RO114128B1 - Derivati de 1,5-benzodiazepina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament - Google Patents
Derivati de 1,5-benzodiazepina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament Download PDFInfo
- Publication number
- RO114128B1 RO114128B1 RO94-01216A RO9401216A RO114128B1 RO 114128 B1 RO114128 B1 RO 114128B1 RO 9401216 A RO9401216 A RO 9401216A RO 114128 B1 RO114128 B1 RO 114128B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- phenyl
- tetrahydro
- dioxo
- benzodiazepine
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 222
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 91
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 claims description 12
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RZERRLOTRSJIAW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC(C1=O)C(=O)N(CC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 RZERRLOTRSJIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSLQDBKCYLRNLU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F CSLQDBKCYLRNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUMMIGCURXZIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 GUMMIGCURXZIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 271
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 249
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 219
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 86
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 84
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 57
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 48
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 36
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylhydrazinylidene)propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C(Cl)=O)=NNC1=CC=CC=C1 DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDUOXJKEHADRT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1CCCNC2=CC=CC=C21 WFDUOXJKEHADRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWAFEXVCRVNPBZ-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N2C(C(C(N(C3=C2C=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)(N)C)=O Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N2C(C(C(N(C3=C2C=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)(N)C)=O UWAFEXVCRVNPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanato-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical group N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC(O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYOVQZDXSHTPBS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 GYOVQZDXSHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- GGBHZADJBWRVDW-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 GGBHZADJBWRVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYBRLALUDNCSM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-phenylhydrazine Chemical compound CN(C)NC1=CC=CC=C1 SKYBRLALUDNCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPQVPVZVAWLKRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-1-yl)acetate Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC(=O)OCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 GPQVPVZVAWLKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKQJWKXWUCADFO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SKQJWKXWUCADFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGOAJCYZNWXKGR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 VGOAJCYZNWXKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRZDVFVBNDTXDW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F PRZDVFVBNDTXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJYRMDCRFMXRIH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-chloro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MJYRMDCRFMXRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFPJGHQMVWJHO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-fluoro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(F)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MNFPJGHQMVWJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONQWTMXCQCKIGY-UHFFFAOYSA-N 3-azido-5-phenyl-1-(2-phenylethyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(N=[N+]=[N-])C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 ONQWTMXCQCKIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODDPHTMUYMGLMH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazepine Chemical compound CCCCN1CCCNC2=CC=CC=C12 ODDPHTMUYMGLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(4-fluorophenyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1 YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 2
- IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N adamantanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(=O)C2C3 IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UNFHOAZOCIELCW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical class N1C(=O)CC(=O)NC2=CC=CC=C21 UNFHOAZOCIELCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFZUKIQQPPKMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantylmethyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 BRFZUKIQQPPKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGJQUZHBGUEJNF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(CC(C)C(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JGJQUZHBGUEJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMFSDRBHSXWPW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)-3-amino-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MUMFSDRBHSXWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVDGWUSPMGLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantylmethyl)-3-amino-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC2C3CC4CC(C3)CC2C4)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QXVDGWUSPMGLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCBr)C3 OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKUNCXCONKPGHP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BKUNCXCONKPGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNNNTUEXPDBCK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZFNNNTUEXPDBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(COS(=O)(=O)C)C3 VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKBLXIEYNGINC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LCKBLXIEYNGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NFMYWTHWOKMGDF-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrido[3,4-b]azepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=NC=C12 NFMYWTHWOKMGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)C(C)COS(C)(=O)=O ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylfuran Chemical compound CC=1C=COC=1C FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CCCCC1 IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWYQEYFYNAZOD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC1(F)CCN(CC2=NN(CC(=O)N3CCC4=C(C3)N=NN4)C=C2C2=CN=C(NC3CC4=C(C3)C=CC=C4)N=C2)CC1 VXWYQEYFYNAZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(Cl)=C1 HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC1 CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1F OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAYDCIZOFDHRM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyloxirane Chemical compound CC(C)(C)C1CO1 HEAYDCIZOFDHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTROTZBSDPXSM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)CCOS(C)(=O)=O DCTROTZBSDPXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPCKJPVANLKIS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-butyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QCPCKJPVANLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKNKVRHGOBCPY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-chloro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 BCKNKVRHGOBCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRVPVDBFSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-fluoro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(F)C=C2N1C1=CC=CC=C1 BHRVPVDBFSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMVCZOWKLCAPI-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-(2,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CC(C)C(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZSMVCZOWKLCAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYDDLHVSFRYAP-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-(3,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QUYDDLHVSFRYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1N BXIXXXYDDJVHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIZWNOXMBNNBU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-N-(4-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1 MXIZWNOXMBNNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBITUKIIBDGTI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 MYBITUKIIBDGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC=C1 FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABNNCFQCKOWRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazepine Chemical compound C1CCNC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 PABNNCFQCKOWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCGZYSUNTYXHG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-(2-phenylethyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 YSCGZYSUNTYXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZSJZHXCYSXNM-UHFFFAOYSA-N CCC(C)C.[Br] Chemical compound CCC(C)C.[Br] OPZSJZHXCYSXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010017807 Gastric mucosal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C=O)C3 DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBBJZYOAOCLLS-UHFFFAOYSA-N adamantane-2-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C=O)C2C3 VGBBJZYOAOCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AJIBZRIAUXVGQJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-5-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C=O)CC1C=C2 AJIBZRIAUXVGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000000332 black box Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDAMDWKXGTKBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclohexylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCCCC1 ZBDAMDWKXGTKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de 1,5-benzodiazepină, compuși care sunt antagoniști posibili și specifici ai gastrinului, la un procedeu de preparare a acestora, la compoziții farmaceutice care îi conțin precum și la o metodă de tratament pentru utilizarea lor în medicină.
Se cunosc derivați de 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină cu formula generală:
în care X și X.] sunt atomi de hidrogen sau halogen sau radicali ciano, nitro sau trifluormetil, R este un atom de hidrogen sau un radical alchil și Ar este un radical arii sau un radical heterociclic aromatic, eventual fuzionat cu arii. Se revendică și procedeul de preparare al acestor compuși prin tratarea compușilor cu formula:
h o
I
cu compuși cu formula:
ArJ-OH
Acești compuși prezintă proprietăți farmacologice și pot fi utilizați în terapeutică (EP 0376849]
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de benzodiazepină cu noi derivați de 1,5-benzodiazepină cu formula generală (I]:
în care Rq reprezintă un radical fenil, adamantil, norbornanil, fenetil, alchil cu 4-6 atomi de carbon, hidroxialchil cu 3-6 atomi de carbon, 2-norbornanilmetil, 5-norbornanilmetil, 2-adamantilmetil, 2-adamantil-etil, 2(1-adamantil]etil, 1-adamantilmetil, metoxicarbonilmetil, t-butoxicarbonilmetil sau 2-ciclopentiletil; R2 reprezintă o grupare fenil eventual substituită cu 1 sau 2 atomi de halogen, grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, grupe nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiltio cu 1-4 atomi de carbon sau (CH2]nR4în care R4 este hidroxi; alcoxi cu 1-4 atomi de carbon, C02R5 sau NR6R7; R3 este fenil eventual substituit cu 1 sau 2 atomi de halogen; R5 reprezintă hidrogen sau o grupare alchil
RO 114128 Bl cu 1-4 atomi de carbon; R6 și R7 reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon; R8 reprezintă hidrogen sau un atom de halogen; m este O, 1 sau 2; n este 50
O sau 1; și sărurile acceptabile farmaceutic și solvați ai acestora.
Compuși preferați sunt cei în care din R, reprezintă 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-hidroxi-3-metilbutil, 2-hidroxi-3,3-dimetilbutil, 2-ciclopentiletil, 5-norbornenilmetil sau 1-adamantilmetil; R2 reprezintă fenil eventual substituit cu brom, clor, fluor, metil metoxi, metiltio, trifluormetoxi, ciano, dimetilamino sau (CH^CC^Rg, în care Rg este hidrogen 55 sau alchil cu 14 atomi de carbon, de preferință R2 reprezintă fenil eventual substituit cu metoxi, ciano, nitro, metiltio, dimetilamino, etoxicarbonil sau carboxil; R3 reprezintă fenil eventual substituit cu fluor în poziția orto sau para; Ra reprezintă hidrogen, clor sau fluor.
