BG61876B1 - Производни на 1,5-бензодиазепина - Google Patents
Производни на 1,5-бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- BG61876B1 BG61876B1 BG98881A BG9888194A BG61876B1 BG 61876 B1 BG61876 B1 BG 61876B1 BG 98881 A BG98881 A BG 98881A BG 9888194 A BG9888194 A BG 9888194A BG 61876 B1 BG61876 B1 BG 61876B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- solution
- phenyl
- dioxo
- added
- Prior art date
Links
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 324
- -1 hydroxyl,phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 118
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 15
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 13
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 13
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 13
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 13
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 claims description 10
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 10
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- CSLQDBKCYLRNLU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F CSLQDBKCYLRNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 326
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 264
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 221
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 139
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 128
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 109
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 95
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 87
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 87
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 65
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 39
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 32
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 20
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylhydrazinylidene)propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C(Cl)=O)=NNC1=CC=CC=C1 DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDUOXJKEHADRT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1CCCNC2=CC=CC=C21 WFDUOXJKEHADRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGOAJCYZNWXKGR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 VGOAJCYZNWXKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1F OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 description 3
- 101710150890 Cholecystokinin B Proteins 0.000 description 3
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- ZLAMTLVXRFZBRD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC(O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F ZLAMTLVXRFZBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005631 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 2
- OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC(O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRZDVFVBNDTXDW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F PRZDVFVBNDTXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanato-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYOVQZDXSHTPBS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 GYOVQZDXSHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N adamantanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(=O)C2C3 IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035422 diphenylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEFKQCWHPGNSD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-butyl-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 DJEFKQCWHPGNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCBr)C3 OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUYJFNZNZOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethylbutyl)-3-isocyanato-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=C=O)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LTUYJFNZNZOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNNNTUEXPDBCK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZFNNNTUEXPDBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZERRLOTRSJIAW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC(C1=O)C(=O)N(CC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 RZERRLOTRSJIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFVVRPEDKJHER-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bicyclo[2.2.1]heptanylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)NC(=O)NC2C(=O)N(C3=CC=CC=C3N(C2=O)C4=CC=CC=C4)CC5CC6CCC5C6 JWFVVRPEDKJHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZIRIHQOXVGEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC(C1=O)C(=O)N(CC2C3CCC(C3)C2)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 XAZIRIHQOXVGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIUZUFTZYRFFF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 GJIUZUFTZYRFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDOIEFGQMXOBO-UHFFFAOYSA-N 1-[7-fluoro-5-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-1-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(F)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QCDOIEFGQMXOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(COS(=O)(=O)C)C3 VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)C(C)COS(C)(=O)=O ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVWWFKZQBQRQP-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylhydrazinylidene)propanedial Chemical compound O=CC(C=O)=NNC1=CC=CC=C1 CZVWWFKZQBQRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDTYIUNUSPULX-UHFFFAOYSA-N 2-bromopentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)Br VUDTYIUNUSPULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC1 CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVAKYPIPVENPO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1N=C=O VNVAKYPIPVENPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTROTZBSDPXSM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)CCOS(C)(=O)=O DCTROTZBSDPXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKQEVZMULQCIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC(C)C(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JYKQEVZMULQCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKQJWKXWUCADFO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SKQJWKXWUCADFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZXAJRFAIZEAC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylmethyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC2C3CC(C=C3)C2)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 NFZXAJRFAIZEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPCKJPVANLKIS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-butyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QCPCKJPVANLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDRPOLIEUOLGO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-phenyl-1-(2-phenylethyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(N)C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 YQDRPOLIEUOLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKNKVRHGOBCPY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-chloro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 BCKNKVRHGOBCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYRMDCRFMXRIH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-chloro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MJYRMDCRFMXRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRVPVDBFSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-fluoro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(F)C=C2N1C1=CC=CC=C1 BHRVPVDBFSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFPJGHQMVWJHO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-fluoro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(F)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MNFPJGHQMVWJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPSULNOAOXZQI-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 AZPSULNOAOXZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAHPTCFCPKSRG-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-butyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BGAHPTCFCPKSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEGCXYQDMPMDD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 LKEGCXYQDMPMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBITUKIIBDGTI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 MYBITUKIIBDGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFWFRXGNATIKI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F WFFWFRXGNATIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC=C1 FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(4-fluorophenyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1 YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABNNCFQCKOWRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazepine Chemical compound C1CCNC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 PABNNCFQCKOWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCGZYSUNTYXHG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-(2-phenylethyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 YSCGZYSUNTYXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTYWVXZZKVVDHC-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 MTYWVXZZKVVDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXUEXSLRBOTOS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 SBXUEXSLRBOTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTZKOTNIGISYNT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 UTZKOTNIGISYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTXVBZLEXBUCN-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(F)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 DCTXVBZLEXBUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZVMVRBKXQGERQV-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCN(C1=CC=CC=C1)C2=C(C=CC(=C2)F)N Chemical compound CC(C)CCN(C1=CC=CC=C1)C2=C(C=CC(=C2)F)N ZVMVRBKXQGERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSJEGYBFJMBPX-UHFFFAOYSA-N CCC(C)CCN1C2=C(C=C(C=C2)F)N(C(=O)C(=NNC3=CC=CC=C3)C1=O)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCC(C)CCN1C2=C(C=C(C=C2)F)N(C(=O)C(=NNC3=CC=CC=C3)C1=O)C4=CC=CC=C4 YPSJEGYBFJMBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000211181 Manta Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028119 Mucosal membrane hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROQLPLMOKWGPJW-UHFFFAOYSA-N N-(1,2,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-3-ylideneamino)aniline Chemical compound C1Nc2ccccc2NCC1=NNc1ccccc1 ROQLPLMOKWGPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C=O)C3 DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBBJZYOAOCLLS-UHFFFAOYSA-N adamantane-2-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C=O)C2C3 VGBBJZYOAOCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AJIBZRIAUXVGQJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-5-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C=O)CC1C=C2 AJIBZRIAUXVGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical class ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIZXVIJYDEKPU-UHFFFAOYSA-N dichloromethylcyclohexane Chemical compound ClC(Cl)C1CCCCC1 WUIZXVIJYDEKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVBLIXCOWILDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 UVVBLIXCOWILDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-LDRANXPESA-N methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)C\C=C\C(\C)=C\C(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-LDRANXPESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1C(C)C LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DBJDNJWOWHBMES-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F DBJDNJWOWHBMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Изобретението се отнася до нови производни на 1,5диазепина, до метод за получаването им, до съдържащи ги фармацевтични състави и до използването им в медицината.
По-точно, изобретението се отнася до съединения, които са силни специфични антагонисти на гастрина и/или на холецистокинина (ССК).
И така, изобретението предлага съединения с обща формула (I)
където /
R1 представлява фенил, С37циклоалкил, С71] циклоалкил с вътрешен мост или С^алкил, като ал кил ният радикал може да бъде заместен с хидроксил, фенил, С7 еалкоксикарбонил, С3.7 циклоалкил или С711 циклоалкил с вътрешен мост;
R2 представлява заместен или незаместен фенил, чиито заместители могат да бъдат 1 или 2 халогенни атома, С14алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, С7 4алкилтио или (CH2)nR4, като R4 е хидроксил, С14алкокси, (CO2)R5nnn NR6R7. R3 е фенил, заместен по избор с един или с два халогенни атома; R5 представлява водород или С14алкил;
R6 и R7 независимо един от друг представляват водород или С7 4алкил ;
R8 представлява водороден или халогенен атом; m е 0, 1 или 2; η е 0 или 1, както и техни фармацевтично приемливи соли и сол вати.
Очевидно е, че съединенията с формула (I) притежават поне един асиметричен въглероден атом (именно въглеродният атом на трета позиция в диазепиновия пръстен), поради което съединенията от изобретението включват всичките стереомери и техните смеси, в това число и рацемати.
Когато в съединенията с формула (I) като заместител или като част от заместваща група е използван „алкил“, има се предвид, че той може да бьде С, 6алкил с права или с разклонена верига, включващ метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил или третичен бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, пхексил, 1,3-диметил бутил, 3, З-д и метил бутил, 2, З-д и метил бутил.
По отношение на групата R1 означението „С3 7циклоалкил“, като група или част от група, се отнася за моноциклична алкилна група, като циклопропилна, циклобутилна, цикломентилна, цикпоО хексилна или циклохептилна. Означението „С711 циклоалкил с вътрешен мост и се отнася до групи като адамантилна, норборнанилна или норборненилна.
По отношение на групите R5, R6 и R7 означението „С,_4 алкил“ включва 3-4-циклоалкил (например циклопропил или циклобутил), както и алкилна група с права или с разклонена верига съгласно дефинираното по-горе.
В дефиницията за съединението с формула (I) халогенът може да представлява флуорен, хлорен, бромен или йоден заместител.
Когато R2 е фенилна група, заместена с единичен заместител, заместителят може да бъде на орто, на пара и найдобре - на мета позиция.
Когато R8 е халоген, за предпочитане е той да бъде хлор или флуор.
Когато m е 1 или 2, най-добре е халогенният атом (халогенните атоми), например хлор или флуор, да бъде (бъдат) на 7 и/или на 8 позиция.
Съединенията с формула (I) притежават поне един асиметричен въглероден атом (това е въглеродният атом, заемащ 3 позиция в диазепиновия пръстен), като особено предпочитани съединения от изобретението са тези, които имат относителната стереохимия, показана във формула (1а)
в която означената с плътна черта връзка означава, че групата лежи над равнината на диазепиновия пръстен, а означената с щрихи връзка означава, че групата лежи под равнината на диазепиновия пръстен.
Когато R1 представлява алкилна група, заместена с хидроксилна група, за предпочитане е тя да бъде С36алкилна група, заместена с хидроксилна група. Примерите за такива групи включват 2-хидроксипропилна, 2-хидрокси-З-метилбутилна и 2хидрокси-З.З-диметилбутилна, между които особено предпочитани са 2-хидрокси-З-метилбутилната и 2-хидрокси-3,3-диметилбутилната групи.
Когато R1 представлява алкилна група, заместена с С3 7циклоалкилна група, за предпочитане е тя да бъде С23 алкилна група, например етилна или 1-метил етил на, заместена с С3 6 циклоалкилна група, например циклопентилна.
Когато R1 е алкилна група, заместена с С711циклоалкилна група, тя може да бъде, например, адамантилна група като 1адамантил- или 2-адамантилна група или 2-норборнанилна група.
Когато R1 е алкилна група, заместена с С7 циклоалкилна група с вътрешен мост, за предпочитане е тя да бъде етилна група или още по-добре - метил на група, заместена с мостова С7 циклоалкил на група. Примерите за подходящи мостови цикпоалкилни групи включват адамантилна, например 1-адамантилна, 2адамантилна, 2-норборнанилна или 5-норборненилна. Особено предпочитаният радикал R1 представлява 1-адамантилметил.
Когато R1 е алкил, заместен с фенил, той може да бъде, например, бензил илифенетил.
Когато R1 е алкил, заместен с алкоксикарбонил, най-добре е той да бъде метил, заместен с алкоксикарбонил, например мето кс и карбон ил или t-буто кси карбонил.
Един предпочитан клас съединения с формула (I) е класът, в който R1 представлява фенил, адамантил, норборнанил, фенетил, С4 6алкил, например n-бутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,3диметилбутил, 2,3-диметилбутил, С4 6хидроксиалкил, например 2хидроксипропил, 2-хидрокси-З-метилбутил, 2-хидрокси-3,3-диметилбутил, С1 2 алкил, заместен с С7 ]0 циклоалкилна група с вътрешен мост,например 2-норборнанилметил,5-норборненилметил,2адамантилметил, 2-адамантилетил, 2-(1 -адамантил)етил, 1-адамантилметил, алкоксикарбонилалкил, например метокси-карбонилметил, или t-бутоксикарбонилметил, или 2-циклопентил-етил.
Особено предпочитан клас съединения с формула (I) е този, в който R1 е 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-хидрокси-Зметилбутил, 2-хидрокси-3,3-диметилбутил, 2-цикпопентилетил, 5норборненилметил, 1 -адамантилметил.
Друг предпочитан клас съединения с формула (I) е този, в който R2 представлява фенил, заместен по избор с бром, хлор, флуор, метил, метокси, метилтио, трифлуорметокси, циано, диметиламино или (CH2)nCO2Rs, където R5 е водород или етил. Особено предпочитаният радикал R2 представлява фенил, заместен по избор с метокси-, диметиламино-, циано- или метилтиогрупа, СО2Н или СО2С2Н5.
Следващият предпочитан клас съединения с формула (I) е този, в който R2 представлява фенил, незадължително моно или дизаместен с флуор, най-добре на орто- и/или на пара-позиция(и). Предпочитаният R3 представлява незаместен фенил или ортофлуорофенил.
Една предпочитана група съединения с формула (I) е групата, при която R1 представлява С4балкил, например , 3метилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-хидрокси-З-метилбутил, 2хидрокси-3,3-диметилбутил, 2-цикпопентилетил, 5-норборненил6 метил, 1-адамантилметил; R2 представлява фенил, заместен по избор с метокси-, циано-, нитро-, карбоксилна, етоксикарбонилна, метилтио или диметилтио- група, като най-добре е заместителят да се намира на мета-1 -позиция; R3 представлява фенил или ортофлуорофенил; R0 представлява водород, хлор или флуор; както и техни енантиомери и соли.
Особено предпочитана група съединения с формула (I) е тази, при която R1 е З-метилбутил; R2 е фенил, заместен по избор на мета-позиция с метилтио- или с диметиламино- група; R3 е фенил или орто-флуорфенил; R8 е водород, хлор или флуор и m е 0, 1 или 2.
Следващата много предпочитана група съединения с формула (I) е групата, в която R1 представлява 1-адамантилметил, R2 ефенил, заместен по избор на мета-позиция с метилна, метокси-, меетилтио-, нитро-, диметиламино-, етоксикарбонилна или карбоксилна група; R3 е фенил и R8 водород. Особено предпочитаните съединения от тази група са тези, при които R2 е фенил, заместен по избор с диметиламино-, с етоксикарбонилна или с карбоксилна група.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението включват:
N-фенил-Ν’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 - (3-метил бутил )-5фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]карбамид;
N-[1 -(3,3-диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1М’-фенилкарбамид;
М-фенил-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(3,3-дим етил бутил)-5фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]карбамид;
М-фенил-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1-(1 -адамантил метил)-
5-фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]карбамид;
N-[2,4-диоксо-1 - (2-хид рокс и-3-метил бутил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиаз©пин-3-ил]-М’-фенилкарбамид; Г\1-(3-дим©тиламинофенил)-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксоИ -(3метилбутил)-5-(2-флуорофенил)-1 Н-1, 5-бензодиазепин-3-ил]карбамид; N-[1 -(1 -адамантил метил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1\Г-(3-етоксикарбонил фенил/карбамид; N-[1 - (1 -адамантил метил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-№-[3-(^ N-д им етил амино)фенил /карбамид; N-[1-(1 -а дамантил метил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-карбоксифенил)карбамид ;
N-[1-(1- адамантил мет ил-1 метил)-2,4-диоксо-7-флуоро-5(4флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1М’(3-д им етил амино) фенилкарбамид^ както и техните ( + ) енантиомери и соли.
Особено предпочитаните съединения съгласно изобретението включват:
N-[1-(1 -адамантил метил )-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-карбоксифенил)карбамид; М-фенил-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(3-мет ил бутил)-5Г *' фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]карбамид;
М-(3-диметиламинофенил)-М‘-[2,31415-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(3метилбутил)-5-(2-флуорофенил)-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]карбамид както и техните (-+-) енантиомери и соли.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (I) включват нормалните соли, поучени, например, от фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини, както и присъединителни кисели кватернерни амониеви соли. Примерите за подходящи соли включват хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, фосфати, нитрати, перхлориди, фумарати, ацетати, пропионати, сукцинати, гликолати, лактати, малеати, тарта8 рати, цитрати, палмоати, малонати, хидроксималеати, фенилацетати, глутамати, бензоати, салицилати, толуолсулфонати, метансулфонати, нафтален-2-сулфонати, бензенсулфонати и др. Други киселини като оксаловата, въпреки че сами по себе си са неприемливи във фармацевтично отношение, могат удачно да се използват за получаването на соли, приложими като междинни продукти при получаването на съединения съгласно изобретението и на техните фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула (I), при които R5 представлява водород, могат да образуват с подходящи катиони фармацевтично приемливи соли. Подходящите фармацевтично приемливи катиони включваттези на алкалните метали (например калиеви и натриеви) и на алкалоземните метали (например калциеви и магнезиеви).
Споменаваните по-надолу съединения съгласно изобретението включват както съединения с формула (I), така и техни фармацевтично приемливи соли и солвати.
Съединенията от изобретението са силни специфични антагонисти на гастрина и/или на холецистокинина (ССК). Действието на съединенията от изобретението като антагонисти на холецистокинина и особено на холецистокинин-В (ССК-В) рецепторите се демонстрира, например, чрез способността на съединенията да инхибират контрактивното действие на холецистокинин-4 (ССК-4) в присъствието на антагонист на холецистокинин-А (ССК-А) в изолиран от илеум на морско свинче лонгитудинален мускул-миентерик плексус.
Действието на съединенията от изобретението като антагонисти на гастрина се демонстрира, чрез способността им да инхибират стимулираната отпентагастрин киселинна секреция в изолирана от плъхове мукоза при използване на метода, описан от J.J. Reeves и R. Stables в J. Pharmac., 86, стр. 677-684, (1985).
Установено е също така, че съединенията от изобретението имат значително по-слаба активност върху рецепторите на холецистокинин-А в сравнение с тяхната активност върху рецепторите на гастрина и/или нахолецистокинин-В , което се демонстрира чрез тяхната способност да инхибират съкратителната активност на холецистокинин-8 в изолиран от илеум на морско свинче лонгитудинапен мускул-миенгерик плексус.
Подготвянето и използването на изолирания от илеум на морско свинче лонгитудинапен мускул-миентерик плексус е описано от К.Н Buchheitetal., Nauyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol, 329, стр. 36-41 (1985) hotV.L. Lucaites etal., Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703, (1991).
По-големият афинитет на съединенията от изобретението по отношение на рецептора нахолецистокинин-В в сравнение с рецептора на холецистокинин-А е установен чрез прилагане на анализите на рецепторните връзки на холецистокинина, описани от G Dal Fornos et al., J. Pharmacol. Exp. &Ther,, 261, 1056-1063, (1992).
