HU182499B - Process for preparing benzodiazepine derivatives - Google Patents
Process for preparing benzodiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU182499B HU182499B HU79HO2171A HUHO002171A HU182499B HU 182499 B HU182499 B HU 182499B HU 79HO2171 A HU79HO2171 A HU 79HO2171A HU HO002171 A HUHO002171 A HU HO002171A HU 182499 B HU182499 B HU 182499B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- fluorophenyl
- benzodiazepin
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 184
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 83
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 48
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 32
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 32
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 12
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- SFJNDPGNOSODSN-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dimethyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-3-(2-hydroxyethyl)urea Chemical compound C12=C(Cl)C(NC(=O)NCCO)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1Cl SFJNDPGNOSODSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHLQRCBQQCMEDF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-3-methylurea Chemical compound C12=C(Cl)C(NC(=O)NC)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F DHLQRCBQQCMEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- ACPRSYWZZHKABT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-3-(1-hydroxypropan-2-yl)urea Chemical compound C12=CC(NC(=O)NC(CO)C)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F ACPRSYWZZHKABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCWABEDMTARXGL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-3-methylurea Chemical compound C12=CC(NC(=O)NC)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F KCWABEDMTARXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVUUCJHMTUQYGY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-1-ethyl-1-methylurea Chemical compound C12=C(Cl)C(NC(=O)N(C)CC)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F HVUUCJHMTUQYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 368
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 58
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 54
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 47
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- LTCDLGUFORGHGY-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoflunitrazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(N)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F LTCDLGUFORGHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- NZOMAPGMBUKISS-UHFFFAOYSA-N 7-amino-6-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(N)C(Cl)=C2C=1C1=CC=CC=C1F NZOMAPGMBUKISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEBJBUWJWNNSAG-SNVBAGLBSA-N (3r)-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-7-nitro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@@H](C(N(C)C1=CC=C(C=C11)[N+]([O-])=O)=O)C)=C1C1=CC=CC=C1F VEBJBUWJWNNSAG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOEAIPZRKHTZAG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-3-(2-hydroxyethyl)urea Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(NC(=O)NCCO)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F ZOEAIPZRKHTZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- BBVGQWFDMHZJBO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-7-isocyanato-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(N=C=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F BBVGQWFDMHZJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYVVQGNRWLNURM-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1Cl OYVVQGNRWLNURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXLMSBUTQZBGRX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F GXLMSBUTQZBGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZEJOXOIBLBZYPI-SECBINFHSA-N (3r)-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@@H](C(NC1=CC=C(C=C11)[N+]([O-])=O)=O)C)=C1C1=CC=CC=C1F ZEJOXOIBLBZYPI-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- ZEJOXOIBLBZYPI-VIFPVBQESA-N (3s)-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(C=C11)[N+]([O-])=O)=O)C)=C1C1=CC=CC=C1F ZEJOXOIBLBZYPI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMHVBSNKLOEVPY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethyl]urea Chemical compound C1=C2C(C=3C(=CC=CC=3)F)=NCC(=O)N(C)C2=CC=C1NC(=O)N(CCOC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 SMHVBSNKLOEVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGPWCVRDZWYEC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[6-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]urea Chemical compound C12=C(Cl)C(NC(=O)NCCCC)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F XMGPWCVRDZWYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKJPRPFCJHMSU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C12=CC(NC(=O)N(C)C)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F ALKJPRPFCJHMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUMVUEOFKXRFBU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-1-methyl-7-nitro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DUMVUEOFKXRFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHLSVZAFAUFSFK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2NC(=O)C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1Cl IHLSVZAFAUFSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEBJBUWJWNNSAG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-7-nitro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F VEBJBUWJWNNSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRQAWUKZHQYAMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-7-nitro-3-propyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)C(=O)C(CCC)N=C1C1=CC=CC=C1F YRQAWUKZHQYAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCEFKSABZQWXLL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-7-nitro-3-propyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2NC(=O)C(CCC)N=C1C1=CC=CC=C1F WCEFKSABZQWXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFVSQIUNFXAMAP-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1Cl WFVSQIUNFXAMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HJJNNRNPEWJNSR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-chloro-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound ClC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HJJNNRNPEWJNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004027 organic amino compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- OFVBXCOYANJMRT-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)urea Chemical compound OCC(C)(C)NC(N)=O OFVBXCOYANJMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UJHSIDUUJPTLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FUADXEJBHCKVBN-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FUADXEJBHCKVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLMSBUTQZBGRX-SNVBAGLBSA-N (3r)-7-amino-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@@H](C(N(C)C1=CC=C(N)C=C11)=O)C)=C1C1=CC=CC=C1F GXLMSBUTQZBGRX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VEBJBUWJWNNSAG-JTQLQIEISA-N (3s)-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-7-nitro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(N(C)C1=CC=C(C=C11)[N+]([O-])=O)=O)C)=C1C1=CC=CC=C1F VEBJBUWJWNNSAG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GXLMSBUTQZBGRX-JTQLQIEISA-N (3s)-7-amino-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(N(C)C1=CC=C(N)C=C11)=O)C)=C1C1=CC=CC=C1F GXLMSBUTQZBGRX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- SYVVUBGFIZFTNW-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]urea Chemical compound C12=CC(NC(=O)N(CC)CC)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F SYVVUBGFIZFTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(N)=O YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical class S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDAQKATUCHNVTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]urea Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(NC(=O)NCCCl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F HDAQKATUCHNVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFSGBHZBSTXLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-bromo-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-3-(2-hydroxyethyl)urea Chemical compound C12=C(Br)C(NC(=O)NCCO)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F UZFSGBHZBSTXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYQZZTBZUFAZIB-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-3-(2-hydroxyethyl)urea Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(NC(=O)NCCO)C(Cl)=C2C=1C1=CC=CC=C1F IYQZZTBZUFAZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNMKTUKMYJGBM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-1-methylurea Chemical compound C12=CC(NC(=O)N(C)CC)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F ZTNMKTUKMYJGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYQGCPZKJEXGY-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]urea Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(NC(=O)NC(C)(C)C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F QSYQGCPZKJEXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQMTCSQWUYUML-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SZQMTCSQWUYUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYWMOZOCYAHNC-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYWMOZOCYAHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- VHEYHMGSWDZXEN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropylurea Chemical compound CC(O)CNC(N)=O VHEYHMGSWDZXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VATQAXFCLQBGQS-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(phenylmethoxyamino)butan-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ONCC(O)C(C)(C)C VATQAXFCLQBGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNJUTISUDVCPE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C12=C(Cl)C(NC(=O)N(CC)CC)=CC=C2N(C)C(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F HKNJUTISUDVCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYINQWDIOPIPIE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-7-nitro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1F FYINQWDIOPIPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDILNVFCLXJCGH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2NC(=O)C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1F SDILNVFCLXJCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBALTGLLXDAYLR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1,3-dimethyl-7-nitro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1Cl NBALTGLLXDAYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJOXOIBLBZYPI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2NC(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F ZEJOXOIBLBZYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBNMXMIKULVIY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-7-isocyanato-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N=C=O)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F MUBNMXMIKULVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXMMHAOBWPLFE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-7-isocyanato-1-methyl-3-propyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N=C=O)=CC=C2N(C)C(=O)C(CCC)N=C1C1=CC=CC=C1F GTXMMHAOBWPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDQJNVMYYMXOH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1F FZDQJNVMYYMXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNNXUZDUSYEBX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-3-propyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)C(=O)C(CCC)N=C1C1=CC=CC=C1F QQNNXUZDUSYEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUYCXYVWLFBHQE-UHFFFAOYSA-N 7-amino-6-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=C(Br)C2=C1N(C)C(=O)C(C)N=C2C1=CC=CC=C1Cl IUYCXYVWLFBHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJZULBMKXROFO-UHFFFAOYSA-N 7-amino-6-bromo-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=C(Br)C2=C1N(C)C(=O)C(C)N=C2C1=CC=CC=C1F CSJZULBMKXROFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODSLMNOGKMHSI-UHFFFAOYSA-N 7-amino-6-chloro-3-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=C(Cl)C(N)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1F LODSLMNOGKMHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOQZUZXFOAWHW-UHFFFAOYSA-N 7-amino-6-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dimethyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=C(Cl)C(N)=CC=C2N(C)C(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1Cl ROOQZUZXFOAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JHENKVRHQUHEMV-UHFFFAOYSA-M C(C)#N.[K+].C(C)(=O)[O-] Chemical compound C(C)#N.[K+].C(C)(=O)[O-] JHENKVRHQUHEMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QATRJIDEPAWGFS-UHFFFAOYSA-N CCC1CN(C2=C(C(=C(C=C2)N)Br)C(=N1)C3=CC=CC=C3Cl)C Chemical compound CCC1CN(C2=C(C(=C(C=C2)N)Br)C(=N1)C3=CC=CC=C3Cl)C QATRJIDEPAWGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- HRJCBURYFLMQAI-SNVBAGLBSA-N C[C@@H]1CN(C2=C(C(=C(C=C2)N)Cl)C(=N1)C3=CC=CC=C3F)C Chemical compound C[C@@H]1CN(C2=C(C(=C(C=C2)N)Cl)C(=N1)C3=CC=CC=C3F)C HRJCBURYFLMQAI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GALVIJWVCZTCEX-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=NCC(N(C2=C1C=C(C=C2)N=C=O)C)=O.NC=2C=CC1=C(C(=NCC(N1C)=O)C1=C(C=CC=C1)F)C2 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=NCC(N(C2=C1C=C(C=C2)N=C=O)C)=O.NC=2C=CC1=C(C(=NCC(N1C)=O)C1=C(C=CC=C1)F)C2 GALVIJWVCZTCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBSVYZMOJXQJU-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCO Chemical compound [Na].CCCO RZBSVYZMOJXQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000689 aminoacylating effect Effects 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FFBZKUHRIXKOSY-UHFFFAOYSA-N aziridine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC1 FFBZKUHRIXKOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- APNJRYFDBSBWAV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-2-carbonochloridoylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(Cl)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 APNJRYFDBSBWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRKTNSKOHZHCM-QMMMGPOBSA-N benzyl n-[(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KQRKTNSKOHZHCM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SQKFWZPXZMZLSL-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-7-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound ClC1=C2C(C=3C(=CC=CC=3)F)=NCC(=O)N(C)C2=CC=C1NC(=O)N1CCOCC1 SQKFWZPXZMZLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékok (mely képletben 5
R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és 10 R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
R6 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú hidroxialkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport, vagy 15
R5 hidrogénatomot és R6 fenil- vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, aholis a két utóbbi csoportban levő fenil-gyűrű adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal mono-szubsztitu- 20 álva lehet; vagy
R5 és R6 szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú gyűrű esetében — adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy 25 =N—R’ csoportot tartalmazhat gyűrű-tagként- ahol R’ hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel) előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű 30 182499 vegyületet egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk; vagy egy (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk; vagy egy (V) általános képletű vegyületet az aminocsoporton acilezünk; vagy egy védett (I) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy egy R’ helyén levő hidroxialkil-csoportot aciloxicsoporttá alakítunk; vagy egy (Ib) általános képletű vegyületben levő aziridin-gyűrűt hidrolitikus úton felnyitunk (mely képletekben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott).
Az (I) általános képletű új vegyületek a gyógyágyászatban aldoszteron-antagonista és koleszterin intesztinális reszorpció gátló hatásuk révén alkalmazhatók.
Találmányuk új benzodiazepin-származókok előállítására vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítására, (mely képletben
R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelent ése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
R® jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú hidroxialkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport, vagy
R5 hidrogénatomot és R® fenil- vagy fenil- (kis szénatomszámúj-alkil-csoportot jelent, aholis a két utóbbi csoportban levő fenil-gyűrű adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal mono-szubsztituálva lehet ; vagy
R® és R® a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú gyűrű esetében — adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy =N—R7 csoportot tartalmazhat gyűrű-tagként- ahol R7 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel)
Találmányunk az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok, továbbá egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban, például kis szénatomszámú hidroxialkilcsoport stb. — egyenes — vagy elágazóláncú, telített 1—7, előnyösen 1—4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier-butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú hidroxialkil-csoport” például
2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-2-propil-csoport, stb. lehet. Az aciloxialkil-csoportok aciloxi-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportok lehetnek, és elsősorban kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportok jöhetnek tekintetbe (például kis szénatomszámú acetoxi-alkil-csoportok, mint például 2-acetoxi-etil-csoport). A fenil- és fenil(-kis szénatomszámú-alkil-csoport fenil-gyűrűje adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesítve lehet, (például p-klór-fenil vagy metoxi-fenil-csoport stb.). A fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport pl. benzilcsoport lehet.