Deosebit de preferați sunt N-fenil-N'-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1-(1-adaman- 60 tilmetil]-5-fenil-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il]uree și N-[1-(-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-carboxilfenil)uree, N-fenil-N'-[2,3,4,5tetrahidro-2,4-dioxo-1-(3-metilbutil]-5-fenil-1H-1,5-benzodiazepin-3-il]uree; N-(3dimetilaminofenil)-N'-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1-(3-metilbutil)-5-(2-fluorofenil]-1 H-1,5- benzodiazepin-3-il]uree și enantiomeri (+) ai acestora și sărurile acestora.
Un alt obiect al invenției îl constitue un procedeu pentru prepararea derivaților de 1,5-benzodiazepină cu formula generală (I) de mai sus, prin tratarea unui compus
în care Rv R2, R8 și m sunt definiți ca în formula (I), și X reprezintă gruparea -N = C = O sau NHCORg în care Rg este o grupare fenoxi eventual substituită sau o grupare 1-imidazol sau o amidă cu formula (III):
l\IH2R2 (III) în care R2 are aceeași semnificație ca în formula (I), eventual în prezența unei baze ca o amină terțiară, reacția având loc într-un solvent potrivit astfel ca o hidrocarbură halogenată, un eter sau o amină, eventual la o temperatură între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului și eventual hidroliză unui compus cu formula (I), în care R2 este o grupare fenil substituită printr-o grupare alcoxicarbonil pentru a da un compus cu formula (I), în care R2 este o grupare fenil substituită prin carboxil; și apoi dacă este necesar sau dacă se dorește, conversia unui compus rezultant, fie înainte, fie după separare în izomerii săi stereochimici, în alt compus al invenției.
Alt procedeu pentru prepararea derivaților de 1,5-benzodiazepină constă în tratarea unei amine cu formula (IV):
X
RO 114128 Bl în care R^ R2, R8 și m sunt definiți ca în formula (I), cu un izocianat cu formula (V):
O=C=NR2 (V) sau o clorură de carbamoil cu formula (IV):
CIC(O)NHRZ (VI)
In care R2 are semnificațiile din formula (I), reacția având loc în prezența unui solvent convenabil, ca hidrocarburile halogenate, eterii, nitrilii sau amestecuri ale acestora la temperaturi între O și 80 °C și opțional, hidroliza unui compus cu formula (I), în care R2 este o grupare fenil substituită printr-o grupare alcoxicarbonil pentru a obține un compus cu formula (I), în care R2 este o grupare fenil substituită prin carboxil și apoi dacă este necesar sau se dorește, conversia unui compus rezultant, fie înainte, fie după separarea în izomerii săi stereochimici, în alt compus al invenției.
Un alt obiect al invenției îl constitue o compoziție farmaceutică solidă sau lichidă care conține între 0,1 și 99 % din compusul cu formula (I), sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, preferabil între 30-95 % pentru tablete și capsule și 3-50 % pentru preparările lichide, împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic.
Un alt obiect este o metodă pentru tratamentul condițiilor în care modificarea efectelor gastrinei sau CCK reprezintă un beneficiu terapeutic la mamifere inclusiv omul și constă în aceea că, compusul de formula (I) este administrat pe căi convenționale într-o doză zilnică de 0,01-2000 mg pentru un adult uman pentru tratamentul tulburărilor sistemului nervos central în care sunt implicate gastrina și/sau CCK precum și al tulburărilor gastrointestinale.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează noi derivați de 1,5-benzodiazepină având importante proprietăți terapeutice.
Pentru o mai bună lămurire a invenției se arată următoarele:
Compușii cu formula (I) posedă cel puțin un atom de carbon asimetric, denumit atomul de carbon care ocupă poziția 3 din nucleul diazepinic și compușii invenției includ astfel toți stereoizomerii și amestecurile acestora care includ racemații.