Съединенията от изобретението са приложими за лечение и/или предотвратяване на заболяванията при бозайници, и по специално при хора, когато е необходимо модифициране на действието на гастрина или на холецистокинина. Така съединенията от изобретението са полезни при лечение на заболявания на централната нервна система, в които участват гастрина и холецистокинина. Например, страхови заболявания (в това число състояние на паника, агорафобия, социална фобия, непреодолима натрапчивост, стресово състояние след травми и общи страхови заболявания), късна дискинезия, депресия, Паркинсонова болест или психози. Съединенията от изобретението са приложими и за лечение на стомашно-чревни заболявания, особено на тези, при които се изисква намаляване на стомашнта киселинност. Тези заболявания включват пептична язва, рефлуксен езофагит и синдром на Zollinger Ellison. Те могат да бьдат ефективни също и при лечение на стомашно-чревните заболявания като синдром на чревна възбудимост, увеличена панкреасна секреция, остър панкреатит, нарушения в подвижността, хиперплазия, на антралните G клетки, фундална слузна хиперплазия или стомашно-чревни неоплазми. Съединенията могат да бъдат полезни и при лечението на лекарствената зависимост и злоупотребата с лекарства и абстиненция, синдром на Gilles de la Tourette или дисфункция на регулторната система на апетита; както и лечение на някои тумори на долната част на хранопровода, стомаха, червата и дебелото черво. Съединенията от изобретението са ефективни също и за директно предизвикване на аналгезия или за повишаване на опиатната или неопиатна косвена аналгезия, както и за анастезия или загуба на чувството за болка.
Чрез обичайните фармацевтични изпитвания е установено, че съединенията от изобретението притежават активност по отношение на страховито състояния, например при мишки - чрез теста на черно-бялата кутия и при плъхове - чрез моделиране на социални взаимодействия.
В друг аспект, изобретението предлага съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват за прилагане в терапията, в частност в хуманната медицина.
От друга страна изобретението предлага използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват за производство на лекарствено средство за лечение на болестни състояния, при които от терапевтично значение е модифицирането на влиянието на гастрина и/или на холецистокинина.
Съгласно следващия аспект на изобретението се предлага метод за лечение на бозайници, включително хора, и по-специално за лечение на болестни състояния, при които от терапевтично значение е модифицирането на действието на гастрина и/или на холецистокинина, който метод се състои в подаване на пациента на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
За експерта в тази област е ясно, че понятието лечение ( тук е разширено - от профилактика до лечение на възникнали заболявания или симптоми.
Освен това е известно също, че количеството на съединението от изобретението, необходимо за прилагане при лечението, ще варира в зависимост от природата на заболяването, което ще бъде лекувано, и от възрастта и състоянието на пациента и е в компетенциите на праоспособен лекар или на ветиринарен специалист. Обикновено, обаче, прилаганите дози при лечение на възрастни се движат главно в границите от 0.01 - 2000 mg на ден, например 0.01 - 500 mg на ден.
Желаната доза може да бъде представена под формата на единична доза или на разделени дози, които се приемат на определени интервали, например две, три, четири или повече субдози на ден.
Тъй като съединенията от изобретението се противопоставят на действието на холецистокинина у животни, те могат също така да бъдат използвани като добавки към храната, в дневни дози от около 1 mg/kg до 10 mg/kg, за да повишат приемането на храна от животните.
Въпреки че при прилагане в терапията е възможно съединението от изобретението да бъде подавано в суров вид, за 12 предпочитане е, то да участва като активна съставка във фармацевтичен състав.
И така, изобретението предлага и фармацевтичен състав, състоящ се от съединение с формула (I) или от негова фармацевтично приемлива сол, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и, при желание, с други терапевтични и/или профилактични съставки. Носителите трябва да бъдат „приемливи“ в смисъла на съвместимост с другите съставки от рецептурата и на безвредностза приемащия ги.
В изобретението се включват тези състави, които са формулирани специално за орално, трансбукално, парентерално, имплантатно или ректално прилагане. Предпочита се оралното прилагане.
Таблетките и капсулите за орално прилагане могат да съдържат обичайните добавки като свързващи вещества, например сироп, акация, желатин, сорбитол, трагакант, хидроксипропилцелулоза, нишестен клей или поливинилпиролидон; пълнители, например лактоза, захар, микрокристална целулоза, царевично нишесте, калциев фосфат, или сорбитол; смазващи вещества, например хидрогенирано растително масло, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, полиетиленгликол или силиций; дезинтигриращи вещества, например картофено нишесте или натриев скорбялен гликолат или умокрящи вещества като натриев лаурилсулфат. Таблетките могат да бъдат покрити по добре познатите в тази област методи. Течните орални състави могат да бъдат под формата на, например, водни или маслени суспензии, течни емулсии, сиропи или елексири, или могат да бьдат представени под формата на сухо вещество, което преди употреба се смесва с вода или с друга подходяща среда. Течните състави могат да съдържат обичайните добавки като 13 суспендиращи вещества, например сироп, метил целулоза, глюкозен/захарен сироп, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиевостеаратен гел или хидрогенирани ядивни мазнини; емулгиращи вещества, например лецитин, сорбитанмоноолеат или акация; неводни разторители (които може да съдържат ядивни масла), например алмондово масло, фракционирано кокосово масло, мастни естери, пропиленгликол или етилалкохол; и стабилизиращи вещества, например метил- или пропил-р-хидроксибензоати или сорбинова киселина. Съединенията могат да бъдат включени и в състави под формата на супозитории, съдържащи, например, обичайните основни вещества като какаово масло или други глицериди.
Съставите за букално прилагане могат да приемат формата на таблетки или пастили, формулирани по обичайния начин.
Съставите съгласно изобретението могат да бъдат формулирани за парентерално прилагане чрез инжектиране или чрез непрекъснато вливане. Съставите за инжектиране могат да бъдат под формата на единични дози в предварително напълнени спринцовки, флакони или ампули или в многодозови опаковки, като в този случай към тях е добавеностабилизиращо вещество. Съставите могат да приемат формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслена или водна среда и да съдържат съставки като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи вещества. Друга възможност е активната съставка да бъде под формата на прах, който може да бъде получен чрез лиофилизиране, за да може преди употреба да се разтвори в подходящ разтворител, например стерилна, непирогенна вода.
Съставът съгласно изобретението може да бъде формулиран и като депо-форма. Тези състави с дълготрайно действие могат да бъдат прилагани чрез имплантиране (например подкожно или интрамускулно) или чрез интрамускулно инжектиране. Така например, съединенията от изобретението могат да бъдат под формата на смеси с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например емулсия в приемливо масло) или с йонообменни смоли, или под формата на умерено разтворими производни, например умерено разтворима сол.
Съставите съгласно изобретението могат да съдържат между 0.1 - 99% активна съставка, като за таблетките и капсулите подходящото съдържание на активна съставка е 30 - 95%, а за течните форми то е 3 - 50%.
Съединения с обща формула (I) и техните соли могат да бъдат получени по описаните по-долу общи методи. В следващите описания групите R1 - R8 са съгласно дефиницията за съединения с формула (I), с изключение на случаите, когато е указано друго.
Съгласно първия общ метод (А) съединения с формула (I) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (II), в което X представлява групата -N = C=O или NHCOR9, където R9 е заместена по избор фенокси-група или 1-имидазолна група
(ID с амин с формула (III) (III)
H2NR1 в присъствието на основа по избор, като третичен амин (например триетиламин). Добре е, реакцията да протече в среда на подходящ разтворител като халогениран въглеводород (например дихлоро метан) или етер (например тетрахидрофуран) или амид (например Ν,Ν-диметилформамид) при температура, избрана в интервала от стайна температура до температурата на дестилация на разтворителя.
В един вариант на метода (А), когато X е групата NHCOR9 и R9 е 1 - им идазол на група, in situ , в присъствието на карбонилдиимидазол при посочените по-горе условия, може да се получи имидазолидът (II), като в случая аминътс формула (III) ще бъде смесен със съединение с формула (IV)
Когато при метода А групата XeNHCOR9 и R9 е заместена по избор фенокси-група, за предпочитане е реакцията с първичния амин (III) да се извърши в присъствието на основа като третичен амин, например триетиламин.
Когато при метода A X е изоцианатната група - N = 0 = 0, за предпочитане е реакцията с първичния амин (III) да се извърши в присъствието на непротонен разтворител като халогениран въглеводород, например метиленхлорид. Удачно е, изоцианатът да бъде получен in situ непосредствено преди добавянето на първичния амин (III).
Съединенията с формула (II), при които R9 е заместена по избор фенокси-група могат да бъдат получени от първичния амин (IV) чрез взаимодействие със съответния заместен по избор хлороформат в присъствието на основа, например пиридин. Реакцията може да се извърши в разтворител като халогениран въглеводород, например дихлорометан, при температура отОвдо 50°С.
Съединенията с формула (II), при които R9 е 1-имидазолна група, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (IV) с карбонилдиимидазол в присъствие на подходящ разтворител, като халогениран въглеводород (например дихлорометан) или етер (например тетрахидрофуран), при температура в интервала от 0° до 80°С (подходяща е стайната температура).
Съединенията с формула (II), при които X е изоцианатна група - N = C = O, могат да бъдат получени от първичния амин (IV) чрез взаимодействие с фосген (СОС12) в подходящ разтворител, например метиленхлорид.
Съгласно следващия общ метод В съединения сформула (I) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (IV) с изоцианатс формула (V)
O = C = N = R2 (V) или с карбамоилхлорид с формула (VI)
CIC(O)NHR2 (VI)
Обикновено реакцията протича в присъствието на подходящ разтворител, като халогениран въглеводород (например дихлорометан) или етер (напримертетрахидрофуран) или нитрил (например ацетонитрил) или на смес от тях, при температура в интервала от 0° до 80°С.
Съединения с формула (IV) могат да се получат при редукция на съединения сформула (VII)
където W е CH-N3 или C = N-NHPh.
Съединения с формула (VII), при които W е CH-N3, могат да бъдат редуцирани до съединения с формула (IV) чрез хидрогениране в присъствие на подходящ катализатор, като паладий, върху основа като въглен или калциев карбонат, или платинов (IV)oKCHfl. Обикновено реакцията протича в присъствие на разтворител, като алканол (наприме етанол), естер (етилацетат) или оцетна киселина.
Съединения с.формула (VII), при които W е CH = N-NHPh, могат да бъдат редуцирани до съединения с формула (IV) чрез взаимодействие с цинк и оцетна киселина. Реакцията се извършва при температура в интервала отО°до 50°С.
Съединения с формула (VII), при които W е CHN3, могат да бъдат получени от съединения с формула (VII), при които W е СН2, чрез обработка със силна основа, като натриев хидрид или калиев третичен бутоксид, и след това - с триизопропилбензенсулфюнилазид. Обикновено реакцията протича в присъствието на разтворител като етер (например тетрахидрофуран), при температура в интервала от -78° до 20°С.
Съединения с формула (VII), при които W е CH = NNHPh, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на орто-фенилендиамин (VIII) с киселинен дихлорид (IX) в среда на подходящ разтворител като етер, (например тетрахидрофуран).
CIOC
CIOC (VIII) (IX)
Съединения c формула (VII), при които W е СН2, се получават при взаимодействие на съответното съединение (X)
със съединение R1Y, в което Y е халоген (например хлорен или бромен атом) или мезилатна група, в условията на силно основна среда. Реакцията може да протече при предварителна обработка на съединението с формула (X) със силна основа, като натриев хидрид, в подходящ непротонен разтворител, като амид (например Ν,Ν-диметилформамид), при температура в интермвала от 0°С до температурата на дестилация на разтворителя. Когато R1 в така описаната реакционна схема съдържа хидроксилна група, тя може да присъства в защитена форма, например етерна, като а рил метил етер, например бензинов етер.
Съединенията с формула (VIII) са или съществуващи известни съединения или могат да бъдат получени по аналогични методи. Така например съединено с формуа (VIII) може да бъде получено чрез алкилиране на амина (XI).
(Xi)
Аминът (XI) може да взаимодейства със съединението R1Y, в което Y е хлор или бром, в незадължителното присъствие на натриев йодид в среда на разтворител като Ν,Ν-диметилформамид.
Съединения с формула (VIII), при които R1 представлява -CH2-CH(OH)R1a, където R\ е С14алкилна група, могат да бъдат ν получени чрез взаимодействие на съединение (XI) с епоксид (XII) в разтворител катоалканол, например етанол, в присъствието на киселинен катализатор като р-толуенсулфонова киселина.
сй^сн—Rx e (ХИ)
Съединения с формула (VIII), при които R1 е незадължително заместен с алкилна група, могат също да бъдат получени от съединение (XI) при взаимодействие с подходящ алдехид или кетон с едновременна или допълнителна редукция на реакционния продукт. Така например съединение с формула (VIII), при което С
R1 е 1,З-диметилбутил, може да бъде получено от съединение (XII) чрез взаимодействие с метилизобутилкетон и следваща редукция с натриев борхидрид.
Съединенията с формула (III), (V) и (VI) са най-общо или известни съединения или могат да бъдат получени съгласно методите, използани за получаване на тези известни съединения.
Съгласно следващия метод (С) съединение с формула (I) може да бъде превърнато в друго съединение с формула (I), като се използват общоприетите методи.
Така съединения с формула (I), при които R2 е фенилна група, заместена с карбоксилна група, могат да бъдат получени 20 чрез хидролиза на съответното съединение с формула (I), при което R2 ефенилна група, заместена с алкоксикарбонилна група.
Групите R1 и R2 в междинните съединения II, III, V и VI от описаните по-горе методи, могат да бъдат групи съгласно дефиницията за формула (I) или групи, които могат да бъдат превърнати в тях.
Описаните дотук серии от реакции включват редица алтернативни начини, които изхождат от 1,5-бензодиазепин с дефинираната ло-горе формула (X). Така съгласно следващия общ ( метод (D) съединение с формула (I) може да бъде получено чрез взаимодействие в една или в две степени на съединение с формула (X) с реагенти, осигуряващи групите R1 и NHCONHR2.
Съединенията с формула (I) съдържат поне един асиметричен въглероден атом, именно въглеродният атом на диазепиновия пръстен, към който се прикрепва заместената карбамидна група. Специфичните енантиомери на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез разделяне на рацемичното съединение при използване на обичайните методи, например конфигурационна високоефективна течна хромато графия. По друг начин желаният енантиомер може да бъде получен от съответния енантиомерен амин с формула (IV) при използване на описания по-горе метод за получаване на съединения с формула (I) от амин (IV). Енантиомерите на амин (IV) могат да бъдат получени от рацемичния амин (IV) при използване на обичайните методи като образуване на сол с подходяща оптически активна киселина, например R-камфорсулфонова киселина.
Изобретението се илюстрира със следните примери, които не са ограничаващи.
В „Получаване и Примери“, когато не е указано друго, важи следното: Температурите на топене (т.т.) са определени на 21 апарат на Buchi за определяне на температурата на топене и не са коригирани. Всичките температури са в °C. Инфрачервените спектри са снети в разтвори на хлороформ-d, на FT-IR инструмент. Протонните магнитно резонансни (1 Н-ЯМР) спектри са записани при 300 MHz в разтвори на хлороформ-d,. Химичните отмествания са дадени в ppm по-слабо поле (d) спрямо тетраметилсилан, използван като вътрешен стандарт, и са означени като синглети (s), дублети (d), дублет на дублети (dd) или мултиплети (т). Колонната хроматография е проведена върху силикагел (Merck С AG Darmstadt, Germany). Разтворите са изсушавани върху безводен натриев сулфат. „Petrol се отнася за петролев етер, температура на кипене = 40 - 60°С. Дихлорметанът е редестилиран върху калциев хидрид, тетрахидрофуранът е редестилиран върху натрий; етиловият етер е редестилиран върху натрий, а етиловият ацетат е изсушаван върху активирани молекулярни сита. В текста са използвани следните съкращения: ЕА = етилацетат, СН = циклохексан, Р = петролев етер 40 - 60°С, THF = тетрахидрофуран, DCM = дихлорометан, ЕЕ = етилетер, DMF = N,N-диметилформамид. Tic означава тънкослойна
С хроматография върху силикагелни плочки. Всичките съединения са използвани като рацемични смеси с изключение на случаите, където е уточнено друго.
Междинно съединение 1
2-Флуоро-2‘-(З-метил бут ил-1-ил )ам ино-дифенил амин
Към разтвор на 2-амино-2’-флуородифениламин (7.0 д) и натриев йодид (5.24 д) в диметилформамид (250 ml) в азотна атмосфера се добавя 1-бромо-З-метилбутан (4.33 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 8 часа при 120°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (300 ml) и се екстрахира с диетилетер (2 х 250 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (300 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (6.3 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.75. Междинно съединение 2
2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-1 -(З-метилбут-1 -ил)-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
С Междинното съединение 1 (6.3 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (6.8 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (150 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (200 ml), държана в азотна атмосфера при температура -5°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 2 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо
У вещество (5.8 д). Температура на топене: 104-105°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf=0.59.
Междинно съединение 3
3-Амино-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-1 -(З-метилбут-1 -ил)-
2,3,4,5-тетрахидро-! Н-1,5-бензодиазепин
Към охладена до 0°С суспензия на цинков прах (6.37 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) на капки се добавя разтвор на междинното съединение 2 (5.8 д) в ледена оцетна киселина (50 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (200 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат до pH =9 и сместа се екстра23 хира с етилацетат (2 х 300 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (300 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиентот циклохексан-етилацетат 2:1 до етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (2.8 д). Температура натопено: 125-126°С. Тънкослойна хроматография, дихло ром етан-метанол (30:1), Rf=0.38.
Междинно съединение 4
2-(3, З-Д и метил бут-1 -ил)амино-2‘-флуородифениламин
Към смес, охладена до 0°С?от 2-амино-2'-флуородифениламин (8.0 д), натриев ацетат трихидрат (16.33 д) и 3,3-диметилбутиралдехид (5ml) в оцетна киселина (12.8 ml), вода (50 ml) и етанол (40 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (22.7 д). Разтворът се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (300 ml). Органичният слой се измива с 10% разтвор на натриев хидроксид (3 х 200 ml) и със солна луга (200 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза /** * хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (7.44 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.85.
Междинно съединение 5
-(3,3-Диметилбут-1 - ил )-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 4 (7.73 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (7.97 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (100 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (300 ml), държана в азотна атмосфера при 24 температура -5°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 3 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със цикпохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (10.8 д). Температура на топене: 112-114°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (8:2), Rf=0.40.
Междинно съединение 6
З-Амино-1 -(3,3-диметилбут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-
2.3.4.5- тетрахидро-! Н-1,5-бензодиазепин
Към охладена до 0°С суспензия на цинков прах (10.8 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) на капки се добавя разтвор на междинното съединение 5 (10.1 д) вледена оцетна киселина (80 ml). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (200 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат до рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 250 ml). Смесените органични екстракти се измиват със сол на луга (400 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 2:1 до етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (5.4 д). Температура на топене: 98-100°С. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (20:0.5), Rf = 0.3. Междинно съединение 7
2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-3-изоцианат-1 - (3-метил бут-1 -ил)-
2.3.4.5- тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 3 (0.2 д) в дихлорометан (3 ml) се добавя фосген в толуен (1.93М разтвор; 7 ml). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 5 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 3 часа. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.21 д). Температура на топене: 167-168°С.