Amennyiben R® és R® a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6 tagú heterociklust képez, ez elsősorban aziridin-, pirrolidin-, N-metil-piperazin-, tiazolidin-, morfolin- vagy tiomorfolin-gyűrű lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok.R3 előnyösen fluoratomot és R4 hidrogén- vagy klóratomot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
1. [5-(o-f luor-f enil)-2,3-dihidro- l-metil-2-οχο-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamid; l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-l-metil-etil)-karbamid; N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazephin-7-il]-l-pirrolidin-karboxamid; 1- [6-klór-5-(o-fluor-f enil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karmamid; l-n-butil-3- [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid ;3. [6-klór-5-(o-f lour-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-etil-l-metil-karbamid; l-tercier-butiI-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazepin-7-ilj-karbamid; l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]3-(p-metoxi-fenil)-karba' mid;
l-benzil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid;
3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l,l-dimetil-karbamid;
l-etil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-7-il j-metil-karbamid; N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamid; ]-[6-klór-5-)o-flnor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-7-il ]-3-etil-karbamid; l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil-)-karbamid és
3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l,l-dietil-karbamid.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
») valamely (II) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) egy (III) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R® és R® jelentése a fent megadott); vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4, R® és R® jelentése a fent megadott) ciklizálunk; vagy <0 valamely (V) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű halogeniddel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és R51 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R®1 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport, vagy R®1 és R61 a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—7-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5 tagú gyűrű esetében — adott esetben oxigénatomot, kénatomot vagy egy = NR71 általános képletű csoportot tartalmazhat, további gyűrűtagként — ahol R71 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport); vagy d) valamely (V) általános képletű benzodiazepin-származékot egy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatunk (mely képletben R32 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú aciloxialkil aril- vagy kis szénatomszámú aralkil-csoport); vagy e) egy (VIII) általános képletű benzodiazepin-származékból (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott; R53 jelentése védő-csoport és R63 jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril-, kis széatomszámú aralkil-csoport vagy egy (IX) általános képletű csoport — ahol A jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport és Y jelentése védő-csoport, vagy R53 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport és R63 jelentése egy (IX) általános képletű csoport, vagy R53 és R63 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5—7-tagú heterociklust képeznek, amely adott esetben egy =N—Z általános képletű gyűrű-tagot tartalmazhat — ahol Z jelentése védő-csoport); a védő-csoportot vagy csoportokat eltávolítjuk; vagy
f) egy (X) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fent megadott és R54 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, és L jelentése kilépő csoport) a megfelelő hidroxi- vagy aciloxi-vegyületté alakítunk; vagy
g) egy (la) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3, R4, R54 és A jelentése a fent megadott) acilezünk; vagy h) egy (Ib) általános képletű benzodiazepin-származékban (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) az aziridin-gyűrűt hidrolitikusan felnyitjuk; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű benzodiazepin-származékot gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk.
Eljárásunk a) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű benzodiazepin-származékot egy (III) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot közvetlenül vagy röviddel a (III) általános képletű aminnal való reagáltatás előtt a továbbiakban ismertetésre kerülő módon állítjuk elő a megfelelő (V) általános képletű vegyületből és az ily módon keletkező (II) általános képletű vegyületet izolálás nélkül az előállításnál kapott oldatban reagáltatunk tovább.
A (II) általános képletű vegyületet tartalmazó oldathoz hozzáadjuk a (III) általános képletű ami4 no-vegyületet. Az amint oldatban vagy oldószer nélkül alkalmazhatjuk. Amennyiben a (III) általános képletű amino-vegyület szobahőmérsékleten gáz-halmazállapotú (például metilamin), úgy a gázt (II) általános képletű benzodiazepin-származék oldatába vezethetjük.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegybe előre bemérjük — célszerűen oldat alakjában — és ehhez adjuk a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot.
A (III) általános képletű amino-vegyületet sok esetben célszerűen feleslegben alkalmazhatjuk; ez akkor szükséges, ha az amin az izocianáttal reagálni képes egynél több nitrogénatomot tartalmaz (például piperazin esetében).
A reakciónál oldószerként az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószereket alkalmazhatunk (például halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklóretánt, metilénkloridot, kloroformot, o-diklór-benzolt, stb.; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt, dietilénglikol-dimetilétert, stb.).
A (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon végezhetjük el. Megjegyezzük, hogy amennyiben a (III) általános képletű benzodiazepin-származék oldatát előre bemérjük, a (III) általános képletű amint rövid időn belül kell hozzáadni, míg fordított esetben — azaz amennyiben a (II) általános képletű benzodiazepin-származék oldatát adjuk a (III) általános képletű aminhoz — az adagolási sebesség nem játszik jelentősebb szerepet.
Eljárásunk b) változata szerint egy (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk. A reakció könnyen lejátszódik. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IV) általános képletű vegyületet hosszabb időn át állni hagyjuk és/vagy a gyűrűzárást melegítéssel gyorsítjuk. A reakciót semleges, lúgos vagy savas közegben végezhetjük el, előnyösen lúgos közegben dolgozhatunk. A ciklizálást célszerűen iners oldószerben (például szénhidrogének mint például benzol, toluol, stb.; klórozott szénhidrogének, például kloroform, metilén-klorid, stb.; éterek például dioxán, stb.) végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és körülbelül ISO °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, természetesen az alkalmazott oldószer forráspontjától függően.
A (IV) általános képletű vegyületeket nem szükséges izolált formában felhasználni; egyes esetekben ez nem is lehetséges. A gyakorlatban a (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen izolálás nélkül, az előállításuknál képződő reakcióelegyben in situ ciklizálhatjuk.
Eljárásunk c) változata szerint egy (V) általános képletű benzodiazepin-származékot valamely (VI) általános képletű halogeniddel reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra például a szervetlen bázisokat (például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, stb.) vagy szerves bázisokat (például tercier amino-vegyületeket, például trietilamin, N-etil-diizopropdiamin, kinuklidin, stb.) alkalmazhatunk.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon végezhetjük el; a reakció lassan játszódik le és általánosan több napot vesz igénybe.
Eljárásunk d) változata szerint egy (V) általános képletű benzodiazepin-származékot valamely (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatunk. A reakciót általában iners szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogének, mint például inetilénklorid, diklóretán, kloroform, o-diklór-benzol, stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxietán, dietilénglikoldimetiléter, stb.) végezhetjük el. Egyes esetekben előnyösen dolgozhatunk katalitikus hatású kis mennyiségű bázis jelenlétében. E célra például tercier amino-vegyületeket (például trietil-amin, N-etil-diizopropilamin, kinuklidin, stb.) alkalmazhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, így szobahőmérsékleten ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten egyaránt dolgozhatunk (például a reakcióelegy forráspontján).
Eljárásunk e) változata szerint egy (VIII) általános képletű benzodiazepin-származékból a védő csoportot vagy védő-csoportokat eltávolítjuk. A nitrogénatomon lévő védő-csoport elsősorban egy acil-csoport lehet, éspedig könnyen lehasítható alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonil-csoport, különösen tercier butoxikarbonil-, benziloxikarbonilcsoport, továbbá könnyen lehasítható aralkil-csoport, például benzil-csoport lehet. Az oxigénatomon lévő védő-csoport elsősorban egy fent említett acil- vagy aralkil-csoport lehet, továbbá ketálvédőcsoportok (például tetrahidropiranil-, 2-metoxi-2-propil-, metoximetil-, β-metoxi-etoxi-metilcsoport, stb.) és könnyen lehasítható alkil-csoportok (például tercier butil-csoport vagy alkanoilcsoportok) is megemlíthetők.
A védő-csoportot vagy -csoportokat önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el a (VIII) általános képletű vegyületekből; a módszert természetesen az eltávolítandó védő-csoport jellegétől függően választjuk meg. Természetesen csak olyan módszerek jöhetnek tekintetbe, amelyek a’szóbanforgó csoport szelektív eltávolítását lehetővé teszik, anélkül, hogy a molekula más szerkezeti részeit károsítanák.
A fentiekben említett védő-csoportokat azok természetétől függően hidrogenolitikus és/vagy hidrolitikus úton hasíthatjuk le. így például a benziloxikarbonil- és tercier butoxikarbonil-csoportokat savas körülmények között szelektíven hasíthatjuk le. A reakciót például brómhidrogén és jégecet elegyével vagy bórtrifluoriddal vagy bórtribromiddal iners szerves oldószerben (például diklórmetán) végezhetjük el. A tercier butoxikarbonil-csoportot sósavval iners szerves oldószerben (például dioxán, tetrahidrofurán, stb.) vagy trifluorecetsavval hasíthatjuk le. A tetrahidropiranil-csoportot enyhén savas vizes közegben hasíthatjuk le (például híg vizes ásványi savval enyhe körülmények között történő kezeléssel). A tercier butil-csoport lehasítását például trifluorecetsavval végezhetjük el. A benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel — például palládium-szén katalizátor jelenlétében — hasíthatjuk le. Az acetil-csoportot enyhén lúgos körülmények között hasíthatjuk le. (Például nátriumalkoholátnak a megfelelő alkohollal képezett oldatával, mint például metanolos nátriumetiláttal.)
Eljárásunk f) változata szerint egy (X) általános képletű benzodiazepin-szánnazékot a megfelelő hidroxi- vagy aciloxi-vegyületté alakítunk. A (X) általános képletű vegyületekben lévő, L-lel jelölt védő-csoport halogénatom (például előnyösen klór-, bróm-, vagy jódatom) lehet, azonban minden további más ekvivalens védő-csoportot is jelenthet (például arilszulfoniloxi-csoportok, mint például toziloxi-csoport; alkilszulfoniloxi-csoportok, például meziloxi-csoport; kvaterner ammónium-csoportok, például trimetilammónium-csoport, stb.).
A (X) általános képletű vegyületeket víztartalmú rendszerben végrehajtott szolvolízissel alakíthatjuk a megfelelő hidroxil-származékokká. A reakciót célszerűen aromás szénhidrogén (például benzol) és víz elegyében, kvaterner ammóniumsó (például tetrabutil-ammóniumbromid) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
A (X) általános képletű vegyületeknek a megfelelő aciloxi-származékokká történő átalakítását a bevivendő aciloxi-csoportnak megfelelő szerves sav alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával történő reagáltatással végezhetjük, el E célra például kis szénatomszámú alkánkarbonsavak alkálifémsóit (például káliumacetát) alkalmazhatunk. A reakciót iners szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben (például dimetilformamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszforsavtriamid, stb.) végezhetjük el. Acetoxi-vegyületek előállítása esetén az oldószer szerepét a jégecet is betöltheti. Célszerűen alkalmazhatjuk a 18-korona-6 acetonitriles oldatát. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Eljárásunk g) változata szerint egy (la) általános képletű benzodiazepin-származékot acilezünk. A reakciót bármely alkalmas acilezőszerrel elvégezhetjük (például savanhidridek, mint például ecetsavanhidrid vagy savhalogenidek, például acetilklorid). A reakciókörülményeket a szakember a felhasznált acilezőszertől függően választhatja meg. így például szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten dolgozhatunk. Az acilezést az alkalmazott reakciókörülmények közötti iners oldószerben (például acetonitril, stb.; metilénklorid, diklóretán, stb.; tetrahidrofurán, dimetoxietán, stb.) végezhetjük el. A reakciót savmegkötőszer (például szervetlen bázisok mint például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, stb.; vagy szerves amino-vegyületek, például trietilamin, N-etil-diizopropilamin, kinuklidin, stb.) jelenlétében végezhetjük el.
Eljárásunk h) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (Ib) általános képletű vegyület aziridin-gyűrűjét hidrolitikus úton felnyitjuk. A reakciót savas körülmények között végezzük el, és csupán olyan 5 savak jöhetnek tekintetbe, amelyek anionja az aziridin-gyűrűvel nem reagál. A reakciót célszerűen az alkalmazott reakciókörülmények között iners szerves oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten végezhetjük el. Eljárhatunk például oly módon is, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet dioxánban vagy más hasonló oldószerben oldjuk kevés ásványi savat (például néhány csepp 25%-os kénsav) adunk hozzá és a reakeióelegyet nem túl hosszú ideig (például 15—30 percig) állni hagyjuk.
Eljárásunk i) változata szerint az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakítjuk. A savaddíciós sók előállítását önmagukban ismert módszerekkel végezzük el. A sóképzéshez szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, cifrát, acetát, szukcinát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát sókat állíthatunk elő).
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű benzodiazepin-származékokat — mint már említettük — a megfelelő (V) általános képletű benzodiazepin-származékokból foszgénnel állíthatjuk elő. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy elkészítjük foszgénnek az alkalmazott körülmények között inéra szerves oldószerrel képezett oldatát, majd hűtés közben hozzáadjuk a (V) általános képletű benzodiazepin-származék oldatát, a reakcióelegyet bizonyos ideig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ismét, lehűtjük és a kapott oldatot tercier szerves- amino-vegyület (például trietilamin) hozzáadásával a bázikusra, vagy legalább semlegesre állítjuk be. A (II) általános képletű benzodiazepin-szarmazékot tartalmazó oldatot a nedvesség kizárása mellett hidegen több órán át tárolhatjuk majd — a (II) általános képletű vegyület izolálása nélkül — alakíthatjuk tovább.