în compușii cu formula (I) termenul alchil utilizat ca un substituent sau ca parte dintr-o grupă substituentă, reprezintă o catenă lineară sau ramificată. Astfel, alchil cu 1-6 atomi de carbon include metil, etil, n-propil, ozo-propil, n-butil, izobutil, sau terț-butil, n-pentil, izo-pentil, neopentil, n-hexil, izohexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,3dimetilbutil.
Pentru gruparea R, termenul cicloalchil cu 3-7 atomi de carbon ca o grupare sau o parte dintr-o grupare se referă la o grupare alchil mono-ciclică astfel ca, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau cicloheptil. Termenul cicloalchil cu 7-11 atomi de carboni cu punte se referă la grupări ca adamantil, norbornanil sau norbornenil.
Pentru grupările R5, l% și Ry termenul alchil cu 1-4 atomi de carbon include 3,4cicloalchil, de exemplu ciclopropil sau ciclobutil, grupările alchil cu catenă lineară sau ramificată definite ca mai sus.
Halogen în definiția compușilor cu formula (I) poate fi reprezentat printr-un substituent fluor, clor, brom sau iod.
Când R2 este o grupare fenil substituită printr-un singur substituent acesta poate fi în poziția orto, para sau mai preferabil în poziția meta.
Când Ra este halogen acesta este preferabil clor sau fluor.
Când m este 1 sau 2 atomi de halogen de exemplu clor sau fluor, aceștia sunt de preferință în pozițiile 7 și/sau 8.
RO 114128 Bl
Compușii cu formula (I) posedă cel puțin un atom de carbon asimetric, denumit atomul de carbon care ocupă poziția 3 a nucleului diazepinic, și în special, compușii preferați ai invenției sunt aceeia care au stereochimie relativă indicată în formula (la):
140
145 în care legătura sub formă de triunghi plin indică, că gruparea este deasupra planului inelului diazepinic și legătura întreruptă indică, că gruparea este sub planul inelului diazepinic.
Când R-! reprezintă o grupare alchil substituită printr-o grupare hidroxil, aceasta este de preferință o grupare alchil cu 3-6 atomi de carbon substituită printr-un hidroxil. Exemple de astfel de grupări includ 2-hidroxipropil, 2-hidroxi-3-metilbutil, 2-hidroxi-3,3dimetilbutil dintre care 2-hidroxi-3-metilbutil și 2-hidroxi-3,3-dimetilbutil, sunt, în special, preferate.
Când Rn reprezintă o grupare alchil substituită printr-o grupare cicloalchil cu 3-7 atomi de carbon această grupare este de preferință o grupare alchil cu 2-3 atomi de carbon precum etil sau 1 -metiletil substituită printr-0 grupare cicloalchil cu 3-7 atomi de carbon precum ciclopentil.
Când Rq este o grupare cicloalchil cu 7-11 atomi de carbon cu punte aceasta poate fi de exemplu o grupare adamantil astfel ca gruparea 1-adamantil sau 2-adamantil sau o grupare 2-norbornanil.
Când R.| este o grupare alchil substituită printr-o prupare cicloalchil cu 7-11 atomi de carbon cu punte aceasta este de preferat o grupare etil sau mai special o grupare metil substituită printr-o grupare cicloalchil cu 7-11 atomi de carbon, cu punte.
Exemple de grupări cicloalchil cu punte adecvate includ adamantil astfel ca 1adamantil sau 2-adamantil, 2-norbornonil sau 5-norbononil
Rn cel mai preferat este reprezentat de 1-adamantilmetil.
Când Rq este alchil substituit prin fenil acesta poate fi de exemplu benzii sau fenetil.
Când R-! este alchil substituit prin alcoxicarbonil acesta este de preferat metil substituit prin alcoxicarbonil precum metoxicarbonil sau ca terțbutoxicarbonil.