Междинно съединение 8
2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-1-(3-метилбут-1-ил)-3(фенилоксикарбониламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин (' Към разтвор на междинното съединение 3 (0.3 д) в дихлорометан (15 ml) в азотна атмосфера се добавят пиридин (0.137 ml) и фенилхлороформат (0.21 ml). Полученият разтвор се разбърква 30 минути при 23°С, след което се измива с 1% разтвор на солна киселина (15.ml), с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (15 ml) и със солна луга (20 ml). Органичният слой се суши и концентрира във вакуум до сух остатък, който се суспендира в етилацетат, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.3 д). Температура на топене: 226227°С. Тънкослойнахроматография, циклохексан-етилацетат(1:1), (U Rf = O. 75.
Междинно съединение 9
-(3,3-Диметил бут-1 - ил)-2,4-д иоксо-5-(2-флуорофенил ) -3(фенилоксикарбониламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 6 (1.5 д) в дихлорометан (100 ml) в азотна атмосфера се добавят пиридин (0.64 ml) и фенилхлороформат (1.0 ml). Полученият разтвор се разбърква 30 минути при 23°С, след което се измива с 1% разтвор на солна киселина (2 х 70 ml), с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (2 х 70 ml) и със солна луга (100 ml). Органичният слой се суши и концентрира във вакуум до сух остатък, който се суспендира в етилацетат, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (1.4 д). Температура на топене: 199-200°С. Тънкослойна хроматография, цикпохексанетилацетат (1:1), Rf=0.82.
Междинно съединение 10
2- (3,3-Диметил-2-хидроксибут-1 -ил)амино-2’-флуородифениламин
Към загрята до 80°С смес от 2-амино-2’-флуородифениламин (7.46 д) и р-толуенсулфонова киселина (0.6 д) в етанол (30 ml) се добавя на порции 1,2-епокси-3,3-ди метил бутан (7 ml). Сместа се разбърква в продължение на 19 часа при 80°С, след което се концентрира във вакуум и се разделя на части, които се прибавят към вода (100 ml и етилацетат (150 ml). Органичният слой се промива с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (2 х 100 ml) и със солна луга (150 ml). Органичният слой се суши и концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексанетилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (3.21 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-дихлорометан (1:1), Rf=0.25.
Междинно съединение 11
-(3,3-Диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-
3- фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 10 (1.8 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1.76 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (35 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (30 ml) и държана в азотна атмосфера при температура -15°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 3 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум 27 до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (2.1 д). Температура на топене: 217-218°С. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.71. Междинно съединение 12
З-Амино-1 -(3,3-диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към предварително охладен до 0°С разтвор на междинното съединение 11 (2,1 д) в ледена оцетна киселина (30 ml) се добавя на порции цинков прах (2.17 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (100 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат, докато рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (200 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (1.09 д). Температура на топене: 104-105°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:2), Rf=0.66 и 0.61. Междинно съединение 13
З-Амино-1 -(3,3-диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (диастереомер I: 13а и диастереомер II: 136)
Диастереомерната смес, междинно съединение 12 ,се разделя чрез препаративна високоефективна течна хроматография (Column Spherisorb 5uCN 25x0.46 cm) при елуиране c хексан/етанол/изопропанол 85:10:5 и изопропиламин 0.05% (дебит 2 ml/min, UV детекция при 235 nm) до получаване на титулното съединение 13а (време на задържане 8.9 минути) под формата на бяло твърдо вещество (0.3 д); Температура на топене: 164-165°С; Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:2), Rf = 0.66; и на титулното съединение 13в (време на задържане 6 минути) под формата на бяло шуплесто вещество (0.35 д); Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:2), Rf=0.61.
Междинно съединение 14
2-(1,3-диметилбут-1 -ил)амино-дифениламин
Към охладена до 0°С смес от 2-амино-дифениламин (0.5 д), натриев ацетат трихидрат и 4-метил-2-оксо-пентан (0.25 ml) в оцетна киселина (1.7 ml), вода (5 ml) и етанол (4 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (0.4 д). Добавя се ново количество натриев борохидрид (2.0 д) и 4-метил-2-оксо-пентан (3 ml) и разтворът се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Органичният слой се измива с 10% разтвор на натриев хидроксид (50 ml) и със солна луга (50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.42 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (90:10), Rf = 0.79. Инфрачервена спектроскопия: 3420 (NH); 1599, 1514 и 1479 (С = С) cm 1. Междинно съединение 15
-(1,3-Диметилбут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилхидразоно-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 14 (0.42 д) и 2-фенилхидразономалонилдихпорид (0.46 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (20 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (10 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 20 часа. Добавя се ново количество 2-фенилхидразономалонилдихлорид (0.13 д) и разбъркването продължава още един час при 23°С, а след това - 90 минути при 50°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 ml); органичният слой се измива с 10% разтвор на натриев хидроксид (60 ml) и със солна луга (2 х 70 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен ( остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 90:10). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.43 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (70:30), Rf = 0.73. Инфрачервена спектроскопия: 1668, 1653 (С = О); 1591 (С = С) cm*1.
Междинно съединение 16
З-Амино-1 - (1, З-д им етил бут-1 - ил )-2,4-диоксо-5-фен и л-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към охладен до 0°С разтвор на междинното съединение (0.42 д) вледена оцетна киселина (10 ml) се добавя на порции цинков прах (0.55 д). Сместа се разбърква в продължение на 8 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка, разрежда се с етилацетат (50 ml), измива се с 10% разтвор на натриев хидроксид (60 ml), със солна луга (2 х 60 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до дихлорометанметанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.22 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf = 0.53. Инфрачервена 30 спектроскопия: 3500-3000 (NH2); 1703 и 1672 (С=О); 1593 (С = С) cm*1.
Междинно съединение 17
2-Амино-5-хлоро-дифениламин
Към суспензия на 5-хлоро-2-нитродифениламин (8 д) в 95% етанол (250 ml) и вода (250 ml) на порции за повече от 1 час се добавят калиев карбонат (29 д) и натриев хидросулфит (25.3 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С, след което се добавя ново количество натриев хидросулфит (1 д) и разбъркването продължава още 1 час. Реакционната смес се подкислява до рН=4 с концентрирана солна киселина, след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид, докато се достигне рН = 10. Разтворът се концентрира във вакуум и се екстрахира с етилетер (2 х 250 ml). Органичните екстракти се смесват и се измиват със солна луга (2 х 250 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение под формата на жълто твърдо вещество (7.8 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с петролев етер-етилетер 1:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (4.4 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.50. Инфрачервена спектроскопия: 3412 и 3320 (NH); 1592-1589 (С = С) cm1.
Междинно съединение 18
5-Хлоро-2-(3-метилбут-1 -ил)амино-дифениламин
Към охладена до 0°С смес от междинното съединение 17 (2 д), натриев ацетат трихидрат (2.28 д) и З-метилбутиралдехид (2ml) в оцетна киселина (8 ml), вода (15 ml) и етанол (35 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (2 д). Разтворът се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (200 ml). Органичният слой се измива с 10% разтвор 31 на калиев карбонат (100 ml) и със солна луга (100 ml), изсушава се се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.8 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.72. Междинно съединение 19
7-Хлоро-2,4-диоксо-1 - (З-метилбут-1 - ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин ( Междинното съединение 18 (1.15 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1,17 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (30 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (10 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 30 минути, след което се нагрява 2 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (1 50 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 70:30). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.12 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.61; Инфрачервена спектроскопия: 3452 (NH); 1664 (С = О) cm1.
Междинно съединение 20
3-Амино-2,4-диоксо-7-хлоро-5-фенил-1 -(З-метилбут-1 -ил)-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към охладена до 0°С суспензия на цинков прах (0.76 д) в ледена оцетна киселина (14 ml) се добавя на капки разтвор на 32 междинното съединение 19 (0.6 g) в ледена оцетна киселина (14 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка, измива се с етилацетат (80 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (100 ml) и със солна луга (70 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетатметанол 27:3). Получава се титулното съединение (0.3 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (27:3), Rf=0.5.
Междинно съединение 21
4-Хлоро-2нитродифениламин
Смес от 4-хлоро-2-нитроанилин (5.5 д), бромобензен (20 ml), калиев карбонат (1.63 д) и меден(1) йодид (0.68 д) се нагряват 36 часа при 180°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, след което се добавят етилацетат (200 ml) и вода (300 ml); органичните екстракти се измиват със солна луга (2 х 150 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение (3.67 д). Хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), RF=0.71.
Междинно съединение 22
2-Амино-4-хлоро-дифениламин
Към суспензия на 4-хлоро-2-нитродифениламин (3.6 д) в 95% етанол (100 ml) и вода (100 ml) на порции за повече от 3 час се добавят калиев карбонат (13 д) и натриев хидросулфит (11.4 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С. Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина (20ml) до pH =4 , след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид (80ml). докато се достигне pH 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 150 ml). Органичните екстракти се смесват, измиват се със солна луга (2 х 150 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение под формата на жълто твърдо вещество (7.8 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 90:10 и след това 70:30). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (2.37 д). Тънкослойна хроматография, цикпохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.66.
Междинно съединение 23
4-Хлоро-2-(3-метилбутил-1-ил)амино-дифениламин
Към разтвор на-междинното съединение 22 (1.0 д) и натриев йодид (0.7 д) в Ν,Ν-диметилформамид (40 ml) в азотна атмосфера се добавя бромо-З-метилбутан (0.62 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 12 часа при 120°С, след което се охлажда до 23°С, разрежда се с етилацетат (150 ml) и се измива със солна луга (3 х 100 ml). Смесените органични екстракти се изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.74д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.76.
Междинно съединение 24
8-Хлоро-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1-ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 23 (0.74 д) и 2фенилхидразономалонилдихлоридът (0.75 д) се разтварят 34 фуран (15 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (20 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 30 минути, след което се нагрява 2 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (120 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5, с ц увеличаване на полярността до 70:30). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.91 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.68.
Междинно съединение 25
3-Амино-8-хлоро-2,4-диоксо-1-(3-метилбут-1 -ил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 24 (0.9 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) при 0°С, се добавя на порции цинков прах (1.14 д). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 23°С, след което сеотдекантира от цинка, измива се с етилацетат (150 ml), измива се с 10% разтвор на натриев хидроксид (150 ml) и със солна луга (100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексанетилацетат 1:1 до етилацетат-метанол 27:3). Получава се титулното съединение (0.53 д). Тънкослойна хроматография, етилацетатметанол (27:3), Rf=0.6.
Междинно съединение 26
4,5-Дихлоро-2нитродифениламин
Смес от 4,5-дихлоро-2-нитроанилин (5.0 д), бромобензен (16 ml), калиев карбонат (1.17 д) и меден(1) йодид (0.46 д) се нагряват 36 часа при 150°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 90:10). Получава се титулното съединение (4.34 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), RF=0.7.
Междинно съединение 27
2-Амино-4,5-дихлоро-дифениламин
Към суспензия на 4,5-дихлоро-2-нитродифениламин (4.34 д) в 95% етанол (100 ml) и вода (100 ml) на порции за повече от 3 час се добавят калиев карбонат (1 3.8 д) и натриев хидросулфит (12.1 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С. Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина (20ml) до рН=4 , след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид (80ml), така че да се достигне рН = 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 120 ml). Органичните екстракти се смесват, измиват се със солна луга (2 х 100 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10 и след това 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (2.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.54.
Междинно съединение 28
4,5-Дихлоро-2-(3-метилбутил-1-ил)амино-дифениламин
Към разтвор на междинното съединение 27 (2.15 д) и натриев йодид (1.3 д) в диметилформамид (70 ml) в азотна атмосфера се добавя 1 -бромо-3-метилбутан (1.2 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 9 часа при 120°С и 20 часа при 23°С. Добавя се допълнително количество 1-бромо-З-метилбутан (0.5 ml) и разбъркването продължава още 8 часа при 120°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (300 ml) и се измива със солна луга (150 ml). Смесени, органични екстракти се изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (1.72д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.7.
Междинно съединение 29
7,8-Дихлоро-2,4-диоксо-1 -(З-м етил бут-1 -ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 28 (1.72 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1.53 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (15 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (40 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 45 минути, след което се нагрява 1.5 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (1 50 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.85 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.66.
Междинно съединение 30
3- Амино-7,8-дихлоро-2,4-диоксо-1 -(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 29 (1.0 д) в ледена оцетна киселина (15 ml) при 0°С, се добавя на порции цинков прах (0.65 д). Сместа се разбърква в продължение на 6 час при 23°С, след което се отдекантира от цинка, измива се с етилацетат (150 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (150 ml) и със солна луга (100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетатметанол 80:20). Получава се титулното съединение (0.44 д). Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (27:3), Rf=0.59. Междинно съединение 31
4- флуоро-2-нитродифениламин
Смес от 4-флуоро-2-нитроанилин (5.0 д), бромобензен (20 ml), калиев карбонат (1.54 д) и меден(1) йодид (0.61 д) се нагряват 30 часа при 150°С. Реакционната смес се охлажда до 23°С, след което се добавя етилацетат (200 ml); органичните екстракти се измиват със солна луга (100 ml), изсушават се и се изпаряват във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение (2.4 д). Хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), RF=0.68. Междинно съединение 32
2-Амино-4-флуоро-дифениламин
Към суспензия на 4-флуоро-2-нитродифениламин (2.4 д) в 95% етанол (70 ml) и вода (70 ml) на порции за повече от 3 часа се добавят калиев карбонат (9.3 д) и натриев хидросулфит (8.2 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С.
Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина (15ml) до рН=4 , след което се добавя 10% разтвор на натриев хидроксид (50ml), така че да се достигне рН = 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Органичните екстракти се смесват, измиват се със солна луга (2 х 80 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на суровото съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10 и след това 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (1.44 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.72.
Междинно съединение 33 4-Флуоро-2-(3-метилбутил-1 -ил)амино-дифениламин
Към разтвор на-междинното съединение 32 (1.44 д) и натриев йодид (1.1 д) в Ν,Ν-диметилформамид (60 ml) в азотна атмосфера се добавя 1-бромо-З-метилбутан (1.0 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 9 часа при 120°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (300 ml) и се измива със солна луга (3 х 150 ml). Смесените органични екстракти се изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (0.96 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.74.
Междинно съединение 34
2,4 - Д ио ксо-8-фл уоро -1 - (З-метилбут-1 - ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 33 (0.96 д) и 2фенилхидразономалонилдихлоридът (1.01 д) се разтварят 39 поотделно в тетрахидрофуран (15 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (40 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква в продължение на 30 минути, след което се нагрява 2 часа при 60°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (120 ml), измива се със солна луга (2 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография_(елуиране с циклохексан-етилацетат 95:5, с увеличаване на полярността до 80:20). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.3 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.74.
Междинно съединение 35
3-Амино-2,4-диоксо-8-флуоро-1 - (3 - метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 34 (1.3 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) при 0°С, се добавя на порции цинков прах (1.2 д). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 23°С, след което се отдекантира от цинка, измива се с етилацетат (150 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (150 ml) и със солна луга (100 ml). Органичните екстракти се смесват и се изсушават и концентрират във вакуум до получаването на маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент - от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетатметанол 80:20). Получава се титулното съединение (0.72 д). Тънкослойнахроматография, етилацетат-метанол (27:3), Rf = 0.47. Междинно съединение 36
2,4-Диоксо-5-фенил-1 -(2-фенилетил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин
6187b
Към предварително охладен до 0°С разтвор на 2,4-диоксо-
5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (съединение а) (1 д) в диметилформамид (18 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.13 д). Реакционната смес се разбърква 20 минути при 0°С, след което на капки се добавя разтвор на 2фенилетилбромид (0.85 ml) в диметилформамид (2 ml). Сместа се разбърква 15 часа при 23°С, разрежда се с етилацетат (80 ml) и се измива със солна луга (3 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (0.85 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.27.
Междинно съединение 37
3-Азидо-2,4-диоксо-5-фенил-1 -(2-фенилетил )-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на калиев трет-бутоксид (0.3 д) в тетрахидрофуран (10 ml), охладен до -70°С, в азотна атмосфера се добавя разтвор на междинното съединение 36 (0.85 д) в тетрахидрофуран (20 ml). Сместа се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.96 д) в тетрахидрофуран (15 ml) и оцетна киселина (0.14 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква
1.5 часа, след което се добавя още оцетна киселина (0.14 ml) и сместа се разбърква още 2 часа. Добавя се етилацетат (150 ml) и разтворът се измива с наситен разтвор на натриев кисел карбонат (100 ml) и със солна луга (3x100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10).
Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.38 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.57.
Междинно съединение 38 З-Амино-2,4-диоксо-5-фенил-1-(2-фенил етил )-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 37 (0.38 д) в етанол (15 ml и етилацетат (15 ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (0.25 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с дихлорометан (25 ml) и етанол (25 ml) и органичните слоеве се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-етанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.3 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометанетанол (90:10), Rf=0.1.
Междинно съединение 39
-(1 -Адамантил)метил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-
1,5-бензодиазепин
Към разтвор на съединение (а) (0.5 д) в диметилформамид (50 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.07 д). Реакционната смес се разбърква 30 минути, след което се добавя разтвор на 1-адамантилметилметансулфонат (0.537 ml) в диметилформамид (3 ml). Реакционната смес се разбърква 7 часа при 120°С и 15 часа при 23°С, след което се концентрира. Остатъкът се разрежда с етилацетат (100 ml) и се измива със солна луга (2 х 30 ml) и с вода (50 ml). Изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1).
6187G
Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.42.
Междинно съединение 40
-(1 -Адамантил)метил-1 -(2-фенилетил)-3-азидо-2,4-диоксо-5фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на калиев t-бутоксид (0.146 д) в тетрахидрофуран (7 ml) се добавя на капки в азотна атмосфера към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 39 (0.4 д) в тетрахидрофуран (15 ml). Сместа се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6триизопропилбензенсулфонилазид (0.53 д) в тетрахидрофуран (7 ml) и оцетна киселина (0.14 ml). Реакционната смес се оставя да се темперира до 23°С и се.разбърква 15 часа, след което се добавя етилацетат (70 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 30 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.338 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.73.
Междинно съединение 41
- (1 - Адам ант ил) метил-3-ам и но-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 40 (0.18 д) в етанол (10) ml и етилацетат (5 ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (0.2 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.15 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-етанол (90:10), Rf=0.51.
Междинно съединение 42
-(2,2-Диметилетоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към предварително охладен до 0°С разтвор на съединението (а) (1.022 д) в диметилформамид (30 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.155 д). Реакционната смес се разбърква 15 минути при 23°С, след което се добавя tбутилбромоацетат (0.7 ml). Разтворът се разбърква 1 час при 23°С, след което се прибавя солна луга (100 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (3x30 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (1.31 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (60:40), Rf=0.4.
