BG98881A

BG98881A - Производни на 1,5-бензодиазепина

Info

Publication number: BG98881A
Application number: BG98881A
Authority: BG
Inventors: Harry Finch; David Trist; Giorgio Tarzia; Aldo Feriani
Original assignee: Glaxo SpA
Current assignee: Glaxo SpA
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1994-06-27
Publication date: 1995-03-31
Also published as: RU2124009C1; US5580895A; NO305952B1; RO114128B1; ZA93375B; KR100263625B1; IL104447A; WO1993014074A1; US5637697A; JP3253723B2; PL175340B1; CN1074678A; PH30894A; CA2087672A1; HUT67375A; HU211295A9; CZ173694A3; CN1049217C; CA2087672C; AU661749B2

Abstract

Съединенията имат обща формула в която r1 е фенил, с3-7 циклоалкил, с7-11 мостов циклоалкил или с1-6алкил, като алкилният радикал може да бъде заместен с хидроксил, фенил, с1-6 алкоксикарбонил, с3-7 циклоалкил или с7-11 мостов циклоалкил; r2 представлява заместен или незаместен фенил, чиито заместители могат да бъдат 1 или 2 халогенниатома, с1-4 алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, с1-4 алкилтио или (сн2)nr4, катоr4 е хидроксил, с1-4 алкокси, (со2)r5 или nr6r7; r3 е фенил, заместен по избор с един или два халогенни атома; r5 представлява водород или с1-4 алкил; r6 и r7, независимо един от друг, представляват водород или с1-4 алкил; r8 е водороден или халогенен атом; м е 0, 1 или 2; n е 0 или 1, които са антагонисти на гастриновите и в-холецистокининовите рецептори.

Description

Изобретението се отнася до нови производни на 1,5диазепина, до метод за получаването им, до съдържащи ги фармацевтични състави и до използването им в медицината.

По-точно, изобретението се отнася до съединения, които са силни специфични антагонисти на гастрина и/или на холецистокинина (ССК).

И така, изобретението предлага съединения с обща формула (I)

където

R¹ представлява фенил, С_{3 7}циклоалкил, С₇._п мостов циклоалкил или С, _балкил, като алкилният радикал може да бъде заместен с хидроксил, фенил, С, ₆ал кокс и карбонил, С₃₇циклоал кил илиС₇₁₁мостов циклоалкил;

R² представлява заместен или незаместен фенил, чиито заместители могат да бъдат 1 или 2 халогенни атома, С14алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуоро мето кси, С1 4алкилтио или (CH2)nR⁴, като R⁴ е хидроксил, С14алкокси, (CO₂)R⁵Mnn NR⁶R⁷. R³e фенил, заместен по избор с един или с два халогенни атома; R⁵ представлява водород или С₁₄алкил;

R⁶ и R⁷ независимо един от друг представляват водород или С, алкил;

R⁸ представлява водороден или халогенен атом; m е 0, 1 или 2; η е 0 или 1, както и техни фармацевтично приемливи соли и солвати.

Очевидно е, че съединенията с формула (I) притежават поне един асиметричен въглероден атом (именно въглеродният атом на трета позиция в диазепиновия пръстен), поради което съединенията от изобретението включват всичките стереомери и техните смеси, в това число и рацемати.

Когато в съединенията с формула (I) като заместител или като част от заместваща група е използван „алкил“, има се предвид, че той може да бьде С₁₆алкил с права или с разклонена верига, включващ метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил или третичен бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, пхексил, 1,3-дим етил бутил, 3, З-д и метил бутил, 2,3-диметилбутил.

По отношение на групата R¹ означението „С_{3 7}циклоалкил“, като група или част от група, се отнася за моноциклична алкилна група, като циклопропилна, циклобутилна, цикломентилна, циклохексилна или цикпохептилна. Означението „С_,, мостов циклоалкил се отнася за групи като адамантилна, норборнанилна или норборненилна.

По отношение на групите R⁵, R⁶ и R⁷ означението „С₁₄алкил“ включва 3-4-циклоалкил (например цикпопропил или циклобутил), както и алкилна група с права или с разклонена верига съгласно дефинираното по-горе.

В дефиницията за съединението с формула (I) халогенът може да представлява флуорен, хлорен, бромен или йоден заместител.

Когато R² е фенилна група, заместена с единичен заместител, заместителят може да бъде на орто, на пара и найдобре - на мета позиция.

Когато R⁸ е халоген, за предпочитане е той да бъде хлор или флуор.

Когато m е 1 или 2, най-добре е халогенният атом (халогенните атоми), например хлор или флуор, да бъде (бъдат) на 7 и/или на 8 позиция.

Съединенията с формула (I) притежават поне един асиметричен въглероден атом (това е въглеродният атом, заемащ 3 позиция в диазепиновия пръстен), като особено предпочитани съединения от изобретението са тези, които имат относителната стереохимия, показана във формула (1а)

(la) 'W в която означената с плътна черта връзка означава, че групата лежи над равнината на диазепиновия пръстен, а означената с щрихи връзка означава, че групата лежи под равнината на диазепиновия пръстен.

Когато R¹ представлява алкилна група, заместена с хидроксилна група, за предпочитане е тя да бъде С₃₆алкилна група, заместена с хидроксилна група. Примерите за такива групи включват 2-хидроксипропилна, 2-хидрокси-З-метилбутилна и 2хидрокси-3,3-диметилбутилна, между които особено предпочитани са 2-хидрокси-З-метилбутилната и 2-хидрокси-3,3-диметилбутилната групи.

Когато R¹ представлява алкилна група, заместена с С_{3 7}циклоалкилна група, за предпочитане е тя да бъдеС_{2 3} алкилна група, например етилна или 1-метилетилна, заместена с С₃₆ циклоалкилна група, например циклопентилна.

Когато R¹ е алкилна група, заместена с С_{7 п}циклоалкилна група, тя може да бъде, например, адамантилна група като 1адамантил- или 2-адамантилна група или 2-норборнанилна група.

Когато R¹ е алкилна група, заместена с мостова С₇₁₁циклоалкилна група, за предпочитане е тя да бъде етилна група или още по-добре - метил на група, заместена с мостова С₇ циклоалкилна група. Примерите за подходящи мостови цикпоалкилни групи включват адамантилна, например 1-адамантилна, 2адамантилна, 2-норборнанилна или 5-норборненилна. Особено предпочитаният радикал R¹ представлява 1-адамантилметил.

Когато R¹ е алкил, заместен с фенил, той може да бъде, например, бензил илифенетил.

Когато R¹ е алкил, заместен с алкоксикарбонил, най-добре е той да бъде метил, заместен с алкоксикарбонил, например мето кс и карбон ил или t-бутоксикарбонил.

Един предпочитан клас съединения с формула (I) е класът, в който R¹ представлява фенил, адамантил, норборнанил, фенетил, С_{4 6}алкил, например n-бутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,3диметилбутил, 2,3-диметилбутил, С₄ ^идроксиалкил, например 2хидроксипропил, 2-хидрокси-З-метилбутил, 2-хидрокси-3,3-диметилбутил, С₁₂ алкил, заместен с мостова С₇₁₀циклоалкилна група, например 2-норборнанилметил, 5-норборненилметил, 2адамантилметил, 2-адамантилетил, 2-(1-адамантил)етил, 1-адамантилметил, алкоксикарбонилалкил, например метокси-карбонилметил, или t-бутоксикарбонилметил. или 2-циклопентил-етил.

Особено предпочитан клас съединения с формула (I) е този, в който R¹ е 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-хидрокси-Зметилбутил, 2-хидрокси-3,3-диметилбутил, 2-цикпопентилетил, 5норборненилметил, 1 -адамантилметил.

Друг предпочитан клас съединения с формула (I) е този, в който R² представлява фенил, заместен по избор с бром, хлор, флуор, метил, метокси, метилтио, трифлуор мето кси, циано, диметиламино или (CH2)nCO2R⁵, където R⁵ е водород или етил. Особено предпочитаният радикал R² представлява фенил, заместен по избор с метокси-, диметиламино-, циано-или метилтиогрупа, СО2Н или СО₂С₂Н₅.

Следващият предпочитан клас съединения с формула (I) е този, в който R² представлява фенил, незадължително моно или дизаместен с флуор, най-добре на орто- и/или на пара-позиция(и). Предпочитаният R³ представлява незаместен фенил или ортофлуорофенил.

Една предпочитана група съединения с формула (I) е групата, при която R¹ представлява С₄₆алкил, например , 3метилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-хидрокси-З-метилбутил, 2хидрокси-З.З-диметилбутил, 2-цикпопентилетил, 5-норборненил метил, 1-адамантилметил; R² представлява фенил, заместен по избор с метокси-, циано-, нитро-, карбоксилна, етоксикарбонилна, метилтио или диметилтио- група, като най-добре е заместителят да се намира на мета-1 -позиция; R³ представлява фенил или ортофлуорофенил; R⁶ представлява водород, хлор или флуор;

както и техни енантиомери и соли.

Особено предпочитана група съединения с формула (I) е тази, при която R¹ е З-метил бутил; R² е фенил, заместен по избор на мета-позиция с метилтио- или с диметиламино- група; R³ е фенил или орто-флуорфенил; R^e е водород, хлор или флуор и теО, 1 или 2.

Следващата много предпочитана група съединения с формула (I) е групата, в която R¹ представлява 1-адамантилметил, R² е фенил, заместен по избор на мета-позиция с метилна, метокси-, меетилтио-, нитро-, диметиламино-, етоксикарбонилна или карбоксилна група; R³ е фенил и R⁶ водород. Особено предпочитаните съединения от тази група са тези, при които R² е фенил, заместен по избор с диметиламино-, с етоксикарбонилна или с карбоксилна група.

Предпочитаните съединения съгласно изобретението включват:

Ν-φβΗππ-Ν’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(3-метил бутил )-5фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа;

N-[1 -(3,3-диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа;

N-фен ππ-Ν’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1-(3, З-д иметилбутил)-5фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа;

Н-фенил-Н^,-[2₁3₁4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(1 -ада мантил метил)5-фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа;

N-[2,4-flwoKCo-1 - (2-хидро кси-3 -метил бутил)-5-фен ил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа;

М-(3-диметиламинофенил)-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(3метилбутил)-5-(2-флуорофенил)-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа; М-[1-(1-адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-етоксикарбонилфенил)уреа; N-[1-(1 -а дамантил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-[3-(НяМ-диметиламино)фенил]уреа; N-[1-(1 -а дамантил метил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-карбоксифенил)уреа;

N-[1 -(1 - а дамантил метил-1 метил)-2,4-диоксо-7-флуоро-5(4флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’(З-диметиламино)фенилуреа, както и техните ( + ) енантиомери и соли.

Особено предпочитаните съединения съгласно изобретението включват:

N-[1-(1 -адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-карбоксифенил)уреа;

Ν-φθΗππ-Ν’-[2,3,4,5-тетрахидр о-2,4-д иоксо-1 - (3-метил бутил )-5фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа;

Н-(3-диметиламинофенил)-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-д иоксо-1 -(3метилбутил)-5-(2-флуорофенил)-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа; както и техните ( + ) енантиомери и соли.

Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (I) включват нормалните соли, поучени, например, от фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини, както и присъединителни кисели кватернерни амониеви соли. Примерите за подходящи соли включват хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, фосфати, нитрати, перхлориди, фумарати, ацетати, пропионати, сукцинати, гликолати, лактати, малеати, тарта рати, цитрати, палмоати, малонати, хидроксималеати, фенилацетати, глутамати, бензоати, салицилати, толуолсулфонати, метансулфонати, нафтален-2-сулфонати, бензенсулфонати и др. Други киселини като оксаловата, въпреки че сами по себе си са неприемливи във фармацевтично отношение, могат удачно да се използват за получаването на соли, приложими като междинни продукти при получаването на съединения съгласно изобретението и на техните фармацевтично приемливи соли.

Съединенията с формула (I), при които R⁵ представлява водород, могат да образувате подходящи катиони фармацевтично приемливи соли. Подходящите фармацевтично приемливи катиони включват тези на алкалните метали (например калиеви и натриеви) и на алкалоземните метали (например калциеви и магнезиеви).

Споменаваните по-надолу съединения съгласно изобретението включват както съединения с формула (I), така и техни фармацевтично приемливи соли и солвати.

Съединенията от изобретението са силни специфични антагонисти на гастрина и/или на холецистокинина (ССК). Действието на съединенията от изобретението като антагонисти на холецистокинина и особено на холецистокинин-В (ССК-В) рецепторите се демонстрира, например, чрез способността на съединенията да инхибират контрактивното действие на холецистокинин-4 (ССК-4) в присъствието на антагонист на холецистокинин-А (ССК-А) в изолиран от илеум на морско свинче лонгитудинален мускул-миентерик плексус.

Действието на съединенията от изобретението като антагонисти на гастрина се демонстрира, чрез способността им да инхибират стимулираната отпентагастрин киселинна секреция в изолирана от плъхове мукоза при използване на метода, описан от J.J. Reeves и R. Stables в J. Pharmac., 86, стр. 677-684, (1985).

Установено е също така, че съединенията от изобретението имат значително по-слаба активност върху рецепторите на холецистокинин-А в сравнение с тяхната активност върху рецепторите на гастрина и/или нахолецистокинин-В , което се демонстрира чрез тяхната способност да инхибират съкратителната активност на холецистокинин-8 в изолиран от илеум на морско свинче лонгитудинален мускул-миенгерикплексус.

Подготвянето и използването на изолирания от илеум на морско свинче лонгитудинален мускул-миентерик плексус е описано от К.Н Buchheitetal., Nauyn-Schmeideberg’s Arch. Pharmacol, 329, стр. 36-41 (1985) иотХ/.L Lucaites etal., Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703, (1991).

По-големият афинитет на съединенията от изобретението по отношение на рецептора нахолецистокинин-В в сравнение с рецептора на холецистокинин-А е установен чрез прилагане на анализите на рецепторните връзки на холецистокинина, описани от G Dal Fornos et al., J. Pharmacol. Exp. &Ther., 261, 1 056-1063, (1992).

Съединенията от изобретението са приложими за лечение w и/или предотвратяване на заболяванията при бозайници, и по специално при хора, когато е необходимо модифициране на действието на гастрина или на холецистокинина. Така съединенията от изобретението са полезни при лечение на заболявания на централната нервна система, в които участват гастрина и холецистокинина. Например, страхови заболявания (в това число състояние на паника, агорафобия, социална фобия, непреодолима натрапчивост, стресово състояние след травми и общи страхови заболявания), късна дискинезия, депресия, Паркинсонова болест или психози. Съединенията от изобретението са приложими и за лечение на стомашно-чревни заболявания, особено на тези, при които се изисква намаляване на стоматита киселинност. Тези заболявания включват пептична язва, рефлуксен езофагит и синдром на Zollinger Ellison. Те могат да бъдат ефективни също и при лечение на стомашно-чревните заболявания като синдром на чревна възбудимост, увеличена панкреасна секреция, остър панкреатит, нарушения в подвижността, хиперплазия, на антралните G клетки, фундална слузна хиперплазия или стомашно-чревни неоплазми. Съединенията могат да бъдат полезни и при лечението на лекарствената зависимост и злоупотребата с лекарства и абстиненция, синдром на Gilles de la Tourette или дисфункция на регулторната система на апетита; както и лечение на някои тумори на долната част на хранопровода, стомаха, червата и дебелото черво. Съединенията от изобретението са ефективни също и за директно предизвикване на аналгезия или за повишаване на опиатната или неопиатна косвена аналгезия, както и за анастезия или загуба на чувството за болка.

Чрез обичайните фармацевтични изпитвания е установено, че съединенията от изобретението притежават активност по ** отношение на страховито състояния, например при мишки - чрез теста на черно-бялата кутия и при плъхове - чрез моделиране на социални взаимодействия.

В друг аспект, изобретението предлага съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват за прилагане в терапията, в частност в хуманната медицина.

От друга страна изобретението предлага използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват за производство на лекарствено средство за лечение на болестни състояния, при които от терапевтично значение е модифицирането на влиянието на гастрина и/или на холец исто кин ина.

Съгласно следващия аспект на изобретението се предлага метод за лечение на бозайници, включително хора, и по-специално за лечение на болестни състояния, при които от терапевтично значение е модифицирането на действието на гастрина и/или на холецистокинина, който метод се състои в подаване на пациента на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват.

За експерта в тази област е ясно, че понятието лечение тук е разширено - от профилактика до лечение на възникнали заболявания или симптоми.