E vegyület-csoport előnyös képviselője az [5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát.
A (TV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ezen eljárások egy része az (I) általános képletű vegyületek előállítására fentiekben közölt módszerekkel analóg, másrészről a (VIII) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban kerül ismertetésre. A (IV) általános képletű vegyületek előállításához célszerűen a (XI) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk (mely képletben R3 és R‘ jelentése a fent megadott és R11 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport).
A (XI) általános képletű benzofenon-származékokat előbb például egy (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben Rn, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Y’ jelentése védőcsoport), majd — amennyiben a (XI) és (XII) általános képletű vegyületekben R11 hidrogénatomot képvisel — a nitrogénatomot alkilezzük, a nitrocsoportot amino-csoporttá redukáljuk, és — amenynyiben a (XI) és (XII) általános képletű vegyületekben R4 hidrogénatomot képvisel — a kapott amino-vegyületet kívánt esetben halogénezzük. A (XII) általános képletű vegyületekben Y’ helyén lévő védő-csoport elsősorban acil-csoport, előnyösen könnyen lehasítható alkoxikarbonilvagy aralkoxikarbonil-csoport, például benziloxikarbonil-csoport lehet. A (XII) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületekből célszerűen a megfelelő acilaminoalkanoil-halogenidekkel (például karbobenzoxiglicinklorid, karbobenzoxialaninklorid, karbobenzoxi-a-amino-vajsavklorid, stb.) állíthatjuk elő. Az N-alkilezést önmagukban ismert módszerekkel, például metiljodiddal, stb. bázis jelenlétében (például káliumkarbonát) a megfelelő reakciókörülmények között iners oldószerek (például aceton) jelenlétében végezhetjük el. A nitro-csoport amino-csoporttá történő redukcióját célszerűen ón(II)kloriddal stb. végezhetjük el. A 6-helyzetben helyettesítetlen 5amino-benzofenon-származékok fakultatív halogénezését célszerűen elemi halogénnel vizes savas oldatban végezhetjük el; savként előnyösen a beviendő halogenidnek megfelelő hidrogénhalogenidet alkalmazhatjuk.
Az ily módon kapott (XIII) általános képletű 5-amino-benzofenon-származékokat (ahol R1, R2, R3 ,R4 és Y’ jelentése a fent megadott) ezután a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk (mely képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és Y’ jelentése a fent megadott). Ezt például oly módon végezhetjük el, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon egy (VI) általános képletű halogeniddel vagy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk vagy egy (XIII) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon — a megfelelő izocianáttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet egy (III) általános képletű amino-vegyülettel hozzuk reakcióba — utóbbi eljárást a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon hajthatjuk végre.
A (XIV) általános képletű vegyületeket az Y’ védő-csoport lehasításával a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R1, R2, R3, R4, R”, L, A és Y’ jelentése a fent megadott) ; a reakciót a (X) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán ismertetésre kerülő módszerrel analóg módon végezhetjük el. A kapott (XV) általános képletű vegyületet a megfelelő hidroxi- vagy aciloxi-származékká alakítjuk a (X) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon. Az Y’ védő-csoport lehasítása útján a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XlVa) általános képletű vegyületté alakítunk, (mely képletben R1, R2, R3, R4, R54 és A és Y’ jelentése a fent megadott), majd acilezéssel (a reakciót az (I) általános képletű vegyületeknek az (la) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon végezhetjük el) és az Y’ védő-csoport lehasításával a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk.
-611
Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyiiletet egy (XIV) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R1, R2, R3, R4, RM, R33 és Y’ jelentése a fent megadott — a reakciót a (VIII) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el. A (XVI) általános képletű vegyületeket oly módon alakíthatjuk a kívánt (IV) általános képletű vegyületekké, hogy az Y’ védő-csoportot és a többi védőcsoportot — előzetes vagy külön munkamenetben — lehasítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű nitro-benzofenon-származékot egy (XVII) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R3, R4, R11 és Y’ jelentése a fent megadott), majd — amennyiben R11 hidrogénatomot képvisel — a nitrogénatomot alkilezzük, majd a nitro-csoportot redukáljuk és egy 6-helvzetben helyettesítetlen, 5-amino-benzofenon-származékot kívánt esetben halogénezünk. Az ily módon kapott vegyületek a (XVIII) általános képletnek megfelelően (mely képletben R1, R3, R4 és Y’ jelentése a fent megadott).
A (XVIII) általános képletű vegyületeket ezután egy (XIX) vagy (XIX’) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R1, R3, R4, R61, R61, R'i2 és Y’ jelentése a fent megadott), például oly módon, hogy egy (VI) általános képletű halogeniddel, illetve egy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltat juk az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegylilétekből történő előállításával analóg módon. Eljárhatunk oly módon, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet a megfelelő izocanáttá alakítjuk a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon, majd a kapott izocianátot egy (XX) vagy (XX)’ általános képletű amino-vegyülettel reagáltatjuk (ahol RS1, Rel és R62 jelentése a fent megadott); utóbbi reakciót az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon végezhetjük el. A (XIX), illetve (XIX)’ általános képletű vegyületeket az Y’ védő-csoport lehasításával a (XXI), illetve (XXI)’ általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (mely képletekben R1, R3, R4, R51, R62 és R61 jelentése a fent megadott).
A (XXI) illetve (XXI’) általános képletű vegyületeket különböző önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületekké, például a megfelelő a-halogénalkanoilhalogeniddel történő reagáltatással, a kapott vegyület ammóniával való kezelésével, a nitrogénatomon megfelelő védő-csoportot hordozó megfelelő a-amino-acilezőszerrel történő kezeléssel (például a megfelelő a-benziloxikarbonilaminoalkanoil-halogeniddel, például karbobenzoxiglicinkloriddal), majd a védő-csoport lehasításával, a megfelelő a-azido-alkanoil-származékká (például azidoacetil-származék) történő átalakítással, majd redukcióval, stb.
A (XVIII) általános képletű vegyületeket továbbá a (XXII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (mely képletben R1, R3, R4, R53, R63 és Y’ jelentése a fent megadott). A reakciót például a (XIII) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el. Ezután az Y’ védő-csoportot eltávolítjuk; a (XXII) általános képletű vegyületeknek természetesen olyan Y’ védő-csoportokat kell tartalmazniok, hogy ezek a molekulában lévő egyéb védő-csoport vagy -csoportok eltávolítása nélkül lehasíthatók legyenek. A kapott vegyületet önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk; a (XII) általános képletű vegyületeknek a (XI) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon. A (XVI) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű vegyületekké történő átalakítását már a fentiekben ismertettük.
A (IV) általános képletű vegyületek izolálása — mint már említettük — nem szükséges és egyes esetekben nem is lehetséges. Gyakran oly módon járhatunk el célszerűen, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket izolálás nélkül közvetlenül ciklizáljuk.
A (IV) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi; e vegyületek előnyös képviselője az
N-hidroxietil-N’-[3-(o-fluor-benzoíl)-(4-glicilamino)-fenilj-karbamid.
Az (V) általános képletű vegyületek ismert vegyület-csoportokhoz tartoznak és különböző képviselőiket az irodalomban le is írták. A ténylegesen le nem írt (V) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a szakember számára jólismert módszerekkel állíthatjuk elő. Célszerűen a (XXIII) általános képletű vegyületekből indulhatunk ki (ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott). A (XXIII) általános képletű vegyületek szintén ismert vegyület-csoport tagjai és egyes képviselőiket az irodalomban le is írták. A ténylegesen le nem írt (XXIII) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, melyek a leírt (XXIII) általános képletű vegyületek készítésével analógak. A (XXIII) általános képletű vegyületek előállításának további részleteit a példákban ismertetjük.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket a nitro-csoport redukciójával alakíthatjuk az (V) általános képletű vegyületekké. A redukciót célszerűen ón(II)-kloriddaI, cinkkel vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Amennyiben a (XXIII) általános képletű vegyületekben R4 hidrogénatomot jelent és R4 helyén halogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a redukció után halogénezést kell elvégezni. A halogénezést célszerűen elemi halogénnel savas vizes oldatban végezhetjük el; savként előnyösen a beviendő halogénnek megfelelő hidrogénhalogenidet alkalmazhatunk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket a (II) vagy (V) általános képletű vegyületekből különböző ismert módszerekkel állíthatjuk elő, az adott módszert a jelenlévő védő-csoport vagy -csoportok és az előállítandó (VIII) általános képletű vegyületek figyelembevételével választjuk meg.
R53 helyén valamely védő-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek előállítása esetén az (V) általános képletű benzodiazepinszármazékot egy megfelelő karbamoilhalogeniddal 7
-713 reagáltatjuk. A reakciót az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VI) általános képletű vegyiiletekből történő előállításával analóg módon végezhetjük el.
Az R53 helyén hidrogénatomot és RG3 helyén egy 5 (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű vegyületek és izocianátok reakciójával állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VII) általános képletű vegyüle- 10 tekből történő előállításával analóg módon. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal reagáltatunk az (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyiiletekből törté- 15 nő előállításával analóg módon. Ügyelnünk kell arra, hogy ez esetben az Y helyén lévő védő-csoport nem lehet acil-csoport. Ezenkívül egy (Ib) általános képletű benzodiazepin-származék aziridingyűrűjét savas alkoholizissel (tercier butanollal, 20 benzilalkohollal, stb.) felnyithatjuk, mikoris R53 helyén hidrogénatomot és RG3 helyén 2-tercier butoxi-etil- vagy 2-benziloxi-etil-esoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk.
Az R53 helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot 25 és RC3 helyén (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet a a megfelelő karbamoilhalogeniddel reagáltatunk az (I) általános képletű vegyületeknek 30 az (V) és (VI) általános képletű vegyiiletekből történő előállításával analóg módon. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) és (III) általános 35 képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon; ez esetben az Y helyén levő védő-csoport nem lehet acil-csoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R53 és RS3 a szomszédos nitrogénatommal 40 együtt 5—7-tagú, gyűrűtagként egy =N—Z általános képletű csoportot tartalmazó heterociklust képez (ahol Z védő-csoportot jelent), oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű benzodiazepin-származékot a megfelelő karbamoil- 45 halogeniddel reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon, vagy egy (II) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal hozunk reakcióba az (I) általános 50 képletű vegyületeknek a (II) és (III) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon.
Megjegyezzük, hogy az R53 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot és 55 R63 helyén (IX) általános képletű csoportot — ahol Y jelentése kis szénatomszámú acil-csoport például acetil-csoport — tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket az (I) általános képlet magában foglalja; ezek olyan (I) általános képletű 60 vegyületek, amelyekben R5 hidrogénatomot egy kis szénatomszámú alkil-csopoitot és Rfi kis szénatomszámú aciloxialkil-csoportot (például acetoxialkilcsoportot) jelent. Az (I) általános képlet alá nem tartozó (VIII) általános képletű vegyületek (azaz 65 8
R53 helyén védő-csoportot és R63 helyén (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek, melyekben Y kis szénatomszámú acil-csoportot jelent) előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. E vegyületek közül azokat emeljük ki, amelyekben R1 metil-csoportot, R2 hidrogénatomot, R3 fluoratomot, R4 hidrogénatomot, R53 hidrogénatomot vagy védő-csoportot és R63 egy (IX) általános képletű csoportot jelent, ahol A jelentése dimetilén-csoport — például l-(2-tereier butoxi-etil(-3- [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid.
A (X) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő az (V) általános képletű vegyületekből a megfelelő karbamoilkloriddal történő reagáltatással (az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon) vagy a megfelelő izocianáttal való reagáltatással (az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VII) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon.).
A (X) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi; előnyösek az R1 helyén metil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén fluoratomot, R4 helyén hidrogénatomot, R54 helyén hidrogénatomot és A helyén dimetilén-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek, például az l-(2-klór-etil)-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-IH-l,4-benzodiazepin-7-il ]-karbamid.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre egyáltalán nem, vagy csak gyenge hatást fejtenek ki, ugyanakkor kifejezetten aldoszteron-antagonista hatással rendelkeznek. Az aldoszteron-antagonista hatást — mint már említettük — a későbbiekben ismertetésre kerülő módon adrenalektomizált patkányokon igazoljuk.
Amennyiben adrenalektomizált patkányoknak aldoszteront adunk be, úgy — a kezeletlen állatokhoz viszonyítva — a nátriumkiválasztás kifejezett csökkenését (nátríum-retenció) és fokozott káliumkiválasztást (kálium-kiürítés), továbbá a kiválasztott vizelettérfogat csökkenését figyeljük meg. Az állatoknak az aldoszteron beadagolása előtt egy (I) általános képletű vegyületet adva — a csak aldoszteronnal kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva — a nátrium-kiválasztás kifejezett növekedését figyeljük meg (ez azt jelenti, hogy az aldoszteron által kifejtett nátrium-visszatartást antagonizálja), míg a kálium-kiválasztás és vizelet térfogat csupán kis mértékben változik.