Междинно съединение 43 3-Азидо-1-(2,2-диметилетоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на калиев t-бутоксид (0.168д) в тетрахидрофуран (6 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 42 (0.5 д) в тетрахидрофуран (15 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.556 д) в тетрахидрофуран (6 ml) и оцетна киселина (0.078 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква часа, след което се добавя етилацетат (30 ml) и разтворът се измива със солна луга (3 х 1 00 ml), с наситен разтвор на кисел натриев карбонат (20 ml), със солна луга (20 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.36.
Междинно съединение 44 3-Амино-1-(2,2-диметилетоксикарбонилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-
2.3.4.5- тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 43 (0.354 д) в етанол (10 ml) и етилацетат (2 ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С, във водородна.среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (0.183 g), след което се добавя допълнително количество 5% Pd/CaCO3 (0.183 g) и реакционната смес се разбърква още15часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с дихлорометан (9 ml) и метанол (5 ml) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 96:4). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.33 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf=0.5.
Междинно съединение 45
-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-
1.5- бензодиазепин
Към разтвор на съединението (а) (0.7 д) в диметилформамид (60 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.100 д). Реакционната смес се разбърква 30 минути, след което 45 се добавя разтвор на 3,3-диметилбутил метансулфонат (0.575 д) в диметилформамид (3ml). Реакционната смес се разбърква 50 минути при 90°С, 1 5 часа при 23°С, 2 часа при 90°С и 45 минути при 140°С, след което се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода (30ml) и със солна луга (20 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (150 ml); органичният слой се измива с вода (2 х 50 ml) и със солна луга (50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.4 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.39.
Междинно съединение 46
З-Азидо-1 - (3, З-д им етил бутил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 45 (0.4 д) в тетрахидрофуран (1 5 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.146 д) в тетрахидрофуран (7 ml). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.530 д) в тетрахидрофуран (7 ml) и оцетна киселина (0.139 ml). Реакционната смес се оставя да се темперира до 23°С и се разбърква 18 часа, след което се добавя етилацетат (75 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 30 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с цикпохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.338 д). Тънкослойна хроматография, цикпохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.73.
Междинно съединение 47
З-Амино-1 -(3, 3-диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2, 3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 46 (0.298 д) в етанол (18) ml и етилацетат (7 ml) се разбъркват в продължение на 1.5 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (0.186 g), след което се добавя допълнително количество 5% Pd/CaCO3 (0.180 g) и реакционната смес се разбърква 1 час. Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с етанол (20 ml) и и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.205 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.46.
Междинно съединение 48
1-(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-3-изоцианато-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 47 0.3 д) в дихлорометан (20 ml) се добавя 1.93М разтвор на СОС12 в толуен (10 ml). Реакционната смес се разбърква 5 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 3 часа. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.370 д). Инфрачервена спектроскопия: 2218 (N = C=O); 1693, 1668 (С = О), (С = С) спг1.
Междинно съединение 49
-(3, З-Д иметил бутил )-2,4-д иоксо-5-фенил-З-фенил оксикарбониламино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 47 (1 д) в дихлорометан (50 ml) се прибавят пиридин (0.46 ml) и фенилхлороформат (0.7 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при 23°С, след което се измива с 1% разтвор на солна киселина (20 ml), с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (20 ml), с вода (20 ml) и със солна луга (20 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се суспендира в ацетонитрил (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (1.2 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.8.
Междинно съединение 50
1-(2-(1 - Ада ма нтил)етил ]-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенил о кейка рбониламино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 53 (0.1 д) в дихлорометан (10 ml) се прибавят пиридин (0.03 ml) и фенилхлороформат (0.01 ml). Реакционната смес се разбърква 2 часа при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (30 ml), измива се с наситен разтвор на амониев хлорид (30 ml) и със солна луга (40 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се разпрашава с ацетонитрил (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бял прах (0.05 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.77.
Междинно съединение 51
-(2-(1 -Ада мантил)етил]-2,4-дио ксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин
Към предварително охладен до 0°С разтвор на съединението (а) (0.8 д) в диметилформамид (20 ml) се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.15 д). Реакционната смес се разбърква 15 минути при 0°С, след което на капки се добавя разтвор на 2-(1-адамантил)етилбромид (0.8 д) в диметилформамид (10 ml). Реакционната смес се разбърква
61S76 часа при 23°С и след това се разрежда с диметилформамид (20 ml), нагрява се 1 час при 80°С и се оставя да отстои 2 дни при 23°С. Прибавя се етилацетат (200 ml) и разтворът се измива със солна луга (3 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 70:30). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.45 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.42.
Междинно съединение 52
1-(2-(1 -Адамантил)етил]-3-азидо-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 51 (0.67 д) в тетрахидрофуран (20 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.2 д) в тетрахидрофуран (10 ml). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.650 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.18 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 18 часа, след което се добавя етилацетат (1 50 ml) и разтворът се измива с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (80 ml) и със солна луга (100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.71 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.68.
Междинно съединение 53
-(2-(1 -Адамантил)етил]-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 52 (0.71 д) в етанол (30) ml и етилацетат (15ml) се разбъркват в продължение на 3 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (0.7 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с метанол (50 ml) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометанметанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.62.
Междинно съединение 54
-(2,3-Диметил)бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-
1,5-бензодиазепин
Към разтвор на съединението (а) (0.38 д) в Ν,Νдиметилформамид (10 ml) се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.06 д). Реакционната смес се разбърква 1 час при 23°С, след което се прибавя 2,3диметилбутилметансулфонат (0.32 д). Сместа се разбърква 15 часа при 23°С, добавя се вода (70 ml) и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (2 х 50 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.23 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.4.
Междинно съединение 55 З-Азидо-1 -(2,3-д им етил бутил )-2,4-дио кс О-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение (0.33 g) в тетрахидрофуран (20 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев ΐ-бутоксид (0.121 д) в тетрахидрофуран (10 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.349 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.06 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 24 часа, след което се добавя етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.1 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.53.
Междинно съединение 56
З-Амино-1 -(2,3-диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2, 3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 55 (0.1 9 д) в етанол (15) ml и етилацетат (3 ml) се разбъркват в продължение на 4 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (0.18 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов филтър, промива се с етилацетат и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.95 д). Тънкослойна хроматография, етилацетатметанол (90:10), Rf=0.55.
Междинно съединение 57
-Бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1 ,551
615? б бензодиазепин
Към разтвор на съединението (а) (0.3 д) в диметилформамид (18 ml) при 0°С и в азотна атмосфера се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.031 д). Реакционната смес се разбърква 30 минути при 23°С, след което на капки се прибавя разтвор на 1-бромометан (0.154 ml) в диметилформамид (3 ml). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, добавя се вода (30 ml) и разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 60 ml). Смесените органични екстракти се изсушават и концентрират във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.057 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (70:30), Rf=0.53.
Междинно съединение 58
З-Азидо-1 -бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин
Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 57 (0.104 д) в тетрахидрофуран (2 ml) в азотна атмосфера се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.041 8 д) в тетрахидрофуран (2 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6триизопропилбензенсулфонилазид (0.136 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.019 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 24 часа, след което се добавя етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с 5% разтвор на натриев кисел карбонат (10 ml) и със солна луга (10 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 80:20). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.043 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (60:40), Rf=0.67.
Междинно съединение 59
З-Амино-1 -бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 58 (0.21 7 д) в етанол (4 ml) и етилацетат (10 ml) се разбъркват в продължение на 4 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (0.18 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с етилацетат (3x5 ml) и с етанол (3 х 5 т) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.094 д). Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (95:5), Rf=0.25.
Междинно съединение 60
2,4-Диоксо-5-фенил-1 -(3-метил-2-оксо)бутил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин
Към предварително охладен до 0°С разтвор на съединението (а) (2 д) в диметилформамид (50 ml) в азотна атмосфера се прибавя на порции 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.4 д). Реакционната смес се разбърква 15 минути при 0°С, след което на капки се прибавя разтвор на 1-бромо-Зметил-2-оксобутан (2.6 д) в диметилформамид (10 ml). Сместа се разбърква 45 минути при 0°С и към нея се добавя етилацетат (450 ml). Разтворът се измива със солна луга (4 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 1:1). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (2.3 д). Тънкослойна хроматография, 53 циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.19.
Междинно съединение 61
3-Азидо-2,4-диоксо-1 - (3-метил-2-оксо)бутил-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към охладен до -70°С разтвор на междинното съединение 60 (0.5 д) в тетрахидрофуран (20 ml) в азотна атмосфера на капки се добавя разтвор на калиев t-бутоксид (0.185 д) в тетрахидрофуран (10 ml). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -70°С, след което се добавя предварително охладен до -70°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.688 д) в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.2 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 1 5 часа, след което се добавя етилацетат (400 ml) и разтворът се измива със солна луга (3 х 100 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1). Получава се титулното съединение под формата на шуплесто вещество. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.51.
Междинно съединение 62
З-Амино-2,4-диоксо-1 - (3-мет ил-2-оксо) бутил-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Разтвор на междинното съединение 61 (0.85 д) в етанол (35 ml) се разбъркват в продължение на 2 часа при 23°С, във водородна среда при 1 atm., в присъствието на 5% Pd/CaCO3 (1 g). Катализаторът се отделя чрез филтруване върху целитов носител, промива се с етанол (30 ml) и органичният слой се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 90:10). Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 g). Тънкослойна хроматография, дихлорометанметанол (95:5), Rf=0.56.
Междинно съединение 63 М-[2,4-диоксо-1-(3-метил-2-оксо)бутил-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилуреа
Към разтвор на междинното съединение 62 (0.43 д) в сух ацетонитрил (15 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.2 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С и образуваната утайка се филтрува и измива с ацетонитрил (30 ml), за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.37 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.27.
Междинно съединение 64
2,4-Диоксо-1-(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1,5бензодиазепин
Към разтвор на 2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин (0.40 д) в диметилформамид (15 ml) се прибавя 80% дисперсия на натриев хидрид в масло (0.057 д). Реакционната смес охлажда до 0°С и се разбърква 15 минути , след което се прибавя 1-бромо-3-метил-бутан (0.23 ml) в сух диметилформамид (4 ml) и разбъркването продължава още 2 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (100 ml), екстрахира се с етилацетат (3 х 100 ml), измива се със солна луга (2 х 50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразно съединение (0.75 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.44 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.36.
Междинно съединение 65
З-Азидо-2,4-диоксо-1 - (3 - метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към изстуден до -78°С разтвор на калиев t-бутоксид (0.154 д) в тетрахидрофуран (6 ml) се прибавя разтвор на междинното съединение 64 (0.397 д) в тетрахидрофуран (7 ml). Реакционната смес се разбърква 30 минути, след което се добавя охладен до -78°С разтвор на 2,4,6-триизопропилбензенсулфонилазид (0.49 д) в сух тетрахидрофуран. След 5 минути се прибавя ледена оцетна киселина (0.07 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 23°С и се разбърква 24 часа, след което се разрежда с етилацетат (40 ml) и се измива с вода (20 ml), с наситен разтвор на кисел натриев карбонат (20 ml) и със солна луга (20 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават и се концентрират във вакуум до получаването на маслообразно съединение (0.7 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 60:40). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.25 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (60:40), Rf=0.3.
Междинно съединение 66
З-Амино-2,4-диоксо-1 -(3-метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 65 (1.21 д) в етилацетат (60 ml) и етанол (60 ml) се прибавя 5% Pd/CaCO3 (0.61 д) и реакционната смес се хидрогенира под 1 atm. в продължение на 1 .5 часа. Катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворителят се изпарява във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бледожълто шуплесто вещество (1.14 д). Тънкослойнахроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf=0.55.
Междинно съединение 67
G1876
З-Ам ино-2,4-диоксо-1 - (З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (1 S)-( + )-1О-камфорсулфонова киселина
Към разтворено в горещ етилацетат (35 ml) междинно съединение 66 (2.05 д) се прибавя (1 S)-( + )-10-камфорсулфонова киселина. Получената сол (5Ь) изкристализира из студен разтвор при добавяне на капки на циклохексан; утайката се филтрува и измива със студен циклохексан. Получава се ( + )/(-) смес 3/97 от диастереомерна сол (1.11 д) и матерна течност. След двукратната прекристализация из 2-пропанол се получава чистото титулно съединение (0.49 д). Инфрачервена спектроскопия: 2750-2600 (NH3); 1736, 1713, 1700 (С = О) cm1; ’Н-ЯМР: 9.0-7.4 (т); 7.5 (d); 7.45-7.2 (т); 7.18 (t); 6.97 (d); 5.05 (s); 4.58 (т); 3.68 (т); 3.20 (т);
2.72 (т); 2.42 (т); 2.22 (т); 2.0 (т); 1.2 (т); 1.0-0.7 (т).
Междинно съединение 68 (-)-З-Ам ино-2,4-диоксо-1 -(3-метилбут-1 - ил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 67 (0.47 д) се суспендира в етилацетат и се измива с 5% амонячна вода (2 х 20 ml) и със солна луга (2 х 20 ml). Органичният слой се изсушава и концентрира във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.27 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf=0.55. [a]D = -114. Инфрачервена спектроскопия: 3377 (NH2), 1705-1670 (С = О), 1593 cm1; Ή-ЯМР:
7.5-7.1 (m); 6.95 (dd); 4.55 (m); 4.23 (s); 3.7 (m); 1.8 (m); 1.64-1.4 (m); 0.92 (d); 0.89 (d).
Междинно съединение 69
3- Am и ho-2,4- диоксо-1 -(З-метилбут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (1 R)-(-)-10-камфорсулфонова киселина
Матерната течност, получена след първоначалното утаяване на междинното съединение 67 се изпарява до сухо, при което се получава твърдо вещество (2.19 д). Остатъкът се разтваря в етилацетат (30 ml), екстрахира се с 5% амонячна вода (20 ml) и се измива със солна луга (20 ml). Органичният слой се изсушава и се изпарява във вакуум до получаването на сух остатък (1.0 д). Към разтворения в етилацетат (5 ml) остатък (1 д) се добавя (1 R)(-)-камфорсулфонова киселина в етилацетат (6 ml) и полученият разтвор се разбърква 2 часа при 0°С. Получената утайка се филтрува, измива се с етилацетат (20 ml) и се изсушава до получаване на титулното съединение (0.97 д). 1Н-ЯМР: 9.0-7.2 (т);
7.5 (d); 7.45-7.2 (т); 7.18 (t); 6.97 (d); 5.04 (s); 4.6 (т); 3.68 (т);
3.20 (т); 2.70 (т); 2.42 (т); 2.22 (т); 2.0-1.8 (т); 1.7-1.2 (т); 1.00.7 (т).
Междинно съединение 70 ( + )-3-Амино-2,4-диоксо-1 - (З-метилбут-1 -ил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 69 (0.95 д) се суспендира в етилацетат (1 30 ml) и се измива с 5% амонячна вода (70 ml) и се разбърква 10 минути при 23°С. Органичният слой се отделя, измива се със солна луга (3 х 70 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум за получаване на суровото съединение. След пречистване с бърза хроматография (елуиране с ацетон-метанол 9:1) се получава титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.51 g). [ct]D ; Инфрачервена спектроскопия: 3375 (NH2), 1715-1661 (С = О), 1591 (С=С)ст1; 1Н-ЯМР: 7.5-7.1 (т); 6.95 (dd); 4.6-4.5 (т); 4.24 (s); 3.8-3.65 (т); 1.8 (т); 1.62-1.4 (т); 0.92 (d); 0.89 (d).
Междинно съединение 71 3-Амино-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-1- (З-м етил бут- 1-ил )-2,3,4,5 тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин (1 R)-(-)-1О-камфорсулфонова киселина
Горещ разтворна (1 R)-(-)-10-камфорсулфонова киселина (1.685 д) в етилацетат (1 5 ml) се добавя в азотна атмосфера, на капки, за 30 минути кьм предварително загрят до 90°С разтвор на междинното съединение 3 (3.0 д) в етилацетат (7 ml). Полученият разтвор се загрява за 10 минути до 90°С, след което се концентрира във вакуум. Разпратеният с етил етер-петролев етер остатък дава ( + )/(-) смес 50/50 от диастереомерна сол (4.65 д). След прекристализация из 2-пропанол се получава чистото титулно съединение (0.9 д). Температура на топене: 216-217°С; [oc]D = + 67.8.
Междинно съединение 72
3-( + )-Амино-2,4-диоксо-.5-(2-флуорофенил)-1-(3-метилбут-1 -ил)-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 70 (0.85 д) се разтваря в 5% амонячна вода (50 ml) и се екстрахира в етилацетат (2 х 40 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (60 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (0.5 д). Температура на топене: 125-126°С; Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (30:1), Rf=0.38; [cc]D = + 115.2.
Междинно съединение 73
2-(Адамант-2-ил)ам ино-д ифенил амин
Към смес от 2-аминодифениламин 1 (0.61 д), натриев ацетат трихидрат (1.36 д) и 2-адамантанон (0.5ml) в оцетна киселина (2.1 ml), вода (8 ml) и етанол (6.5 ml), охладена до 0°С, на порции се прибавя натриев борохидрид (1.873 д). Реакционната смес се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с 59 етилацетат (100 ml). Органичният слой се измива с вода (30 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (2 х 25 ml), с вода (30 ml) и със солна луга (20 ml), изсушава се се концентрира във вакуум до получаването на остатък, който се разтваря в дихлорометан и чрез филтруване се отделя нереагиралияттвърд 2-адамантанон. Филтратът се концентрира във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.185 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанС етилацетат (90:10), Rf=O.73.
Междинно съединение 74
-(Адамант-2-ил)-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилхидразоно-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 73 (0.96 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (0.89 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (10 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (50 ml) и държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като завърши прибавянето, разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се загрява за 3 часа до 50°С. Разтворът се концентрира във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 90:10). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.758 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (80:20), Rf=0.60.
Междинно съединение 75
-(Адамант-2-ил)-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин
Към охладена до 0°С смес на цинков прах (0.956 д) и ледена оцетна киселина (5 ml) се добавя суспензия на междинното 60
G1876 съединение 74 (0.745 g) в ледена оцетна киселина (10 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (100 ml) и се отдекантира от цинка. Прибавя се твърд натриев карбонат до рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените органични екстракти се изсушават и концентрират във вакуум. Остатък, който се разпрашава с етилацетат. Получава се титулното съединение (0.51 д). Температура на топене: 231-233°С (с разлагане). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.61.
С Междинно съединение 76
- (Адамант-2-ил )-2,4-д иоксо-3-изоциа нат-5-фен ил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 75 (0.285 д) в дихлорометан (10 ml) се прибавя фосген в толуен (1.93М разтвор, 10 ml). Полученият разтвор се разбърква 4 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 2.5 часа. Получава се титулното съединение (0.29 q). Инфрачервена спектроскопия: 2220 (N = C); 1697 и 1676 (С = О) cm1; ’Н-ЯМР: 7.50-
7.15 (т); 7.05-6.95 (т); 4.7 (s); 4.55 (т); 3.05 (т); 2.35 (т); 1.95-1.1 (т).