O clasă preferată de compuși cu formula (I) este cea în care Rq reprezintă un fenil adamantil, norbornanil, fenetil, alchil cu 4-6 atomi de carbon de exemplu n-butil, 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, hidroxialchil cu 3-6 atomi de carbon de exemplu 2-hidroxipropil, 2-hidroxi-3-metilbutil, 2-hidroxi-3,3-dimetilbutil, alchil cu 1 -2 atomi de carbon substituit printr-o grupă cicloalchil cu 7-1 □ atomi de carbon cu punte de exemplu 2-norbornanilmetil, 5-norbornenilmetil, 2-adamantilmetil, 2-adamantil· etil, 2-(1-adamantil)etil, 1-adamantilmetil, alcoxicarbonilalchil, de exemplu metoxicarbonilmetil sau t-butoxicarbonilmetil, sau 2-ciclopentiletil.
O clasă preferată în special de compuși cu formula (I) este aceea în care Rq este 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-hidroxi-3-metil-butil, 2-hidroxi-3,3-dimetilbutil, 2ciclopentiletil, 5-norbornenil-metil sau 1-adamantilmetil.
O clasă în plus preferată de compuși cu formula (I) este cea în care R2 reprezintă fenil opțional substituit prin brom, clor, fluor, metil, metoxi, metiltio, trifluormetoxi, cian dimetilamino sau (CH2)nC02R5 în care R5 este hidrogen sau etil. Cel mai preferat R2
150
155
160
165
170
175
180
185
RO 114128 Bl reprezintă fenil opțional prin metoxi, dimetilamino, cian, metiltio, CO2H sau CO2C2H5.
O clasă în plus preferată de compuși cu formula (I) este cea în care R3 reprezintă fenil mono sau disubstituit prin fluor, preferabil în pozițiile orto și/sau para. Preferabil
R3 reprezintă fenil nesubstituit sau ortofluorfenil.
□ grupare preferată de compuși cu formula (I) sunt aceia în care R1 reprezintă alchil cu4-6 atomi de carbon precum 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-hidroxi-3-metilbutil,
2- hidroxi-3,3-dimetilbutil-2-ciclopentil, 5-norbornenilmetil sau 1-adamantilmetil; R2 reprezintă fenil sau fenil substituit prin metoxi, cian, nitro, carboxil, etoxicarbonil, metiltio sau dimetilamino și preferabil substituentul este în poziția 1-meta; R3 reprezintă fenil sau orto fluorfenil; R0 reprezintă hidrogen, clor ori fluor; și enantiomeri și săruri ale acestora.
O grupă preferată în special de compuși cu formula (I) sunt aceia în care Rt este
3- metilbutil; Ra este fenil opțional substituit în poziția meta prin gruparea metiltio sau dimetilamino; R3 este fenil sau orto-fluorfenil; Ra este hidrogen, clor sau fluor și m este O, 1 sau 2.
□ grupare preferată în special, suplimentar față de celelalte, de compuși cu formula (I) sunt aceia în care Rq reprezintă 1-adamantil-metil, R2 este fenil opțional substituit în poziția meta prin gruparea metil, metoxi, metiltio, dimetilamino, etoxicarbonil sau carboxil; R3 este fenil și R8 este hidrogen. în acestă grupă de compuși sunt preferați aceia în care R2 este fenil substituit opțional prin gruparea dimetilamină, etoxicarbonil sau carboxil.
Compușii preferați conform invenției includ: N-/1-(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree;
N-fenil-N'-/2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1 -(3,3-dimetilbutil)-5-fenil-1 H-1,5-benzodiazepin-3il/uree;
N-fenil-N,-/2,3,4,5-tetrahidro-2,4Îlioxo-1-(1-adamantilmetil)-5-fenil-1 H-1,5-benzodiazepin-3il/uree;
N-/2,4tiioxo-1 -{2-hidroxi-3-metilbutil)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/N'-feniluree;
N-(3-dimetilaminofenil)-N'-/2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1-{3-metilbutil]-5-(2-fluorfenil)-1H-
1,5-benzodiazepin-3-il/uree; N-/1-(1-adamantil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-l\T-(3etoxicarbonilfeniljuree;
N-/1-(1-adamantil)-2,4<lioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-/3(N,N-dimetilamino)fenil/uree;
N-/1 -(1 -adamantil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3carboxifeniljuree;
N-/1-(1-adamantil-1-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5(4-fluorfenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)feniluree și enantiomeri (+) și săruri ale acestora.