A standard tesztet a következőképpen végezzük el:
Nőstény Holtzmann-patkányokat (150—180 g) a kísérlet megkezdése előtt 70—74 órán át bilaterálisán adrenalektomizáljuk. E kezelés után az állatok szokásos patkány-száraztápot és italként 0,9%-os nátriumklorid-oldatot kapnak. A kísérlet megkezdése előtt 16—17 órával az állatoktól a tápot megvonjuk, ugyanakkor ad libitum 0,9%-os nátriumklorid-oldatot kapnak inni. A kísérlet megkezdésekor az állatoknak az aldeszteron-antagonizmusra
-815 vizsgált teszt-vegyületet gyomorszondával beadjuk, majd az állatok 30 perc múlva szubkutáns injekció alakjában 4 mmg/kg aldoszteront kapnak. Az állatok húgyhólyagját 90 perc múlva óvatos szuprapubikus nyomással kiürítjük, majd az állatokat etetés és itatás nélkül egyenként nietabolizmus ketrecekbe helyezzük. Az állatok vizeletét 3 órán át összegyűjtjük, majd a húgyhólyagot ismét kiürítjük. A spontán ürített vizeletet és a kísérlet végén a húgyhólyag összenyomásával nyert maradék vizeletet beosztott centrifuga-üvegekbe gyűjtjük össze. A vizelet nátrium- és kálium-koncentrációját lángfotométerrel határozzuk meg.
Az alábbi táblázatban az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőivel kapott eredményeket foglaljuk össze. A táblázatban a tesztvegyületet, az adagolt dózist (mg/kg p. o.) és a 5 vizelet-térfogatnak, a nátrium-ürítésnek és a kálium-ürítésnek a kontrolihoz viszonyított százalékos változását tűntetjük fel. (Kontrollként a csak aldoszteronnal kezelt állatok szolgálnak.) A táblázat ezenkívül a vizsgált (I) általános képletű vegyiile10 tek toxicitási adatait tartalmazza DT<W mg/kg-ban egéren egyszeri orális adagolás mellett:
Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós
| B* | R2 | B3 | R4 | B3 B6 | Dózis mg/kg p.o. | Térfogat (Na+) (K+) %-ban a kontroll állatokra vonatkoztatva | DL 50 mg/kg p.o. | |||
| -ch3 | H— | F— | H— | —H | —CH3CH2OH | 0,1 | 85 | 247 | 121 | >5000 |
| —CHa | H— | F— | H— | —H | —ch3 | 3 | 95 | 182 | 84 | >5000 |
| —CHa | H— | F— | H— | —H | —t-C4H, | 10 | 105 | 234 | 70 | 600—1200 |
| 1 | 194 | 236 | 132 | |||||||
| —ch3 | H— | F— | Π— | —H | —ch/ch3/ | 10 | 200 | 452 | 129 | >5000 |
| /ch3oh | 1 | 73 | 127 | 80 | ||||||
| _ch3 | H— | F— | H— | —TI | —p—CHa0—CtH4 | 10 | 117 | 240 | 145 | >5000 |
| —ch3 | H— | F— | 11— | —H | —CH2CsH5 | 1 | 139 | 255 | 153 | >5000 |
| -ch3 | H— | F— | H— | - CHS | -ch3 | 10 | 102 | 190 | 91 | >5000 |
| -ch3 | H— | F— | H— | -ch3 | -C2Hs | 1 | 100 | 291 | 97 | >5000 |
| —ch3 | H— | F— | H— | -(CH,); | 2 | 10 | 129 | 237 | 108 | >5000 |
| 1 | 192 | 294 | 156 | >5000 | ||||||
| -ch3 | Ή— | F— | H— | -<CH,). | 1 | 1 | 184 | 308 | 112 | >5000 |
| -ch3 | H— | F— | Cl— | —H | -ch3 | 1 | 178 | 330 | 91 | 1250—2500 |
| —ch3 | H— | F— | Cl— | —H | -Cft | 10 | 156 | 271 | 149 | 2500—5000 |
| -ch3 | H— | F— | Cl— | —H | —n—C4H, | 1 | 175 | 380 | 104 | >5000 |
| —ch3 | H— | F— | Cl— | —II | —ch3ch3oh | 1 | 140 | 242 | 110 | >5000 |
| -ch3 | 11— | F— | Cl— | -CH3 | -C2Hs | 1 | 136 | 278 | 118 | 2500—5000 |
| -ch3 | H— | F— | Cl— | - CaH5 | -CaH5 | 10 | 124 | 236 | 110 | >5000 |
sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket orális (például tabletta, lakkal bevont tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (például kúp) vagy parenterális (például injekciós oldat) adagolásra alkalmas alakban formulázhatjuk.
A tabletták, lakkal bevont tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése során az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat iners, szervetlen vagy szerves gyógyszeripari excipiensekkel keverjük öszsze. Tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése során excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt, vagy származékait, talkumot, szterarinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk.
Lágyzselatinkapszulák készítése során cxeipicnsként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félig szilárd és folyékony poliolokat, stb. alkalmazhatunk, a hatóanyag tulajdonságaitól függően a lágyzselatinkapszulákhoz bizonyos esetekben nem szükséges excipienst adni.
Az oldatok és szirupok készítésénél például vizet, poliolokat, szaccaharózt, invertcukrot, glukózt, stb. alkalmazhatunk.
Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat, stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítése során excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat, stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények ezenkívül konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítő-, színező-, aroma-, ízanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is adhatunk.
A gyógyászati készítmények előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi és oly módon történhet, hogy egy (I) általános képletű benzoldiazepin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot iners gyógyászati hordozóanyagokkal, illetve excipiensekkel összekeverjük és gyógyászatilag felhasználható formába hozunk. Az ily módon előállított gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére és megelőzésére, különösen szívelégtelenség, hepatítikus aszcites, primer aldoszteronizmus és esszenciális hipertónia kezelésére és megelőzésre alkalmazhatjuk. A dózirozás tág határokon belül változhat és 9
-917 természetesen az adott eset körülményeitől függ.
A napi orális dózis általában körülbelül 20—1500 mg lehet.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek a koleszterin intesztinális reszorpcióját gátolják; olyan (I) általános képletű vegyiiletekről van szó, amelyekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott; R5 jelentése hidrogénatom és R9 jelentése legalább 2 szénatomos alkil-csoport vagy kis szénatomszámú hidroalkil-csoport; illetve R1, R2 l· és R3 jelentése a korábbiakban megadott; R4 jelentése halogénatom és R5 és R jelentése különkülön kis szénatomszámú alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—7-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú 1 gyűrű esetében — gyűrűtagként oxigén- vagy kénatomot vagy egy =NR7 általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol R7 jelentése a korábbiakban megadott. E vegyületek közül előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a R3 helyén fluor- vagy 21 klóratomot és R4 helyén halogénatomot, különösen klór- és igen előnyösen brómatomot tartalmazó származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös koleszterin intesztinális reszorpció 2 gátló hatással rendelkezik az l-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-1H-l,4-benzodiazepin-7-il ]-3-(2-hidroxietil)-karbamid.
Ez a vegyület egy asszimetriacentrumot tártál- 3 máz, és racém vagy optikailag aktív alakban lehet jelen. Ez természetesen valamennyi, asszimetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületre érvényes. Az egynél több asszimetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 3 különböző diasztereoizomer alakokban lehetnek jelen. Találmányunk az egy vagy több asszimetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek összes sztereoizomerjeinek, disztereomerkeverékeinek és racemátjainak előállítására kitér- 4 jed. Igényeljük továbbá a diasztereoizomer-keverékek szétválasztását és a racemátok rezolválását, amelyek önmagukban ismert módszerekkel hajthatók végre.
Az alábbi (I) általános képletű vegyületek is kü- 4 lönösen előnyös koleszterin intesztinális reszorpció gátló hatással rendelkeznek:
N-[6-klór-5-(o-fluor.-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-4-morfolino-karboxamid;
1- [6-hróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro—1,3-dimetil2- oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3--(2-hidroxi-etil)karbamid; és l-[6-klór-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-2H-l,4-henzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid.
A koleszterin intesztinális reszerpció gátló hatást az alábbi állatkísérlettel igazolhatjuk:
A teszt-vegyületet 6—6 normál nőstény Füllinsdorfer albínó patkányból (testsúly kb. 70 g) álló csoportok állatainak adjuk be gyomorszonda segítségével. Ezután közvetlenül az állatok nyelőszondán át rádióaktív koleszterint tartalmazó teszttápot kapnak.
Az állatok székletét három napon át összegyűjtjük, fagyasztva szárítjuk és pontjuk; a széklet aliquot mennyiségét a rádióaktivitás meghatározására elégetjük. A kezeletlen állatok a táplálékkal felvett rádióaktív koleszterin körülbelül 40—50%-át kiválasztják; ezt a kiválasztást „koleszterin kiválasztás”-nak (CHOREC) nevezzük és a kezeletlen állatokét önkényesen 100%-nak tekintjük. A koleszterin intesztinális reszorpcióját gátló vegyületekkel kezelt állatok nagyobb radoiaktív koleszterin kiválasztást mutatnak, mint a kezeletlen kontroll állatok. A kezelt állatok koleszterin kiválasztását (CHOREC) a kezeletlen állatok koleszterin kiválasztásának százalékában fejezzük ki.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Megadjuk a dózist (u. mól/kg p. o.) és a kapott koleszterin-kiválasztást (CHOREC) a kontroll állatok koleszterin kiválasztásának százalékában. A táblázat ezenkívül az (I) általános képletű teszt-vegyületek akut toxicitását tartalmazza, DL.50 mg/kg-ban egyszeri orális adagolás mellett egéren:
A fent említett, a koleszterin intesztinális reszorpcióját gátló (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a teroszklerózis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózirozás tág határok között változhat és természetesen mindig az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis álta-
| K1 | Ra | R® | R3 Rb l6 | DL 50 mg/kg p.o. | |||
| μηιόΐ/kg p.o. | CHOREC % | ||||||
| —CH, | —H | —F | —Cl | —(CH,),0(CH,), | 1000 | 186 | 1250—2500 |
| -CH, | -CH, | —Cl | —Cl | —H — CH,CH,0H | 1000 | 188 | >5000 |
| (rác.) | |||||||
| —CH, | —CH, | —Cl | —Br | —H —CH,CH,0H | 1000 | 187 | >5000 |
| (rác.) | 100 | 168 | |||||
| 30 | 157 | ||||||
| 10 | 150 | ||||||
| -CH, | -CH, | —F | —Br | —11 — CHaCH,OH | 1000 | 189 | >5000 |
| (rác.) | 300 | 169 | |||||
| 100 | 155 | ||||||
| 30 | 160 | ||||||
| 10 | 132 |
-1019
Iában körülbelül 10 mg és 3 g közötti érték, előnyösen körülbelül 100—500 mg.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) g (0,017 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 60 ml 1,2-diklór-etánban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Szulfonáló lombikban 2,5 g (0,025 mól) foszgént jéggel hűtött 1,2-diklór-etánban feloldunk. A forró diklóretános 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-oldatot jéghűtés és keverés közben olyan ütemben csepegtetjük hozzá, hogy a hőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jéggel körülbelül 10—25 °C-ra hűtjük és trietilaminnal meglúgosítjuk. A kapott diklóretános (5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-7-il) -izocianát -oldatot a nedvesség kizárása mellett több órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kapott izocianátot izonálás nélkül alakítjuk tovább.
b)
5,6 g (0,019 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból az a) bekezdés szerint előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát-oldatba fölös mennyiségű metilamingázt vezetünk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot metilénklorid és víz elegyében felvesszük, a metilón-kloridos oldatot elválasztjuk, vízzel többször mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 173 °C-on olvadó 1- [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil -karbamidot kapunk.
2. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4,2 g (0,015 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2-H -l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot fölös menynyiségű tercier butilaminnal elegyítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilénklroid és víz elegyében felvesszük, majd a metilénkloridos fázist vízzel többször mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilénkloridot ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (150 g SiOa) tisztítjuk (futtatóelegye: 40% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát elegy). A terméket etanol-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott l-tercier-butil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-karbamid 210 °C-on bomlás közben olvad.
3. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 5 g (0,018 mól)
7-amino-5-(o-f luor-f enil)-1,3-dihidro- l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 5 ml benzilaminnal elegyítünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd fél óra múlva bepároljuk, a maradékot metilénklorid és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyében felvesszük, a szerves fázis elválasztjuk, 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetátéter elegyből történő kristályosítás után 174— 178 °C-on olvadó l-benzil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]karbamidot kapunk.
4. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 6,7 g (0,024 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 8 ml metil-etil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és a maradékot metilénklorid-víz-olegyben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 165—168 °C olvadó 1 -etil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-diliidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-metil-karbamidot kapunk.
5. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,021 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot fölös mennyiségű etilénimin diklóretános oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 50 ml-re bepároljuk. A visszamaradó oldatot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk és etilacetáttal gyorsan eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 186—190 °C-on bomlás közben olvadó N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamidot kapunk.
6. példa
Az 1. péda a) bekezdése szerint 5 g (0,018 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános |(5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-izocianát-oldatot 4,2 ml pirrolidinnel elegyítünk, majd a reakcióelegyet 20 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és 10:1 arányú metilén-klorid-aceton eleggyel eluáljuk. Acetonos kristályosítás után 159—160 °C-on olvadó N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-οχο-ΙΗ- l,4-benzodiazepin-7-il ]- 1-pirrolidinkarboxamidot kapunk.
-1121
7. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 5 g (0,018 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-f enil) -2,3-dihidro-1 -metil-2-οχο- 1H-1,4benzodiazepin-7-il]-izocianát-oldatot 5 ml etanolaminnal elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú meíilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk. Acetonos kristályosítás után 156—160 °C-on bomlás közben olvadó l-[5-(o-fluor-fenil)2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk. Kitermelés: 4,9 g (75%: a két lépés, azaz izocianátképzés és az aminnal való reagáltatás összkitermelése).
8. példa
Az 1. példa szerinti a) bekezdés szerint 4 g (0,014 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított díklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH1.4- benzodiazepin-7-iI]-izocianát-oldatot 2,2 ml DL-alaninol és 50 ml 1,2-diklóretán oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegyet 20 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk és futtatószerként 4:1 arányú metilénklorid-aceton elegyet alkalmazunk. Acetonos kristályosítás után 165—168 °C-on bomlás közben olvadó racém — l-[5-(o-fluor-fenil)2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin7-il]-3-(2-hidroxi-l-metil-etil)-karbamidot kapunk.
9. példa
a) g (0,28 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodíazepin-2-ont 220 ml tömény sósavban oldunk és az oldaton—10 °C-on 4 óráig lassan klórgázt vezetünk át. A reakcióelegyet lassan jég és nátriumkarbonát elegyébe (250 g nátriumkarbonát vizes oldata) öntjük, majd metilénkloriddal extrabáljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 1,2 kg kovasavgélt tartalmazó oszlopon 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegygyel történő eluálással tisztítjuk, majd etilacetát, éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott
7-amino-6-klór-5-(o-fl uor-f enil) -1 -metil-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 240 °C-on olvad.
b)
Az 1. példa a) bekezdése szerint 10 g (0,031 mól)
7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatba fölös mennyiségű metilamin gázt vezetünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metilónklorid-víz elegyben oldjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk; eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 145—160 °C-on bomlás közben olvadó l-[6-klór12
5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamidot kapunk.
10. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,0126) mól
7-amíno-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot
2,5 ml n-butilamin és 40 ml 1,2-diklóretán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk; eluálószerként metilénkloridot, majd 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegyet alkalmazunk. A kapott l-butil-3- [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid kevés acetont tartalmazó éteres átkristályosítás után 196—198 °C-on olvad.
11. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,0126 mól)
7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot fölös mennyiségű dietilaminnal elegyítünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és eluálószerként metilénklorid-aceton elegyet alkalmazunk. Etilacetát és éter elegyéből történő kristályosítás után 190—191 °C-on olvadó
3-'f6-klór-5-(o-fluor-fenil-)2,3-dihidro-l-metil-2oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l,l-dietil-karbamidot kapunk.
12. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,019 mól)
7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianátoldatot 9 ml metil-etil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a diklóretános oldatot vízzel többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegyet alkalmazunk. Etilacetát éter elegyből történő átkristályosítás után 184—186 °C-on olvadó 3- [6-klór-5-(o-fluorfenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-etil-l-metil-karbamidot kapunk.
13. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,019 mól)
7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 10 ml etanol-amin és 30 ml 1,2-diklór-etán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot 250 g kovasavgélen tisztítjuk; eluálószerként 10:1 arányú metilénklorid-aceton elegyet alkalmazunk.
-1223
Etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 150—153 °C-on bomlás közben olvadó l-[6-klór5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk.
14. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól)
7-amino-6-klór-5- (o-f luor-f enil) -1,3-dihidro-l-me til-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,8 ml 2-metilaminoetanol és 50 ml diklóretán oldatához adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk; eluálószerként metilénkloridot, 3:1 arányú metilénklorid-acetát elegyet és 3:1 arányú metilénkloridaceton elegyet alkalmazunk. Acetonos kristályosítás után 218—220 °C-on olvadó 3-[6-klór-5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-(2-hidroxi-etil)-l-metil-karbamidot kapunk.
15. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól)
7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil) -1,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított [6klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 3 ml izopropilamin és 50 ml 1,2-diklóretán oldatához adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 260 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk metilénkloriddal és 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 130—140 °C-on olvadó l-[6-klór-5(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazcpin-7-il]-izopropil-karbamidot kapunk.
16. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól)
7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,5 ml tercier-butilamin és 50 ml 1,2-diklóretán oldatához adunk és a reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 240 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk metilénkloriddal, majd 3:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 206— 208 °C-on olvadó l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-me til-2-οχο- 1H- l,4-benzodiazepin-7-il ]3-tercier-butil-karbamidot kapunk.
17. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,019 mól)
7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 9 ml N-metil-piperazinnal elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk és 10:1 arányú metilénklorid-etanol eleggyel eluáljuk. Etilacetát, éter és n-hexán elegyéből való kristályosítás után kapott N-[6-klór-5-(o-fluorfenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-4-metil-l-piperazin-karboxamid 154 °Con bomlás közben olvad.
18. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 6,66 g (0,021 mól) 7-amino-6-klór- (o-f luor-f enil) -1, 3-dihidro- 1-met il2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 6,5 g p-klór-anilin és 50 ml 1,2-diklór-etán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, mikoris a reakciótermék részben kikristályosodik. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd jéggel lehűtjük, szűrjük és az oldhatatlan anyagot metilénklorid-etanol oldatban oldjuk, szűrjük és a szűrletet a kristályosodás megindulásáig bepároljuk. A kapott l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin7-il]-3-(p-klór-fenil)-karbamid 285 °C-on olvad.
19. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 8 g (0,028 mól) 7-amino-5-(o-fluor-feniI)-l,3-dihidro-l-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 5,5 g dietilamin és 60 ml acetonitril oldatához adjuk, majd a reakcióelegyet 20 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 400 g kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként 10:1 arányú metilénklorid-aceton elegyet alkalmazunk. A kapott l,l-dietil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid 138—139 °C-on olvad.
20. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4,2 g (0,015 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenÍl)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH1.4- benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 3,5 ml tiazolidinnel elegyítünk, majd a reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Metilénklorid-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 185 °C-on bomlás közben olvadó
N - [5-(o-f luor-f enil) -2,3-dihidro- l-metil-2-οχο-ΙΗl,4-benzodiazepin-7-il]-3-tiazolidin-karboxamidot kapunk.
21. példa
Az 1. bekezdés a) bekezdése szerint 4 g (0,014 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános
-1325 [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 3 ml 2-metilaminoetanol és 50 ml 1,2-diklóretán oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen tisztítjuk metilénkloriddal, majd 10:1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk. A kapott
3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lHl,4-benzodiazepin-7-il]-l-(2-hidroxi-etil)-l-metilkarbamid acetonos kristályosítás után 196—198 °C-on bomlás közben olvad.
22. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 12,5 g (0,044 mól)
7-amino-5-(o-fhior-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-feniI)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 8 g 3-amino1- propanol és 100 ml 1,2-diklór-etán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, bepároljuk és a maradékot 270 g kovasavgélen kromatografáljuk és acetonnal eluáljuk. Acetonos kristályosítás után 118—119 °C-on bomlás közben olvadó l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-mctil-2oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(3-hidroxipropil)-karbamidot kapunk.
23. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,014 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil) -1,3-dihidro-l-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,5 ml 2-amino-2-metil-l-propanol és 50 ml 1,2-diklór-etán oldathoz adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal, majd 1:1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 162—176 °C-on bomlás közben olvadó l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]3-(2-hidroxi-1,1-dimet il-etíl)-karbamidot kapunk.
24. példa
Az 1. példa a) bekezdése szerint 12,5 g (0,044 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 8 g 1-amino2- propanol és 100 ml 1,2-diklór-etán oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal, majd acetonnal eluáljuk. Ezt a műveletet etilacetátos eluálással megismételjük. Etilacetátos kristályosítás után 149—151 °C-on bomlás közben olvadó racém l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]3- (2-hidroxi-propil)-karbamidot kapunk.
25. példa
a) g karbobenzoxi-DL-alanint 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd jéghűtés közben g tionilkloriddal cseppenként elegyítjük és 40 percen át keverjük. Ezután gyorsan 50 g 2-amino-5nitro-2’-fluor-benzofenon és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékhoz jeget és 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott racém benzil-{l-[2-(ofluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil}-etil]-karbamátot nyerstermék alakjában közvetlenül továbbalakítjuk.
b) g (0,15 mól) fenti terméket 200 ml 30—33%os jégecetes hidrogénbromid-oldattal elegyítünk, majd a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük és éterrel 2-3-szor extraháljuk. A vizes oldatot jéggel hűtjük, szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk, majd a metilénkloridos extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 40 ml jégecettel és 400 ml toluollal elegyítjük, 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat metilénkloridban oldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazcpin-2-on etilacetát-petroléter elegyből történő kristályosítás után 230—234 °C-on olvad.
c) g (0,30 mól) racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 1 liter vízmentes acetonban oldunk, 60 g porított káliumkarbonátot és 43 g dimetilszulfátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és 48 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, jeges vízzel elegyítjük, metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott racém 5-(o-fluor-fenil)l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 154—156 °C-on olvad.
d) g (0,26 mól) racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 700 ml tömény sósavban oldunk, majd lassan 180 g ón(II)kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 15 perc múlva jéggel lehűtjük és forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot jeges vízben oldjuk, 200 g nátriumkarbonát és 1 liter víz oldatával lassan meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék etilacetátos kristályosítás után kapott racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 178—180 °C-on olvad.
-1427
e)
Az 1. példa a) bekezdése szerint 5 g (0,017 mól) racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános racém [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot jéghűtés közben gyorsan fölös mennyiségű metilamin gázzal elegyítünk, majd a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilén klorid-etilacetát eleggyel, majd etilacetáttal eluáljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 109—111 °C-on bomlás közben olvadó racém l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamidot kapunk.
26. példa
a)
120 g karbobenzoxi-L-alanint 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jéghűtés közben 70 g tionilkloridot csepegtetünk hozzá és 40 percen át jéghűtés közben keverjük. Ezután 100 g (0,38 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenon és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját csepegtetjük lassan hozzá, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot jéggel és 10%-os nátriumhidrogénkarbonáttal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kevés metilén-kloridban oldjuk és éterrel elegyítjük. A kapott termék az (S)-benzil{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamát. Metilénklorid-éter elegyből történő további átkristályosítás után 158—160 °C-on olvadó terméket kapunk, [a]2“ = —23,4° (c = 1%, metilénklorid). Az anyalúgokat 600 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. További mennyiségű olajos terméket kapunk.
b)
110 g (0,24 mól) (S)-benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamát 400 ml 30—33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal képezett oldatához 30 ml metilénkloridot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd bepároljuk, vízzel elegyítjük és éterrel 2—-3-szor extraháljuk. A vizes oldatot jéggel hűtjük, szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük, metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml jégecettel és 500 ml toluollal elegyítjük, 15—20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat metilénkloridban oldjuk és a kapott oldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 400 ml benzolban oldjuk és racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3tályosítjuk. A kapott (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihid-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnal beoltjuk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ekkor 2 g racemát kristályosán kiválik. Az anyalúgot bepároljuk és éterrel elegyítjük. Éteres kristályosítás után 130—134 °C-on olvadó (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, [a]2, = +377,2 °C (c = 1%, metilénklorid).
c)
57,5 g (0,18 mól) (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 600 ml vízmentes acetonban oldunk, majd 48 g porított káliumkarbonátot és 21 ml metiljodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot jeges vízzel elegyítjük és metilénkloriddal többször extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből krisro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
118—126 °C-on bomlás közben olvad; [a]2i = = +563,1° (c = 1%, metilénklorid).
d) g (S)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont részletekben 10 ml tömény sósavhoz adunk keverés és jéghűtés közben. A kapott oldathoz 0 °C-on lassan 2 g ón(II)kloridot adunk, majd jéghűtés közben 30 percen át keverjük, jeges nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk és metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 100—110 °C-on bomlás közben olvadó (S)-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 1 mól éterrel kristályosodik; [a]?2 = +77,1° (c = 1%, metilénklorid).