Междинно съединение 77
2-(2-Циклопентил-етил)амино-2'-флуоро-дифениламин
Към охладена до 0°С смес от 2-амино-2'-флуородифениламин (6.47 д), натриев ацетат трихидрат (4.24 д) и циклопентилацеталдехид (3.58 д) в оцетна киселина (19.6 ml), вода (76 ml) и етанол (60 ml) на порции се прибавя натриев борохидрид (17.86 д). Реакционната смес се разбърква 1 час и 30 минути при 23°С, след което се разрежда с етилацетат (200 ml). Органичният слой се измива с вода (70 ml), с 10% разтвор на натриев хидроксид (70 ml) и със солна луга (50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум до сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране със циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (3.35 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.78.
Междинно съединение 78
-(2-Цикло лентил-етил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил)-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 77 (3.30 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (3.25 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (25 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (150 ml), държана в азотна атмосфера при температура 0°С. След като завърши прибавянето, разтворът се оставя да се затопли до 23°С, след което реакционната смес се загрява за 3 часа до 50°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в цикпохексан/етилацетат 7/3 (40 ml); утайката се филтрува и се измива с циклохексан. Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (3.75 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.71.
Междинно съединение 79
З-Амино-1 -(2-циклопентил-етил)-2,4-диоксо-5-(2-флуоро)фенил-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към суспензия на цинков прах (4.70 д), охладена до 0°С, се добавя междинното съединение 78 (3.70 д) в ледена оцетна киселина (50 ml). Сместа се разбърква в продължение на 5 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (250 ml) и се отдекантира от цинка. Добавя се твърд натриев карбонат до рН = 9, а след това - етилацетат (300 ml). Смесени, органичните екстракти се изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1 и след това - с дихло ром етан-метанол 9:1). Получава се титулното съединение (2.55 д) под формата на бяло шуплесто вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (90:10), Rf=0.63. Междинно съединение 80
-(2- Циклопентил-етил )-2,4- диоксо-5-(2-флуорофенил )-3изоцианат-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 79 (0.734 д) в сух дихлорометан (60 ml) се прибавя фосген в толуен (1.93М разтвор, 25 ml). Полученият разтвор се разбърква 5 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум при 50°С в продължение на 3 часа. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометанметанол (90:10), Rf=0.63.
Междинно съединение 81
2-(Бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил-метил)-амино-дифениламин
Към разтвор на 2-аминодифениламин (3.06 д) в толуен (100 ml) се прибавя 5-норборнен-2-карбоксалдехид (2 ml) и сместа се загрява в продължение на 6 часа на обратен хладник, в азотна атмосфера, в присъствие на молекулярни сита 4А. Разтворът се отдекантира от ситата и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в метанол (100 ml) и на порции се прибавя натриев борохидрид (5.70 д). Сместа се разбърква 12 часа при 23°С, разрежда се с етилацетат (100 ml), измива се с 1 0% разтвор на калиев карбонат (2 х 100 ml) и със солна луга (100 ml), след което се изсушава и концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 95:5). Получава се титулното съединение под формата на жълто стъклообразно вещество (0.92 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (95:5), Rf=0.56. Междинно-съединение 82
-(Бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил-метил)-2,4-диоксо-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 81 (0.85 д) и 2фенилхидразономалонилдихлорид (0.87 д) се разтварят поотделно в сухтетрахидрофуран (40 ml) и се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (10 ml). Сместа се загрява в продължение на 2 часа на обратен хладник в азотна атмосфера, след което се разрежда с етилацетат (50 ml) и се измива с 5% разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и със солна луга (50 ml). Органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 9:1). Получава се титулното съединение (1.27 д) под формата на жълто шуплесто вещество. Температура на топене: 149-151 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (8:2), Rf=0.34.
Междинно съединение 83
З-Амино-1 -(бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил-метил)-2,4-дио ксо-5фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 82 (0.49 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя на порции цинков прах (1.5 д). Сместа се разбърква в продължение на 12 час при 23°С, след което се филтрува през целитов филтър. Филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (70 ml), измива се с 10% разтвор на натриев хидроксид (2 х 50 ml) и със солна луга (2 х 100 ml) и се изсушава и концентрира във вакуум. След пречистване чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 9:1) се получава титулното съединение (0.26 д) под формата на светложълто шуплесто вещество. Тънкослойна 64 хроматография, етилацетат-метанол (9:1), Rf=0.37.
Междинно съединение 84
З-Амино-1 -(бицикло[2.2.1 ]-2-хептил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 82 (0.506 д), суспендирано в метанол (20ml), се хидрогенира в продължение на 7 часа при 1 atm в присъствие на 5% Pd/C (0.271 g) и на концентрирана солна киселина (1.6 ml). След това сместа се филтрува през целитов филтър и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml) и се измива с 5% разтвор на натриев хидроксид (2 х 100 ml) и със солна луга (100 ml). Органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 9:1). Получава се титулното съединение (0.31 д) под формата на бяло шуплесто вещество. Тънкослойна хроматография, етилацетатметанол (9:1), Rf=0.55.
Междинно съединение 85
2-(Бицикло[2.2.1 ]-2-хептил)амино-дифениламин
Смес от 2-аминодифениламин (5.0 д), 2-норборнанон (3.0 д) и молекулярни сита в сух толуен (200 ml) се загрява в продължение на 6 часа при 120°С. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, филтрува се и разтворът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (200 ml) и на порции се прибавя натриев борохидрид (3.0 д). Получената смес се разбърква 30 минути при 23°С, разрежда се с вода (150 ml), и се екстрахира с етилацетат (300 ml). Органичният слой се измива със солна луга (2 х 200 ml), след което се изсушава и концентрира във вакуум до получаването на маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто маслообразно вещество (3.5 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (9:1), Rf=0.74.
Междинно съединение 86
-(Вицикло[2.2.1 ]-2-хелтил)-2,4-диоксо-5-фенил-3-фенилхидразоно-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 85 (3.77 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (3.98 д) се разтварят поотделно в сух тетрахидрофуран (70 ml) и в азотна атмосфера се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (60 ml). След като завърши прехвърлянето, разтворът се загрява за 1 час до 50°С, след което се изсушава и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (6.0 д). Температура на топене: 110-111 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf=0.72 и 0.66. Междинно съединение 87
З-Амино-1 -(бицикло[~2.2.1 ]-2-хептил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 86 (3.0 д) в ледена оцетна киселина (30 ml) се прибавя цинков прах (3.26 д). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка. Разтворът се базифицира до рН = 9 с 10% разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (150 ml), изсушавате© и се концентрират във вакуум до сух остатък, който се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (1.34 д). Температура на топене: 172-173°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (95:5), Rf=0.3.
Междинно съединение 88
2-(2-Адам а нтил метил )амино-д ифенил амин
Към смес от 2-адамантанкарбоксалдехид (2.6 д) и 2аминодифениламин (2.84 д) в етанол (130 ml) се прибавя разтвор на натриев ацетаттрихидрат (6.45 д) и оцетна киселина (5 ml) във вода. Получената смес се разбърква 6 часа при 23°С, след което се разрежда с вода (80 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 150 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (150 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография до получаването на титулното съединение под формата на жълто масло (2.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (8:2), Rf= 0.86.
Междинно съединение 89
-(2-Ад ама нтил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-З-фенил хи дразоно-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор намеждинното съединение 88 (2.0 д) в тетрахидрофуран (50 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 2-фенилхидразономалонилдихлорид (1.78 д) втетрахидрофуран (50 ml). Полученият разтвор се загрява 1 час при 50°С, след което се концентрира във вакуум до сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (1.95 д). Температура на топене: 135-136°С (с разлагане). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (8:2), Rf = 0.48.
Междинно съединение 90
-(2-Ад амантил м етил)-3-а м ино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 89 (1.9 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя цинков прах (1.84 д). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, след което се отдекантира от цинка. Разтворът се базифицира до рН = 9 с 10% разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат (2 х 80 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (100 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до сух остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиент от циклохексан-етилацетат 1:1 до етилацетат). Получава се титулното съединение под формата на жълто твърдо вещество (0.95 д). Температура на топене: 209-210°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (20:1), Rf=0.38.
Междинно съединение 91
5-флуоро-М-(4-флуорофенил)-2-нитроанилин
Смес от 2,4-дифлуоронитробензен (5.5 ml), 4флуороанилин (14.2ml) и натриев карбонат (5.3 д) се нагряват в продължение на 3 часа при 180°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, след което се разрежда с дихлорометан, измива се с вода (50ml), със солна луга (2 х 50ml) и се изсушава и изпарява във вакуум до получаване на суровото съединение (22.6 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 4:1). Получава се титулното съединение под формата на оранжево твърдо вещество (12.35 д). Температура на топене: 115-116°С. Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (10:1), Rf=0.52.
Междинно съединение 92
4-Флуоро-М’-(4-флуорофенил)-1,2-бензендиамин
Към суспензия от междинното съединение 91 (2.502 д) в 95% етанол (350 ml) се прибавя разтвор на калиев карбонат (8.292 д) и натриев хидросулфид (6.964 д) във вода (200ml). Сместа се разбърква един час при 23°С. Реакционната смес се подкислява 68 до pH —3.5 с концентрирана солна киселина и се концентрира във вакуум, докато остане половината от обема и. Прибавя се 10% разтвор на натриев хидроксид до рН = 10 и разтворът се екстрахира с етилацетат (200 ml). Смесени, екстрактите се измиват със солна луга (200 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаване на суровото съединение (2.93 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 3:2). Получава се титулното съединение под формата на кафяво маслообразно вещество (1.64 д). Температура на топене: 83-84°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (2:1), Rf = 0.35.
Междинно съединение 93
Ν’-(Ада манта н-1 -метил)-4-флуоро-М“-(4-флуорофенил)-1 ,2бензендиамин
Към разтвор на 1-адамантанкарбоксалдехид (1.223 д) и междинното съединение 92 (1.64 д) в етанол (50 ml) се прибавя буфер, получен от натриев ацетат трихидрат (3.04 д) и ледена оцетна киселина (004 ml) във вода (25 ml) и сместа се разбърква при 23°С. Добавя се ново количество етанол (15 ml), за да се получи бистър разтвор, и на порции се прибавя натриев борохидрид (2.8 д). Сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 23°С и се разрежда с етилацетат (30 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват с калиев карбонат (30 ml) и със солна луга (30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаване на червено масло (3.102 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 15:1). Получава се титулното съединение под формата на оранжево маслообразно вещество (0.854 д). Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (9:1), Rf=0.59.
Междинно съединение 94
-(Адамантан-1 -метил)-2,4-диоксо-7-флуоро-5-(4-флуорофенил)-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 93 (0.850 д) и 2-фенилхидразономалонил дихлорид (0.565 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (30 ml) и в азотна атмосфера се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (30 ml). След като завърши прехвърлянето, разтворът се загрява за 3 часа до 70°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (100 ml), измива се с 5% натриев бикарбонат (1 00 ml) и със солна луга (1 00 ml), изсушава се и се f концентрира във вакуум до получаването на червено шуплесто вещество, която се пречиства чрез бърза хроматография (елуиранес циклохексан-етилацетат 3:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (0.562 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (3:1), Rf = 0.46.
Междинно съединение 95
- (Адамантан-1 -метил)-3-ам и но-2, 4-диоксо-7-флуоро-5-(4флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 94 (0.557 д) в ( ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя цинков прах (0.673 д).
Сместа се разбърква 6 часа при 23°С, след което се филтрува и изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря във вода (80 ml), разтворът се базифицира до рН = 9 с твърд натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат (100 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (2 х 30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на жълто шуплесто вещество (0.547 д), която се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с етилацетат-метанол 9:1). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.322 д). Температура на топене: 232-233°С. Тънкослойна хроматография, етилацетат-метанол (9:1), Rf=0.56.
Междинно съединение 96
N-1 -(Адамантан-1-метил)-3-амино-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-
1,5-бензодиазепин (1 Р)-(-)-10-камфорсулфонат
Разтор на (1 R)-(-)-10-камфорсулфонова киселина (13.2 д) в етилацетат (15 ml) се добавя в азотна атмосфера, на капки, към разтвор на междинното съединение 41 (33 д) в ацетонитрил (1089 ml) и получената смес се оставя да престои при разбъркване една нощ при стайна температура. Получената утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (80 ml), с етилацетат (50 ml) и с петролев етер (50 ml). След изсушаване във вакуум се получава чистото титулно съединение (16.17 д) под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене: 270-272°С.
Междинно съединение 97( + )N-1 -(Адамантан-1 -метил)-3-амино-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Суспензия от междинното съединение 96 (6.05 д) в етилацетат (395 ml) се смесва с 5% воден разтвор на амоняк (395 ml) за 5 минути и органичният слой се отделя. Водният слой се измива с етилацетат (395 ml) и етилацетатната фракция се отделя. Смесени, органичните екстракти се изсушават и разтворителят се изпарява. Получава се титулното съединение под формата на бяло шуплесто вещество (4.1 д). Тънкослойна хроматография, елуиране с етилацетат-метанол (95:5), Rf = 0.33 [oc]D = + 31. Междинно съединение 98
4-Флуоро-М'-(3-метилбут-1 -ил)-М“-фенил-1,2-бензендиамин
Към разтвор на 5-флуоро-М’-фенил-1,2-бензендиамин (0.645 д) и натриев йодид (0.476 д) в диметилформамид (25 ml) в азотна атмосфера се прибавя бромо-3-метилбутан (0.38 ml). Разтворът се разбърква 10 часа при 120°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (30 ml) и се екстрахира с етилетер (2x25 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на червено маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 9:1). Получава се титулното съединение под формата на червено маслообразно вещество (0.467 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.78.
Междинно съединение 99
2,4-Диоксо-7-флуоро-1 - (3-м етил бут-1 - ил)-5-фенил-3фенилхидразоно-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Междинното съединение 98 (0.454 д) и 2-фенилхидразономалонилдихлорид (0.49 д) се разтварят поотделно в тетрахидрофуран (15 ml) и в азотна атмосфера се прехвърлят на капки в колба, съдържаща тетрахидрофуран (15 ml). След като завърши прехвърлянето, разтворът се загрява за 1 час до 70°С. Разтворът се разрежда с етилацетат (20 ml), измива се с 5% разтвор на кисел натриев карбонат (20 ml) и със солна луга (20 ml), след което се изсушава и се концентрира във вакуум до получаването на маслообразно вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 8:2). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (0.565 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (4:1), Rf=0.33.
Междинно съединение 100
3-Амино-2,4-диоксо-7-флуоро-1 - (3 - метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин
Към разтвор на междинното съединение 99 (0.559 д) в ледена оцетна киселина (20 ml) се добавя цинков прах (0.822 д).
Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, след което се разрежда с 10% разтвор на натриев хидроксид до рН = 9 и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 30 ml). Смесени, органичните екстракти се измиват със солна луга (30 ml), изсушават се и се концентрират във вакуум до получаването на кафяво маслообразно вещество (0.529 д), което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-метанол 19:1). Получава се титулното съединение под формата на жълто шуплесто вещество (0.323 д). Температура на топене: 125-126°С. Тънкослойнахроматография, етилацетат-метанол (19:1), Rf = 0.45. ПРИМЕР 1
М-[2,4-Диоксо-5-(2-флуорофенил)-1 -(3-метил бут-1 - ил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1М’- фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 3 (0.4 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.136 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, филтрува се и твърдият остатък се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.45 д). Температура на топене: 254-250°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.65; Инфрачервена спектроскопия: 3450 (NH), 1707 и 1670 (С=О), 1601 и 1533 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.459 (dd);’7.4-7.1 (т); 7.03 (т); 6.989 (dd); 6.933 (bs); 6.353 (d); 5.366 (d); 4.457 (m); 3.70 (m); 1.6-1.4 (m); 0.902 (d); 0.888 (d).
ПРИМЕР 2
N-[1 -(3, З-Д иметил бут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 6 (0.3 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.106 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, филтрува се и 73
6187G твърдият остатък се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.27 д). Температура на топене: 271-272°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.32; Инфрачервена спектроскопия: 3310 (NH), 1718 и 1668 и 1639 (С=О), и 1601 и 1556 (С = С) спг1; ’ЯМР: 7.45 (dd); 7.4-7.1 (m); 7.06-6.97 (m); 6.414 (d); 5.362 (d); 4.476-4.373 (m); 3.757-3.656 (m); 1.503 (m); 0.924 (s).
ПРИМЕР 3
N-[2,4-Д иоксо-5-(2-флуорофенил) -1 - (З-метил бут-1 -ил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-(3метил меркапто) фенил карбамид
Към разтвор на междинното съединение 7 (0.2 д) в дихлорометан (10 ml).-в азотна атмосфера се прибавя 3метилмеркаптоанилин (0.065 ml). Сместа се разбърква 3 часа при 23°С, след което се концентрира във вакуум и се суспендира в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.132 д). Температура на топене: 246247°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.58; Инфрачервена спектроскопия: 1717, 1691, 1680 и 1670 (С = О), и 1595 (С = С) cm·1; 1ЯМР: 7.46 (dd); 7.4-7.3 (m); 7.26-7.10 (m); 7.04-6.9 (m); 6.82-6.76 (bm); 6.257 (d); 5.333 (d); 4.46 (m); 3.70 (m); 2.436 (s); 1.6-1.4 (m); 0.906 (d); 0.886 (d).
ПРИМЕР 4
N-[2,4-Д иоксо-5-(2-флуорофенил)-1 - (З-метилбут-1 -ил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-(3-диметиламино) фенилкарбамид
Към суспензия на междинното съединение 8 (0.22) g в сух диметилформамид (5 ml) в азотна атмосфера се прибавят триетиламин (0.32 ml) и З-диметиламиноанилин дихидрохлорид (0.24 g). Получената смес се загрява за 2 часа до 160°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (20ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесени, органичните остатъци се изсушават, концентрират се във вакуум и се суспендират в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.12 д). Температура на топене: 252-253°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.5; Инфрачервена спектроскопия: 3312 (NH), 1707, 1676, и 1639 (С=О), и 1593 и 1558 С (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.45 (dd); 7.41 -7.28(m); 7.25-7.10 (m); 7.134 (t);
6.981 (dd); 6.818 (t); 6.634 (bs): 6.599 (dd); 6.455 (dd); 6.365 (d);
5.359 (d>; 4.509-4.409 (m); 3.741-3.645 (m); 2.918 (s); 1.6-1.42 (m);
0.908 (d); 0.896 (d).