Compușii preferați în special conform invenției includ:
N-fenil-N'-/2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-ș-( 1 -adamantilmetilJ-5-feniH H-1,5-benzodiazepin-3il/uree;
N-/1 -[ 1 -adamantil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3carboxifeniljuree;
N-fenil-N'-/2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1-(3-metilbutil]-5-fenil-1H-1,5-benzodiazepin-3il/uree;
RO 114128 Bl l\H3-dimetilaminofenil)-N,-/2,3,4,5-tetrahidro-2,4Îlioxo-1-(3-metilbutil)-5-(2-fluorfenil]-1 H1,5-benzodiazepin-3-il/uree; și enantiomeri (+) și săruri ai acestora.
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor cu formula (I) includ săruri convenționale formate de exemplu de la acizi organici sau anorganici acceptabile farmaceutic și tot așa de bine săruri de adiție cuaternare de amoniu. Exemple de potrivite includ sărurile de acid clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, azotic, percloric, fumărie, propionic, succinic, glicolic, formic, lactic, maleic, tartric, cetric pamoic, malonic, hidroximaleic, fenil acetic, glutamic benzoic, salicilic, toluensulfonic, metasulfonic, naften-2sulfonic, benzen sulfonic și alții asemenea. Alți acizi precum acidul oxalic care ei însăși nu sunt acceptabili farmaceutic, pot fi utilizați în prepararea sărurilor utilizate ca intermediari în obținerea compușilor conform invenției și a sărurilor lor acceptabile farmaceutic.
Compușii cu formula generală (I) în care R5 reprezintă hidrogen pot fi săruri acceptabile farmaceutic cu cationi potriviți. Cationi acceptabili farmaceutic includ cationi de matale alcaline, de exemplu sodiu sau potasiu și metale alcalino-pământoase, de exemplu calciu sau magneziu.
Referirile la compușii conform invenției includ atât compuși cu formula (I), cât și săruri acceptabile farmaceutic și solvenți.
Compușii cu formula generală (I) și săruri ale acestora pot fi preparate prin metode generale descrise în continuare. în descrierea care urmează grupările R.j - F% sunt definite la fel ca pentru compușii cu formula (I) fără alte specificații.
Conform cu primul procedeu general (A) compușii cu formula [I] pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (II) în care X reprezintă gruparea -N=C=O, sau NHCORgîn care Rg este o grupare fenoxi opțional substituită sau o grupare 1-imidazol:
235
240
245
250
255
260 cu o amină cu formula HaNR2 (III), opțional în prezența unei baze precum terțiar amine, de exemplu trietilamina. Reacția are loc în solvent potrivit ca o hidrocarbură halogenată, de exemplu diclormetan, sau un eter.de exemplu tetrahidrofuran, sau o amidă, de exemplu Ν,Ν-dimetil-formamida, opțional într-un domeniu de temperatură de la temperatura camerei la temperatura de reflux a solventului.
într-un caz particular al procesului (A) unde X este gruparea NHCORg și Rg este o grupare 1-imidazol, imidazolina (II) poate fi formată in situ în care caz amina cu formula (II) va fi amestecată cu un compus (IV):
265
270
Ό
RO 114128 Bl în prezența de carbonilimidazol în condițiile menționate anterior.
Pentru procedeul (A) când X este gruparea NHCORg și Rg este o grupare fenoxi 275 opțional substituită, reacția cu amină primară este preferabil condusă în prezența unei baze, ca o amină terțiară de exemplu trietilamină.
Pentru procedeul (A) când X este gruparea izocianat -N=C=O reacția cu amina primară (III) este condusă în mod preferat în solvent aprotic precum halohidrocarbura de exemplu clorură de metilen. în mod convenabil izocianatul este format in situ înaintea 2 80 adăugării aminei primare (III).
Compușii cu formula (II) unde Rg este o grupare fenoxi opțional substituită, pot fi preparați din amina primară (IV) prin reacția cu un fenil cloroformiat substituit opțional, corespunzător în prezența unei baze ca piridina. Reacția poate fi condusă într-un solvent, ca o halohidrocarbură, de exemplu diclormetan și la o temperatură între 0-250 °C. 285
Compușii cu formula (II) unde Rg este gruparea 1-imidazol, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (IV) cu carbonildiimidazol în prezența unui solvent adecvat precum hidrocarburi halogenate, de exemplu diclormetan, sau un eter, exemplu tetrahidrofuran, la o temperatură în domeniul 0-80 °C, convenabil la temperatura camerei.
