R betecknar samma som ovan, omsätts med ett isocyanat med formeln R62-NCO II 6 2 där R Sr lägre alkyl, lägre acyloxialkyl, aryl eller lSgre aralkyl, eller e) skyddsgruppen (-erna) avlägsnas frän ett bensodiazepinderivat med formeln D1 . N -CO d6 3 \ I CH-R2 VIII R I / N - CO - NH'' N / U i 3 •5 3 R - Rd !! " 1 i 6881 6 7 5 12 3 4 5 3 väri R , R , R och R betecknar samma som ovan, och R är en 6 3 skyddsgrupp och R är lägre alkyl, aryl, lägre aralkyl eller en grupp med formeln -A-O-Y IX 5 3 där A är lägre alkylen och Y är en skyddsgrupp, eller R är väte 6 3 eller lägre alkyl och R är en grupp med ovan angivna formeln IX, 5 3 6 3 eller R° och R° bildar tillsammans med kväveatomen en 5-7-ledad, mättad, heterocyklisk ring, vilken som led i ringen innehaller en grupp >N-Z, där Z är en skyddsgrupp, eller f) ett bensodiazepinderivat med formeln R1 N— CO ] CH-R2 X L — A I / \ ·1·.\ p N CO - NH y'' ··" 4» \/ ,V Il I • 1 2 3 H 54 van R , R , R , R och A betecknar samma som ovan R är väte eller lägre alkyl och L är en avgäende grupp, omvandlas tili motsvarande hydroxi- eller acyloxiförening, eller g) ett bensodiazepinderivat med formeln R1 i i ^ I 1 \ o T HO ...A |j CH-R^ Ia 1. i / ‘N . _ CO _ NH/ - c_—. N R* A V pj