ПРИМЕР 5
N-[1 -(3, З-Д иметилбут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1 ,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘-(3метилмеркапто) фенил карбамид
Към разтвор на междинното съединение 9 (0.3 д) в сух диметилформамид (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3метилмеркаптоанилин (0.19 ml). Получената смес се загрява за 5 часа до 160°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесени, органичните остатъци се изсушават, концентрират се във вакуум и се суспендират в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.08 д). Температура на топене: 249-250°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.33; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1707, 1676, и 1643 (С = О). и 1607 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.48-7.30 (т); 7.28-7.10 (т); 7.04-6.90 (т); 6.83 (bs); 6.29 (d); 5.34 (d); 4.41 (т); 3.71 (т); 2.44
ПРИМЕР 6
N-[1 -(3, З-Д иметилбут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2-фл уорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н‘-(3-диметиламино) фенилкарбамид
Към суспензия на междинното съединение 9 (0.3 д) в сух диметилформамид (5 ml) в азотна атмосфера се прибавят триетиламин (0.43 ml) и 3-диметиламиноанилиндихидрохлорид (0.324 д). Получената смес се загрява за 2 часа до 160°С, след което се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесени, органичните остатъци се изсушават, концентрират се във вакуум и се суспендират в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.16 д). Температура на топене: 255-256°С; Тънкослойна хроматография, цикпохексанетилацетат (6:4), Rf = 0.28; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1717 (С = О), 1637 (С = С) cm ’; ’ЯМР: 7.48-7.10 (т); 6.98 (dd); 6.81 (t); 6.66-6.56 (т); 6.46 (dd); 6.34 (d); 5.36 (d); 4.41 (m);
3.70 (m).
ПРИМЕР 7A
N-[1 -(3,3-Д иметил-2-хид роксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 12 (0.2 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.068 ml). Сместа се разбърква 20 часа при 23°С, концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в ацетонитрил, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.2 д). Температура на топене: 248-249°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.60 и 0.58; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1709 и 1670 (С =О), 1639 и 1601 (С = С) cm-1; 1ЯМР: 7.66 (d); 7.46-7.06 (m); 7.02-6.9 (m); 6.86.7 (bs); 6.62 (d); 5.412 (d) и 5.402 (d); 4.492 (bd); 4.303 (bm;·; 3.936 (m); 3.95-3.85 (m); 3.613 (bt); 3.48(bs); 2.634 (bs); 2.504 (bs); 0.918 (s)·
ПРИМЕР7B
N-[1 -(3,3-Диметил-2-хидроксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’фенилкарбамид(диастереомер I)
Към суспензия на междинното съединение 1 За (0.29 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.0984 ml). Сместа се разбърква 20 часа при 23°С, концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.29 д). Температура на топене: 255-256°С (с разлагане); Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf=0.6; Инфрачервена спектроскопия: 3352, 3282 и 3253 (NH и ОН), 1705 и 1680 (С = О), 1630 и 1599 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.905 (dd); 7.38-7.24 (m); 7.24-7.1 (m); 7.05 (bs) 6.98-6.85 (m); 6.80 (bs); 5.395 (d); 4.513 (bd); 3.936 (bs); 3.598 (bt); 2.521 (bs); 0.924 (s).
ПРИМЕР7C
N-[1 -(3,3-Диметил-2-хид роксибут-1 -ил)-2,4-диоксо-5-(2флуорофенил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘фенилкарбамид (диастереомер II)
Към суспензия на междинното съединение 13Ь (0.33 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.12 ml). Сместа се разбърква 3 часа при 23°С, филтрува се и твърдият остатък се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.27 д). Температура на топене: 204-205°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.58; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH и ОН), 1718 и 1670 (С=О) 1601 (С=С) сгтт1; ’ЯМР: 7.86 (d); 7.4-7.12 (m); 7.02-6.94 (m); 6.577 (d); 5.414 (d); 4.312 (t); 3.931 (d); 3.454 (bs); 2.560 (bs); 0.919 (s). ПРИМЕР 8
М-[1-3,3-(Диметил-2-хидроксибут-1 -ил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1\Г-фенилкарбамид
Към суспензия на междинното съединение 16 (0.22 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, концентрира се във вакуум до маслообразен остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексанетилацетат 80:20) за получаване на суровото съединение, което се суспендира със смес от петролев етер и етилетер 1:1 (30 ml), за да се получи титулното съединение (0.12 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.53; Инфрачервена спекгроскопия: 3370 (NH), 1701 и 1670 (С = О), 1 651 и 1601 (С = С) cm’; ’ЯМР: 7.44-7.35 (т); 7.34-7.24 (т); 7.24-7.15 (т); 6.982 (т); 6.538 (d); 6.529 (d); 5.328 (d); 5.321 (d); 4.576 (m); 4.438 (q); 2.11 (m); 1.74-1.64 (m); 1.64-1.44 (m); 1.542 (d); 1.435 (d); 0.886 (d); 0.882 (d); 0.873 (d); 0.827 (d).
ПРИМЕР9
N-[7-Xnopo-2,4-диоксо-1 - (3-метил бут-1 - ил )-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилкарбамид
Към суспензия на междинното съединение 20 (0.2 д) в сух ацетонитрил (9 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 2 часа при 0°С, филтрува се и твърдият остатък се суспендира със смес петролев етер-етилетер (2/2 ml) при 0°С, филтрува се и се измива със смес петролев етер-етилетер 1:1 (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.17 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.59; Инфрачервена спектроскопия: 3312 (NH), 1713 и 1684 (С = О), 1 639 и 1605 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.45-7.00 (т); 7.10 (т); 6.989 (dd); 6.97 (d); 6.42 (d); 5.31 (d); 4.51 (m); 3.59 (m); 1.58-1.46 (m); 1.46-1.38 (m); 0.87 (d); 0.85 (d).
ПРИМЕР 10
N -Г8-Хлоро-2,4-диоксо-1 -(3-метил бут-1 - ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 25 (0.2 д) в сух ацетонитрил (4 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 30 минути при 0°С, след което се прибавя петролев етер и разбъркването продължава още 1 час. филтрува се и твърдият.остатък се измива със смес петролев етер-етил етер 3.Ί (15 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.22 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.63; Инфрачервена спектроскопия: 3310 (NH), 1 717, 1668 и 1641 (С=О) cm1; 1ЯМР: 7.44-7.35 (т); 7.32 (t); 7.25-7.16 (т); 7.14 (т); 7.03 (т);
6.92 (d); 6.41 (d); 5.31 (d); 4.52 (т); 3.62 (т); 1.60-1.40 (т); 0.89 (d); 0.87 (d).
ПРИМЕР 11
N-[ 7,8-Дихлоро-2,4-диоксо-1 -(3-метил бут-1 -ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н’-фенил карбамид
Към разтвор на междинното съединение 30 (0.19 д) в сух ацетонитрил (2.5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.09 ml). Сместа се разбърква 20 минути при 0°С, след което се изпарява до сухо и полученият твърд остатък се суспендира в смес петролев етер-етилетер (10 ml) за 1 час при 0°С, филтрува се и се измива със смес петролев етер-етилетер
1:1 (15 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.15 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.6; Инфрачервена спектроскопия : 3375 (NH), 1711, 1 684 и 1 655 (С = О), 1 599, 1 547 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.51 (s); 7.46-7.32 (m); 7.28-7.14 (m); 7.05 (s); 7.06-7.00 (m); 6.40 (d); 5.31 (d); 4.50 (m); 3.56 (m); 1.60-1.40 (m); 0.89 (d); 0.86 (d).
ПРИМЕР 12
ГЧ-[2,4-Диоксо-8-флуоро-1 -(З-метил бут-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 35 (0.2 д) в сух ацетонитрил (2.5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Сместа се разбърква 30 минути при 0°С, след което се прибавя-диетилетер (5 ml) и разбъркването продължава още 1 час. филтрува се и твърдият остатък се измива със смес петролев етер-етилетер 1:1 (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.25 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.53; Инфрачервена спектроскопия: 3312 (NH), 1718, 1670 (С = О), 1639, 1605 (С = С) cm-’; 1ЯМР: 7.44-7.36 (т); 7.32 (t); 7.30-
7.10 (т); 7.06-6.9 (т); 6.35 (d); 5.33 (d); 4.52 (т); 3.62 (т); 1.60-
1.40 (т); 0.90 (d); 0.87 (d).
ПРИМЕР 13
М-[2,4-Диоксо-5-фенил)-1-(2-фенилетил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 38 (0.3) g в сух ацетонитрил (15 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.1 ml). Получената смес се загрява за 1 час при 23°С, след което се добавя етилетер (30 ml) и получената утайка се филтрува и измива с диетилетер (25 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.27 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.45; Инфрачервена спектроскопия: 3310 (NH), 1707, 1678 (С = О), 1643, 1603 и 1556 (С = С) cm1; 'ЯМР: 7.428 (dd); 7.367.27(m); 7.27-7.12 (m); 7.07-6.94 (m); 6.484 (d); 5.361 (d); 4.78-
4.66 (m); 3.98-3.86 (m); 2.927 (m).
ПРИМЕР 14
N-[1-(1 -Адамантил)метил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 41 (0.13) g в сух ацетонитрил (7 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.039 ml). Сместа се разбърква 1.5 часа. Образуваната утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (3 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.085 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.23; Инфрачервена спектроскопия: 3294 (NH), 1717, 1705 и 1680 (С = О), 1643 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.5-6.96 (т); 7.08 (bs); 6.50(d); 5.31 (d); 4.49 (d); 3.37 (d); 1.84 (m); 1.6-1.3 (m). ПРИМЕР 15
N-[1 -(2,2-Д и метил етоксикарбо нил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 44 (0.244) g в сух ацетонитрил (16 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.091 ml). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, добавя се дихлорометан (30 ml) и органичният слой се измива със солна луга (2x10 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 98:2). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.232 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан метанол (95:5), Rf=0.8; Инфрачервена спектроскопия: 3431,3395 (NH), 1745, 1684 (С=О) спг’; 1ЯМР: 7.4-6.95 (m); 7.1 (bs); 6.5 (d);
5.45 (d); 4.61 (dd); 1.40 (s).
ПРИМЕР 16
N-[1 -(3, З-Д иметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-^-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 47 (0.190) g в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.067 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С. ί. Образуваната утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (3 ml). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.198 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.57; Инфрачервена спектроскопия: 3431,3350 (NH), 1745, 1668 (С = О), 1599 (С=С) cm1; 1ЯМР: 7.48-7.26 (т); 7.26-7.14 (т); 7.04-6.96 (т); 6.523 (d); 5.352 (d); 4.511-4.409 (т); 1.467 (t); 0.915(s).
ПРИМЕР 17
N-[2,4-flnoKco-1 - (2-хидрокси-3-метилбутил)-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепиη-3-ηπ]-Ν’-фенил карбамид
Към разтвор на междинното съединение 63 (0.12д) в метанол (20 ml) и вода (3 ml) на порции при 0°С се прибавя натриев борохидрид (1.5 д), като pH се подържа 7 - 7.5 чрез добавяне на 1 М разтвор на солна киселина. По време на реакцията се прибавя допълнително количество метанол. Реакционната смес се разбърква 1 час, след което се концентрира, разрежда се с етилацетат (100 ml) и се измива със солна луга (3 х 70 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се разтваря в диетилетер (5 ml) и се утаява с петролев етер (10 ml), при което се получава титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.07 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан етилацетат (1:1), Rf = 0.36; Инфрачервена спектроскопия·. 3337 (NH, ОН), 1701, 1647 (С = О), 1597, 1553 (С = С) спт1; 1ЯМР: 7.66.65 (т); 5.37 (d); 5.35 (d); 3.92 (bm); 3.48 (bm); 4.50 (dd); 3.80 (dd), 4.34 (dd), 3.57 (dd), 2.50 (bm), 1.58 (m), 0.93-0.87 (m).
ПРИМЕР 18
N-[1 -(3, З-Д иметил бутил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-трифлуорометоксифенил)карбамид
Разтвор на 3-трифлуорометоксифениламин (0.047 д) и на междинното съединение 48 (0.100 д) в дихлорометан (5 ml) се разбъркват в продължение на 20 часа при 23°С в азотна атмосфера, след което се концентрират във вакуум. Суровото съединение се суспендира с ацетонитрил (2 ml), при което се получава титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.067 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (60:40), Rf=0.57; Инфрачервена спектроскопия: 3317 (NH), 171 7, 1650 (С = О), 1609, 1 558 (С = С) cm1; 'ЯМР: 7.53 (bs);
7.46 (dd); 7.45-7.30 (m); 7.30-7.1 8 (m); 7.10 (t); 7.00 (dd); 6.88 (m);
6.77 (m); 6.66 (d); 5.35 (d); 4.44 (m); 3.70 (m); 1.54-1.42 (m); 0.91 (s).
ПРИМЕР 19
N-[1 -(3,3-Диметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М*-(3-цианофенил)карбамид
Разтвор на 3-цианофениламин (0.118 д) и междинното съединение 48 (0.339 д) в дихлорометан (10 ml) се разбърква 5 часа при 23°С в азотна атмосфера, след което се концентрира във вакуум. Суровият продукт се суспендира в ацетонитрил (8 ml), филтрува се и се измива с ацетонитрил (3 ml). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.216 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.55; Инфрачервена спектроскопия: 3319 (NH), 2230 (C = N),
1711, 1647 (С = О) сгтг1;’ЯМР: 7.91 (bs); 7.52-7.30 (m); 7.30-7.12 (m); 7.01 (dd); 6.88 (d); 5.34 (d); 4.52-4.38 (m); 3.80-3.68 (m); 1.51 (m); 0.91 (s).
ПРИМЕР 20
N-[1-(3, З-Д иметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Г<-(3-метилтиофенил) карбамид
Към разтвор на междинното съединение 49 (0.20 д) в сух диметилформамид (5 ml) се прибавя 3-метилтиофениламин (0.218 ml) и реакционната смес се разбърква 4 часа при 120°С в азотна атмосфера. Прибавя се етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 25 ml) и със солна луга (25 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се суспендира в ацетонитрил (4 ml). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.115 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.62; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1705, 1674, 1641 (С = О), 1607 (С=С) cm1; 1ЯМР: 7.48-7.10 (т); 7.02-6.90 (т); 6.82 (s); 6.30 (d); 5.30 (d); 4.46 (т); 3.70 (т); 2.44 (s); 1.48 (t); 0.93 (s).
ПРИМЕР 21
N-[1 -(3, З-Д иметилбутил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М*-(3-М, М-диметиламинофенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 49 (0.20 д) в сух диметилформамид (8 ml) се прибавя З.-М.М-диметиламинофениламинохидрохлорид (0.177 д) и триетиламин (0.118 ml) и реакционната смес се разбърква 4 часа при 120 °C в азотна атмосфера. Добавя се етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с вода (2 х 25 ml) и със солна луга (25 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с цикпохексан-етилацетат 60:40), след което се суспендира в смес от етилацетат и петролев етер,
6187G за да се получи титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.076 д). Тънкослойна хроматография, циклохексанетилацетат (1:1), Rf = 0.31; Инфрачервена спектроскопия: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (С = О), 1607 (С=С) cm1; 1ЯМР: 7.46-7.10 (т); 6.99 (dd); 6.82 (t); 6.60 (т); 6.46 (т); 6.53 (bs); 6.31 (d); 5.31 (d); 4.47 (т); 3.69 (т); 2.94 (s); 2.93 (s); 1.47 (т); 0.94 (s).
ПРИМЕР 22
N-[1 -[2-(1 -Адамантил)етил]-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-М,М-диметиламинофенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 50 (0.12 д) в сух диметилформамид (2 ml) се прибавя 3,-М,М-диметиламинофениламинодихидрохлорид (0.084 д) и триетиламин (0.1 ml) и реакционната смес се разбърква 9 часа при 120 °C в азотна атмосфера. Добавя се етилацетат (50 ml) и разтворът се измива с наситен разтвор на амониев хлорид (50 ml) и със солна луга (3 х 50 ml), изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровото съединение се суспендира в ацетонитрил (10 ml). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.030 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.37; Инфрачервена спектроскопия: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (С = О), 1595, 1580 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.45-6.35 (т); 7.34-7.26 (т); 7.22-7.15 (т); 7.116(t); 6.978 (dd); 6.740 (bs); 6.563 (dd); 6.44 (dd); 6.418 (d); 5.314 (d); 4.523-4.4420 (m); 3.721-3.621 (m); 2.911 (s); 1.963 (bs); 1.672 (bq); 1500 (d); 1.332 (t).
ПРИМЕР 23
N-[1 -(2, З-Д имети л)бутил-2,4-д иоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 56 (0.087 д) в сух ацетонитрил (3 ml) при 0°С в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.03 ml). С места се оставя да се темперира до
23°С и се разбърква 1 час, след което се прибавя петролев етер. Получената утайка се разбърква 4 часа , филтрува се и се измива с петролев етер. Утайката се обработва със смес петролев етердиетилетер (1:1; 10 ml) в продължение на 1 час, за да се получи титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.08 д). Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.49; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1707, 1641 (С = О), 1558, 1541 (С = С) ст’;1ЯМР: 7.46-7.10 (т); 6.9 (т); 6.4 (т); 5.32 (d); 5.29 (d); 4.61 (dd); 4.48 (dd); 3.60 (dd); 3.42 (dd); 1.8 (m); 1.4 (m); 0.86 (d); 0.80 (d); 0.77 (d); 0.75 (d); 0.73 (d). 0.70 (d). ПРИМЕР 24
N-[1 -Бутил-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидpo-1 Н-1,5бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 59 (0.09 д) в сух ацетонитрил (10 ml) при 23°С в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.04 ml). Сместа се разбърква 3 часа, прибавя се дихлорометан (30 ml) и разтворът се измива с вода (50 ml) и се пречиства чрез филтруване през силикагелен носител (елуиране с дихлорометан) за получаване на титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.1 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf = 0.65; Инфрачервена спектроскопия: 3431 (NH), 1707, 1670 (С = О), 1599 (С = С) cm-’; ’ЯМР: 7.4-7.0 (т); 6.66 (bs); 6.22 (d); 5.3 (d); 4.55 (т);
3.70 (т); 1.53 (т); 1.3 (т); 0.88 (t).
ПРИМЕР 25
М-[2,4-Диоксо-5-фенил-(3-метилбут-1 -ил)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-
1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 66 (0.206 д) в сух ацетонитрил (12 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.08 ml). Сместа се разбърква 1 час, при 23°С, след което се прибавя дихлорометан до пълното разтваряне на утайката. Органичният слой се отделя, измива се със солна луга (3 х 20 ml); изсушава се и се концентрира във вакуум за получаване на суровото съединение (0.3 д); което се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 98:2). Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.06 д). Тънкослойна хроматография, дихлорометанметанол (95:5), Rf = 0.87; Инфрачервена спектроскопия: 34403350 (NH), 1701 и 1680 (С = О), 1616 и 1599 (С = С) cm’1;’ЯМР: 7.44-
7.16 (т); 7.00 (т); 6.4 (т); 5.33 (d); 4.53 (т); 3.68 (т); 1.6-1.4 (т); 0.89 (d); 0.86 (d).