Освен това е известно също, че количеството на съединението от изобретението, необходимо за прилагане при лечението, ще варира в зависимост от природата на заболяването, което ще бъде лекувано, и от възрастта и състоянието на пациента и е в компетенциите на праоспособен лекар или на ветиринарен специалист. Обикновено, обаче, прилаганите дози при лечение на възрастни се движат главно в границите от 0.01 - 2000 mg на ден, например 0.01 - 500 mg на ден.

Желаната доза може да бъде представена под формата на единична доза или на разделени дози, които се приемат на определени интервали, например две, три, четири или повече субдози на ден.

Тъй като съединенията от изобретението се противопоставят на действието на холецистокинина у животни, те могат също така да бъдат използвани като добавки към храната, в дневни дози от около 1 mg/kg до 10 mg/kg, за да повишат приемането на храна от животните.

Въпреки че при прилагане в терапията е възможно съединението от изобретението да бъде подавано в суров вид, за предпочитане е, то да участва като активна съставка във фармацевтичен състав.

И така, изобретението предлага и фармацевтичен състав, състоящ се от съединение с формула (I) или от негова фармацевтично приемлива сол, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и, при желание, с други терапевтични и/или профилактични съставки. Носителите трябва да бъдат „приемливи“ в смисъла на съвместимост с другите съставки от рецептурата и на безвредностза приемащия ги.

В изобретението се включват тези състави, които са формулирани специално за орално, трансбукално, парентерално, имплантатно или ректално прилагане. Предпочита се оралното прилагане.

Таблетките и капсулите за орално прилагане могат да съдържат обичайните добавки като свързващи вещества, например сироп, акация, желатин, сорбитол, трагакант, хидроксипропилцелулоза, нишестен клей или поливинилпиролидон; пълнители, например лактоза, захар, микрокристална целулоза, царевично нишесте, калциев фосфат, или сорбитол; смазващи вещества, например хидрогенирано растително масло, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, полиетиленгликол или силиций; дезинтигриращи вещества, например картофено нишесте или натриев скорбялен гликолат или умокрящи вещества като натриев лаурилсулфат. Таблетките могат да бъдат покрити по добре познатите в тази област методи. Течните орални състави могат да бъдат под формата на, например, водни или маслени суспензии, течни емулсии, сиропи или елексири, или могат да бъдат представени под формата на сухо вещество, което преди употреба се смесва с вода или с друга подходяща среда. Течните състави могат да съдържат обичайните добавки като суспендиращи вещества, например сироп, метилцелулоза, глюкозен/захарен сироп, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиевостеаратен гел или хидрогенирани ядивни мазнини; емулгиращи вещества, например лецитин, сорбитанмоноолеат или акация; неводни разторители (които може да съдържат ядивни масла), например алмондово масло, фракционирано кокосово масло, мастни естери, пропиленгликол или етилалкохол; и стабилизиращи вещества, например метил- или пропил-р-хидроксибензоати или сорбинова киселина. Съединенията могат да бъдат включени и в състави под формата на супозитории, съдържащи, например, обичайните основни вещества като какаово масло или други глицериди.

Съставите за букално прилагане могат да приемат формата на таблетки или пастили, формулирани по обичайния начин.

Съставите съгласно изобретението могат да бъдат формулирани за парентерално прилагане чрез инжектиране или чрез непрекъснато вливане. Съставите за инжектиране могат да бъдат под формата на единични дози в предварително напълнени спринцовки, флакони или ампули или в многодозови опаковки, като в този случай към тях е добавеностабилизиращо вещество. Съставите могат да приемат формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслена или водна среда и да съдържат съставки като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи вещества. Друга възможност е активната съставка да бъде под формата на прах, който може да бъде получен чрез лиофилизиране, за да може преди употреба да се разтвори в подходящ разтворител, например стерилна, непирогенна вода.

Съставът съгласно изобретението може да бъде формулиран и като депо-форма. Тези състави с дълготрайно действие могат да бъдат прилагани чрез имплантиране (например подкожно или интрамускулно) или чрез интрамускулно инжектиране. Така например, съединенията от изобретението могат да бъдат под формата на смеси с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например емулсия в приемливо масло) или с йонообменни смоли, или под формата на умерено разтворими производни, например умерено разтворима сол.

Съставите съгласно изобретението могат да съдържат между 0.1 - 99% активна съставка, като за таблетките и капсулите подходящото съдържание на активна съставка е 30 - 95%, а за течните форми то е 3 - 50%.

Съединения с обща формула (I) и техните соли могат да бъдат получени по описаните по-долу общи методи. В следващите описания групите R¹ - R⁸ са съгласно дефиницията за съединения с формула (I), с изключение на случаите, когато е указано друго.

Съгласно първия общ метод (А) съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (II), в което X представлява групата -N = C=O или NHCOR⁹, където R⁹ е заместена по избор фенокси-група или 1-имидазолна група

с амин с формула (III)

H₂NR¹ (III) в присъствието на основа по избор, като третичен амин (например триетиламин). Добре е, реакцията да протече в среда на подходящ разтворител като халогениран въглеводород (например дихлоро метан) или етер (например тетрахидрофуран) или амид (например Ν,Ν-диметилформамид) при температура, избрана в интервала от стайна температура до температурата на дестилация на разтворителя.

В един вариант на метода (А), когато X е групата NHCOR⁹и R⁹ е 1-имидазолна група, in situ, в присъствието на карбонилдиимидазол при посочените по-горе условия, може да се получи имидазолидът (II), като в случая аминътс формула (III) ще бъде смесен със съединение с формула (IV)

W·'

Когато при метода А групата Хе NHCOR⁹ и R⁹ езаместена по избор фенокси-група, за предпочитане е реакцията с първичния амин (III) да се извърши в присъствието на основа като третичен амин, например триетиламин.

Когато при метода A X е изоцианатната група - N = C = O, за предпочитане е реакцията с първичния амин (III) да се извърши в присъствието на непротонен разтворител като халогениран въглеводород, например метиленхлорид. Удачно е, изоцианатът да бъде получен in situ непосредствено преди добавянето на първичния амин (III).

Съединенията с формула (II), при които R⁹ е заместена по избор фенокси-група могат да бъдат получени от първичния амин (IV) чрез взаимодействие със съответния заместен по избор хлороформат в присъствието на основа, например пиридин. Реакцията може да се извърши в разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорометан, при температура от (/до 50°С.

Съединенията с формула (II), при които R⁹ е 1 -имидазолна група, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (IV) с карбонилдиимидазол в присъствие на подходящ разтворител, като халогениран въглеводород (например дихлорометан) или етер (например тетрахидрофуран), при температура в интервала от 0° до 80°С (подходяща е стайната температура).

Съединенията с формула (II), при които X е изоцианатна 'W' група - N = C = O, могат да бъдат получени от първичния амин (IV) чрез взаимодействие с фосген (СОС1₂) в подходящ разтворител, например метиленхлорид.

Съгласно следващия общ метод В съединения с формула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (IV) с изоцианат с формула (V)

O = C = N = R² (V) или с карбамоилхлорид с формула (VI) CIC(O)NHR² (VI)

W Обикновено реакцията протича в присъствието на подходящ разтворител, като халогениран въглеводород (например дихлорометан) или етер (напримертетрахидрофуран) или нитрил (например ацетонитрил) или на смес от тях, при температура в интервала от 0° до 80°С.

Съединения с формула (IV) могат да се получат при редукция на съединения сформула (VII)

където W е CH-N₃ или C = N-NHPh.

Съединения с формула (VII), при които W е CH-N₃, могат да бъдат редуцирани до съединения с формула (IV) чрез хидрогениране в присъствие на подходящ катализатор, като паладий, върху основа като въглен или калциев карбонат, или платинов (IV)oKcnfl. Обикновено реакцията протича в присъствие на разтворител, като алканол (наприме етанол), естер (етилацетат) или оцетна киселина.

Съединения с формула (VII), при които W eCH=N-NHPh, могат да бъдат редуцирани до съединения с формула (IV) чрез взаимодействие с цинк и оцетна киселина. Реакцията се извършва при температура в интервала отСГдо 50°С.

Съединения с формула (VII), при които W е CHN_3> могат да бъдат получени от съединения с формула (VII), при които W е СН₂, чрез обработка със силна основа, като натриев хидрид или калиев третичен бутоксид, и след това - с триизопропилбензенсулфонилазид. Обикновено реакцията протича в присъствието на разтворител като етер (например тетрахидрофуран), при температура в интервала от -78° до 20°С.

Съединения с формула (VII), при които W е CH = NNHPh, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на орто-фенилендиамин (VIII) с киселинен дихлорид (IX) в среда на подходящ разтворител като етер, (например тетрахидрофуран).

(R⁸)

CIOC

CIOC ^>=NNPh (IX)

Съединения c формула (VII), при които W е CH₂, се получават при взаимодействие на съответното съединение (X) (R⁸)

(X) със съединение R¹Y, в което Y е халоген (например хлорен или бромен атом) или мезилатна група, в условията на силно основна среда. Реакцията може да протече при предварителна обработка на съединението с формула (X) със силна основа, като натриев хидрид, в подходящ непротонен разтворител, като амид (например ** Ν,Ν-диметилформамид), при температура в интермвала от 0°С до температурата на дестилация на разтворителя. Когато R¹ в така описаната реакционна схема съдържа хидроксилна група, тя може да присъства в защитена форма, например етерна, като а рил метил етер, например бензилов етер.

Съединенията с формула (VIII) са или съществуващи известни съединения или могат да бъдат получени по аналогични методи. Така например съединеие с формуа (VIII) може да бъде получено чрез алкилиране на амина (XI).

(xi)

Аминът (XI) може да взаимодейства със съединението R¹Y, в което Y е хлор или бром, в незадължителното присъствие на натриев йодид в среда на разтворител като Ν,Ν-диметилформамид.

Съединения с формула (VIII), при които R¹ представлява -CH2-CH(OH)R¹a, където R¹ _a е С₁₄алкилна група, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение (XI) с епоксид (XII) в разтворител катоалканол, например етанол, в присъствието на киселинен катализатор като р-толуенсулфонова киселина.

СН₂—СН—R.% (XII)

Съединения с формула (VIII), при които R¹ е незадължително заместен с алкилна група, могат също да бъдат получени от съединение (XI) при взаимодействие с подходящ алдехид или кетон с едновременна или допълнителна редукция на реакционния продукт. Така например съединение с формула (VIII), при което R¹ е 1, З-д и метил бутил, може да бъде получено от съединение (XII) чрез взаимодействие с метилизобутилкетон и следваща редукция с натриев борхидрид.

Съединенията с формула (III), (V) и (VI) са най-общо или известни съединения или могат да бъдат получени съгласно методите, използани за получаване на тези известни съединения.

Съгласно следващия метод (С) съединение с формула (I) може да бъде превърнато в друго съединение с формула (I), като се използват общоприетите методи.

Така съединения с формула (I), при които R² е фенилна група, заместена с карбоксилна група, могат да бъдат получени чрез хидролиза на съответното съединение с формула (I), при което И²ефенилна група, заместена с алкоксикарбонилна група.

Групите R¹ и R² в междинните съединения II, III, V и VI от описаните по-горе методи, могат да бъдат групи съгласно дефиницията за формула (I) или групи, които могат да бъдат превърнати в тях.

Описаните дотук серии от реакции включват редица алтернативни начини, които изхождат от 1,5-бензодиазепин с дефинираната по-горе формула (X). Така съгласно следващия общ

метод (D) съединение с формула (I) може да бъде получено чрез взаимодействие в една или в две степени на съединение с формула (X) с реагенти, осигуряващи групите R¹ и NHCONHR².

Съединенията с формула (I) съдържат поне един асиметричен въглероден атом, именно въглеродният атом на диазепиновия пръстен, към който се прикрепва заместената карбамидна група. Специфичните енантиомери на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез разделяне на рацемичното съединение при използване на обичайните методи, например конфигурационна високоефективна течна хроматография. По друг начин желаният енантиомер може да бъде получен от съответния енантиомерен амин с формула (IV) при използване на описания по-горе метод за получаване на съединения с формула (I) от амин (IV). Енантиомерите на амин (IV) могат да бъдат получени от рацемичния амин (IV) при използване на обичайните методи като образуване на сол с подходяща оптически активна киселина, напримерR-камфорсулфонова киселина.

Изобретението се илюстрира със следните примери, които не са ограничаващи.

В „Получаване и Примери“, когато не е указано друго, важи следното: Температурите на топене (т.т.) са определени на апарат на Buchi за определяне на температурата на топене и не са коригирани. Всичките температури са в °C. Инфрачервените спектри са снети в разтвори на хлороформ-d, на FT-IR инструмент. Протонните магнитно резонансни (1Н-ЯМР) спектри са записани при 300 MHz в разтвори на хлороформ-d_г Химичните отмествания са дадени в ppm по-слабо поле (<5) спрямо тетраметилсилан, използван като вътрешен стандарт, и са означени като синглети (s), дублети (d), дублет на дублети (dd) или мултиплети (т). Колонната хроматография е проведена върху силикагел (Merck AG Darmstadt, Germany). Разтворите са изсушавани върху безводен натриев сулфат. „Petrol“ се отнася за петролев етер, температура на кипене = 40 - 60°С. Дихлорметанът е редестилиран върху калциев хидрид, тетрахидрофуранът е редестилиран върху натрий; етиловият етер е редестилиран върху натрий, а етиловият ацетат е изсушаван върху активирани молекулярни сита. В текста са използвани следните съкращения: ЕА = етилацетат, СН = циклохексан, Р = петролев етер 40 - 60°С, THF = тетрахидрофуран, DCM = дихлорометан, ЕЕ = етилетер, DMF = N,N-димеТилформамид. Tic означава тънкослойна W хроматография върху силикагелни плочки. Всичките съединения са използвани като рацемични смеси с изключение на случаите, където е уточнено друго.

Междинно съединение 1

2-Флуоро-2*-(3-метирбутил-1-ил)амино-дифениламин

Към разтвор на 2-амино-2’-флуородифениламин (7.0 д) и натриев йодид (5.24 д) в диметилформамид (250 ml) в азотна атмосфера се добавя 1-бромо-З-метилбутан (4.33 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 8 часа при 120°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (300 ml) и се екстрахира с дийтилетер (2 х 250 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (300 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (6.3 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.75. Междинно съединение 2

2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-1 - (З-метилбут-1-ил)-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 1 (6.3 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (6.8 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (150 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (200 ml), държана в азотна атмосфера при температура -5°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 2 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (5.8 д). Температура на топене: 104-105°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf=0.59.

Междинно съединение 3

3-Амино-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-1 -(З-метил бут-1 -ил)-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладена до 0°С суспензия на цинков прах (6.37 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) на капки се добавя разтвор на междинното съединение 2 (5.8 д) в ледена оцетна киселина (50 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (200 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат до рН = 9 и сместа се екстра хира с етилацетат (2 х 300 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (300 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиентот циклохексан-етилацетат 2:1 до етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (2.8 д). Температура натопено: 125-126°С. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (30:1), Rf=0.38.

Междинно съединение 4

2-(3,3-Диметилбут-1-ил)амино-2’-флуородифениламин

Към смес, охладена до 0°С_?от 2-амино-2’-флуородифениламин (8.0 д), натриев ацетаттрихидрат (16.33 д) и 3,3-диметилбутиралдехид (5ml) в оцетна киселина (12.8 ml), вода (50 ml) и етанол (40 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (22.7 д). Разтворът се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (300 ml). Органичният слой се измива с 10% разтвор на натриев хидроксид (3 х 200 ml) и със солна луга (200 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (7.44 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.85.

Междинно съединение 5

-(3,3-Диметил бут-1 - ил )-2,4-диоксо-5-(2-флуо рофен ил )-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 4 (7.73 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (7.97 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (100 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (300 ml), държана в азотна атмосфера при температура -5°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 3 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (10.8 д). Температура на топене: 112-114°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (8:2), Rf=0.40.

Междинно съединение 6

3-Амино-1-(3,3-диметилбут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладена до 0°С суспензия на цинков прах (10.8 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) на капки се добавя разтвор на междинното съединение 5 (10.1 д) вледена оцетна киселина (80 ml). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (200 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат до рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 250 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (400 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 2:1 до етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (5.4 д). Температура на топене: 98-100°С. Тънкослойна хроматография, дихло ром етан-метанол (20:0.5), Rf=0.3.

Междинно съединение 7

2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-3-изоцианат-1 -(3-метил бут-1 -ил)-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 3 (0.2 д) в дихлорометан (3 ml) се добавя фосген втолуен (1.93М разтвор; 7 ml). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 5 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 3 часа. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.21 д). Температура на топене: 167-168°С.