θ) g (0,011 mól) (S)-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont —10 °C-on 35 ml, jéggel hűtött tömény sósavban oldunk, majd 1 órán át —10 °C-on klórgázt vezetünk be. Ezután 0—5 °C-on magasvákuumcsapda és nátronmeszes torony felhasználásával finom vákuumban (1—2 Hgmm) bepároljuk. A maradékot jég és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat segítségével meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal, majd 20:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Ezt a műveletet 120 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon 20:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegygyel megismételjük. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 222—226 °C-on olvadó (S)-7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk; [α]2° = = +92° (c = 0,5%, metilénklorid).
f) g foszgén 20 ml, jéggel hűtött 1,2-diklór-etánnal képzett oldatát szulfonáló lombikba mérjük be.
-1529
Ezután 4 g (0,012 mól) (S)-7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dímetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 40 ml 1,2-diklór-etán oldatát csepegtetjük jeges hűtés és keverés közben hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő (S)-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot jéggel lehűtjük és 6 ml trietilaminnal lassan meglúgosítjuk. Ezután 2 ml 2-amino-etanol és 20 ml 1,2-diklór-etán oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal majd 20:1 arányú metilénklorid-etanol eleggyel eluáljuk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 147 °C felett bomlás közben olvadó (S)-l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etiI)-karbamidot kapunk, [a]f5 = +192,2° (c = 1%, dioxán).
27. példa
a)
A 26. példa a) bekezdésében ismertetett eljárásai analóg módon 120 g karbobenzoxi-D-alanin és 100 g (0,38 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenon reagáltatásával (R)-benzil{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamátot állítunk elő. A termék metilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után 158—160 °C-on olvad [a]2 D5 = = +16,5°.
b) g (0,19 mól) (R)-benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamátot a 26. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. A termék éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 130—140 °C-on olvad. [a]3° = —361,9° (c = 1%, metilónlklorid).
c)
44,6 g (0,14 mól) (R)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 26. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. A termék éter és hexán elegyéből történő kristályosítás után 120 °C-on olvad; [α]2“ = —540,7° (c = 1%, metilénklorid).
d) g (0,015 mól) (R)-5-(o-fluor-feniI)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 26. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 95—110 °C (bomlás, 1 mól kristályétert tartalmaz, éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után); [α]”8 = —78,4° (c =- 1%, metilénklorid).
e) g (0,027 mól) (R)-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból a 26. példa e) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 224—226 °C (éteres átkristályosítás után); [a]J2 = —95,4 ° (c = 1%, dioxánban).
f) g (0,012 mól) (R)-7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból kiindulva a 26. példa f) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lü-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxid-etil)-karbamidot állítunk elő, mely kevés etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 100 °C-on bomlás közben olvad; [·α]°2 = —188,8° (c = 1%, dioxánban).
28. példa
a) g karbobenzoxi-DL-a-amino-vajsavat és 54 g (0,21 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenont a 25. példa a) bekezdésében ismertetett eljárás szerint reagáltatjuk. A kapott racém benzil- {1-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil)-karbamoil]-propil}karbamát éteres kristályosítás után 135—136 °C-on olvad.
b) g (0,125 mól) racém benzil- {1 [-2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-propil-}karbamátból a 25. példa b) bekezdése szerinti módszerrel racém 3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely metilénkloridos kristályosítás után 260 °C-on bomlás közben olvad.
c) g (0,092 mól) racém-3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 200 ml vízmentes acetonban oldunk és 16 g porított káliumkarbonátot és 8 ml metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd egy óra múlva további 4 ml metiljodidot adunk hozzá, és újabb 2,5 órán át keverjük. Az oldhatatlan szervetlen sókat leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetát és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 175—176 °C-on olvadó racém 3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk,
d) g (0,012 mól) racém-3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból kiindulva a 25. példa d) bekezdésében ismertetett módon racém-3-etil-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-1631
180499
-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetátos kristályosítás után 185—186 °C-on olvad.
e)
9,3 g (0,03 mól) racém 7-amino-3-etil-5-(o-fluor-fenil-)l-,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 80 ml jégecetben oldunk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük, 5 g (1,62 ml) brómot csepegtetünk hozzá, és majd 10 percen át 10 °C-on keverjük és bepároljuk. A maradékot jég és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat. elegyével elegyítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Éteres kristályosítás után 248 °C-on olvadó racém 7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk.
f)
Az 1. példa a) bekezdése szerint 8,5 g (0,022 mól) racém 7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro- l-metiI-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból előállított racém- [7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro- 1-met il-2-οχο- 1H- l,4-benzodiazepin-7 -il]-izocianát-oldatot 8,5 ml 2-amino-etanol és 40 ml 1,2-diklór-etán oldatához adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 400 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és metilénklorid-aceton elegy gyei eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 218—222 °C-on olvadó racém l-[3-etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk.
29. példa
a) g (0,042 mól) racém 7-amino-3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2ont 70 ml tömény sósavban —10 °C-on oldjuk, majd addig vezetünk be —10 °C-on klórgázt, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás úton már nem kimutatható. A reakcióelegyet lassan jég és 10%-os nátriumkarbonát-oldat elegyével semlegesítjük, majd metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott racém 7-amino-3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 250 °C-on olvad.
b)
Az 1. példa a) bekezdése szerint 3,4 g (0,01 mól) racém 7-amino-3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított [3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il ]-izocianát oldatot 2 ml 2-amino-etanol és 50 ml 1,2-diklór-etán oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk.
A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel majd etilacetáttal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 243—244 °C-on olvadó racém-[3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil··
-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk.
30. példa
a)
19,7 g N-karbobenzoxi-DL-norleucint 200 ml vízmentes tetrahidrofuránból oldunk, majd jéghűtés közben 10 g tionilkloriddal elegyítjük és 1 órán át keverjük. A nyert oldathoz gyorsan 17 g (0,065 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenon és 130 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, majd szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd a maradékot jéggel és LO%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 450 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. Etanolos kristályosítás után 148— 150 °C-on olvadó racém benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbomoil]-butil}-karbamátot kapunk.
b)
24.5 g (0,05 mól) racém benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-butil}-karbamátot a 25. példa b) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on metilénklorid-etanol elegyből történő kristályosítás után 245—246 °C-on olvad.
c)
13.6 g (0,04 mól) racém-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont a 28. példa c) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém-5-(o-fluor-feniI)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on éter-petroléter elegyből történő kristályosítás után 128—130 °C-on olvad.
d)
11.7 g (0,033 mól) racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont a 25. példa d) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on éteres kristályosítás után 112—116 Cl-on olvad.
®)
Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól) racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított racém [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-3-propil-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2 ml 2-amino-etanol és 50 ml 1,2-diklór-etán oldathoz adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A ma17
-1733 radékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal majd 20:1 arányú metilénklorid-etanol eleggyel eluáljuk. A kapott racém l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-3-propil-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid etilacetát n-hexán elegyből történő kristályosítás után 105—110 °C-on bomlás közben olvad.
31. példa
a) g N-karbobenzoxi-DL-a-amino-vajsavból és 93 g (0,34 mól) 2-amino-5-nitro-2’-klór-benzofenonból a 30. példa a) bekezdése szerint racém benzil-{l-[2-(o-klór-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-propilj-karbamátot állítunk elő, mely éter és nhexán elegyéből történő kristályosítás után 142 °C-on olvad.
b) g (0,14 mól) racém benzil-{l-[2-(o-klór-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamiol]-propil}-karbamátot a 25. példa b) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém 3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on metilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után 242—243 °C-on olvad.
c)
46,9 g (0,14 mól) racém 3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont a 28. példa c) bekezdése szerint alakítunk tovább azzal a változtatással, hogy szobahőmérsékleten 16 órán át, majd 40 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A kapott racém 3-etiI-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on etilacetát és éter elegyéből történő kristályosítás után 161—162 °C-on olvad.
d)
1)7 g (0,021 mól) racém 3-etil-5-(o-klór-feníl)-l,3-dihidro- l-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 85 ml tömény sósavban oldunk, majd 18 g ón(II)kloriddal elegyítjük és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jég és nátriumkarbonát oldat elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után racém 7-amino-3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 198—199 °C.
e)
9,6 g (0,029 mól) racém 7-amino-3-etil-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml tömény hidrogénbromidban oldunk és 0—5 °C-on lassan 5,2 g (1,65 ml) brómmal elegyítjük, majd 1 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jég és nátriumkarbonát-oldat elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilénklorid, éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott racém-7-amino18
-3-etil-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metiI-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 251 °C-on bomlás közben olvad.
f) g (0,01 mól) racém 7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból az 1. példa a) bekezdése szerint előállított racém [3-etil-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,5 ml 2-amino-etanol és 50 ml
1,2-diklór-etán oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen előbb metilénkloriddal majd 10:1 arányú metilénkloridaceton eleggyel kromatografáljuk. Acetonos kristályosítás után 236—237 °C-on olvadó racém 1- [3-etil-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk.
32. példa
4,2 g (0,15 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 60 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendáljuk és 2,1 g porított káliumkarbonátot és 1,6 ml dimetilkarbamoilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 napon át 20°C-on keverjük, majd jég és víz elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer-háromszor mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etanolpetroléter elegyből történő kristályosítás után 3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l,l-dimetil-karbamidot kapunk, amely 0,5 mól etanollal kristályosodik és 97 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 3,9 g (70%).
33. példa
4,2 g (0,015 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk és 2,5 ml p-metoxi-fenil-izocianátot és 2 csepp trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd részben bepároljuk és etilacetáttal elegyítjük. A kristályosán kiváló
1- [5-(o-fluor-f enil)-2,3-dihidro- l-metil-2-οχο-1H-l,4-benzodiazepin-7-il]3-(p-metoxi-fenil)-karbamid 240 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 5,9 g (92%).
34. példa g (0,016 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 15 ml etilizocianáttal nitrogén-atmoszférában 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet metanol és jegesvíz elegyébe öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 155—160 °C-on bomlás
-1835 közben olvadó l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-etil-karbamidot kapunk.
35. példa g (0,018 mól) 7-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-(o-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 15 ml izopropilizocianáttal katalitikus mennyiség trietilamin jelenlétében 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mel- 10 lett forralunk. A reakcióelegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, mikoris a végtermék részben kikristályosodik. Az oldószert részben eltávolítjuk, a maradékot jéggel hűtjük és a kristályosán kiváló terméket leszűrjük. Metilénklorid-etilace- 15 tát elegyből történő átkristályosítás után 185—-188 °C-on bomlás közben olvadó 1] -5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-izopropil-karbamidot kapunk.
36. példa
11,1 g (0,03 mól) l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot 150 ml acetonitrilben 3,9 ml acetilkloriddal és 9 g porított káliumkarbonáttal 25 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet forgó bepárlóban bepároljuk és a maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és metilénklorid-etanol elegygyel eluáljuk. Etilacetátos kristályosítás után 196—198 °C-on olvadó 2-(3-‘[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidoj-etilacetátot kapunk.
Kitermelés: 5,0 g (40%).
37. példa a) g karbobenzoxi-glicin 1 liter vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát jéghűtés közben 20 ml tionilkloriddal elegyítjük, majd 1 órán át jeges hűtés közben keverjük. Ezután 50 g 2-amino-5nitro-2’-fluor-benzofenon 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan hozzá, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a mara- 45 dékot jéggel és 10%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal elegyítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátban forrón oldjuk, kissé bepároljuk és éterrel elegyítjük. Ily módon benzil-{[2-(o-fluorbenzoil)-4-nitro-fenol-karbamoil]-metil}-karbamátot kapunk. Az anyalúgokat 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és metilénkloriddal eluáljuk. így további mennyiségű fenti terméket kapunk.
b)
4,5 g (0,01 mól) benzil {[2-o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-metil}-karbamát 50 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához 4,5 g káliumkarbonátot (porított) és 2 ml metiljodidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és acetonnal mossuk. Az egyesített acetonos oldatokat bepároljuk, majd a maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és előbb 10:1, majd 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Éter-petroléter 5 elegyből történő kristályosítás után 112 °C-on olvadó benzil {[2- (o-fluor-benzoil) -4-nitro-f enil-me1 il-karbamoil]-metil}-karbamátot kapunk.