ПРИМЕР 26 ( + )-М-[2,4-Диоксо-5-фенил)-(3-метилбут-1-ил)-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-П’-фенил] карбамид
Към разтвор на междинното съединение 70 (0.42 д) в сух ацетонитрил (20 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.15 д). Сместа се разбърква 1 час, при 23°С и получената утайка се филтрува и се измива с ацетонитрил (10 ml) и се изсушава. Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.52 g). [ot]D = + 116; Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf = 0.87; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH), 1703-1674 (С=О), 1645 и 1601 (С = С) ст ’;1ЯМР: 7.5-7.1 (т); 6.98 (т); 6.58 (d); 5.34 (d); 4.53 (т); 3.68 (т); 1.58-1.4 (т); 0.87 (d); 0.84 (d).
ПРИМЕР 27 (ч-)-N-[2,4-Д иоксо-5-(2-флуорофенил )-(3-метил бут-1 -ил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-[3-(М,ΝΑ и метил амино) фенил] карбамид
Към разтвор на междинното съединение 72 (0.47 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3-(N,N диметиламино)фенилизоцианат (0.257 g). Сместа се разбърква 1 час, при 23°С и получената утайка се филтрува. Получава се титулното съединение под формата на твърдо бяло вещество (0.58 д) в енантиомерно съотношение (4-)/(-) = 93/7. Проба от него се пречиства чрез високоефективна течна хроматография, за да се получи чистото титулно съединение. Температура на топене: 252253°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.50; [oc]D = + 109.6; Инфрачервена спектроскопия: 3420 (NH), 1717, 1701, 1690 и 1649 (С = О), 1616 и 1560 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.45 (dd); 7.42-7.28 (m); 6.98 (dd); 6.82 (t); 6.60 (m); 6.45 (dd); 6.356 (d); 5.36 (d); 4.52-4.38 (m); 3.80-3.60 (m); 2.92 (s); 1.66-
1.40 (m); 0.90 (d); 0.89 (d).
ПРИМЕР 28
N-[1 (Адамант-2-ил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-
1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-[3-(М,1М-диметиламинофенил)] карбамид
Към разтвор на междинното съединение 76 (0.1 д) в дихлорометан (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя триетиламин (0л065 ml) и 3-диметиламиноанилиндихидрохлорид (0.049 д). Разтворът се разбърква 3 часа при 23°С, концентрира се във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 1:1). Получава се титулното съединение (0.052 д) под формата на твърдо бяло вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (95:5), Rf = 0.72; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH); 1713 и 1676 (С = О); 1637 и 1610 (С = С) ст-1;1ЯМР: 7.4-7.1 (т); 6.99 (т); 6.80 (t); 6.62 (т); 6.56 (dd); 6.45 (dd); 6.31 (d); 5.31 (d); 4.52 (m); 2.91 (m); 2.32 (m); 2.0-1.1 (m).
ПРИМЕР 29 !Ч-(2-циклопентил-етил )-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н’-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 79 (0.154 д) в ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.044 д). Сместа се разбърква 1 час при 23°С; получената твърда фаза се филтрува и се измива с ацетонитрил (2 ml). Получава се титулното съединение (0.163 д) под формата на твърдо бяло вещество. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.58; Инфрачервена спектроскопия: 3400 (NH); 1718 и 1650 (С = О); 1600 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.46 (dd); 7.4-7.1 (m); 7.0 (t);
6.98 (d); 6.52 (d); 5.38 (d); 4.44 (m); 3.66 (m); 1.84-1.40 (m); 1.201.00 (m).
ПРИМЕР 30
N-[1 -(2-циклопентил-етил )-2,4-диоксо-5-(2-флуорофенил )-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘-[4(диметипамино)фенил]карбахшд
Към разтвор на междинното съединение 80 (0.270 д) в сух дихлорометан (50 ml) в азотна атмосфера се прибавя триетиламин (0.184 ml) и 4-(диметиламино)анилин (0.138 д). Сместа се разбърква 4 часа при 23°С, след което се разрежа с дихлорометан (20 ml) и се измива с вода (20 ml), с 5% разтвор на солна киселина (20 ml), с вода (20 ml) и със солна луга (15 ml). Органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с дихлорометан-метанол 95:5).Получава се титулното съединение (0.077 д) под формата на твърдо бяло вещество. Тънкослойна хроматография, дихлорометан-метанол (9:1), Rf = 0.81; Инфрачервена спектроскопия: 3304 (NH); 1718-1641 (С=О); 1605-1549 (С = С) cm ’;1ЯМР: 7.46 (dd); 7.40-7.10 (гл); 6.98 (d); 6.68 (d); 6.28 (bs); 6.07 (d); 5.32 (d); 4.41 (m); 3.66 (m); 2.91 (s); 1.84-1.00 (m).
ПРИМЕР 31
N-[1 -(Бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил метил )-2,4-диоксо-5-фенил89
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-1\Г-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 83 (0.074 д) в сух ацетонитрил (5 ml) се прибавя фенилизоцианат (0.044 д). Сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при 23°С. Добавя се дихлорометан (50 ml) до пълното разтваряне на утайката, след което разтворът се измива със солна луга (20 ml) и се изсушава във вакуум. Остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение (0.0521 д) под формата на белезникаво твърдо вещество. Температура на топене 1 84-186 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.32; Инфрачервена спектроскопия: 3308 (NH); 1715-1670 (С=О); 16391599 (С = С) спгг1;1ЯМР: 7.5-7.0 (т); 6.84 (bs); 6.80 (bs); 6.33 (d);
6.31 (d); 6.18-6.10 (m); 6.12-5.96 (m); 5.90-5.84 (m); 5.64-5.60 (m);
5.32 (d); 5.29 (d); 4.64 (m); 4.4-4.2 (m); 3.8 (m); 3.45-3.30 (m); 2.80 (bs); 2.74 (bs); 2.6-0.60 (m).
ПРИМЕР 32
N-[1 -(Бицикло[2.2.1 ]-5-хептен-2-ил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н’-(3нитрофенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 83 (0.072 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя 3-нитрофенилизоцианат (0.048 д) и сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при°С. Получената утайка се филтрува, измива се с етилетер и се изсушава. Получава се титулното съединение (0.0712 д). Температура на топене: 195-197°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf. 0.24; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH); 1 713 и 1651 (С = О); 1 556 (С = С) cm1; 1ЯМР: 8.26-6.92 (т); 6.13-5.58 (т); 5.34-5.25 (т); 4.70-3.83 (т); 2.800.45 (т).
ПРИМЕР 33
ПРИМЕР 33
N-[1 -(Бицикло[2.2.1 ]-2-хептил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 84 (0.088 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя фенилизоцианат (0.03 ml). Сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при 23°С. Получената утайка се филтрува, измива се с диетилетер и се изсушава до получаване на титулното съединение (0.0858 д) под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене 255-256 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf=0.29; Инфрачервена спектроскопия: 3400-3200 (NH), 1711 и 1705 (С = С) ст-’;1ЯМР: 7.50-7.10 (т); 7.02 (т); 6.38 (т); 6.91 (bs); 6.42-6.34 (т); 5.35-5.27 (т); 4.71-4.61 (dd); 4.48 (dd); 4.38 (dd); 3.65 (dd); 3.59 (dd); 3.37 (dd); 3.55 (dd); 2.3-0.50 (m).
ПРИМЕР 34
N-[1 -(Бицикло[2.2.1 ]-2-хептилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘-(3-метоксифенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 84 (0.0883 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя .......... и сместа се разбърква час в азотна атмосфера при 23°С. Получената утайка се филтрува, измива се с диетилетер и се изсушава до получаване на титулното съединение (0.0858 д) под формата на бяло твърдо вещество. Температура на топене 255-256 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (7:3), Rf = 0.29; Инфрачервена спектроскопия: 3400-3200 (NH), 1711 и 1705 (С = С) ст-1;’ЯМР: 7.5-6.9 (т); 6.75-6.69 (т); 6.60-6.55 (т); 6.44 (т); 5.31 (т); 4.71-4.62 (т); 4.49 (dd); 4.38 (dd); 3.75 (s); 3.65 (dd); 3.59 (dd); 3.56 (dd); 3.38 (dd); 2.25-0.6 (m).
ПРИМЕР 35
М-[1-(Бицикло[2.2.1 ]-2-хептил)-2,4-диоксо-5-фенил-2, 3,4,591 тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н'-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 87 (0.1 5 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.056 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С. Получената твърда фаза се филтрува, измива се с диетилетер и се изсушава до получаване на титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.12 д). Температура на топене 267-268 °C. Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:3), Rf=0.62; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1705, 1678 и 1645 (С = О), 1599 и 1556 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.46-7.12 (т); 7.026-6.94 (т); 6.423 (d); 6.436 (d); 5.328 (d); 5.321 (d); 4.5-4.4 (m); 3.459 (s); 2.637 (s); 2.396 (m); 2.180(m); 1.958 (m); 1.6 (m); 1.54-
1.38 (m); 1.38-1.1 (m); 0.99 (m); 0.864 (m).
ПРИМЕР 36 М-[1-(2-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М‘-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 90 (0.2 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя фенилизоцианат (0.063 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се филтрува. Полученото твърдо вещество се измива с диетилетер и се изсушава във вакуум. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.22 д). Температура на топене 192-193°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.73; Инфрачервена спектроскопия: 3306 (NH), 1717 и 1701 (С = О), 1643 и 1620 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.5-7.14 (т); 7.00 (т);
6.47 (d); 5.33 (d); 5.05 (т); 3.59 (т); 2.02 (т); 1.84-1.36 (т). ПРИМЕР 37
N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-метоксифенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух
6187b ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3метоксифенилфенилизоцианат (0.066 ml), Сместа се разбърква 16 часа при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (15 ml) и се измива със солна луга (15 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с циклохексан-етилацетат 2:1). Полученото твърдо вещество се пречиства по-нататък чрез суспендиране в диетилетер до получаване на титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.2 д). Температура на топене 167-168°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf = 0.2; Инфрачервена спектроскопия: 3302 (NH), 1713, 1674 и 1641 (С = О), 1612 и 1558 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.492 (dd); 7.45-7.35 (m); 7.35-7.25 (m); 7.162 (m); 7.120 (t); 7.041 (t); 6.992 (dd); 6.904 (s); 6.738 (m); 6.578 (m); 6.413 (m); 5.292 (d); 4.496 (d); 3.744 (s); 3.382 (d); 1.857 (s); 1.66-
1.32 (m).
ПРИМЕР 38
N-[1-(1 -Адама нтил метил )-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-метилфенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3метилфенилизоцианат (0.064 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (15 ml) и се измива със солна луга (15 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.2 д). Температура на топене 244-246°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf = 0.32; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 171 5 и 1672 (С = О), 1645 и 1616 (С = С) cm1; 1ЯМР: 7.493 (dd); 7.45-7.35 (m); 7.35-7.25 (m);
7.21 -7.15 (m); 7.135 (t); 7.034 (m); 6.992 (dd); 6.854 (m); 6.751 (s); 6.318 (d); 5.293 (d); 4.498 (d); 3.384 (d); 2.287 (s); 1.865 (s); 1.681.3 (m).
ПРИМЕР 39 М-[1-(1-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-нитрофенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3нитрофенилизоцианат (0.082 д). Сместа се разбърква 2 часа при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (15 ml) и се измива със солна луга (15 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.29 д). Температура на топене 213-215°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf = 0.33; Инфрачервена спектроскопия: 3296 (NH), 1 713 и 1645 (С =О), 1597 (С = С) cm1; 1ЯМР: 8.25 (s); 8.15 (t); 7.64 (m); 7.52 (dd); 7.45 (m); 7.36-7.29 (m); 7.24-7.17 (m); 7.13 (t); 7.06 (d); 7.02 (dd); 5.27 (d); 4.51 (d); 3.40 (d); 1.86 (s); 1.66-1.34 (m).
C ПРИМЕР 40
N-[ 1-(1-Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-бромофенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (10 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3бромофенилизоцианат (0.063 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се филтрува. Полученото твърдо съединение се измива с диетилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.25 д). Температура на топене 254-256°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.33; Инфрачервена спектроскопия: 3290 (NH), 1717 и
1672 (C = O) cm·’; ’ЯМР: 7.56-7.15 (m); 7.03-6.88 (m); 6.99 (dd);
6.93 (dd); 6.73 (d); 5.29 (d); 4.49-3.38 (m); 1.83 (m); 1.641.30 (m). ПРИМЕР 41
N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3-етоксикарбонилфенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 41 (0.41 5 д) в сух ацетонитрил (13 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3нитрофенилизоцианат (0.1 д). Сместа се разбърква 1 час при23°С, след което се разрежда с дихлорометан (20 ml) и се измива със солна луга (20 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.407 д). Температура на топене 246-248°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.37; Инфрачервена спектроскопия: 1709 и 1690 (С = О) cm ’; ’ЯМР: 7.93 (t); 7.64-7.50 (m); 7.44-7.39 (m); 7.38 (s); 7.35-7.27 (m); 7.24-7.14 (m); 6.89 (dd); 6.58 (d); 5.31 (d); 4.50 (d); 4.34 (m); 3.38 (d); 1.85 (m); 1.61-1.51 (m); 1.45-1.37 (m); 1.35 (t).
ПРИМЕР 42
N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 H-1,5-6eH3Oflna3ennH-3-nn]-N,-[3-(N,N-диметиламино) фенил] карбамид
Към разтвор на междинното съединение 41 (0.2 д) в сух ацетонитрил (7 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 3(М.М-диметиламино)фенилизоцианат (0.122 д) в сух ацетонитрил (7 д). Сместа се разбърква 30 минути при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (20 ml) и се измива със солна луга (20 ml). Органичният разтвор се изсушава и концентрира във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.221 д). Температура на топене 263-265°С; Тънкослойна хроматография,
6187G циклохексан-етилацетат (1:1), Rf=0.52; Инфрачервена спектроскопия: 3300 (NH), 1717 и 1674 (С = О) спт1; 1ЯМР: 7.48 (dd); 7.45-7.24 (m); 7.19-7.10 (m); 6.98 (dd); 6.93 (dd); 6.61 (s); 6.58-
6.45 (m); 6.38 (d); 5.29 (d); 4.49-3.37 (m); 2.92 (s); 1.87 (m); 1.631.53 (m); 1.44-1.34 (m).
ПРИМЕР 43
N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н'-(3-карбоксифенил)карбамид
Към предварително охладен до 0°С разтвор на съединението от Пример 41 (0.2 д) в тетрахидрофуран (1 5 ml) се прибавя 0.1М воден разтвор на литиев хидроксид (6.6 ml). Разтворът се разбърква 16 часа при 23°С, след което се загрява 1 час до 60°С и 1 3 часа до 80°С. Охлажда се разтворът до 23°С, неутрализира се с оцетна киселина, концентрира се във вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране при градиентот циклохексан-етилацетат 3:1 до дихлорометан и накрая с дихлорометан-метанол 10:1). Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.183 д), което все още съдържа следи от неорганични соли. Проба от него се пречиства допълнително чрез разтваряне в дихлорометан и измиване с 10% разтвор на солна киселина; органичният слой се изсушава, концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи чистото титулно съединение. Температура на топене 260-270°С ( с разлагане); Тънкослойна хроматография, етилацетат, Rf = 0.64; Инфрачервена спектроскопия: 3354 (NH и ОН), 1701 и 1684 (С = О) cm1; 1ЯМР:
9.21 (s); 7.9-7.8 (т); 7.6-7.16 (т); 7.09-6.9 (т); 4.99 (d); 4.30 (d); 3.60 (d); 1.83 (s); 1.65-1.2 (m).
ПРИМЕР 44
N-[1 -(1 -Адамантил метил)-2,4-диоксо-7-флуоро-5(4-флуорофенил)96
G1876
2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-П|-(3диметиламино) фенилкарба.мид
Към разтвор на междинното съединение 95 (0.079 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 3диметиламинофенилизоцианат (0.043 д) в сух ацетонитрил (3 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан и се изпарява до получаването на суровото съединение (0.145 д), което се суспендира в етилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.046 д). Температура на топене >270°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.61; Инфрачервена спектроскопия: 3439, 3333 (NH), 1715 (С=О),16Ю и 1590 (С = С) cm·’; 1ЯМР: 7.46 (dd); 7.38-7.3 (m); 7.20-7.10 (m); 7.06-7.00 (m); 6.78 (t); 6.69-6.58 (m); 6.49 (dd); 6.27 (d); 5.26 (d);
4.49 (d); 3.28 (d); 2.93 (s); 1.88 (bs); 1.67-1.30 (m).
ПРИМЕР 45 ( + )-N-[1-(1 -Адамантил метил)-2, 4-д иоксо-5-фенил-2, 3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 97 (0.096 д) в сух ацетонитрил (9 ml) се прибавя фенилизоцианат (0.033 ml). Сместа се разбърква 1 час в азотна атмосфера при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (40 ml) и се измива със солна луга (2 х 20 ml). Органичният слой се изсушава и се концентрира във вакуум. След прекристализация на суровото вещество из етилацетат се получава титулното съединение под формата на бели игли (0.075 д). Температура на топене 264-265°С; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (50:50), Rf=0.77; [cc]D = + 38.4; Инфрачервена спектроскопия (нуйол): 3400 (NH), 1707 И 1653 (С=О); 1597 и 1551 (С = С) cm1; ’ЯМР: 7.48 (d); 7.46-7.20 (m); 7.16 (m); 7.04-6.94 (m); 6.92 (s); 6.37 (d); 5.29 (d);
4.48 (d); 3.38 (d); 1.85 (m); 1.64-1.30 (m).
ПРИМЕР 46 ( + )-N-[1-(1 -Адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1 ,5-бензодиазепин-3-ил]-М'-(3етоксикарбонилфенил)карбамид
Към разтвор на междинното съединение 97 (0.490 д) в сух ацетонитрил (20 ml) в азотна атмосфера се прибавя 3етоксикарбонилфенилизоцианат (0.152 ml). Сместа се разбърква 1 час при 23°С, след което се разрежда с дихлорометан (20 ml), концентрира се във вакуум и остатъкът се суспендира в диетилетер, за да се получи титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.543 д). Температура на топене 220221 °C; [a]D = + 60.8; (CHCI3, с = 1.020); Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (2:1), Rf=0.35; Инфрачервена спектроскопия: 1709, 1690 и 1670 (С = О) спг1; 1ЯМР: 7.93 (t); 7.64 (m); 7.44-7.39 (m); 7.35-7.27 (m); 7.24-7.14 (m); 7.38 (bs); 6.89 (dd); 6.58 (d); 5.31 (d); 4.50 (d); 4.34 (q); 3.38 (d); 1.85 (m); 1.61 (m); 1.51 (m); 1.45 (m); 1.37 (m); 1.35 (t).