Междинно съединение 8

2,4-Д иоксо-5 -(2-флуорофенил)-1-(3-метилбут-1-ил)-3(фенилоксикарбониламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1 ,5бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 3 (0.3 д) в дихлорометан (15 ml) в азотна атмосфера се добавят пиридин (0.137 ml) и фенилхлороформат (0.21 ml). Полученият разтвор се разбърква 30 минути при 23°С, след което се измива с 1 % разтвор на солна киселина (15 ml), с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (15 ml) и със солна луга (20 ml). Органичният слой се суши и концентрира във вакуум до сух остатък, който се суспендира в етилацетат, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.3 д). Температура на топене: 226227°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), С Rf=0.75.

Междинно съединение 9

-(3, З-Д иметил бут-1 - ил )-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-3(фенилоксикарбониламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1 ,5бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 6 (1.5 д) в дихлорометан (100 ml) в азотна атмосфера се добавят пиридин (0.64 ml) и фенилхлороформат (1.0 ml). Полученият разтвор се разбърква 30 минути при 23°С, след което се измива с 1 % разтвор на солна киселина (2 х 70 ml), с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (2 х 70 ml) и със солна луга (100 ml). Органичният слой се суши и концентрира във вакуум до сух остатък, който се суспендира в етилацетат, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (1.4 д). Температура на топене: 199-200°С. Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1>, Rf=0.82.

Междинно съединение 10

2- (3,3-Диметил-2-хидроксибут-1 -ил)амино-2'-флуородифениламин

Към загрята до 80°С смес от 2-амино-2’-флуородифениламин (7.46 д) и р-толуенсулфонова киселина (0.6 д) в етанол (30 ml) се добавя на порции 1,2-епокси-3,3-диметилбутан (7 ml). Сместа се разбърква в продължение на 19 часа при 80°С, след което се концентрира във вакуум и се разделя на части, които се прибавят към вода (100 ml и етилацетат (150 ml). Органичният слой се промива с 5% разтвор-на кисел натриев карбонат (2 х 100 ml) и със солна луга (150 ml). Органичният слой се суши и концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексанетилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (3.21 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-дихлорометан (1:1), Rf=0.25.

Междинно съединение 11

-(3,3-Диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-

3- фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 10 (1.8 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1.76 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (35 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофураи (30 ml) и държана в азотна атмосфера при температура -15°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 3 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (2.1 д). Температура на топене: 217-218°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.71. Междинно съединение 12

З-Амино-1 -(3,3-диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към предварително охладен до 0°С разтвор на междинното съединение 11 (2.1 д) в ледена оцетна киселина (30 ml) се добавя на порции цинков прах (2.17 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (100 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат, докато рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (200 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (1.09 д). Температура на топене: 104-105°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:2), Rf=0.66 и 0.61. Междинно съединение 13

З-Амино-1 -(3,3-диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (диастереомер I: 13а и диастереомер II: 136)

Диастереомерната смес, междинно съединение 12 ,се разделя чрез препаративна високоефективна течна хроматография (Column Spherisorb 5uCN 25x0.46 cm) при елуиране с хексан/етанол/изопропанол 85:10:5 и изопропиламин 0.05% (дебит 2 ml/min, UV детекция при 235 nm) до получаване на титулното съединение 13а (време на задържане 8.9 минути) под формата на бяло твърдо вещество (0.3 д); Температура на топене: 164-165°С; Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:2), Rf=0.66; и на титулното съединение 13в (време на задържане 6 минути) под формата на бяло шуплесто вещество (0.35 д); Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:2), Rf=0.61.

Междинно съединение 14

2-(1,3-диметилбут-1 -ил)амино-дифениламин

Към охладена до 0°С смес от 2-амино-дифениламин (0.5 g), натриев ацетат трихидрат и 4-метил-2-оксо-пентан (0.25 ml) в оцетна киселина (1.7 ml), вода (5 ml) и етанол (4 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (0.4 д). Добавя се ново количество натриев борохидрид (2.0 д) и 4-метил-2-оксо-пентан (3 ml) и разтворът се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Органичният слой се измива с 10% разтвор на натриев хидроксид (50 ml) и със солна луга (50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етил ацетат 90:10). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.42 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (90:10), Rf = 0.79. Инфрачервена спектроскопия: 3420 (NH); 1599, 1514 и 1479 (С=С) cm¹. Междинно съединение 15

-(1,3-Диметилбут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилхидразоно-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 14 (0.42 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (0.46 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (20 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (10 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 20 часа. Добавя се ново количество 2-фенилхидразономалонилдихлорид (0.13 д) и разбъркването продължава още един час при 23°С, а след това - 90 минути при 50°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 ml); органичният слой се измива с 10% разтвор на натриев хидроксид (60 ml) и със солна луга (2 х 70 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 90:10). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.43 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (70:30), Rf = 0.73. Инфрачервена спектроскопия: 1668, 1653 (С = О); 1591 (С = С) cm’.

Междинно съединение 16

3-Амино-1-(1, З-д иметил бут-1- ил )-2,4-дио ксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладен до 0°С разтвор на междинното съединение 15 (0.42 g) в ледена оцетна киселина (10 ml) се добавя на порции цинков прах (0.55 д). Сместа се разбърква в продължение на 8 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка, разрежда се с етилацетат (50 ml), измива се с 10% разтвор на натриев хидроксид (60 ml), със солна луга (2 х 60 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до дихлорометанметанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.22 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf = 0.53. Инфрачервена спектроскопия: 3500-3000 (NH₂); 1703 и 1672 (С=О); 1593 (С = С) спт¹.

Междинно съединение 17

2-Амино-5-хлоро-дифениламин

Към суспензия на 5-хлоро-2-нитродифениламин (8 д) в 95% етанол (250 ml) и вода (250 ml) на порции за повече от 1 час се добавят калиев карбонат (29 д) и натриев хидросулфит (25.3 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С, след което се добавя ново количество натриев хидросулфит (1 д) и разбъркването продължава още 1 час. Реакционната смес се подкислява до рН=4 с концентрирана солна киселина, след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид, докато се достигне рН = 10. Разтворът се концентрира във вакуум и се екстрахира с етилетер (2 х 250 ml). Органичните екстракти се смесват и се измиват със солна луга (2 х 250 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение под формата на жълто твърдо вещество (7.8 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с петролев етер-етилетер 1:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто ** шуплесто вещество (4.4 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етил ацетат (1:1), Rf = 0.50. Инфрачервена спектроскопия: 3412 и 3320 (NH); 1592-1589 (С = С) спт¹.

Междинно съединение 18 5-Хлоро-2-(3-метилбут-1-ил)амино-дифениламин

Към охладена до 0°С смес от междинното съединение 17 (2 д), натриев ацетат трихидрат (2.28 д) и 3-метил бутиралдехид (2ml) в оцетна киселина (8 ml), вода (15 ml) и етанол (35 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (2 д). Разтворът се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (200 ml). Органичният слой се измива с 10% разтвор на калиев карбонат (100 ml) и със солна луга (100 ml), изсушава се се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.8 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.72.

Междинно съединение 19

7-Хлоро-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 18 (1.15 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1.17 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (30 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (10 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 30 минути, след което се нагрява 2 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (150 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 70:30). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.12 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.61; Инфрачервена спектроскопия: 3452 (NH); 1664 (С = О) cm¹.

Междинно съединение 20

3-Амино-2,4-диоксо-7-хлоро-5-фенил-1 -(3-метил бут-1 -ил)-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладена до 0°С суспензия на цинков прах (0.76 д) в ледена оцетна киселина (14 ml) се добавя на капки разтвор на междинното съединение 19 (0.6 g) вледена оцетна киселина (14 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка, измива се с етилацетат (80 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (100 ml) и със солна луга (70 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетатметанол 27:3). Получава се титулното съединение (0.3 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (27:3), Rf=0.5.

Междинно съединение 21

4-Хлоро-2нитродифениламин

Смес от 4-хлоро~2-нитроанилин (5.5 д), бромобензен (20 ml), калиев карбонат (1.63 д) и меден(1) йодид (0.68 д) се нагряват 36 часа при 180°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, след което се добавят етилацетат (200 ml) и вода (300 ml); органичните екстракти се измиват със солна луга (2 х 150 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение (3.67 д). Хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), RF=0.71.

Междинно съединение 22

2-Амино-4-хлоро-дифениламин

Към суспензия на 4-хлоро-2-нитродифениламин (3.6 д) в 95% етанол (100 ml) и вода (100 ml) на порции за повече от 3 час се добавят калиев карбонат (13 д) и натриев хидросулфит (11.4 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С. Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина (20ml) до pH =4 , след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид (80ml), докато се достигне pH 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (2x150 ml). Органичните екстракти се смесват, измиват се със солна луга (2 х 150 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение под формата на жълто твърдо вещество (7.8 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 90:10 и след това 70:30). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (2.37 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.66.

Междинно съединение 23

4-Хлоро-2-(3-метилбутил-1 -ил)амино-дифениламин

Към разтвор на-междинното съединение 22 (1.0 д) и натриев йодид (0.7 д) в Ν,Ν-диметилформамид (40 ml) в азотна атмосфера се добавя бромо-3-метилбутан (0.62 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 12 часа при 120°С, след което се охлажда до 23°С, разрежда се с етилацетат (150 ml) и се измива със солна луга (3 х 100 ml). Смесените органични екстракти се *** изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.74д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.76.

Междинно съединение 24 8-Хлоро-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 23 (0.74 д) и 2фенилхидразономалонилдихлоридът (0.75 д) се разтварят фуран (15 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (20 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 30 минути, след което се нагрява 2 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (120 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 70:30). Получава се титулното *-* съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.91 д).

Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.68.

Междинно съединение 25

3-Амино-8-хлоро-2,4-диоксо-1 -(З-метилбут-1 -ил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 24 (0.9 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) при 0°С, се добавя на порции цинков прах (1.14 д). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 23°С, след което сеотдекантира от цинка, измива се с етилацетат (150 ml), измива се с 10% разтвор на натриев хидроксид (150 ml) и със солна луга (100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексанетилацетат 1:1 до етилацетат-метанол 27:3). Получава се титулното съединение (0.53 д). Тънкослойна хроматография, етилацетатметанол (27:3), Rf=0.6.

Междинно съединение 26

4,5-Дихлоро-2нитродифениламин

Смес от 4,5-дихлоро-2-нитроанилин (5.0 д), бромобензен (16 ml), калиев карбонат (1.17 д) и меден(1) йодид (0.46 д) се нагряват 36 часа при 150°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 90:10). Получава се титулното съединение (4.34 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), RF=0.7.

Междинно съединение 27

2-Амино-4,5-дихлоро-дифениламин

Към суспензия на 4,5-дихлоро-2-нитродифениламин (4.34 д) в 95% етанол (100 ml) и вода (100 ml) на порции за повече от 3 час се добавят калиев карбонат (1 3.8 д) и натриев хидросулфит (12.1 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С. Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина (20ml) до рН=4 , след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид (80ml), така че да се достигне рН = 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 120 ml). Органичните екстракти се смесват, измиват се със солна луга (2 х 100 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10 и след това 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (2.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.54.

Междинно съединение 28

4,5-Дихлоро-2-(3-метилбутил-1-ил)амино-дифениламин

Към разтвор на междинното съединение 27 (2.15 д) и натриев йодид (1.3 д) в диметилформамид (70 ml) в азотна атмосфера се добавя 1-бромо-З-метилбутан (1.2 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 9 часа при 120°С и 20 часа при 23°С. Добавя се допълнително количество 1 -бромо-3-метилбутан (0.5 ml) и разбъркването продължава още 8 часа при 120°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (300 ml) и се измива със солна луга (150 ml). Смесени, органични екстракти се изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (1.72д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.7.

Междинно съединение 29

7,8-Дихлоро-2,4-диоксо-1 -(З-м етил бут-1 - ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 28 (1.72 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1.53 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (15 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (40 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 45 минути, след което се нагрява 1.5 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (1 50 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.85 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.66.

Междинно съединение 30

3- Амино-7,8-дихлоро-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)-5-фенил-

2,3,4,5-тетрахидро-! Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 29 (1.0 д) в ледена оцетна киселина (15 ml) при 0°С, се добавя на порции цинков прах (0.65 д). Сместа се разбърква в продължение на 6 час при 23°С, след което се отдекантира от цинка, измива се с етилацетат (150 mi), с 10% разтвор на натриев хидроксид (150 ml) и със солна луга (100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетатметанол 80:20). Получава се титулното съединение (0.44 д). Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (27:3), Rf=0.59. Междинно съединение 31

4- флуоро-2-нитродифениламин

Смес от 4-флуоро-2-нитроанилин (5.0 д), бромобензен (20 ml), калиев карбонат (1.54 д) и меден(1) йодид (0.61 д) се нагряват 30 часа при 150°С. Реакционната смес се охлажда до 23°С, след което се добавя етилацетат (200 ml); органичните екстракти се ι»* измиват със солна луга (100 ml), изсушават се и се изпаряват във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение (2.4 д). Хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), RF=0.68. Междинно съединение 32

2-Амино-4-флуоро-дифениламин

Към суспензия на 4-флуоро-2-нитродифениламин (2.4 д) в 95% етанол (70 ml) и вода (70 ml) на порции за повече от 3 часа се добавят калиев карбонат (9.3 д) и натриев хидросулфит (8.2 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С.

Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина (15ml) до рН=4 , след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид (50ml), така че да се достигне рН = 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Органичните екстракти се смесват, измиват се със солна луга (2 х 80 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10 и след това 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (1.44 д). Тънкослойна хроматография, * циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.72.

Междинно съединение 33

4-Флуоро-2-(3-метилбутил-1-ил)амино-дифениламин

Към разтвор на-междинното съединение 32 (1.44 д) и натриев йодид (1.1 д) в Ν,Ν-диметилформамид (60 ml) в азотна атмосфера се добавя 1-бромо-З-метилбутан (1.0 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 9 часа при 120°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (300 ml) и се измива със солна луга (3 х 150 ml). Смесените органични екстракти се изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.96 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.74.

Междинно съединение 34

2,4-Диоксо-8-флуоро-1 - (3- м етил бут-1 - ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 33 (0.96 д) и 2фенилхидразономалонилдихлоридът (1.01 д) се разтварят

j**.

поотделно в тетрахидрофуран (15 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (40 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 30 минути, след което се нагрява 2 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (120 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография_(елуиране с циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.3 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.74.

Междинно съединение 35

3-Амино-2,4-диоксо-8-флуоро-1 -(З-м етил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 34 (1.3 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) при 0°С, се добавя на порции цинков прах (1.2 д). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 23°С, след което се отдекантира от цинка, измива се с етилацетат (150 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (150 ml) и със солна луга (100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетатметанол 80:20). Получава се титулното съединение (0.72 д). Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (27:3), Rf=0.47. Междинно съединение 36

2,4-Диоксо-5-фенил-1 -(2-фенилетил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин

Към предварително охладен до 0°С разтвор на 2,4-диоксо-

5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (съединение а) (1 д) в диметилформамид (18 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.13 д). Реакционната смес се разбърква 20 минути при 0°С, след което на капки се добавя разтвор на 2фенилетилбромид (0.85 ml) в диметилформамид (2 ml). Сместа се разбърква 15 часа при 23°С, разрежда се с етилацетат (80 ml) и се измива със солна луга (3 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (0.85 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.27.

Междинно съединение 37

3-Азидо-2,4-диоксо-5-фенил-1-(2-фенилетил )-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на калиев трет-бутоксид (0.3 д) в тетрахидрофуран (10 ml), охладен до -70°С, в азотна атмосфера се добавя разтвор на междинното съединение 36 (0.85 д) в тетрахидрофуран (20 ml). Сместа се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.96 д) в тетрахидрофуран (15 ml) и оцетна киселина (0.14 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква

1.5 часа, след което се добавя още оцетна киселина (0.14 ml) и сместа се разбърква още 2 часа. Добавя се етилацетат (150 ml) и разтворът се измива с наситен разтвор на натриев кисел карбонат (100 ml) и със солна луга (Зх 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10).

Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.38 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.57.

Междинно съединение 38

З-Ам ино-2,4-диоксо-5-фенил-1-(2-фенилетил )-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 37 (0.38 д) в етанол (15 ml и етилацетат (15 ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (0.25 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с дихлорометан (25 ml) и етанол (25 ml) и органичните слоеве се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-етанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.3 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометанетанол (90:10), Rf=0.1.