<·)
10,5 g (0,0225 mól) benzil{ [2-(o-fluor-benzoil)-4nitro-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamát 150 ml jégecettel képezett oldatához 23 g ón(II)klorid és 30 ml 1:1 arányú tömény sósav víz elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég-ammónia elegybe öntjük és etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és hepároljuk. A maradékot 350 g kovasavgélen kromatografáljuk és metilénklorid-etilacetát eleggyel 20 eluáljuk. Metilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után 83 °C-on olvadó benzil- {[4-amino2-(o-fluor-benzoil)-fenil-inetil-karbamoil]-metil}karbamátot kapunk.
d)
0,8 g (0,0018 mól) benzil {[4-amino-2-(o-fluorbenzoil)-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamát és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 0,2 ml klóretil-izocianátot adunk, majd a reakcióele30 gyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,1 ml klóretilizocianátot adunk hozzá és 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 70 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és 5% etilacetátot 35 tartalmazó metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott bsnzil{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2klór-etil)-karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamátot izolálás nélkül alakítjuk tovább. 40 e)
0,7 g nyers benzil {[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2klór-etil)-karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamát és 15 ml acetonitril oldatához 400 mg káliumacetátot és 700 mg 18-korona-6-t adunk, majd a reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, a maradékot víz-metilénklorid eleggyel kezeljük, és a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűr50 jük és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 3:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott benzil{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-acetoxi-etil) -karbamido/-fenil-metil-karbamoil ]-met il} 55 loirbamátot izolálás nélkül alakítjuk tovább.
f)
250 mg benzil-{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-acetoxi-eti])-karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-me60 til}-karbamát és 10 ml vízmentes metanol oldatához 50 mg nátriummetilátot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet kevés ecetsavval pufferoljuk. A reakcióelegyet jég éa 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyébe 65 öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A 19
-1937 szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Éter-etanol elegyből történő kristályosítás után 117—120 °C-on olvadó benzil-{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-hidroxi-etil)-karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamátot kapunk.
g)
200 mg (0,0004 mól) benzil{[2-(o-fluor-benzoil)4-/3- (2-hidroxi-etil) -karbam idő/-f enil-metil-karbamoil]-metil}-karbamátot 20 ml etanolban oldunk, 20 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és hidrogénnel szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 5 óra múlva a katalizátort leszűrjük, metilénkloriddal mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk. A kapott l-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepm-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid 156—160 °C-on bomlás közben olvad. A közbenső termékként keletkező N-hidroxietil-N’-[3-(o-fluorbenzoil)-(4-glicilamino-fenil]-karbamidot nem izoláljuk, e vegyület spontán ciklizálódik. Kitermelés: 120 mg (85%; két lépés, azaz a benziloxikarbonil-védőcsoport lehasítása és a gyűrűzárás összkitermelése).
38. példa
a) g (0,0023 mól) benzil{[4-amino-2-(o-fluor-benzoil) -f enil-metil-karbamoil ]-metil} -karbam át 100 ml 1,2-diklór-etánnal képezett oldatához 320 g porított káliumkarbonátot és 0,25 ml dimetilkarbamoilkloridot adunk. A reakcióelegyet 60 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízzel elegyítjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves oldatot vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumot magasvákuumban állandó súlyig szárítjuk. A kapott olajos benzil{[2-(o-fluorbenzoil)-4-/3-(2-dimetil)-karbamido/-fenil-metilkarbamoil]-metil}-karbamátot izolálás nélkül alakítjuk tovább.
b)
0,8 g benzil-{[2-(o-fluor-benzoil)-4-/3-(2-dimetil)karbamido/-fenil-metil-karbamoil]-metil}-karbamátot 5 ml 30—33%-os jégecetes hidrogénbromid oldatban oldunk, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék egy részét kovasavgélpreparatív lemezeken etilacetát-aceton eleggyel eluáljuk. Az ily módon kapott termék IR spektrum alapján a más módszerrel (32. példa) készített termékkel azonosnak bizonyult. így tehát 3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il ]-1,1-dimetil-karbamidot kapunk.
39. példa
a) g (0,0057 mól) N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamidnak 50 ml tercier butanollal képezett oldatához 3 ml 25%-os kénsavat adunk. Az elegyet 20 perc múlva 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal többszö’· extraháljuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Euilacetátos átkristályosítás után 177 °C-on olvadó l-(2-tercier-butoxi-etil)-3-[5-(o-fluorfenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot kapunk.
b) mg (0,12 millimól) l-(2-tercier-butoxi-etil)3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lHl,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot 1 ml trifluorecetsavban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10%-os nátriumkarbonát-oldatban felvesszük, metilénkloriddal és nagyon kevés metanollal extraháljuk, és a szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott termék IR spektrum alapján a más módszerrel (7. példa) előállított l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]3-(2-hidroxi-etil-karbamiddal azonosnak bizonyult. Kitermelés: 27 mg (62%).
40. példa g (0,0028 mól) N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamid 50 ml dioxánnal képezett oldatát néhány csepp 25%-os kénsavval megsavanyítjuk, majd ammóniával 20 pere múlva meglúgosítjuk és metilénkloriddal és nagyon kevés metanollal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük. A maradékot 80 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és acetonnal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után nyert termék a más módszerrel (7. példa) előállított l-[5-(o-fluor-fenil)2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamiddal azonosnak bizonyult. Kitermelés: o,8 g (76%).
41. példa
a)
4,2 g (0,015 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 80 nd vízmentes tetrahidrofuránban 3,5 ml klóretilizocianáttal és katalitikus mennyiségű trietilaminnal 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd gőzfürdőben bepároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott l-(2-klór-etil)-3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-7-il]-karbamid 240 °C-on bomlás közben olvad.
-2039
b)
760 mg (1,95 millimól) l-(2-klór-etil)-3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid és 15 ml acetonitril oldatához 200 mg káliumacetátot és 520 mg 18-korona-6-t adunk. A reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérséleten keverjük, bepároljuk és víz metilénklorid eleggyel elegyítjük, majd a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 70 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után nyert termék olvadáspont és keverék-olvadáspont alapján a más módszerrel (lásd 36. példa) előállított
2-{3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dibidro-l-metil-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-etilacetáttal azonosnak bizonyult. Kitermelés: 550 mg (68%).
42. példa
300 mg (0,73 millimól) 2-{3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il] karbamidoj-etilacetát 20 ml vízmentes metanollal képezett oldatához 500 mg nátriummetilátot adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet kevés ecetsavval pufferoljuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyével összekeverjük, majd a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk és a szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Acetonos kristályosítás után l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dibidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2hidroxi-etil)-karbamidot kapunk, mely IR spektrum alapján a más módszerrel (lásd 7. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult.
43. példa
a) g (0,016 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 11,1 ml klóretil-izocianátot és 1 ml trietilamint adunk, majd a reakcióelegyet 1 héten át szobahőmérsékleten keverjük és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 50 ml etanollal elegyítjük és bepároljuk; a maradékot metilénklorid-víz eleggyel kezeljük és metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 3:1 arányú metilénklorid-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott l-(2-klór-etil)-3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]karbamidot közvetlenül tovább alakítjuk.
b)
3,7 g l-(2-klór-etil)-3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3dihidro-l-metil-2-oxo-lII-l,4-benzodiazepm-7-il]karbamid 100 ml acetonitrillel képezett oldatához 1,83 g káliumacetátot és 4,21 g 18-crown-6-t adunk. A reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, majd víz-metilénklorid elegyet adunk hozzá és a vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 350 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etanol-óter elegyből történő kristályosítás után nyers 2-{3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidoj-etilacetátot kapunk.
44. példa
600 mg 2-{3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidrol-metil-2-oxo-lH-l,l-benzodiazepin-7-il]-karbamidoj-etilacetát és 35 ml vízmentes metanol oldatát 830 mg nátriummefciláttal elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet kevés ecetsavval pufferoljuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyével extraháljuk; a szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Etanol-éter elegyből történő kristályosítás után l-[6klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)karbamidot kapunk, amely olvadáspont, keverékolvadáspont és IR spektrum alapján a más módszerrel (13. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult.
45. példa
100 mg (0,26 millimól) l-(2-klór-etil)-3-[5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lII-l,4benzodiazepin-7-il]-karbamidot 6 ml benzol és 4 ml víz elegyében 150 mg tetrabutil-ammóniumbromiddal 16 órán át 80 °C-on keverünk. Á reakcióelegyet bcpároljuk és a maradékot nyomás alatt tartott oszlopon (0,2—0,4 atmoszféra nitrogén) 15 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—0,063 mm) kromatografáljuk és előbb etilacetáttal, majd 3% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk. A kapott nyerstermék l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot és poláros szennyezést tartalmaz.
A kapott nyersterméket (60 mg) metilénkloridvíz elegyben felvesszük, majd metilénkloriddal extraháljuk és a metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot nyomás alatt lévő oszlopon (0,2—0,4 atm. nitrogén) 15 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—0,063 mm) kromatografáljuk és vízmentes acetonnal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után a termék IR spektruma alapján a más módszerrel (7. példa) előállított l-[5-(o-fluor-feml)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lHl,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamiddal azonosnak bizonyult.
46. példa
a)
Az 1. példa a) bekezdése szerint 10,4 g (0,037 mól)
7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-flour-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH21
-2141
182 499 l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 9,1 g (0,044 mól) N-benzil-O-tercier butil-etanolamin és 90 ml diklóretán oldatával elegyítünk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 600 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk [futtatószer etilacetát), majd metilénklorid és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 1-benzil-l-(2-tercier-butoxi-etil)-3-[5-(o-fluor-fenil)2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin7-ilj-karbamid 82—86 °C-on olvad.
b)
200 mg (0,4 millimól) l-benzil-l-(2-tercier-butoxietil)-3-[5-(o- fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot 3 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatban 10 percen át melegítünk, majd 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és metilén-kloriddal többször extraháljuk; az extraktumot egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot nyomás alatt lévő oszlopon (0,2—0,4 atm. nitrogén) 15 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—0,06 mm) kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 196—198 °C-on olvadó 2- {3- [5-(o-fluor-f enil)-2,3-dihidro-l-metil-2oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-etilacetátot kapunk.
c) mg (0,048 millimól) 2-{3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidoj-etilacetátot 2 ml vízmentes metanolban oldunk és 13 mg nátrium-metiláttal 1 órán át 30—40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet néhány csepp jégecettel pufferoljuk, metilénkloriddal hígítjuk, 10%-os nátriumhidrogénkarbonáttal elegyítjük és metilénkloriddal többször extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid IR spektrum alapján a más módszerekkel (7. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult.
47. példa
1,5 g (0,003 mól) l-benzil-l-(2-tercier-butoxi-etil)-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot 15 ml48%os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, majd 10 percen át gőzfürdőn melegítjük, nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, kevés metanolt adunk hozzá és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot nyomás alatt lévő oszlopon (0,2—0,4 atm. nitrogén) 300 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—Ö,06 mm) kromatograf áljuk és acetonnal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil]-karbamidot kapunk, amely IR spektrum alapján a más módszerekkel (lásd 7. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult.
48. példa
a) g (0,116 mól) racém 5-(-o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 31. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetát-petroléter elegyből történő kristályosítás után 180—190 °C-on olvad.
b)
4,7 g (0,015 mól) racém 7-amino-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 31. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 254—256 °C-on bomlás közben olvad.
c) g (0,0076 mól) racém 7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-henzodiazepin-2-onból a 31. példa f) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém-l-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot állítunk elő, amely aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 204—206 °C-on bomlás közben olvad.
49. példa
a) g (0,045 mól) racém 7-amino-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2onból a 29. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-6-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítottunk elő, amely etilacetátos kristályosítás után 240—242 °C-on bomlás közben olvad.
b) g (0,02 mól) racém 7-amino-6-klór-5-(o-klór-f enil) -1,3-dihidro-l ,3-dimetil-2H- 1,4-benzodiaze pin-2-onból a 29. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém l-[6-klór-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot állítunk elő, amely acetonos kristályosítás után 233—236 °Con bomlás közben olvad.
50. példa
a) g (0,05 mól) 7-amino-5-(o-fluor-feniI)-l,3-dihidro-l, 3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 31. példa szerinti e) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-6-bróm-5-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,3-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 255 °C-on bomlás közben olvad.
-2243
b)
4,4 g (0,012 mól) racém 7-amino-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 31. példa f) bekezdésében ismerteti eljárással analóg módon racém-l-[6-bróm-5-(o-f luor-f enil) -2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot állítunk elő, amely aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 210—212 °C-on olvad.
51. példa g (0,019 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon N-metil-piperazin helyett morfolint alkalmazva
N-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-4-morfolin-karboxamidot állítunk elő, amely etilacetát-éter elegyből történő átkristályosítás után 126 °C-on olvad.