ПРИМЕР 47 ( + )-N-[1 -(1 -Адамантил метил)-2, 4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-3-ил]-Н’-(3-карбоксифенил)карбамид
Към суспензия на съединението от Пример 46 (0.10 д) в сух ацетонитрил (10 ml) се прибавя алуминиев йодид (0.137 д). Реакционната смес се разбърква 6 часа при 80°С, след което се охлажда до 23°С, разражда се с дихлорометан и се излива в съд с лед (10 д). Водният разтвор се подкислява с 10% разтвор на солна киселина (1 ml), измива се с 5% разтвор на натриев тиосулфат (20 ml) и се екстрахира с дихлорометан (2 х 25 ml). Смесени, органичните фази се измивате вода (30 ml) и със солна луга (10 ml), изсушават се и се изпаряват до получаване на бял твърд остатък. Този остатък се пречиства върху силикагел при елуиране с циклохексан-етилацетат (1:1) и след това - с етилацетат-метанол (1:1), при което се получава титулното съединение (41 mg). Тънкослойна хроматография, етилацетат, Rf=0.64; Инфрачервена спекгроскопия: 3354 (NH иОН), 1701,1684 (С = О) cm-1; 1ЯМР: 9.21 (s); 7.9-7.8 (m); 7.6-7.16 (m); 7.0-6.9 (m);
4.99 (d); 4.30 (d); 3.60 (d); 1.83 (s); 1.65-1.2 (m).
ПРИМЕР 48
N-[2,4-fl иоксо-7-флуоро-1 -(3-метил бут-1 -ил)-5-фен ил -2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1,5-бензодиазепин-З-ил ]-М’-(3-диметил ам ино)фенилкарбамид
Към разтвор на междинното съединение 100 (0.08 д) в сух ацетонитрил (5 ml) в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 3диметиламинофенилизоц-ианат (0.055 д). Сместа се разбърква 30 минути при 23°С. Получената утайка се филтрува и се измива с етилетер. Получава се титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.086 д). Температура на топене 249-251 °C; Тънкослойна хроматография, циклохексан-етилацетат (1:1), Rf = 0.5; Инфрачервена спектроскопия: 1705, 1672 и 1 636 (С = О), С 1607 (С=С) cm1; 1ЯМР: 7.00-7.50 (т); 6.81 (bt); 6.68 (dd); 6.62-
6.46 (dd); 6.51 (bs); 6.28 (d); 5.31 (d); 4.54-3.60 (m); 2.92 (s); 1.6-
1.40 (m); 0.95-0.85 (d).
Примери c фармацевтични средства
Капсули и таблетки mg/дозирана форма
Активна съставка0.1
Полиетиленгликол15.0
Лактоза52.4
Нишесте30.0
Магнезиев стеарат0.5
Силициев диоксид 1.0
Натриев лаурилсулфат 1 .0
100.0
Активната съставка се диспергира заедно с полиетиленгликола в подходящ разтворител (например етанол). Отстранява се разтворителят. Така полученият прах се смесва с останалите съставки. Сместа може да бъде напълнена в желатинови капсули или да се таблетира на подходяща преса. Таблетките могат да бъдат покрити, като се използват общоприетите методи и състави на покритието.
Активна съставка0.1
Повидон15.4
Лактоза74.0
Нидрогенирано растително масло3.0
Силициев диоксид1.0
Натриев лаурилсулфат1.5
Кросповидон5.0
100.0
Активната съставка се диспергира заедно с полиетиленгликола в подходящ разтворител (например етанол). Разтворът се разстила върху лактоза и се отстранява разтворителят. Така полученият прах се смесва с останалите съставки. Сместа може да бъде напълнена в желатинови капсули или да се таблетира на подходяща преса. Таблетките могат да бъдат покрити, като се използват общоприетите методи и състави на покритието.
Течности за орално приемане
Активна съставка 70-100 mkg/доза
Етанол 5-15%
Натриев захаринат 0.1-1%
100
Пропиленгликол
Инжекционни състави
Активна съставка
Натриев фосфат
NaOH
Глицерол
Вода за инжектиране количеството до 100%
0.1-100 mkg
1.50 mg/ml количеството за pH = 3-9
10-500 mg/ml количеството до 0.5 - 1 0 ml
Напълване в стъклени опаковки (ампули) с каучукови запушалки (флакони, спринцовки) и с пластмасова/метална външна опаковка (само ампулите). В празното пространство на стъклената опаковка може да бъде въведен инертен газ (например азот).
Активност на антагонистите на холецистокинин (ССК)
Активността на -съединенията от изобретението като антагонисти на холецистокинин-А и на холецистокинин-В е определена, като е използван препарат от лонгитудинален мускулмиентерик плексус от изолиран илеум на морско свинче. Съединенията са изпитани по метода на G. Dal Forno et al., J. Pharmacol, Exp. & Ther. , 261, 1056-1063, (1992) неопределена стойността pKb за всяко съединение.
Резултатите, получени за предсавените в изобретението съединения са следните:
Съединение от Пример No.
pKb
)) I) и Л И П )1 )1 I) 11 II I) >1 II I! П I) )1 >1 II )1 II li η П II I! П )1 )> П II JHH) >) II II н и П II II II И I) II)! >! » )| IH1 П II II I! >! !1 Л 11 II
| ССК-А | СС | |
| 4 | 5.5 | 10.1 |
| 14 | 6.8 | 8.5 |
| 25 | <6.0 | 9.1 |
| 26 | <5.5 | 8.7 |
| 45 | 5.9 | 8.9 |
-в
101
Свързване със холецистокининоов рецептор
Склонността на съединенията от изобретението към свързване със ССК-А рецептор (Панкреасен анализ) и със ССКВ рецептор (анализ на кортекс на морско свинче) е анализирана по метода на G. Dal Forno et al., J. Pharmacol. Exp. & Ther., 261, 1056-1063, 1992 и е определена стойността pKi за всяко съединение.
Получени са следните резултати:
Съединение от Пример No.
pKi
| ССК-А | ССК-В | |
| 4 | 6.9 | 9.6 |
| 7А | 6.33 | 8.71 |
| 9 | 6.02 | 8.31 |
| 11 | 5.80 | 8.01 |
| 14 | 6.15 | 8.64 |
| 16 | 6.95 | 9.17 |
| 25 | 6.49 | 8.81 |
| 26 | 6.30 | 8.81 |
| 27 | 6.83 | 9.54 |
| 30 | 7.00 | 9.14 |
| 31 | 6.76 | 8.82 |
| 39 | 6.52 | 8.72 |
| 41 | 6.09 | 8.53 |
| 45 | 5.95 | 9.02 |
Съединенията от изобретението представляват основно нетоксични и терапевтично приложими дозирани форми. Така например, не са наблюдавани странични ефекти при орално прилагане на съединението от Пример 45 на мишки и плъхове в дози, при контото притежава противострахова активност.
Claims (15)
1. Съединение с обща формула (I)
NHCONHR2 (I) където
R1 представлява фенил, С3 7 циклоалкил , С7 п циклоалкил с вътрешен мост или С1Й алкил, като алкилния радикал може да бъде заместен с хидроксил, фенил, С16 алкоксикарбонил, С3 7 циклоалкил илиС7.п циклоалкил с вътрешен мост;
R2 представлява заместен или незаместен фенил, чиито заместители могат да бъдат 1 или 2 халогенни атома, С1 4 алкил, нитро, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси, алкилтио или (CH2)nR4, като R4 е хидроксил, С14 алкокси, (CO2)R5nnn NR6R7. R3 е фенил, заместен по избор с един или с два халогенни атома; R5 представлява водород или С 1 _4 алкил;
R6 и R7 независимо един от друг представляват водород или С14 ал кил;
R8 е водороден или халогенен атом; m е 0, 1 или 2; η е 0 или 1, както и техните фармацевтично приемливи соли и сол вати.
2. Съединения съгласно претенция 1, при които R1 представлява фенил, фенетил,С710 циклоалкил с вътрешен мост,С4^ алкил,
С3 6 хидроксиалкил, С, 2алкил, заместен с С710 циклоалкил с вътрешен мост алкоксикарбонилметил или С2 3 алкил, заместен с циклоалкил.
3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, при които R1 е 3метилбутил, 3,3-дим етил бут ил, 2-хидрокси-З-метилбутил, 2хидрокси-3,3-диметилбутил, 2-циклопентилетил, 5-норборненилметил или 1 -адамантилметил.
103
4. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 3, при които R2 представлява фенил, заместен по избор с бром, хлор,флуор, метил, метокси, метилтио, трифлуорометокси, циано, диметиламино, или (CH2)nCO2R5, където R5 е водород или С1 4 ал кил.
5. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 4, при които R2 представлява фенил, заместен по избор с метокси, циано, нитро, метилтио, диметиламино, етоксикарбонил или карбоксил.
6. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 5, при които R3 представлява фенил, заместен при желание с флуор на орто или на пара позиция.
7. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 6, при които R® представлява водород, хлор или флуор.
8. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 7, които притежават конфигурацията
9. М-фенил-М‘-[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -М адамантилметил)-5-фенил-1 Н-1 ,5-бензодиазепин-3-ил]карбамид, нейният ( + ) енантиомер и солите им.
10. N-[1 -(1 -адамантилметил)-2,4-диоксо-5-фенил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-1 ,5-бензодиазепин-3-ил]-М’-(3ка рбо кс и фе н ил / карбамид;
Н-фенил-М’-[2,3,4,5-тетрахидро-214-диоксо-1 -(3-метил бутил)-5фенил-1 Н-1,5-бензодиазепин-З-ил] карбамид;
104
N-(3-ди метил ам инофенил)-N’ -[2,3,4,5-тетрахидро-2,4-диоксо-1 -(3метилбутил)-5-(2-флуорофенил)-1 Н-1,5-бензодиазепин-З-ил] карбамид;
11. Използване на съединения,съгласно всяка претенция от 1 до 10, в терапията.
12. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 10, в производството на лекарствено средство за лечение на състояния, при които от терапевтична гледна точка е желано модифициране на действието на гастрина или на холецистокинина (ССК).
ζ
13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои от съединение,съгласно всяка претенция от 1 до 10,в смес с един или повече физиологично приемливи носители или добавки.
14. Метод за лечение на бозайници, включително хора, в състояния, при които от терапевтична гледна точка е желателно модифициране на действието на гастрина или на холецистокинина, характеризиращ се с това, че се състои в подаване на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 10.
15. Метод за получаване на съединения, съгласно ( претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в (а) взаимодействие на съединение с формула (II), при което R’,R3,R8 и ш имат значенията, посочени в дефиницията за формула (I), a X представлява групата -N = С = 0 или NHCOR9, където R9 е заместена по избор фенокси група или 1-имидазолна група.
105 с амин с формула (III).
NH2R2 0.1) където R2 е съгласно дефиницията за формула (I) или е група, която може да се превърне в такава.
(Ь) ацилиране на амин с формула (IV) чрез взаимодействие с изоцианат с формула (V) или на карбамоилхлорид с формула (VI).
O=C = NR2 (V) CIC(O)NHR2 (VI) (с) хидролиза на съединение с формула (I), при което R2e фенилна група, заместена с алкоксикарбонилна група, до получаване на съединение с формула (1),при което R2 е фенилна група, заместена с карбоксилна;
и след това, ако е необходимо или желано, превръщане на полученото съединение, преди или след разделяне на неговите стереохимични изомери, в друго съединение, съгласно изобретението.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929201180A GB9201180D0 (en) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | Chemical compounds |
| PCT/EP1993/000098 WO1993014074A1 (en) | 1992-01-21 | 1993-01-19 | 1,5-benzodiazepine derivatives and their use in medicine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98881A BG98881A (bg) | 1995-03-31 |
| BG61876B1 true BG61876B1 (bg) | 1998-08-31 |
Family
ID=10708914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98881A BG61876B1 (bg) | 1992-01-21 | 1994-06-27 | Производни на 1,5-бензодиазепина |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5580895A (bg) |
| JP (1) | JP3253723B2 (bg) |
| KR (1) | KR100263625B1 (bg) |
| CN (1) | CN1049217C (bg) |
| AP (1) | AP369A (bg) |
| AU (2) | AU3450193A (bg) |
| BG (1) | BG61876B1 (bg) |
| CA (1) | CA2087672C (bg) |
| CZ (1) | CZ283950B6 (bg) |
| FI (1) | FI111632B (bg) |
| GB (1) | GB9201180D0 (bg) |
| GE (1) | GEP20001968B (bg) |
| HU (2) | HU221297B1 (bg) |
| IL (1) | IL104447A (bg) |
| IS (1) | IS3970A (bg) |
| MX (1) | MX9300261A (bg) |
| MY (1) | MY131307A (bg) |
| NO (1) | NO305952B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ245715A (bg) |
| OA (1) | OA09964A (bg) |
| PH (1) | PH30894A (bg) |
| PL (1) | PL175340B1 (bg) |
| RO (1) | RO114128B1 (bg) |
| RU (1) | RU2124009C1 (bg) |
| SK (1) | SK280173B6 (bg) |
| TW (1) | TW226013B (bg) |
| UA (1) | UA29416C2 (bg) |
| WO (1) | WO1993014074A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA93375B (bg) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9225492D0 (en) * | 1992-12-05 | 1993-01-27 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
| GB9307833D0 (en) * | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
| AU688316B2 (en) * | 1993-04-15 | 1998-03-12 | Glaxo Wellcome Inc. | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity |
| GB9308431D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9308421D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9314977D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB2280182A (en) * | 1993-07-20 | 1995-01-25 | Glaxo Spa | Benzodiazepine derivatives |
| GB9315018D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9314981D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| US5739129A (en) * | 1994-04-14 | 1998-04-14 | Glaxo Wellcome Inc. | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines |
| CZ286764B6 (en) * | 1994-04-14 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Inc | 5-Heterocyclo-1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof |
| PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
| GB9420748D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
| US5780464A (en) * | 1994-10-14 | 1998-07-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity |
| CA2239293A1 (en) | 1995-12-11 | 1997-06-19 | New England Medical Center Hosptials, Inc. | Assay for and uses of peptide hormone receptor ligands |
| US5750353A (en) * | 1995-12-11 | 1998-05-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for non-peptide agonists to peptide hormone receptors |
| US6239131B1 (en) * | 1996-12-10 | 2001-05-29 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5 Benzodiazepine derivatives |
| EP1615878B1 (en) | 2003-01-14 | 2012-04-04 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure |
| GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| KR20060125805A (ko) * | 2003-11-18 | 2006-12-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 고체 약제학적 제제 형태 |
| JP5080970B2 (ja) | 2004-06-17 | 2012-11-21 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 心疾患を治療するための置換尿素誘導体 |
| US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| EP1959960B1 (en) | 2005-12-15 | 2013-04-10 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
| US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
| US7718657B2 (en) | 2005-12-16 | 2010-05-18 | Cytokinetics, Inc. | Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere |
| JP5178526B2 (ja) | 2005-12-19 | 2013-04-10 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| CU20090172A6 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Facultad De Quimica Universidad De La Habana | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| ES2613808T3 (es) | 2011-07-29 | 2017-05-26 | Oncotherapy Science, Inc. | Péptido derivado de ERAP1 y uso del mismo |
| CN103435562B (zh) * | 2013-08-26 | 2016-02-24 | 华东理工大学 | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 |
| AU2016297024B2 (en) | 2015-07-22 | 2021-03-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors |
| EP3402799B1 (en) | 2016-01-15 | 2022-05-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| EP3582784B1 (en) | 2017-02-16 | 2022-06-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives |
| WO2018226801A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors |
| US11091501B2 (en) | 2017-06-30 | 2021-08-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| WO2019006291A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| MX2020004084A (es) | 2017-09-29 | 2020-07-29 | Enanta Pharm Inc | Agentes farmaceuticos como inhibidores del rsv para utilizar en combinacion. |
| WO2019094920A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors |
| US10975094B2 (en) | 2018-04-11 | 2021-04-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| US20220098256A1 (en) | 2018-11-30 | 2022-03-31 | Tokushima University | Therapeutic agent for breast cancer comprising big3-phb2 interaction-inhibiting peptide derived from phb2 |
| WO2020190935A1 (en) | 2019-03-18 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors |
| WO2020210246A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
| UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
| US11534439B2 (en) | 2020-07-07 | 2022-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors |
| WO2022086840A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1992
- 1992-01-21 GB GB929201180A patent/GB9201180D0/en active Pending
- 1992-01-21 GE GEAP19922651A patent/GEP20001968B/en unknown
-
1993
- 1993-01-15 US US08/256,359 patent/US5580895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 PL PL93304684A patent/PL175340B1/pl unknown
- 1993-01-19 HU HU9402150A patent/HU221297B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 SK SK864-94A patent/SK280173B6/sk unknown
- 1993-01-19 AU AU34501/93A patent/AU3450193A/en not_active Abandoned
- 1993-01-19 UA UA94005364A patent/UA29416C2/uk unknown
- 1993-01-19 RO RO94-01216A patent/RO114128B1/ro unknown
- 1993-01-19 KR KR1019940702491A patent/KR100263625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 RU RU94037768A patent/RU2124009C1/ru active
- 1993-01-19 CZ CZ941736A patent/CZ283950B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 WO PCT/EP1993/000098 patent/WO1993014074A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-20 AU AU31935/93A patent/AU661749B2/en not_active Ceased
- 1993-01-20 IL IL104447A patent/IL104447A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 PH PH45583A patent/PH30894A/en unknown
- 1993-01-20 NZ NZ245715A patent/NZ245715A/en unknown
- 1993-01-20 CA CA002087672A patent/CA2087672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 AP APAP/P/1993/000478A patent/AP369A/en active
- 1993-01-20 MY MYPI93000093A patent/MY131307A/en unknown
- 1993-01-20 JP JP02483193A patent/JP3253723B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 ZA ZA93375A patent/ZA93375B/xx unknown
- 1993-01-20 IS IS3970A patent/IS3970A/is unknown
- 1993-01-20 MX MX9300261A patent/MX9300261A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 CN CN93101143A patent/CN1049217C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-02 TW TW082100666A patent/TW226013B/zh active
-
1994
- 1994-06-27 BG BG98881A patent/BG61876B1/bg unknown
- 1994-07-18 OA OA60539A patent/OA09964A/en unknown
- 1994-07-19 FI FI943421A patent/FI111632B/fi active
- 1994-07-20 NO NO942720A patent/NO305952B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00242P patent/HU211295A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-01 US US08/674,259 patent/US5637697A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61876B1 (bg) | Производни на 1,5-бензодиазепина | |
| EP0672037B1 (en) | 1,4-benzodiazepine derivatives and their use as cck-modulators | |
| RU2135485C1 (ru) | Производные 1,5-бензодиазепина и содержащий их фармацевтический состав | |
| US5686449A (en) | 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists | |
| US6344452B1 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives | |
| AU688316B2 (en) | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
| US5486514A (en) | Carbamate derivatives | |
| EP0558104B1 (en) | 1,5-Benzodiazepine derivatives and their use in medicine | |
| US5641775A (en) | 3-phenylureido-1,5-benzodiazepine-diones useful as gastrin or antagonists | |
| JPH0624990A (ja) | ベンゾジアゼピン類似体 | |
| SI9300328A (sl) | Derivati 1,5-benzodiazepina | |
| GB2280182A (en) | Benzodiazepine derivatives |