Междинно съединение 39

1-(1 -Адамантил)метил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-

1,5-бензодиазепин

Към разтвор на съединение (а) (0.5 д) в диметилформамид (50 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.07 д). Реакционната смес се разбърква 30 минути, след което се добавя разтвор на 1-адамантилметилметансулфонат (0.537 ml) в диметилформамид (3 ml). Реакционната смес се разбърква 7 часа при 120°С и 15 часа при 23°С, след което се концентрира. Остатъкът се разрежда с етилацетат (100 ml) и се измива със солна луга (2 х 30 ml) и с вода (50 ml). Изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1).

Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.42.

Междинно съединение 40

-(1 -Адамантил)метил-1 -(2-фенилетил)-3-азидо-2,4-диоксо-5фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на калиев t-бутоксид (0.146 д) в тетрахидрофуран (7 ml) се добавя на капки в азотна атмосфера към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 39 (0.4 д) в тетрахидрофуран (15 ml). Сместа се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6триизопропилбензенсулфонилазид (0.53 д) в тетрахидрофуран (7 ml) и оцетна киселина (0.14 ml). Реакционната смес се оставя да се темперира до 23°С и се.разбърква 15 часа, след което се добавя етилацетат (70 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 30 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиранес циклохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.338 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.73.

Междинно съединение 41

- (1 -Адамантил)метил-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 40 (0.18 д) в етанол (10) ml и етилацетат (5 ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (0.2 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.15 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-етанол (90:10), Rf=0.51.

Междинно съединение 42

1-(2,2-Диметилетоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към предварително охладен до 0°С разтвор на съединението (а) (1.022 д) в диметилформамид (30 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.155 д). Реакционната смес се разбърква 15 минути при 23°С, след което се добавя tбутилбромоацетат (0.7 ml). Разтворът се разбърква 1 час при 23°С, след което се прибавя солна луга (100 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (1.31 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (60:40), Rf=0.4.

Междинно съединение 43 3-Азидо-1-(2,2-диметилетоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на калиев t-бутоксид (0.168 д) в тетрахидрофуран (6 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 42 (0.5 д) в тетрахидрофуран (15 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.556 9) в тетрахидрофуран (6 ml) и оцетна киселина (0.078 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква часа, след което се добавя етилацетат (30 ml) и разтворът се измива със солна луга (3 х 100 ml), с наситен разтвор на кисел натриев карбонат (20 ml), със солна луга (20 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиранес циклохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.36.

Междинно съединение 44 3-Амино-1-(2,2-диметилетоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-

2.3.4.5- тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 43 (0.354 д) в етанол (10 ml) и етилацетат (2 ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С, във водородна-среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (0.183 g), след което се добавя допълнително количество 5% Pd/CaCO₃ (0.183 g) и реакционната смес се разбърква още 15 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с дихлорометан (9 ml) и метанол (5 ml) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиранес дихлорометан-метанол 96:4). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.33 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf=0.5.

Междинно съединение 45

1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-

1.5- бензодиазепин

Към разтвор на съединението (а) (0.7 д) в диметилформамид (60 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.100 д). Реакционната смес се разбърква 30 минути, след което се добавя разтвор на 3,3-диметилбутилметансулфонат (0.575 д) в диметилформамид (3ml). Реакционната смес се разбърква 50 минути при 90°С, 1 5 часа при 23°С, 2 часа при 90°С и 45 минути при 140°С, след което се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода (30ml) и със солна луга (20 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (150 ml); органичният слой се измива с вода (2 х 50 ml) и със солна луга (50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1).

Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.4 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.39.

Междинно съединение 46

З-Азидо-1 - (3,3-д и метил бутил )-2, 4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение (0.4 д) в тетрахидрофуран (15 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.146 д) в тетрахидрофуран (7 ml). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.530 д) в тетрахидрофуран (7 ml) и оцетна киселина (0.139 ml). Реакционната смес се оставя да се темперира до 23°С и се разбърква 18 часа, след което се добавя етилацетат (75 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 30 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.338 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.73.

Междинно съединение 47

З-Ам ино-1 -(3, 3-диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 46 (0.298 д) в етанол (18) ml и етилацетат (7 ml) се разбъркват в продължение на 1.5 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (0.186 g), след което се добавя допълнително количество 5% Pd/CaCO₃ (0.180 g) и реакционната смес се разбърква 1 час. Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с етанол (20 ml) и и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.205 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.46.

Междинно съединение 48

1-(3,3-Диметилбутил )-2,4-диоксо-3-изоцианато-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 47 0.3 д) в W дихлорометан (20 ml) се добавя 1.93М разтвор на СОС1₂ в толуен (10 ml). Реакционната смес се разбърква 5 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 3 часа. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.370 д). Инфрачервена спекгроскопия: 2218 (N = C=O); 1693, 1668 (С = О), (С = С) cm¹.

Междинно съединение 49

-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилоксикарбониламино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 47 (1 д) в дихлорометан (50 ml) се прибавят пиридин (0.46 ml) и фенилхлороформат (0.7 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при 23°С, след което се измива с 1% разтвор на солна киселина (20 ml), с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (20 ml), с вода (20 ml) и със солна луга (20 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се суспендира в ацетонитрил (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (1.2 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.8.

Междинно съединение 50

-[2-(1 -Адамантил)етил]-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилоксикарбониламино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 53 (0.1 д) в дихлорометан (10 ml) се прибавят пиридин (0.03 ml) и фенилхлороформат (0.01 ml). Реакционната смес се разбърква 2 часа при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (30 ml), измива се с наситен разтвор на амониев хлорид (30 ml) и със солна луга (40 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се разпрашава с ацетонитрил (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (0.05 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.77.

Междинно съединение 51

-[2-(1 -Адамантил)етил]-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин

Към предварително охладен до 0°С разтвор на съединението (а) (0.8 д) в диметилформамид (20 ml) се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.15 д). Реакционната смес се разбърква 15 минути при 0°С, след което на капки се добавя разтвор на 2-(1-адамантил)етилбромид (0.8 д) в диметилформамид (10 ml). Реакционната смес се разбърква часа при 23°С и след това се разрежда с диметилформамид (20 ml), нагрява се 1 час при 80°С и се оставя да отстои 2 дни при 23°С. Прибавя се етилацетат (200 ml) и разтворът се измива със солна луга (3 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиранес циклохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.45 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.42.

Междинно съединение 52

Чий*

- [2-(1 -Адамантил)етил1-3-азидо-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 51 (0.67 д) в тетрахидрофуран (20 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.2 д) в тетрахидрофуран (10 ml). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.650 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.18 ml). Реакционната

I***

W смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 18 часа, след което се добавя етилацетат (150 ml) и разтворът се измива с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (80 ml) и със солна луга (100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.71 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.68.

Междинно съединение 53

-[2-(1 -Адамантил)етил]-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 52 (0.71 д) в етанол (30) ml и етилацетат (15ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (0.7 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с метанол (50 ml) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометанметанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.62.

Междинно съединение 54

-(2,3-Диметил)бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-

1,5-бензодиазепин

Към разтвор на съединението (а) (0.38 д) в Ν,Νдиметилформамид (10 ml) се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.06 д). Реакционната смес се разбърква 1 час при 23°С, след което се прибавя 2,3диметилбутилметансулфонат (0.32 д). Сместа се разбърква 15 часа при 23°С, добавя се вода (70 ml) и разтворът се екстрахира ^w с етилацетат (2 х 50 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (2 х 50 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.23 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.4.

Междинно съединение 55

З-Азидо-1 - (2,3-дим етил бут ил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение (0.33 g) в тетрахидрофуран (20 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.121 д) в тетрахидрофуран (10 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.349 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.06 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 24 часа, след което се добавя етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.1 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.53.

Междинно съединение 56

З-Ам ино-1 -(2,3-ди метил бутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 55 (0.1 9 д) в етанол W (15) ml и етилацетат (3 ml) се разбъркват в продължение на 4 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (0.18 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов филтър, промива се с етилацетат и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етил а цетат-м етанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.95 д). Тънкослойна хроматография, етилацетатметанол (90:10), Rf=0.55.

Междинно съединение 57

-Бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1 ,552 бензодиазепин

Към разтвор на съединението (а) (0.3 д) в диметилформамид (18 ml) при 0°С и в азотна атмосфера се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.031 д). Реакционната смес се разбърква 30 минути при 23°С, след което на капки се прибавя разтвор на 1-бромометан (0.154 ml) в диметилформамид (3 ml). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, добавя се вода (30 ml) и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 60 ml). Смесените органични екстракти се изсушават и концентрират във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.057 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (70:30), Rf=0.53.

Междинно съединение 58 З-Азидо-1 -бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин

Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 57 (0.104 д) в тетрахидрофуран (2 ml) в азотна атмосфера се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.0418 д) в тетрахидрофуран (2 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6триизопропилбензенсулфонилазид (0.136 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.019 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 24 часа, след което се добавя етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (10 ml) и със солна луга (10 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.043 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (60:40), Rf=0.67.

Междинно съединение 59

З-Амино-1-бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 58 (0.217 д) в етанол (4 ml) и етилацетат (10 ml) се разбъркват в продължение на 4 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (0.18 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване _№ върху целитов носител, промива се с етилацетат (3x5 ml) и с етанол (3x5 т) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.094 д). Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (95:5), Rf=0.25.

Междинно съединение 60

2,4-Диоксо-5-фенил-1-(3-метил-2-оксо)бутил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин

Към предварително охладен до 0°С разтвор на СЗ съединението (а) (2 д) в диметилформамид (50 ml) в азотна атмосфера се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.4 д). Реакционната смес се разбърква 15 минути при 0°С, след което на капки се прибавя разтвор на 1-бромо-Зметил-2-оксобутан (2.6 д) в диметилформамид (10 ml). Сместа се разбърква 45 минути при 0°С и към нея се добавя етилацетат (450 ml). Разтворът се измива със солна луга (4 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 1:1). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (2.3 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.19.

Междинно съединение 61

3-Азидо-2,4-диоксо-1 -(3-метил-2-оксо)бутил-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 60 (0.5 д) в тетрахидрофуран (20 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.185 д) в тетрахидрофуран (10 ml). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен if* до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.688 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.2 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 15 часа, след което се добавя етилацетат (400 ml) и разтворът се измива със солна луга (3.x 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1). Получава се титулното съединение под формата на шуплесто вещество. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.51.

Междинно съединение 62

3-Амино-2,4-диоксо-1 -(3-метил-2-оксо)бутил-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Разтвор на междинното съединение 61 (0.85 д) в етанол (35 ml) се разбъркват в продължение на 2 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO₃ (1 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с етанол (30 ml) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 g). Тънкослойна хроматография, дихлорометанметанол (95:5), Rf—0.56.

Междинно съединение 63 М-[2,4-диоксо-1-(3-метил-2-оксо)бутил-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 62 (0.43 д) в сух ацетонитрил (15 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.2 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С и образуваната утайка се филтрува и измива с ацетонитрил (30 ml), за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо «ι-------------вещество (0.37 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.27.

Междинно съединение 64

2,4-Диоксо-1-(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин

Към разтвор на 2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин (0.40 д) в диметилформамид (15 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.057 д). Реакционната смес охлажда до 0°С и се разбърква 15 минути , след което се прибавя 1-бромо-3-метил-бутан (0.23 ml) в сух диметилформамид (4 ml) и разбъркването продължава още 2 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (100 ml), екстрахира се с етилацетат (3 х 100 ml), измива се със солна луга (2 х 50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразно съединение (0.75 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.44 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.36.

Междинно съединение 65

З-Азидо-2,4-ДИОКСО-1 -(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към изстуден до -78°С разтвор на калиев t-бутоксид (0.154 д) в тетрахидрофуран (6 ml) се прибавя разтвор на междинното съединение 64 (0.397 д) в тетрахидрофуран (7 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути, след което се добавя охладен до -78°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.49 д) в сух тетрахидрофуран. След 5 минути се прибавя ледена оцетна киселина (0.07 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 24 часа, след което се разрежда с етилацетат (40 ml) и се измива с вода (20 ml), с наситен разтвор на кисел натриев карбонат (20 ml) и със солна луга (20 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразно съединение (0.7 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.25 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (60:40), Rf=0.3.

Междинно съединение 66 3-Амино-2,4-диоксо-1 -(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 65 (1.21 д) в етилацетат (60 ml) и етанол (60 ml) се прибавя 5% Pd/CaCO₃ (0.61 д) и реакционната смес се хидрогенира под 1 atm. в продължение на 1.5 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворителят се изпарява във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бледожълто шуплесто вещество (1.14 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf=0.55.

Междинно съединение 67

3-Амино-2,4-диоксо-1 -(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (1 S)-( + )-1О-камфорсулфонова киселина

Към разтворено в горещ етилацетат (35 ml) междинно съединение 66 (2.05 д) се прибавя (1 S)-( + )-10-камфорсулфонова киселина. Получената сол (5Ь) изкристализира из студен разтвор при добавяне на капки на цикпохексан; утайката се филтрува и измива със студен цикпохексан. Получава се ( + )/(-) смес 3/97 от диастереомерна сол (1.11 д) и матерна течност. След двукратната прекристализация из 2-пропанол се получава чистото титулно съединение (0.49 д). Инфрачервена спектроскопия: 2750-2600 (NH₃); 1736, 1713, 1700 (С = О) cm¹; ¹Н-ЯМР: 9.0-7.4 (т); 7.5 (d); 7.45-7.2 (т); 7.18 (t); 6.97 (d); 5.05 (s); 4.58 (т); 3.68 (т); 3.20 (т); 2.72 (т); 2.42 (т); 2.22 (т); 2.0 (т); 1.2 (т); 1.0-0.7 (т).

Междинно съединение 68 (-)-З-Ам ино-2,4-диоксо-1 -(3-метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 67 (0.47 д) се суспендира в етилацетат и се измива с 5% амонячна вода (2 х 20 ml) и със солна луга (2 х20 ml). Органичният слой се изсушава и концентрира във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.27 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf=0.55. [ot]_D = -114. Инфрачервена спектроскопия: 3377 (NH₂), 1705-1670 (С = О), 1593 cm¹; ¹Н-ЯМР:

7.5-7.1 (т); 6.95 (dd); 4.55 (т); 4.23 (s); 3.7 (т); 1.8 (т); 1.64-1.4 (т); 0.92 (d); 0.89 (d).

Междинно съединение 69

З-Ам и но-2,4-диоксо-1 -(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (1 R)-(-)-10-камфорсулфонова киселина

Матерната течност, получена след първоначалното утаяване на междинното съединение 67 се изпарява до сухо, при което се получава твърдо вещество (2.19 д). Остатъкът се разтваря в етилацетат (30 ml), екстрахира се с 5% амонячна вода (20 ml) и се измива със солна луга (20 ml). Органичният слой се изсушава и се изпарява във вакуум до получаването на сух остатък (1.0 д). Към разтворения в етилацетат (5 ml) остатък (1 д) се добавя (1 R)(-)-камфорсулфонова киселина в етилацетат (6 ml) и полученият разтвор се разбърква 2 часа при 0°С. Получената утайка се филтрува, измива се с етилацетат (20 ml) и се изсушава до получаване на титулното съединение (0.97 д). ¹Н-ЯМР: 9.0-7.2 (т);

7.5 (d); 7.45-7.2 (т); 7.18 (t); 6.97 (d); 5.04 (s); 4.6 (т); 3.68 (т); 3.20 (т); 2.70 (т); 2.42 (т); 2.22 (т); 2.0-1.8 (т); 1 .7-1.2 (т); 1.00.7 (т).

Междинно съединение 70 ( + )-3-Амино-2,4-диоксо-1 - (3-метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 69 (0.95 д) се суспендира в етилацетат (1 30 ml) и се измива с 5% амонячна вода (70 ml) и се разбърква 10 минути при 23°С. Органичният слой се отделя, измива се със солна луга (3 х 70 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум за получаване на суровото съединение. След пречистване с бърза хроматография (елуиране с ацетон-метанол 9:1) се получава титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.51 g). [a]_D ; Инфрачервена спектроскопия: 3375 (NH₂), 1715-1661 (С = О), 1591 (С=С)ст¹; ¹Н-ЯМР: 7.5-7.1 (т); 6.95 (dd); 4.6-4.5 (т); 4.24 (s); 3.8-3.65 (т); 1.8 (т); 1.62-1.4 (т); 0.92 (d); 0.89 (d).