52. példa
Az alábbi gyógyászati készítmények előállításához hatóanyagként l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot alkalmazunk:
a) Tabletta Komponens tablettánként
Hatóanyag 200 mg
Mikroskristályos cellulóz 155 mg
Kukoricakeményítő 25 mg
Talkum 25 mg
Hidroxipropilmetilcellulóz 20 mg
425 mg
A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz felével összekeverjük és 10%-os izopropanol-metilénklorideleggyel képezett hidroxipropilmetiléncellulózos oldattal granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk és a többi segédanyaggal összekeverjük. Ezután présen 12 mm átmérőjű kereszttörőszegélylyel ellátott biplanáros tablettákká préseljük,
b) Kapszula Komponens kapszulánként
Hatóanyag 100,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Tecjukor 95,0 mg
Talkum 4,5 mg
Magnéziumsztearát 0,5 mg
220,0 mg
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és szitáljuk. Újabb elkeverés után a kapott kapszulatöltőmasszát teljesen automata kapszulatöltőgépen megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok (mely képletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;R3 jelentése halogénatom ésR4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport ésRe jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú hidroxialkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport vagyR5 hidrogénatomot és RG fenil- vagy fenil- (kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, aholis a két utóbbi csoportban levő fenil-gyűrű adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal mono-szubsztituálva lehet; vagyR5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú gyűrű esetében — adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy =N—R7 csoportot tartalmazhat gyűrű-tagként — ahol R7 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel) előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű benzodiazepinszármazékot (mely képletben R1, R2, R3 és R1 jelentése a fent megadott) egy (III) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott); vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4, R5 és Re jelentése a fent megadott) ciklizálunk; vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Re jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport vagy R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6 tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú gyűrű esetében — adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy í N—R7 csoportot tartalmazhat gyűrűtagként, ahol R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, és R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (V) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3, R4 jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű halogeniddal reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és R51 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R61 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport; vagy RS1 és Rel a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6 tagú heterociklust képeznek, mely legalább 5tagú gyűrű esetében, adott esetben oxigénatomot, kénatomot vagy egy NR71 általánosképletű csoportot tartalmazhat további gyűrűtagként — ahol R71 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport); vagyd) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú aciloxialkil-, fenil- vagy fenil- (kis szénatomszámú) -alkil-csoport és R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (V) általános képletű benzodiazepin-származékot egy (VII) általános képle23-2345 tű izocianáttal reagáltatunk (mely képletben 2 R02 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú aciloxi-alkil, fenil- vagy kis szénatomszámú fenil-alkilcsoport); vagye) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí- 5 3 tása esetén, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú hidroxialkil-, fenil- vagy fenil- (kis szénatomszámú) -alkil-csoport, vagy R5 kis szénatomszámú alkil- és R6 kis szénatom- 10 számú hidroxialkil-csoportot képvisel, vagy R5 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5—6-tagú, adott esetben gyűrűtagként egy bNH képletű csoportot tartalmazó heterociklust képeznek és R1, R2, R3 és R4 jelentése a 15 4 tárgyi körben megadott, egy (VIII) általános képletű benzodiazepin-származékból (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott; R53 jelentése védő-csoport és R83 jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-, kis 20 szénatomszámú fenil-alkilcsoport vagy egy (IX) általános képletű csoport — ahol A jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport és Y jelentése védő-csoport, vagy R53 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és 25 R63 jelentése egy (IX) általános képletű csoport vagy R53 és R63 a szomszédos nitrogén- 5 atommal együtt 5—6-tagú heterociklust képeznek, mely adott esetben egy —Z általános képletű gyűrűtagot tartalmazhat — ahol 30 Z jelentése védő-csoport) a védő-csoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk; vagyf) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R5 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R6 35 kis szénatomszámú hidroxialkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoportot jelent és R1,R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű benzodiazepinszarmazékot (mely képletben R1, R2, R3 és R4 40 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (X) általános képletű benzodiazepin-szarmazékot (mely képletben R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fent megadott és R5í jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és L je- 45 6 lentése kilépő csoport) a megfelelő hidroxi- vagy aciloxi-vegyületté alakítunk; vagyg) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és 50 R’ jelentése kis szénatomszámú aciloxialkilcsoport és R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (la) általános képletű benzodiazepin-szarmazékot (mely képletben 1 R1, R2, R3, R4, R54 és A jelentése a fent meg- 55 adott) acilezünk; vagyh) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 2-hidroxi-etil-csoport és R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben 60 megadott, egy (Ib) általános képletű benzodiazepin-származékban (mely képletben R^R2,R3 és R4 jelentése a fent megadott) az aziridin- 8 gyűrűt hidrolitikusan felnyitjuk.(Elsőbbség: 1979. június 6.) 65Az 1. igénypont szerint a)—g) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)Az 1. igénypont szerinti a)—h) eljárás vagy a
- 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén fluoratomot és R4 helyén hidrogén- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1, R5 és R6 jelentése az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1979. június 6.)Az 1. igénypont szerinti a), b), d)—f) és h) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R4 és R5 helyén hidrogénatomot és R8 helyén legalább két szénatomos kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy kis szénatomszámú hidroxialkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására —, ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1979. július 5.)Az 1. igénypont szerinti a)—f) és h) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R4 helyén halogénatomot és R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén legalább 2 szénatomos kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy kis szénatomszámú hidroxialkil-csoportot vagy Rs és R8 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy —NR5R8 helyén 3—6-tagú heterociklust — mely legalább 5-tagú gyűrű esetében — oxigénatomot, kénatomot vagy egy >NR7 csoportot tartalmazhat gyűrű-tagként — ahol R’ jelentése az 1. igénypontban megadott — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti — azzal j ellemez ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1979. július 5.)Az 1. igénypont szerinti a)—f) és h) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R4 helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1, R2, R3, R5 és R8 jelentése az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, hogy.a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1979. július 5.)Az 1. igénypont szerinti a)—f) és h) eljárás vagy a 4—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R3 helyén fluorvagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1, R2, R4, R5 és R8 jelentése az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1979. július 5.)Az 1. igénypont szerinti a), b), e) és f) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-me-2447-til-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etÍl)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)9. Az 1. igénypont szerinti a), b), d) és e) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamid előállítására, azzal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)10. Az 1. igénypont szerinti a), b), e) és f) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)11. Az 1. igénypont szerinti a)—c) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Ν'- [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-pirrolidin-karboxamid előállítására, azzal je 11 e m e zv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)12. Az 1. igénypont szerinti a), b), d) és e) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro- 1-metil-2-oxo- 1H- l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamid előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)13. Az 1. igénypont szerinti a), b), d) és e) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-n-butil-3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)14. Az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-1-etil-l-metil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1978. augusztus 11.)15. Az 1. igénypont szerinti a), b), e), f) és h) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a meg5 felelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. július 5.)16. Az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[6-kIór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-di10 hidro-1 -metil-2-οχο- 1H- l,4-benzodiazepin-7 -il]-4-morfolin-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1979. július 5.)15 17. Az 1. igénypont szerinti a), b), e), f) és h) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-oxo-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid20 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anjragokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. július 5.)18. Az 1. igénypont szerinti a), b), e), f) és h) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás25 foganatosítási módja 1- [6-klór-5-(o-klór-fenil)-2,3-di hidro-1,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.30 (Elsőbbség: 1979. július 5.)19. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen aldoszteron-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti elő35 állított (I) általános képletű benzodiazepinszármazékot (mely képletben R1, R2, R3, R4, R« és Re jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot incrs, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal össze40 keverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.(Elsőbség: 1978. augusztus 11.)20. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen a koleszterin intesztinális reszorpcióját gátló45 gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és50 R4, R8 és R6 jelentése a 4. vagy 5. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.55 (Elsőbbség: 1979. július 5.)8 db rajz
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH856378 | 1978-08-11 | ||
| CH527079 | 1979-06-06 | ||
| CH629679 | 1979-07-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182499B true HU182499B (en) | 1984-01-30 |
Family
ID=27175157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79HO2171A HU182499B (en) | 1978-08-11 | 1979-08-10 | Process for preparing benzodiazepine derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4281188A (hu) |
| EP (1) | EP0008421B1 (hu) |
| AR (1) | AR226541A1 (hu) |
| AU (1) | AU528800B2 (hu) |
| BR (1) | BR7905173A (hu) |
| CA (1) | CA1114373A (hu) |
| CU (1) | CU21116A (hu) |
| DD (1) | DD145533A5 (hu) |
| DE (1) | DE2966639D1 (hu) |
| DK (1) | DK336379A (hu) |
| FI (1) | FI68816C (hu) |
| GR (1) | GR72263B (hu) |
| HU (1) | HU182499B (hu) |
| IL (1) | IL57989A (hu) |
| MC (1) | MC1279A1 (hu) |
| NO (1) | NO792615L (hu) |
| NZ (1) | NZ191224A (hu) |
| PH (1) | PH16128A (hu) |
| PT (1) | PT70056A (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1157855A (en) * | 1980-07-31 | 1983-11-29 | Albert E. Fischli | Benzodiazepine derivatives |
| CA1163266A (en) * | 1980-07-31 | 1984-03-06 | Albert E. Fischli | Benzodiazepine derivatives |
| CA1202023A (en) * | 1982-01-19 | 1986-03-18 | Jean-Marie Cassal | Benzodiazepines |
| US5432700A (en) * | 1992-12-21 | 1995-07-11 | Ford Motor Company | Adaptive active vehicle suspension system |
| AU1512600A (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Process for producing cyclic amide compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3329701A (en) * | 1962-06-14 | 1967-07-04 | Hoffmann La Roche | Cyanobenzophenones |
| BE787117A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
| JPS5418269B2 (hu) * | 1972-07-20 | 1979-07-06 | ||
| JPS5084590A (hu) * | 1973-11-28 | 1975-07-08 | ||
| US4141895A (en) * | 1977-06-16 | 1979-02-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents |
-
1979
- 1979-07-23 CA CA332,382A patent/CA1114373A/en not_active Expired
- 1979-08-03 AU AU49569/79A patent/AU528800B2/en not_active Ceased
- 1979-08-06 NZ NZ191224A patent/NZ191224A/en unknown
- 1979-08-06 IL IL57989A patent/IL57989A/xx unknown
- 1979-08-07 MC MC791399A patent/MC1279A1/xx unknown
- 1979-08-09 GR GR59804A patent/GR72263B/el unknown
- 1979-08-09 FI FI792482A patent/FI68816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-10 PH PH22885A patent/PH16128A/en unknown
- 1979-08-10 DK DK336379A patent/DK336379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-10 HU HU79HO2171A patent/HU182499B/hu unknown
- 1979-08-10 DD DD79214920A patent/DD145533A5/de unknown
- 1979-08-10 PT PT70056A patent/PT70056A/pt unknown
- 1979-08-10 BR BR7905173A patent/BR7905173A/pt unknown
- 1979-08-10 DE DE7979102899T patent/DE2966639D1/de not_active Expired
- 1979-08-10 AR AR277682A patent/AR226541A1/es active
- 1979-08-10 EP EP79102899A patent/EP0008421B1/de not_active Expired
- 1979-08-10 NO NO792615A patent/NO792615L/no unknown
- 1979-08-11 CU CU7935123A patent/CU21116A/es unknown
-
1980
- 1980-09-11 US US06/186,051 patent/US4281188A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-11 US US06/186,061 patent/US4296031A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-11 US US06/186,094 patent/US4294758A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4296031A (en) | 1981-10-20 |
| BR7905173A (pt) | 1980-04-22 |
| NZ191224A (en) | 1984-07-06 |
| PT70056A (en) | 1979-09-01 |
| FI68816B (fi) | 1985-07-31 |
| DD145533A5 (de) | 1980-12-17 |
| MC1279A1 (fr) | 1980-05-23 |
| FI68816C (fi) | 1985-11-11 |
| EP0008421B1 (de) | 1984-02-08 |
| US4281188A (en) | 1981-07-28 |
| AR226541A1 (es) | 1982-07-30 |
| PH16128A (en) | 1983-07-08 |
| US4294758A (en) | 1981-10-13 |
| IL57989A (en) | 1982-11-30 |
| GR72263B (hu) | 1983-10-10 |
| EP0008421A3 (en) | 1980-05-28 |
| FI792482A (fi) | 1980-02-12 |
| CU21116A (es) | 1982-08-24 |
| DK336379A (da) | 1980-02-12 |
| DE2966639D1 (en) | 1984-03-15 |
| EP0008421A2 (de) | 1980-03-05 |
| NO792615L (no) | 1980-02-12 |
| AU528800B2 (en) | 1983-05-12 |
| IL57989A0 (en) | 1979-12-30 |
| CA1114373A (en) | 1981-12-15 |
| AU4956979A (en) | 1980-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4377522A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4327026A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4374773A (en) | Triazolo-benzodiazepine derivatives | |
| HU182499B (en) | Process for preparing benzodiazepine derivatives | |
| US4361511A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US4251443A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3520877A (en) | 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines | |
| US4299767A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3869448A (en) | 2-Lower alkylsulfinyl-1H-1,4-benzodiazepines | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3853953A (en) | Alkyl (n-phenylsulfonyloxy) carbamates | |
| US3580907A (en) | Morphanthridine derivatives | |
| US3997591A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
| US3450695A (en) | Benzodiazepine compounds and methods for their production | |
| US3696094A (en) | Benzodiazepinium salts and process for preparing the same | |
| US3772271A (en) | 1-acylamidoalkyl-benzodiazepin-2-ones | |
| US3649617A (en) | 2-substituted amino-5-phenyl-3h-1 4-benzodiazepines | |
| US4474777A (en) | Benzodiazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| US3954838A (en) | Process for preparing alkyl (n-phenylsulfonyloxy) carbamates | |
| US3922264A (en) | Production of benzodiazepine derivatives | |
| US4014916A (en) | Intermediates in the production of tricyclic benzodiazepines | |
| US4017531A (en) | Intermediates for the production of tricyclic benzodiazepines | |
| US4049666A (en) | Tricyclic benzodiazepines |