Междинно съединение 71 3-Амино-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-1-(3-метилбут-1-ил)-2,3,4,5 тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (1 R)-(-)-10-камфорсулфонова киселина

Горещ разтвор на (1 Р)-(-)-10-камфорсулфонова киселина (1.685 д) в етилацетат (15 ml) се добавя в азотна атмосфера, на капки, за 30 минути към предварително загрят до 90°С разтвор на междинното съединение 3 (3.0 д) в етилацетат (7 ml). Полученият разтвор се загрява за 10 минути до 90°С, след което се концентрира във вакуум. Разпратеният с етил етер-петрол ев етер остатък дава ( + )/(-) смес 50/50 от диастереомерна сол (4.65 д). След прекристализация из 2-пропанол се получава чистото титулно съединение (0.9 д). Температура на топене: 216-217°С; [<x]_D = + 67.8.

Междинно съединение 72

3-(+)-Амино-2,4-диоксо-.5-(2-флуорофенил)-1-(3-метилбут-1 -ил)-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 70 (0.85 д) се разтваря в 5% амонячна вода (50 ml) и се екстрахира в етилацетат (2 х 40 ml).

Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (60

ml), изсушават се и се концентрират във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 д). Температура на топене: 125-126°С; Тънкослойна хроматография, дихло ром етан-метанол (30:1), Rf=0.38; [cc]_D = + 115.2.

Междинно съединение 73

2-(Адамант-2-ил)амино-дифениламин

Към смес от 2-аминодифениламин 1 (0.61 д), натриев ацетат трихидрат (1.36 д) и 2-адамантанон (0.5ml) в оцетна киселина (2.1 ml), вода (8 ml) и етанол (6.5 ml), охладена до 0°С, на порции се прибавя натриев борохидрид (1.873 д). Реакционната смес се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (100 ml). Органичният слой се измива с вода (30 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (2 х 25 ml), с вода (30 ml) и със солна луга (20 ml), изсушава се се концентрира във вакуум до получаването на остатък, който се разтваря в дихлорометан и чрез филтруване се отделя нереагиралияттвърд 2-адамантанон. Филтратът се концентрира във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.185 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан^; _w етилацетат (90:10), Rf=0.73.

Междинно съединение 74

-(Адамант-2-ил )-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилхидразоно-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 73 (0.96 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (0.89 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (10 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (50 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като завърши прибавянето, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 3 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 90:10). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.758 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (80:20), Rf=0.60.

Междинно съединение 75

-(Адамант-2-ил)-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин

Към охладена до 0°С смес на цинков прах (0.956 д) и ледена оцетна киселина (5 ml) се добавя суспензия на междинното съединени© 74 (0.745 g) в ледена оцетна киселина (10 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (100 ml) и се отдекантира от цинка. Прибавя се твърд натриев карбонат до рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените органични екстракти се изсушават и концентрират във вакуум. Остатък, който се разпрашава с етилацетат. Получава се титулното съединение (0.51

д). Температура на топене: 231-233°С (с разлагане). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.61.

Междинно съединение 76

-(Адамант-2-ил )-2,4-д иоксо-3-изоцианат-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 75 (0.285 д) в дихлорометан (10 ml) се прибавя фосген в толуен (1.93М разтвор, ml). Полученият разтвор се разбърква 4 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 2.5 часа. Получава се титулното съединение (0.29 д). Инфрачервена спектроскопия: 2220 (N = C);1697 и 1676 (С = О) cm¹; ¹Н-ЯМР: 7.50-

7.15 (т); 7.05-6.95 (т); 4.7 (s); 4.55 (т); 3.05 (т); 2.35 (т); 1.95-1.1 (т).

Междинно съединение 77

2-(2-Циклопентил-етил)амино-2’-флуоро-дифениламин

Към охладена до 0°С смес от 2-амино-2’-флуородифениламин (6.47 д), натриев ацетат трихидрат (4.24 д) и циклопентилацеталдехид (3.58 д) в оцетна киселина (19.6 ml), вода (76 ml) и етанол (60 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (17.86 д). Реакционната смес се разбърква 1 час и 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (200 ml). Органичният слой се измива с вода (70 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (70 ml) и със солна луга (50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (3.35 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.78.

Междинно съединение 78

-(2-Циклопентил-етил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 77 (3.30 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (3.25 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (25 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (150 ml), държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като завърши прибавянето, разтворът се оставя да се затопли до 23°С, след което реакционната смес се загрява за 3 часа до 50°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в циклохексан/етилацетат 7/3 (40 ml); утайката се филтрува и се измива с циклохексан. Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (3.75 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.71.

Междинно съединение 79

З-Амино-1 -(2-циклопентил-етил)-2,4-диоксо-5-(2-флуоро)фенил-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към суспензия на цинков прах (4.70 д), охладена до 0°С, се добавя междинното съединение 78 (3.70 д) в ледена оцетна киселина (50 ml). Сместа се разбърква в продължение на 5 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (250 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат до рН=9, а след това - етилацетат (300 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1 и след това - с дихлорометан-метанол9:1). Получавасе титулното съединение (2.55 д) под формата на бяло шуплесто вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.63. Междинно съединение 80

-(2-Циклопентил-етил )-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-3изоцианат-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 79 (0.734 д) в сух дихлорометан (60 ml) се прибавя фосген в толуен (1.93М разтвор, 25 ml). Полученият разтвор се разбърква 5 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 3 часа. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометанметанол (90:10), Rf=0.63. Междинно съединение 81

2-(Бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил-метил)-амино-дифениламин

Към разтвор на 2-аминодифениламин (3.06 д) в толуен (100 ml) се прибавя 5-норборнен-2-карбоксалдехид (2 ml) и сместа се загрява в продължение на 6 часа на обратен хладник, в азотна атмосфера, в присъствие на молекулярни сита 4А. Разтворът се отдекантира от ситата и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в метанол (100 ml) и на порции се прибавя натриев борохидрид (5.70 д). Сместа се разбърква 12 часа при 23°С, разрежда се с етилацетат (100 ml), измива се с 1 0% разтвор на калиев карбонат (2 х 100 ml) и със солна луга (100 ml), след което се изсушава и концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто стъклообразно вещество (0.92 д). Тънкослойна

J#·*· хроматография, циклохексан-етилацетат (95:5), Rf=0.56. Междинно съединение 82

-(Бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 81 (0.85 д) и 2фенипхидразономалонилдихлорид (0.87 д) се разтварят поотделно в сухтетрахидрофуран (40 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (10 ml). Сместа се загрява в продължение на 2 часа на обратен хладник в азотна атмосфера, след което се разрежда с етилацетат (50 ml) и се измива с 5% разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и със солна луга (50 ml). Органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 9:1). Получава се титулното съединение (1.27 д) под формата на жълто шуплесто вещество. Температура на топене: 149-151 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (8:2), Rf=0.34.

Междинно съединение 83

3-Амино-1-(бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил-метил)-2,4-диоксо-5фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 82 (0.49 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя на порции цинков прах (1.5 д). Сместа се разбърква в продължение на 12 час при 23°С, след което се филтрува през целитов филтър. Филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (70 ml), измива се с 10% разтвор на натриев хидроксид (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 100 ml) и се изсушава и концентрира във вакуум. След пречистване чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 9:1) се получава титулното съединение (0.26 д) под формата на светложълто шуплесто вещество. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (9:1), Rf=0.37.

Междинно съединение 84

З-Амино-1 -(бицикпо[2.2.1 ]-2-хептил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 82 (0.506 д), суспендирано в метанол (20ml), се хидрогенира в продължение на 7 часа при 1 atm в присъствие на 5% Pd/C (0.271 g) и на концентрирана солна киселина (1.6 ml). След това сместа се филтрува през целитов филтър и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml) и се измива с 5% разтвор на натриев хидроксид (2 х 100 ml) и със солна луга (100 ml). Органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етил а цетат-м етанол 9:1). Получава се титулното съединение (0.31 д) под формата на бяло шуплесто вещество. Тънкослойна хроматография, етилацетатметанол (9:1), Rf=0.55.

Междинно съединение 85

2-(Бицикло[2.2.1 ]-2-хептил)амино-дифениламин

Смес от 2-аминодифениламин (5.0 д), 2-норборнанон (3.0 д) и молекулярни сита в сух толуен (200 ml) се загрява в продължение на 6 часа при 120°С. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се и разтворът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (200 ml) и на порции се прибавя натриев борохидрид (3.0 д). Получената смес се разбърква 30 минути при 23°С, разрежда се с вода (150 ml), и се екстрахира с етилацетат (300 ml). Органичният слой се измива със солна луга (2 х 200 ml), след което се изсушава и концентрира във вакуум до получаването на маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (3.5 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.74. Междинно съединение 86

1-(Бицикло[2.2.1]-2-хептил)-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилхидразоно-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 85 (3.77 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (3.98 д) се разтварят поотделно в сух тетрахидрофуран (70 ml) и в азотна атмосфера се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (60 ml). След като завърши прехвърлянето, разтворът се загрява за 1 час до 50°С, след което се изсушава и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (6.0 д). Температура на топене: 110-111°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf=0.72 и 0.66. Междинно съединение 87

З-Амино-1-(бицикло[2.2.1 ]-2-хептил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 86 (3.0 д) вледена оцетна киселина (30 ml) се прибавя цинков прах (3.26 д). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка. Разтворът себазифицира до рН = 9 с 10% разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (150 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до сух остатък, който се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (1.34 д). Температура на топене: 172-173°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (95:5), Rf=0.3.

Междинно съединение 88

2-(2-Адамантилметил)амино-дифениламин

Към смес от 2-адамантанкарбоксалдехид (2.6 д) и 2аминодифениламин (2.84 д) в етанол (130 ml) се прибавя разтвор на натриев ацетаттрихидрат (6.45 д) и оцетна киселина (5 ml) във вода. Получената смес се разбърква 6 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (80 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 150 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (150 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до сух Г“ остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография до получаването на титулното съединение под формата на жълто масло (2.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (8:2), Rf= 0.86.

Междинно съединение 89

-(2-Адама нтил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенил хидразоно-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор намеждинното съединение 88 (2.0 д) в тетрахидрофуран (50 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1.78 д) втетрахидрофуран w (50 ml). Полученият разтвор се загрява 1 час при 50°С, след което се концентрира във вакуум до сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.95 д). Температура на топене: 135-136°С (с разлагане). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (8:2), Rf=0.48.

Междинно съединение 90

-(2-Адамантилметил)-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 89 (1.9 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя цинков прах (1.84 д). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка. Разтворът се базифицира до рН = 9 с 10% разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат (2 х 80 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (100 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.95 д). Температура на топене: 209-210°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:1), Rf=0.38.

Междинно съединение 91

5-Флуоро-М-(4-флуорофенил)-2-нитроанилин

Смес от 2,4-дифлуоронитробензен (5.5 ml), 4флуороанилин (14.2ml) и натриев карбонат (5.3 д) се нагряват в продължение на 3 часа при 180°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, след което се разрежда с дихлорометан, измива се с вода (50ml), със солна луга (2 х 50ml) и се изсушава и изпарява във вакуум до получаване на суровото съединение (22.6 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 4:1). Получава се титулното съединение под формата на оранжево твърдо вещество (12.35 д). Температура на топене: 115-116°С. Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (10:1), Rf=0.52.

Междинно съединение 92

4-Флуоро-М‘-(4-флуорофенил)-1,2-бензендиамин

Към суспензия от междинното съединение 91 (2.502 д) в 95% етанол (350 ml) се прибавя разтвор на калиев карбонат (8.292 д) и натриев хидросулфид (6.964 д) във вода (200ml). Сместа се разбърква един час при 23°С. Реакционната смес се подкислява до pH —3.5 с концентрирана солна киселина и се концентрира във вакуум, докато остане половината от обема и. Прибавя се 10% разтвор на натриев хидроксид до рН = 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (200 ml). Смесени, екстрактите се измиват със солна луга (200 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаване на суровото съединение (2.93 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 3:2). Получава се титулното съединение под формата на кафяво маслообразно вещество (1.64 д). Температура на топене: 83-84°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (2:1), Rf=0.35.

Междинно съединение 93

Ν’-(Ада манта н-1 - метил )-4-флуоро-1М“-(4-флуорофенил)-1,2бензендиамин

Към разтвор на 1-адамантанкарбоксалдехид (1.223 д) и междинното съединение 92 (1.64 д) в етанол (50 ml) се прибавя буфер, получен от натриев ацетат трихидрат (3.04 д) и ледена оцетна киселина (004 ml) във вода (25 ml) и сместа се разбърква при 23°С. Добавя се ново количество етанол (15 ml), за да се получи бистър разтвор, и на порции се прибавя натриев борохидрид (2.8 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С и се разрежда с етилацетат (30 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват с калиев карбонат (30 ml) и със солна луга (30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаване на червено масло (3.102 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 15:1). Получава се титулното съединение под формата на оранжево маслообразно вещество (0.854 д). Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (9:1), Rf=0.59.

Междинно съединение 94

-(Адамантан-1 -метил)-2,4-диоксо-7-флуоро-5-(4-флуорофенил)-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 93 (0.850 д) и 2-фенилхидразономапонилдихлорид (0.565 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (30 ml) и в азотна атмосфера се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофураи (30 ml). След като завърши прехвърлянето, разтворът се загрява за 3 часа до 70°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (100 ml), измива се с 5% натриев бикарбонат (1 00 ml) и със солна луга (1 00 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на червено шуплесто вещество, която се пречиства чрез бърза хроматография (елуиранес циклохексан-етилацетат 3:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (0.562 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (3:1), Rf=0.46.

Междинно съединение 95

- (Адамантан-1 -метил)-3-ам ино-2,4-диоксо-7-флуоро-5-(4флуорофенил )-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 94 (0.557 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя цинков прах (0.673 д). Сместа се разбърква 6 часа при 23°С, след което се филтрува и изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря във вода (80 ml), разтворът се базифицира до рН = 9 с твърд натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат (100 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (2 х 30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на жълто шуплесто вещество (0.547 д), която се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 9:1). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.322 д). Температура на топене: 232-233°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (9:1), Rf=0.56.

Междинно съединение 96 М-1-(Адамантан-1-метил)-3-амино-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-

1,5-бензодиазепин (1 Р)-(-)-10~камфорсулфонат

Разтор на (1 И)-(-)-10-камфорсулфонова киселина (13.2 д) в етилацетат (15 ml) се добавя в азотна атмосфера, на капки, към разтвор на междинното съединение 41 (33 д) в ацетонитрил (1089 ml) и получената смес се оставя да престои при разбъркване една нощ при стайна температура. Получената утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (80 ml), с етилацетат (50 ml) и с петролев етер (50 ml). След изсушаване във вакуум се получава чистото титулно съединение (16.17 д) под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене: 270-272°С.

Междинно съединение 97( + )N-1 -(Адамантан-1-метил)-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Суспензия от междинното съединение 96 (6.05 д) в етилацетат (395 ml) се смесва с 5% воден разтвор на амоняк (395 ml) за 5 минути и органичният слой се отделя. Водният слой се измива с етилацетат (395 ml) и етилацетатната фракция се отделя. Смесени, органичните екстракти се изсушават и разтворителят се изпарява. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (4.1 д). Тънкослойна хроматография, елуиране с етилацетат-метанол (95:5), Rf=0.33 [oc]_D =4-31. Междинно съединение 98

4-Флуоро-М‘-(3-метилбут-1 -ил)-М“-фенил-1,2-бензендиамин

Към разтвор на 5-флуоро-М’-фенил-1,2-бензендиамин (0.645 д) и натриев йодид (0.476 д) в диметилформамид (25 ml) в азотна атмосфера се прибавя бромо-3-метил бутан (0.38 ml). Разтворът се разбърква 10 часа при 120°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (30 ml) и се екстрахира с етилетер (2 х 25 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на червено маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на червено маслообразно вещество (0.467 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1),

Междинно съединение 99

2,4-Д иоксо-7-флуоро-1 -(3-м етил бут-1 - ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Междинното съединение 98 (0.454 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (0.49 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (1 5 ml) и в азотна атмосфера се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (15 ml). След като завърши прехвърлянето, разтворът се загрява за 1 час до70°С. Разтворът I**^1, се разрежда с етилацетат (20 ml), измива се с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (20 ml) и със солна луга (20 ml), след което се изсушава и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (0.565 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (4:1), Rf=0.33.

Междинно съединение 100

3-Амино-2,4-диоксо-7-флуоро-1 -(З-м етил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин

Към разтвор на междинното съединение 99 (0.559 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя цинков прах (0.822 д).

Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, след което се разрежда с 10% разтвор на натриев хидроксид до рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 30 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на кафяво маслообразно вещество (0.529 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиранес циклохексан-метанол 19:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (0.323 д). Температура на топене: 125-126°С. Тънкослойнахроматография, етилацетат-метанол (19:1), Rf=0.45. ПРИМЕР 1

М-[2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-1 -(З-метилбут-1 -ил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа;

Към разтвор на междинното съединение 3 (0.4 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.136 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, филтрува се и твърдият остатък се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.45 д). Температура на топене: 254-250°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.65; Инфрачервена спекгроскопия: 3450 (NH), 1707 и 1670 (С=О), 1601 и 1533 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.459 (dd); 7.4-7.1 (m); 7.03 (m); 6.989 (dd); 6.933 (bs); 6.353 (d); 5.366 (d); 4.457 (m); 3.70 (m); 1.6-1.4 (m); 0.902 (d); 0.888 (d).

ПРИМЕР2

N-[1-(3,3-Диметилбут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 H-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 6 (0.3 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.106 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, филтрува се и твърдият остатък се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.27 д). Температура на топене: 271-272°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.32; Инфрачервена спектроскопия: 3310 (NH), 1718 и 1668 и 1639 (С=О), и 1601 и 1556 (С = С) cm·¹; ¹ЯМР: 7.45 (dd); 7.4-7.1 (m); 7.06-6.97 (m); 6.414 (d); 5.362 (d); 4.476-4.373 (m); 3.757-3.656 (m); 1.503 (m); 0.924 (s).

ПРИМЕР 3

N-[2,4-Д иоксо-5-(2-флуорофенил)-1 -(З-метил бут-1 -ил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3метилмеркапто)фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 7 (0.2 д) в дихлорометан (10 ml), в азотна атмосфера се прибавя 3метилмеркаптоанилин (0.065 ml). Сместа се разбърква 3 часа при

23°С, след което се концентрира във вакуум и се суспендира в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.132 д). Температура на топене: 246247°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.58; Инфрачервена спектроскопия: 1717, 1691, 1680 и 1 670 (С = О), и 1595 (С=С) cm¹; ’ЯМР: 7.46 (dd); 7.4-7.3 (m); 7.26-7.10 (m); 7.04-6.9 (m); 6.82-6.76 (bm); 6.257 (d); 5.333 (d); 4.46 (m); 3.70 (m); 2.436 (s); 1.6-1.4 (m); 0.906 (d); 0.886 (d).

ПРИМЕР 4

N-[2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-1- (3-метил бут-1 -ил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил1-М'-(3-диметиламино) фенилуреа

Към суспензия на междинното съединение 8 (0.22) g в сух диметилформамид (5 ml) в азотна атмосфера се прибавят триетиламин (0.32 ml) и З-диметиламиноанилин дихидрохлорид (0.24 g). Получената смес се загрява за 2 часа до 160°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (20ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесени, органичните остатъци се изсушават, концентрират се във вакуум и се суспендират в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.12 д). Температура на топене: 252-253°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.5; Инфрачервена спектроскопия: 3312 (NH), 1707, 1676, и 1639 (С=О), и 1593 и 1558 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.45 (dd); 7.41-7.28(m); 7.25-7.10 (m); 7.134 (t); 6.981 (dd); 6.818 (t); 6.634 (bs); 6.599 (dd); 6.455 (dd); 6.365 (d); 5.359 (d); 4.509-4.409 (m); 3.741-3.645 (m); 2.918 (s); 1.6-1.42 (m); 0.908 (d); 0.896 (d).

ПРИМЕР 5

М-[1-(3,3-Диметилбут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1 ,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-(3метилмеркапто)фенилуреа ** Към разтвор на междинното съединение 9 (0.3 д) в сух диметилформамид (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3метилмеркаптоанилин (0.19 ml). Получената смес се загрява за 5 часа до 160°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесени, органичните остатъци се изсушават, концентрират се във вакуум и се суспендират в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.08 д). Температура на топене: 249-250°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.33; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1707, 1676, и 1643 (С = О), и 1607 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.48-7.30 (т); 7.28-7.10 (т); 7.04-6.90 (т); 6.83 (bs); 6.29 (d); 5.34 (d); 4.41 (т); 3.71 (т); 2.44

ПРИМЕР 6

N-[1 -(3,3-Диметилбут-1-ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-диметиламино) фенилуреа

Към суспензия на междинното съединение 9 (0.3 д) в сух диметилформамид (5 ml) в азотна атмосфера се прибавят триетиламин (0.43 ml) и 3-диметиламиноанилиндихидрохлорид (0.324 д). Получената смес се загрява за 2 часа до 160°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесени, органичните остатъци се изсушават, концентрират се във вакуум и се суспендират в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.16 д). Температура на топене: 255-256°С; Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (6:4), Rf=0.28; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1717 (С = О), 1637 (С = С) спгг¹; ¹ЯМР: 7.48-7.1 0 (т); 6.98 (dd); 6.81 (t); 6.66-6.56 (т); 6.46 (dd); 6.34 (d); 5.36 (d); 4.41 (m);

f* 3.70 (m).

ПРИМЕР 7A

N-[1 -(3,3-Диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М^>фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 12 (0.2 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.068 ml). Сместа се разбърква 20 часа при 23°С, концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.2 д). Температура на топене: 248-249°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.60 и 0.58; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1709 и 1670 (С=О), 1639 и 1601 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.66 (d); 7.46-7.06 (m); 7.02-6.9 (m); 6.86.7 (bs); 6.62 (d); 5.412 (d) и 5.402 (d); 4.492 (bd); 4.303 (bm); 3.936 (m); 3.95-3.85 (m); 3.613 (bt); 3.48(bs); 2.634 (bs); 2.504 (bs); 0.918 (s)· ПРИМЕР 7B

N-[1 - (3, З-Д им етил-2-хид роксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’фенилуреа (диастереомер I) ** Към суспензия на междинното съединение 13а (0.29 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.0984 ml). Сместа се разбърква 20 часа при 23°С, концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.29 д). Температура на топене: 255-256°С (с разлагане); Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1 >, Rf=0.6; Инфрачервена спектроскопия: 3352, 3282 и 3253 (NH и ОН), 1705 и 1680 (С = О), 1630 и 1599 (С = С) cm¹; ’ЯМР: 7.905 (dd); 7.38-7.24 (m); 7.24-7.1 (m); 7.05 (bs) 6.98-6.85 (m); 6.80 (bs); 5.395 (d); 4.513 (bd); 3.936 (bs); 3.598 (bt); 2.521 (bs); 0.924 (s).

ПРИМЕР 7C

N-[1 - (3,3- Дим етил -2-хид роксибут-1 - ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'фенилуреа (диастереомер II)

Към суспензия на междинното съединение 13Ь (0.33 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.12 ml). Сместа се разбърква 3 часа при 23°С, филтрува се и твърдият остатък се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.27 д). Температура на топене: 204-205°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.58; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH и ОН), 1718 и 1670 (С=О) 1601 (С=С) cm¹; ¹ЯМР: 7.86 (d); 7.4-7.12 (m); 7.02-6.94 (m); 6.577 (d); 5.414 (d); 4.312 (t); 3.931 (d); 3.454 (bs); 2.560 (bs); 0.919 (s). ПРИМЕР8

М-[1-3,3-(Диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към суспензия на междинното съединение 16 (0.22 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, концентрира се във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 80:20) за получаване на суровото съединение, което се суспендира със смес от петролев етер и етилетер 1:1 (30 ml), за да се получи титулното съединение (0.12 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.53; Инфрачервена спектроскопия: 3370 (NH), 1701 и 1670 (С = О), 1 651 и 1601 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.44-7.35 (т); 7.34-7.24 (т); 7.24-7.15 (т); 6.982 (т); 6.538 (d); 6.529 (d); 5.328 (d); 5.321 (d); 4.576 (m); 4.438 (q); 2.11 (m); 1.74-1.64 (m); 1.64-1.44 (m); 1.542 (d); 1.435 (d); 0.886 (d); 0.882 (d); 0.873 (d); 0.827 (d).

ПРИМЕР 9

N-[7-Хл o po-2,4-диоксо-1 -(3-метил бут-1 - ил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилуреа

Към суспензия на междинното съединение 20 (0.2 д) в сух ацетонитрил (9 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 2 часа при 0°С, филтрува се и твърдият остатък се суспендира със смес петролев етер-етилетер (2/2 ml) при 0°С, филтрува се и се измива със смес петролев етер-етилетер 1:1 (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.17 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.59; Инфрачервена спектроскопия: 3312 (NH), 1713 и 1684 (С = О), 1639 и 1605 (С = С) cm ’; ¹ЯМР: 7.45-7.00 (т); 7.10 (т); 6.989 (dd); 6.97 (d); 6.42 (d); 5.31 (d); 4.51 (m); 3.59 (m); 1.58-1.46 (m); 1.46-1.38 (m); 0.87 (d); 0.85 (d).

ПРИМЕР 10

N-[8-Xnopo-2,4-диоксо-1 - (3-метил бут-1 - ил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М*-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 25 (0.2 д) в сух ацетонитрил (4 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 30 минути при 0°С, след което се прибавя петролев етер и разбъркването продължава още 1 час. Филтрува се и твърдият.остатък се измива със смес петролев етер-етилетер 3:1 (15 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.22 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.63; Инфрачервена спектроскопия: 3310 (NH), 1 717, 1668 и 1641 (С=О) cm-’; ¹ЯМР: 7.44-7.35 (т); 7.32 (t); 7.25-7.1 6 (т); 7.14 (т); 7.03 (т); 6.92 (d); 6.41 (d); 5.31 (d); 4.52 (т); 3.62 (т); 1.60-1.40 (т); 0.89 (d); 0.87 (d).

ПРИМЕР 11

М-[7,8-Дихлоро-2,4-диоксо-1 -(З-метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М^,-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 30 (0.19 д) в сух ацетонитрил (2.5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.09 ml). Сместа се разбърква 20 минути при 0°С, след което се изпарява до сухо и полученият твърд остатък се суспендира в смес петролев етер-етилетер (10 ml) за 1 час при 0°С, филтрува се и се измива със смес петролев етер-етилетер

1:1 (15 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.6; Инфрачервена спектроскопия: 3375 (NH), 1711, 1684 и 1655 (С=О), 1599, 1 547 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.51 (s); 7.46-7.32 (m); 7.28-7.14 (m); 7.05 (s); 7.06-7.00 (m); 6.40 (d); 5.31 (d); 4.50 (m); 3.56 (m); 1.60-1.40 (m); 0.89 (d); 0.86 (d).

ПРИМЕР 12

М-[2,4-Диоксо-8-флуоро-1 -(З-метил бут-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 35 (0.2 д) в сух ацетонитрил (2.5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 30 минути при 0°С, след което се прибавя-диетилетер (5 ml) и разбъркването продължава още 1 час. Филтрува се и твърдият остатък се измива със смес петролев етер-етилетер 1:1 (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.25 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.53; Инфрачервена спектроскопия: 3312 (NH), 1718, 1670 (С = О), 1639, 1605 (С = С) cm-’; ¹ЯМР: 7.44-7.36 (т); 7.32 (t); 7.307.10 (т); 7.06-6.9 (т); 6.35 (d); 5.33 (d); 4.52 (т); 3.62 (т); 1.60-

1.40 (т); 0.90 (d); 0.87 (d).

ПРИМЕР 13 М-[2,4-Диоксо-5-фенил)-1-(2-фенилетил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 38 (0.3) g в сух ацетонитрил (15 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Получената смес се загрява за 1 час при 23°С, след което се добавя етилетер (30 ml) и получената утайка се филтрува и измива с диетилетер (25 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.27 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.45; Инфрачервена спектроскопия: 3310 (NH), 1707, 1678 (С = О), 1643, 1603 и 1556 (С=С) cm¹; ¹ЯМР: 7.428 (dd); 7.367.27(m); 7.27-7.12 (m); 7.07-6.94 (m); 6.484 (d); 5.361 (d); 4.784.66 (m); 3.98-3.86 (m); 2.927 (m).

ПРИМЕР 14

N-[1-(1 -Адамантил)метил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 41 (0.13) g в сух ацетонитрил (7 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.039 ml). Сместа се разбърква 1.5 часа. Образуваната утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (3 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.085 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.23; Инфрачервена спектроскопия: 3294 (NH), 1717, 1705 и 1680 (С = О), 1643 (С = С) ст¹; ¹ЯМР: 7.5-6.96 (т); 7.08 (bs); 6.50 (d); 5.31 (d); 4.49 (d); 3.37 (d); 1.84 (m); 1.6-1.3 (m). ПРИМЕР 15

N-[1 -(2,2-Д и метил етокси карбон илметил )-2,4-диоксо-5-фенил-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 44 (0.244) g в сух ацетонитрил (16 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.091 ml). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, добавя се дихлорометан (30 ml) и органичният слой се измива със солна луга (2x10 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 98:2). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.232 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан метанол (95:5), Rf=0.8; Инфрачервена спектроскопия: 3431,3395 (NH), 1745, 1684 (С = О) cm*¹; ¹ЯМР: 7.4-6.95 (m); 7.1 (bs); 6.5 (d); 5.45(d); 4.61 (dd);1.40 (s).

ПРИМЕР 16

N-[1 -(3, З-Д иметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 47 (0.190) g в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.067 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С. Образуваната утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (3 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.198 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.57; Инфрачервена спектроскопия: 3431,3350 (NH), 1745, 1668 (С=О), 1599 (С=С) cm'¹; ¹ЯМР: 7.48-7.26 (т); 7.26-7.14 (т); 7.04-6.96 (т); 6.523 (d); 5.352 (d); 4.511-4.409 (т); 1.467 (t); 0.915(s).

ПРИМЕР 17

N-[2,4-flnoKCO-1 -(2-хидрокси-3-метилбутил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 63 (0.12д) в метанол (20 ml) и вода (3 ml) на порции при 0°С се прибавя натриев борохидрид (1.5 д), като pH се подържа 7 - 7.5 чрез добавяне на 1 М разтвор на солна киселина. По време на реакцията се прибавя допълнително количество метанол. Реакционната смес се разбърква 1 час, след което се концентрира, разрежда се с етилацетат (100 ml) и се измива със солна луга (3x70 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се разтваря в диетилетер (5 ml) и се утаява с петролев етер (10 ml), при което се получава титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.07 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан етилацетат (1:1), Rf=0.36; Инфрачервена спектроскопия: 3337 (NH, ОН), 1701, 1647 (С = О), 1597, 1553 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.6-

6.65 (т); 5.37 (d); 5.35 (d); 3.92 (bm); 3.48 (bm); 4.50 (dd); 3.80 (dd), 4.34 (dd), 3.57 (dd), 2.50 (bm), 1.58 (m), 0.93-0.87 (m). ПРИМЕР 18

N-[1 -(3, З-Д иметилбутил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1\Г-(3-трифлуорометоксифенил)уреа

Разтвор на 3-трифлуорометоксифениламин (0.047 д) и на междинното съединение 48 (0.100 д) в дихлорометан (5 ml) се разбъркват в продължение на 20 часа при 23°С в азотна атмосфера, след което се концентрират във вакуум. Суровото съединение се суспендира с ацетонитрил (2 ml), при което се получава титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.067 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (60:40), Rf=0.57; Инфрачервена спектроскопия: 3317 (NH), 1717, 1650 (С = О), 1609, 1558 (С = С) ст¹;¹ЯМР: 7.53 (bs);

7.46 (dd); 7.45-7.30 (т); 7.30-7.1 8 (т); 7.10 (t); 7.00 (dd); 6.88 (т); 6.77 (т); 6.66 (d); 5.35 (d); 4.44 (т); 3.70 (т); 1.54-1.42 (т); 0.91 (s).

ПРИМЕР 19

N-[1 -(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-(3-цианофенил)уреа

Разтвор на 3-цианофениламин (0.118 д) и междинното съединение 48 (0.339 д) в дихлорометан (10 ml) се разбърква 5 часа при 23°С в азотна атмосфера, след което се концентрира във вакуум. Суровият продукт се суспендира в ацетонитрил (8 ml), филтрува се и се измива с ацетонитрил (3 ml). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.216 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.55; Инфрачервена спектроскопия: 3319 (NH), 2230 (C = N),

1711, 1647 (С = О) ст-’;¹ЯМР: 7.91 (bs); 7.52-7.30 (т); 7.30-7.12 (т); 7.01 (dd); 6.88 (d); 5.34 (d); 4.52-4.38 (т); 3.80-3.68 (т); 1.51 (т); 0.91 (s).

ПРИМЕР 20 М-[1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5~фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-метилтиофенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 49 (0.20 д) в сух диметилформамид (5 ml) се прибавя 3-метилтиофениламин (0.218 ^w ml) и реакционната смес се разбърква 4 часа при 120°С в азотна атмосфера. Прибавя се етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 25 ml) и със солна луга (25 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се суспендира в ацетонитрил (4 ml). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.115 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.62; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1705, 1674, 1641 (С = О), 1607 (С=С) cm¹; ¹ЯМР: 7.48-7.10 (т); 7.02-6.90 (т); 6.82 (s); 6.30 (d); 5.30 (d); 4.46 (т); 3.70 (т); 2.44 (s); 1.48 (t); 0.93 (s).

ПРИМЕР 21

N-[1 -(3, З-Д иметилбутил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-М,М-диметиламинофенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 49 (0.20 д) в сух диметилформамид (8 ml) се прибавя 3,-М,М-диметиламинофениламинохидрохлорид (0.177 д) и триетиламин (0.118 ml) и реакционната смес се разбърква 4 часа при 120 °C в азотна атмосфера. Добавя се етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 25 ml) и със солна луга (25 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40), след което се суспендира в смес от етилацетат и петролев етер, за да се получи титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.076 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf = 0.31; Инфрачервена спектроскопия: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (С = О), 1607 (С=С) спг¹; ’ЯМР: 7.46-7.10 (т); 6.99 (dd); 6.82 (t); 6.60 (т); 6.46 (т); 6.53 (bs); 6.31 (d); 5.31 (d); 4.47 (т); 3.69 (т); 2.94 (s); 2.93 (s); 1.47 (т); 0.94 (s). ПРИМЕР 22

N-[1 -[2-(1 -Адамантил)етил]-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-М,М-диметиламинофенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 50 (0.12 д) в сух диметилформамид (2 ml) се прибавя 3,-М,М-диметиламинофениламинодихидрохлорид (0.084 д) и триетиламин (0.1 ml) и реакционната смес се разбърква 9 часа при 120 °C в азотна атмосфера. Добавя се етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с наситен разтвор на амониев хлорид (50 ml) и със солна луга (3 х 50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се суспендира в ацетонитрил (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.030 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.37; Инфрачервена спектроскопия: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (С = О), 1595, 1580 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.45-6.35 (т); 7.34-7.26 (т); 7.22-7.15 (т); 7.116 (t); 6.978 (dd); 6.740 (bs); 6.563 (dd); 6.44 (dd); 6.418 (d); 5.314 (d); 4.523-4.4420 (m); 3.721-3.621 (m); 2.911 (s); 1.963 (bs); 1.672 (bq); 1500 (d); 1.332 (t).

ПРИМЕР 23

N-[1 -(2, З-Д иметил)бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 56 (0.087 д) в сух ацетонитрил (3 ml) при 0°С в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.03 ml). Сместа се оставя да се темперира до

23°С и се разбърква 1 час, след което се прибавя петролев етер. Получената утайка се разбърква 4 часа , филтрува се и се измива с петролев етер. Утайката се обработва със смес петролев етердиетилетер (1:1; 10 ml) в продължение на 1 час, за да се получи титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.08 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.49; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1707, 1641 (С = О), 1558, 1541 (С = С) ст¹;¹ЯМР: 7.46-7.10 (т); 6.9 (т); 6.4 (т); 5.32 (d); 5.29 (d); 4.61 (dd); 4.48 (dd); 3.60 (dd); 3.42 (dd); 1.8 (m); 1.4 (m); 0.86 (d); 0.80 (d); 0.77 (d); 0.75 (d); 0.73 (d). 0.70 (d). ПРИМЕР 24

N-[1 -Бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4, 5-тетрахидро-1 H-1,5бензодиазепин-З-илЬЬГ-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 59 (0.09 д) в сух ацетонитрил (10 ml) при 23°С в азотна атмосфера се прибавя фенил изоцианат (0.04 ml). Сместа се разбърква 3 часа, прибавя се дихлорометан (30 ml) и разтворът се измива с вода (50 ml) и се пречиства чрез филтруване през силикагелен носител (елуиране с дихлорометан) за получаване на титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.1 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf = 0.65; Инфрачервена спектроскопия: 3431 (NH), 1707, 1670 (С = О), 1599 (С=С) cm¹; ¹ЯМР: 7.4-7.0 (т); 6.66 (bs); 6.22 (d); 5.3 (d); 4.55 (т); 3.70 (т); 1.53 (т); 1.3 (т); 0.88 (t).

ПРИМЕР 25 М-[2,4-Диоксо-5-фенил-(3-метилбут-1-ил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-

1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 66 (0.206 д) в сух ацетонитрил (12 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.08 ml). Сместа се разбърква 1 час, при 23°С, след което се прибавя дихлорометан до пълното разтваряне на утайката. Органичният слой се отделя, измива се със солна луга (3 х 20 ml); изсушава се и се концентрира във вакуум за получаване на суровото съединение (0.3 д); което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 98:2). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.06 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометанметанол (95:5), Rf = 0.87; Инфрачервена спектроскопия: 3440^w 3350 (NH), 1701 и 1680 (С = О), 1616 и 1599 (С = С) ст ^ЯМР: 7.44-

7.16 (т); 7.00 (т); 6.4 (т); 5.33 (d); 4.53 (т); 3.68 (т); 1.6-1.4 (т); 0.89 (d); 0.86 (d).

ПРИМЕР 26 ( + )-N-[2,4-Д иоксо-5-фенил )-(3-метил бут-1-ил )-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3^ил]-М'-фенил]уреа

Към разтвор на междинното съединение 70 (0.42 д) в сух ацетонитрил (20 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.15 д). Сместа се разбърква 1 час, при 23°С и получената утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (10 ml) и се изсушава. Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.52 g). [cc]_D = + 116; Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf = 0.87; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1703-1674 (С=О), 1645 и 1601 (С = С) cm'¹;’ЯМР: 7.5-7.1 (т); 6.98 (т); 6.58 (d); 5.34 (d); 4.53 (т); 3.68 (т); 1.58-1.4 (т); 0.87 (d); 0.84 (d).

ПРИМЕР 27 ( + )-N-[2,4-Д иоксо-5-(2-флуорофенил)-(3-м етилбут-1-ил )-2,3,4,5тетрахидро-1Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘-[3-(М,Мдиметиламино)фенил]уреа

Към разтвор на междинното съединение 72 (0.47 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3-(N,N диметиламино)фенилизоцианат (0.257 g). Сместа се разбърква 1 час, при 23°С и получената утайка се филтрува. Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.58 д) в енантиомерно съотношение ( + )/(-) = 93/7. Проба от него се пречиства чрез високоефективна течна хроматография, за да се получи чистото титулно съединение. Температура на топене: 252253°С ; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.50; [oc]_D = 4- 109.6; Инфрачервена спектроскопия: 3420 (NH), 1717, 1701, 1690 и 1649 (С = О), 1616 и 1560 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.45 (dd); 7.42-7.28 (m); 6.98 (dd); 6.82 (t); 6.60 (m); 6.45 (dd); 6.356 (d); 5.36 (d); 4.52-4.38 (m); 3.80-3.60 (m); 2.92 (s); 1.66-

1.40 (m); 0.90 (d); 0.89 (d).

ПРИМЕР 28

N-[1 -(Адамант-2-ил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 H-

1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-[3-(М,ГМ-диметиламинофенил)]уреа

Към разтвор на междинното съединение 76 (0.1 д) в дихлорометан (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя триетиламин (0л065 ml) и 3-диметиламиноанилиндихидрохлорид (0.049 д). Разтворът се разбърква 3 часа при 23°С, концентрира се във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1). Получава се титулното съединение (0.052 д) под формата на твърдо бяло вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf = 0.72; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH); 1713 и 1676 (С = О); 1637 и 1610 (С = С) ст-¹;’ЯМР: 7.4-7.1 (т); 6.99 (т); 6.80 (t); 6.62 (т); 6.56 (dd); 6.45 (dd); 6.31 (d); 5.31 (d); 4.52 (m); 2.91 (m); 2.32 (m); 2.0-1.1 (m).

ПРИМЕР 29

N-(2-циклопентил-етил)-2,4-диоксо-5-(2-флу орофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 79 (0.154 д) в ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.044 д). Сместа се разбърква 1 час при 23°С; получената твърда фаза се филтрува и се измива с ацетонитрил (2 ml). Получава се титулното съединение (0.163 д) под формата на твърдо бяло вещество. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.58; Инфрачервена спектроскопия: 3400 (NH); 1718 и 1650 (С = О); 1600 (С = С) сит¹; ¹ЯМР: 7.46 (dd); 7.4-7.1 (m); 7.0 (t); 6.98 (d); 6.52 (d); 5.38 (d); 4.44 (m); 3.66 (m); 1.84-1.40 (m); 1.201.00 (m).

ПРИМЕР 30

М-[1-(2-циклопентил-етил )-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-2,3,4,5тетрахидро-1Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-[4(диметиламино)фенил]уреа

Към разтвор на междинното съединение 80 (0.270 д) в сух дихлорометан (50 ml) в азотна атмосфера се прибавя триетиламин (0.184 ml) и 4-(диметиламино)анилин (0.138 д). Сместа се разбърква 4 часа при 23°С, след което се разрежа с дихлорометан (20 ml) и се измива с вода (20 ml), с 5% разтвор на солна киселина (20 ml), с вода (20 ml) и със солна луга (15 ml). Органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 95:5).Получава се титулното съединение (0.077 д) под формата на твърдо бяло вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (9:1), Rf = 0.81; Инфрачервена спектроскопия: 3304 (NH); 1718-1641 (С = О); 1605-1549 (С = С) спт ¹; ’ЯМР: 7.46 (dd); 7.40-7.10 (m); 6.98 (d); 6.68 (d); 6.28 (bs); 6.07 (d); 5.32 (d); 4.41 (m); 3.66 (m); 2.91 (s); 1.84-1.00 (m).

ПРИМЕР 31

М-[1-(Бицикло[2.2.11-5-хептен-2-илметил)-2,4-диоксо-5-фенил90

Към разтвор на междинното съединение 83 (0.074 д) в сух ацетонитрил (5 ml) се прибавя фенилизоцианат (0.044 д). Сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при 23°С. Добавя се дихлорометан (50 ml) до пълното разтваряне на утайката, след което разтворът се измива със солна луга (20 ml) и се изсушава във вакуум. Остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение (0.0521 д) под формата на белезникаво твърдо вещество. Температура на топене 184-186 °C. Тънкослойна * хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.32;

Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH); 1715-1670 (С = О); 16391599 (С=С) ст-^ЯМР: 7.5-7.0 (т); 6.84 (bs); 6.80 (bs); 6.33 (d);

6.31 (d); 6.18-6.10 (m); 6.12-5.96 (m); 5.90-5.84 (m); 5.64-5.60 (m);

5.32 (d); 5.29 (d); 4.64 (m); 4.4-4.2 (m); 3.8 (m); 3.45-3.30 (m); 2.80 (bs); 2.74 (bs); 2.6-0.60 (m).

ПРИМЕР 32

N-[1 -(Бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-илметил)-2,4-диоксо-5-фенил-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3нитрофенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 83 (0.072 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя 3-нитрофенилизоцианат (0.048 д) и сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при°С. Получената утайка се филтрува, измива се с етилетер и се изсушава. Получава се титулното съединение (0.0712 д). Температура на топене: 195-197°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf. 0.24; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH); 1713 и 1651 (С = О); 1556 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 8.26-6.92 (т); 6.13-5.58 (т); 5.34-5.25 (т); 4.70-3.83 (т); 2.800.45 (т).

ПРИМЕР 33

N-[1-(Бицикло[2.2.1 ]-2-хептил метил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 84 (0.088 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя фенилизоцианат (0.03 ml). Сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при 23°С. Получената утайка се филтрува, измива се с диетилетер и се изсушава до получаване на титулното съединение (0.0858 д) под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене 255-256 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf=0.29; Инфрачервена спектроскопия: 3400-3200 (NH), 1711 и 1705 (С = С) cm-¹; ¹ЯМР: 7.50-7.10 (т); 7.02 (т); 6.38 (т); 6.91 (bs); 6.42-6.34 (т); 5.35-5.27 (т); 4.71-4.61 (dd); 4.48 (dd); 4.38 (dd);

3.65 (dd); 3.59 (dd); 3.37 (dd); 3.55 (dd); 2.3-0.50 (m).

ПРИМЕР 34

N-[1 -(Бицикло[2.2.1 ]-2-хептил метил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-метоксифенил )уреа

Към разтвор на междинното съединение 84 (0.0883 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя ..........и сместа се разбърква час в азотна атмосфера при 23°С. Получената утайка се w филтрува, измива се с диетилетер и се изсушава до получаване на титулното съединение (0.0858 д) под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене 255-256 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.29; Инфрачервена спектроскопия: 3400-3200 (NH), 1711 и 1705 (С=С) cm-¹; ¹ЯМР: 7.5-6.9 (т); 6.75-6.69 (т); 6.60-6.55 (т); 6.44 (т); 5.31 (т); 4.71-4.62 (т); 4.49 (dd); 4.38 (dd); 3.75 (s); 3.65 (dd); 3.59 (dd); 3.56 (dd); 3.38 (dd); 2.25-0.6 (m).

ПРИМЕР 35

N-[1 - (Бици кло[2.2.1 ]-2-хептил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5 тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Г\Г-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 87 (0.15 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.056 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С. Получената твърда фаза се филтрува, измива се с диетилетер и се изсушава до получаване на титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.12 д). Температура на топене 267-268 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:3), Rf=0.62; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1705, 1678 и 1645 (С = О), 1599 и 1556 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.46-7.12 (т);

* 7.026-6.94 (т); 6.423 (d); 6.436 (d); 5.328 (d); 5.321 (d); 4.5-4.4 (m);

3.459 (s); 2.637 (s); 2.396 (m); 2.180(m); 1.958 (m); 1.6 (m); 1.541.38 (m); 1.38-1.1 (m); 0.99 (m); 0.864 (m).

ПРИМЕР 36 М-[1-(2-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 H-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Г\Г-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 90 (0.2 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.063 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се г филтрува. Полученото твърдо вещество се измива с диетилетер и се изсушава във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.22 д). Температура на топене 192-193°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.73; Инфрачервена спектроскопия: 3306 (NH), 171 7 и 1701 (С = О), 1643 и 1620 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.5-7.14 (т); 7.00 (т);

6.47 (d); 5.33 (d); 5.05 (т); 3.59 (т); 2.02 (т); 1.84-1.36 (т). ПРИМЕР 37

М-[1-(1-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-метоксифенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух

W·*Чи»' ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3метоксифенилфенилизоцианат (0.066 ml). Сместа се разбърква 16 часа при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (15 ml) и се измива със солна луга (15 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 2:1). Полученото твърдо вещество се пречиства по-нататък чрез суспендиране в диетилетер до получаване на титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.2 д). Температура на топене 167-168°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf = 0.2; Инфрачервена спектроскопия: 3302 (NH), 1713, 1674 и 1641 (С = О), 1612 и 1558 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.492 (dd); 7.45-7.35 (m); 7.35-7.25 (m); 7.162 (m); 7.120 (t); 7.041 (t); 6.992 (dd); 6.904 (s); 6.738 (m); 6.578 (m); 6.413 (m); 5.292 (d); 4.496 (d); 3.744 (s); 3.382 (d); 1.857 (s); 1 .66-

1.32 (m).

ПРИМЕР 38

N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-метилфенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3метилфенилизоцианат (0.064 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (15 ml) и се измива със солна луга (15 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.2 д). Температура на топене 244-246°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf = 0.32; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1715 и 1672 (С =О), 1645 и 1616 (С = С) cm¹; ’ЯМР: 7.493 (dd); 7.45-7.35 (m); 7.35-7.25 (m);

7.21-7.15 (m); 7.135 (t); 7.034 (m); 6.992 (dd); 6.854 (m); 6.751 (s); 6.318 (d); 5.293 (d); 4.498 (d); 3.384 (d); 2.287 (s); 1.865 (s); 1.68-

1.3 (m).

ПРИМЕР 39 М-[1-(1-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-нитрофенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3нитрофенилизоцианат (0.082 д). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (15 ml) и се измива със солна луга (15 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.29 д). Температура на топене 213-215°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf = 0.33; Инфрачервена спектроскопия: 3296 (NH), 1 71 3 и 1645 (С =О), 1597 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 8.25 (s); 8.15 (t); 7.64 (m); 7.52 (dd); 7.45 (m); 7.36-7.29 (m); 7.24-7.17 (m); 7.13 (t); 7.06 (d); 7.02 (dd); 5.27 (d); 4.51 (d); 3.40 (d); 1.86 (s); 1.66-1.34 (m).

^A ПРИМЕР 40 w -----М-[1-(1-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-бромофенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3бромофенилизоцианат (0.063 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се филтрува. Полученото твърдо съединение се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.25 д). Температура на топене 254-256°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.33; Инфрачервена спектроскопия: 3290 (NH), 1717 и

1672 (C = O) cm-¹; ¹ЯМР: 7.56-7.15 (m); 7.03-6.88 (m); 6.99 (dd); 6.93 (dd); 6.73 (d); 5.29 (d); 4.49-3.38 (m); 1.83 (m); 1.641.30 (m). ПРИМЕР 41

М-[1-(1-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-етоксикарбонилфенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 41 (0.415 д) в сух ацетонитрил (13 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3нитрофенилизоцианат (0.1 д). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (20 ml) и се измива със солна луга (20 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.407 д). Температура на топене 246-248°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.37; Инфрачервена спектроскопия: 1709 и 1690 (С = О) cm¹; ¹ЯМР: 7.93 (t); 7.64-7.50 (m); 7.44-7.39 (m); 7.38 (s); 7.35-7.27 (m); 7.24-7.14 (m); 6.89 (dd); 6.58 (d); 5.31 (d); 4.50 (d); 4.34 (m); 3.38 (d); 1.85 (m); 1.61-1.51 (m); 1.45-1.37 (m); 1.35 (t).

ПРИМЕР 42

N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М^,-ГЗ-(Н,Н-диметиламино)фенил]уреа

Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (7 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 3(М.М-диметиламино)фенилизоцианат (0.122 д) в сух ацетонитрил (7 д). Сместа се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (20 ml) и се измива със солна луга (20 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се по луч и титул ното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.221 д).

Температура на топене 263-265°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.52; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1717 и 1674 (С = О) cm*¹; ¹ЯМР: 7.48 (dd); 7.45-7.24 (m); 7.19-7.10 (m); 6.98 (dd); 6.93 (dd); 6.61 (s); 6.58-

6.45 (m); 6.38 (d); 5.29 (d); 4.49-3.37 (m); 2.92 (s); 1.87 (m); 1.631.53 (m); 1.44-1.34 (m).

ПРИМЕР 43

N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н’-(3-карбоксифенил)уреа

Към предварително охладен до 0°С разтвор на съединението от Пример 41 (0.2 д) в тетрахидрофуран (15 ml) се прибавя 0.1М воден разтвор на литиев хидроксид (6.6 ml). Разтворът се разбърква 16 часа при 23°С, след което се загрява 1 час до 60°С и 1 3 часа до 80°С. Охлажда се разтворът до 23°С, неутрализира се с оцетна киселина, концентрира се във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиентот циклохексан-етилацетат 3:1 до дихлорометан и накрая с дихлорометан-метанол 10:1). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.183 д), което все още съдържа следи от неорганични соли. Проба от него се пречиства допълнително чрез разтваряне в дихлорометан и измиване с 10% разтвор на солна киселина; органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи чистото титулно съединение. Температура на топене 260-270°С ( с разлагане); Тънкослойна хроматография, етилацетат, Rf = 0.64; Инфрачервена спектроскопия: 3354 (NH и ОН), 1701 и 1 684 (С = О) cm*¹; ¹ЯМР: 9.21 (s); 7.9-7.8 (т); 7.6-7.16 (т); 7.09-6.9 (т); 4.99 (d); 4.30 (d); 3.60 (d); 1.83 (s); 1.65-1.2 (m).

ПРИМЕР 44

N-[1 -(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-7-флуоро-5(4-флуорофенил)97

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1М’-(3диметиламино)фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 95 (0.079 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 3диметиламинофенилизоцианат (0.043 д) в сух ацетонитрил (3 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан и се изпарява до получаването на суровото съединение (0.145 д), което се суспендира в етилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.046 д). Температура на топене >270°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.61 ; Инфрачервена спекгроскопия: 3439, 3333 (NH), 1715 (С=О), 1610 и 1590 (С = С) cm-¹; ¹ЯМР: 7.46 (dd); 7.38-7.3 (m); 7.20-7.10 (m); 7.06-7.00 (m); 6.78 (t); 6.69-6.58 (m); 6.49 (dd); 6.27 (d); 5.26 (d); 4.49 (d); 3.28 (d); 2.93 (s); 1.88 (bs); 1.67-1.30 (m).

ПРИМЕР 45 (4-)-N-[1 -(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 97 (0.096 д) в сух ацетонитрил (9 ml) се прибавя фенилизоцианат (0.033 ml). Сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (40 ml) и се измива със солна луга (2 х 20 ml). Органичният слой се изсушава и се концентрира във вакуум. След прекристализация на суровото вещество из етилацетат се получава титулното съединение под формата на бели игли (0.075 д). Температура на топене 264-265°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (50:50), Rf=0.77; [a]_D = 4- 38.4; Инфрачервена спектроскопия (нуйол): 3400 (NH), 1707 и 1653 (С=О); 1597 и 1551 (С = С) cm¹; ¹ЯМР: 7.48 (d); 7.46-7.20 (m); 7.16 (m); 7.04-6.94 (m); 6.92 (s); 6.37 (d); 5.29 (d);

4.48 (d); 3.38 (d); 1.85 (m); 1.64-1.30 (m).

ПРИМЕР 46 (+ )-N-[1 -(1 - Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3етоксикарбонилфенил)уреа

Към разтвор на междинното съединение 97 (0.490 д) в сух ацетонитрил (20 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3етоксикарбонилфенилизоцианат (0.152 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (20 ml), концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.543 д). Температура на топене 220221 °C; [oc]_D = + 60.8; (CHCI₃, с = 1.020); Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.35; Инфрачервена спектроскопия: 1709, 1690 и 1670 (С = О) cm^-1; ¹ЯМР: 7.93 (t); 7.64 (m); 7.44-7.39 (m); 7.35-7.27 (m); 7.24-7.14 (m); 7.38 (bs); 6.89 (dd); 6.58 (d); 5.31 (d); 4.50 (d); 4.34 (q); 3.38 (d); 1.85 (m); 1.61 (m); 1.51 (m); 1.45 (m); 1.37 (m); 1.35 (t).

ПРИМЕР 47 ( + )-N-[1 - (1 -Адамантил метил)-2, 4-диоксо-5-фенил-2, 3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-карбоксифенил)уреа

Към суспензия на съединението от Пример 46 (0.10 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя алуминиев йодид (0.137 д). Реакционната смес се разбърква 6 часа при 80°С, след което се охлажда до 23°С, разражда се с дихлорометан и се излива в съд с лед (10 д). Водният разтвор се подкислява с 10% разтвор на солна киселина (1 ml), измива се с 5% разтвор на натриев тиосулфат (20 ml) и се екстрахира с дихлорометан (2 х 25 ml). Смесени, органичните фази се измиват с вода (30 ml) и със солна луга (10 ml), изсушават се и се изпаряват до получаване на бял твърд остатък. Този остатък се пречиства върху силикагел при елуиране с циклохексан-етилацетат (1:1) и след това - с етилацетат-метанол (1:1), при което се получава титулното съединение (41 mg). Тънкослойна хроматография, етилацетат, Rf=0.64; Инфрачервена спектроскопия: 3354 (NH и ОН), 1701,1684 (С = О) cm-’; ¹ЯМР: 9.21 (s); 7.9-7.8 (m); 7.6-7.16 (m); 7.0-6.9 (m); 4.99 (d); 4.30 (d); 3.60 (d); 1.83 (s); 1.65-1.2 (m).

ПРИМЕР 48

М-[2,4-Диоксо-7-флуоро-1 -(3-метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-диметиламино)фенилуреа

Към разтвор на междинното съединение 100 (0.08 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 3диметиламинофенилизоц.ианат (0.055 д). Сместа се разбърква 30 минути при 23°С. Получената утайка се филтрува и се измива с етилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.086 д). Температура на топене 249-251 °C; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.5; Инфрачервена спектроскопия: 1705, 1672 и 1636 (С = О), 1607 (С=С) cm-’; ¹ЯМР: 7.00-7.50 (т); 6.81 (bt); 6.68 (dd); 6.62-

6.46 (dd); 6.51 (bs); 6.28 (d); 5.31 (d); 4.54-3.60 (m); 2.92 (s); 1.6-

1.40 (m); 0.95-0.85 (d).

Примери c фармацевтични средства

Капсули и таблетки mg/дозирана форма

Активна съставка0.1

Полиетиленгликол15.0

Лактоза52.4

Нишесте30.0

Магнезиев стеарат

0.5

100

Силициев диоксид

Натриев лаурилсулфат

1.0 .0

100.0

Активната съставка се диспергира заедно с полиетиленгликола в подходящ разтворител (например етанол). Отстранява се разтворителят. Така полученият прах се смесва с останалите съставки. Сместа може да бъде напълнена в желатинови капсули или да се таблетира на подходяща преса. Таблетките могат да бъдат покрити, като се използват общоприетите методи и състави на покритието.

Активна съставка0.1

Повидон15.4

Лактоза74.0

Нидрогенирано растително масло3.0

Силициевдиоксид1.0

Натриев лаурилсулфат1.5

Кросповидон5.0

100.0

Активната съставка се диспергира заедно с полиетиленгликола в подходящ разтворител (например етанол). Разтворът се разстила върху лактоза и се отстранява разтворителят. Така полученият прах се смесва с останалите съставки. Сместа може да бъде напълнена в желатинови капсули или да се таблетира на подходяща преса. Таблетките могат да бъдат покрити, като се използват общоприетите методи и състави на покритието.

Течности за орално приемане

70-100 mkg/доза

5-15%

Активна съставка

Етанол

Натриев захаринат

0.1-1%

101

Пропиленгликол количеството до 100%

Инжекционни състави

Активна съставка

Натриев фосфат

NaOH

0.1-100 mkg

1.50 mg/ml количеството за pH = 3-9

Глицерол

10-500 mg/ml количеството до 0.5 -10 ml

Вода за инжектиране

Напълване в стъклени опаковки (ампули) с каучукови запушалки (флакони, спринцовки) и с пластмасова/метална външна опаковка (само ампулите). В празното пространство на стъклената опаковка може да бъде въведен инертен газ (например азот).

Активност на антагонистите на холецистокинин (ССК)

Активността на.-съединенията от изобретението като антагонисти на холецистокинин-А и на холецистокинин-В е определена, като е използван препарат от лонгитудинален мускул миентерик плексус от изолиран илеум на морско свинче.

Съединенията са изпитани по метода на G. Dal Forno et al., J.

Pharmacol, Exp. & Ther. , 261, 1056-1063, (1992) и е определена стойността рКЬза всяко съединение.

Резултатите, получени за предсавените в изобретението съединения са следните:

Съединение от Пример No. рКЬ

II И IJ II Н II II II II II II II II II II II II II II >1 II II || II В || II II II II II II II II II II II It II II If II и || II II II It >1 It >1 It II II If II II II II II >1 II

	CCK-A	CC
4	5.5	10.1
14	6.8	8.5
25	<6.0	9.1
26	<5.5	8.7
45	5.9	8.9

-В

102

Свързване със холецистокининоов рецептор

Склонността на съединенията от изобретението към свързване съсССК-А рецептор (Панкреасен анализ) и със ССКВ рецептор (анализ на кортекс на морско свинче) е анализирана по метода на G. Dal Forno et al., J. Pharmacol. Exp. & Ther., 261, 1056-1063, 1992 и е определена стойността pKi за всяко съединение.

Получени са следните резултати:

Съединение от Пример No. pKi li Л II Η II π II II π II »> η Η II II II >1 II »1 II II 11 IJ II II I* II II II II II II II II II II II II II II 11 II II II II II II II II 11 >1 II II 11 11 II II II II II II II

	ССК-А	ССК-В
4	6.9	9.6
7А	6.33	8.71
9	6.02	8.31
11	5.80	8.01
14	6.15	8.64
16	6.95	9.17
25	6.49	8.81
26	6.30	8.81
27	6.83	9.54
30	7.00	9.14
31	6.76	8.82
39	6.52	8.72
41	6.09	8.53
45	5.95	9.02

Съединенията от изобретението представляват основно нетоксични и терапевтично приложими дозирани форми. Така например, не са наблюдавани странични ефекти при орално прилагане на съединението от Пример 45 на мишки и плъхове в дози, при които то притежава противострахова активност.

Claims

1. Съединение с обща формула (I) (R^e)

NHCONHR² (I) където

R¹ представлява фенил, С_{3 7} циклоалкил, С₇₁₁ мостов циклоалкил или С_1Ч. алкил, като алкилния радикал може да бъде заместен с хидроксил, фенил, C_V6 алкоксикарбонил, С_{3 7} циклоалкил илиС₇₁₁мостов циклоалкил;

R² представлява заместен или незаместен фенил, чиито заместители могат да бъдат 1 или 2 халогенни атома, С1 4 алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуоро мето кси, С1 4 алкилтио или (CH2)nR⁴, като R⁴ е хидроксил, С14 алкокси, (CO₂)R⁵nnn NR⁶R⁷. R³e фенил, заместен по избор с един или с два халогенни атома; R⁵ представлява водород или С _V4 алкил;

R⁶ и R⁷ независимо един от друг представляват водород или С_{1 4}ал кил;

R® е водороден или халогенен атом; m е 0, 1 или 2; η е 0 или 1, както и техните фармацевтично приемливи соли и солвати.

2. Съединения съгласно претенция 1, при които R¹представлява фенил, фенетил, мостов С₇_₁₀ циклоалкил, С_{4 6} алкил, С_{3 6} хидроксиалкил, С₁₂алкил, заместен с мостов С₇₁₀ циклоалкил, алкоксикарбонилметил или С₂₃ алкил, заместен с циклоалкил.

3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, при които R¹ е 3метилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-хидрокси-З-метилбутил, 2хидрокси-3,3-диметилбутил, 2-цикпопентилетил, 5-норборненилметил или 1 -адамантилметил.

4. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 3, при които R² представлява фенил, заместен по избор с бром, хлор,флуор, метил, метокси, метилтио, трифлуорометокси, циано, диметиламино, или (CH2)nCO2R⁵, където R⁵ е водород или С14 алкил.

5. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 4, при които R² представлява фенил, заместен по избор с метокси, циано, нитро, метилтио, диметиламино, етоксикарбонил или карбоксил.

6. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 5, при които R³ представлява фенил, заместен при желание с флуор на орто или на пара позиция.

7. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 6, при които R⁶ представлява водород, хлор или флуор.

8. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 7, които притежават конфигурацията (R⁶) (1а)

9. N-фенил-N '-[2, 3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(1 - адамантил метил)-5-фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа, нейният ( + ) енантиомер и солите им.

10. N-[1 -(1 -адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5- тетрахидро-1Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3карбоксифенил)уреа;

Н-фенил-М^,-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 - (3-метил бутил)-5фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа;

М-(3-диметиламинофенил)-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(3метилбутил)-5-(2-флуорофенил)-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]уреа;

11. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 10 за приложение в терапията.

12. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 10 в производството на лекарствено средство за лечение на състояния, при които от терапевтична гледна точка е желано модифициране на действието на гастрина или на холецистокинина (ССК).

13. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че м.

се състои от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 1 0 в смес с един или повече физиологично приемливи носители или добавки.

14. Метод за лечение на бозайници, включително хора, в състояния, при които от терапевтична гледна точка е желателно модифициране на действието на гастрина или на холецистокинина, характеризиращ се с това, че се състои в подаване на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 10.

15. Метод за получаване на съединения съгласно ' претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в

Чие*' (а) взаимодействие на съединение с формула (II), при което R¹, R³, R⁶n m са съгласно дефиницията за формула (I), a X представлява групата -N = C = O или NHCOR⁹, където R⁹ е заместена по избор фенокси група или 1-имидазолна група.

с амин с формула (III).

NH₂R₂ (III) където R² е съгласно дефиницията за формула (I) или е група, която може да се превърне в такава.

(Ь) ацилиране на амин с формула (IV) (R⁸) (IV) чрез взаимодействие с изоцианат с формула (V) или на карбамоилхлорид с формула (VI).

O=C = NR² (V) ' CIC(O)NHR² (VI) (с) хидролиза на съединение с формула (I), при което R²e фенилна група, заместена с алкоксикарбонилна група, за да се получи съединение с формула (I), при което R² е фенилна група, заместена с карбоксилна;

и след това, ако е необходимо или желано, превръщане на полученото съединение, или преди или след сепариране по някакъв начин на неговите стереохимични изомери, в друго съединение от изобретението.