Compușii cu formula (II) în care X este gruparea izocianat -N=C=C pot fi preparați 290 de la amina primară (IV) prin reacția cu fosgen, C0CI2, într-un solvent adecvat precum clorură de metilen.
Conform cu un procedeu general suplimentar (B) compușii cu formula (I) pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (IV) cu un izocianat cu formula (V):
O=C=N-R2 (VJ 2 95 sau o clorură de carbamoil cu formula (VI):
CIC(O)NHR2 (VI) în mod convenabil reacția are loc în prezența unui solvent potrivit ca o halohidrocarbură, de exemplu diclormetan, un eter, de exemplu tetrahidrofuran, sau un nitril, de exemplu acetonitril, sau un amestec al acestora, la temperaturi în domeniul 300 de la 0-80 °C.
Compușii cu formula (IV) pot fi preparați prin reducerea compușilor cu formula
| (VII): | Ri | ||||
| I1 | 0 | ||||
| A | |||||
| \ | 305 | ||||
| τ 1 | l| | w | |||
| 1 r3 | 0 (VII) | ||||
| în care W este CH-Nq | sau C=N-NHPh. | 310 |
Compușii cu formula (VII) în care W este CH-N3 pot fi reduși la un compus cu formula (IV) prin hidrogenare în prezența unui catalizator adecvat precum paladiu, pe un suport precum carbon sau carbonat de calciu sau oxid de platină (IV). Reacția are loc în mod convenabil în prezența unui solvent precum un alcanol, de exemplu etanol, un ester, de exemplu acetat de etil, sau acid acetic. 315
Compușii cu formula (VII) în care W este C=N-NHPh pot fi reduși la un compus cu formula (IV) prin reacția cu zinc și acid acetic. Această reacție poate fi condusă la o temperatură în domeniul 0-50 °C.
Compușii cu formula (VII) în care W este CH2 pot fi obținuți prin tratamentul cu o bază puternică precum hidrura de sodiu sau t-butoxid de potasiu urmat prin tri-izopropil 320 benzensulfonil azidă. Reacția are loc în mod convenabil într-un solvent, precum un eter,
RO 114128 Bl exemplu tetrahidrofuran, la o temperatură în jur de -78 °C până la 20 °C.
325
Compușii cu formula (VII) în care W este C=NNHPh pot fi preparați prin reacția o-fenilendiaminei (VIII):
cu o clorură de diacid (IX) într-un solvent adecvat precum un eter, de
330 exemplu tetrahidrofuran:
ooc h
(IX)
335
Compusul cu formula (VII) în care W este CH2 este preparat prin reacția unui compus corespunzător (X):
340 (X) cu compusul R^, unde Y este un halogen, de exemplu atom de clor sau brom, sau o grupare mezilatîn condiții bazice puternice. Astfel, reacția poate fi condusă prin tratarea compusului cu formula (X), cu o bază puternică precum hidrură de sodiu într-un solvent aprotic precum o amidă, de exemplu Ν,Ν-dimetilformamida, la o temperatură în domeniul de la □ °C la reflux.
în schema de reacție descrisă mai sus, când R1 conține o grupare hidroxil, apoi acesta poate fi prezent într-o formă protejată un eter precum un arilmetil eter ca un benzii eter.
345
350
Compușii cu formula (VIII) fie că sunt compuși cunoscuți, fie că pot fi preparați prin metode analoage. Astfel, de exemplu un compus cu formula (VIII) poate fi preparat prin alchilarea aminei (XI):
355 (XI)
360
Astfel amina (XI) poate fi reacționată cu compusul R^, în care Y este clor sau brom, opțional în prezența de iodură de sodiu într-un solvent precum N,N-dimetilformamida.
Compușii cu formula (VIII) în care Rq reprezintă gruparea
-CHP-CH-(OH)R1 unde Rt este o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon pot fi preparați prin reacția unui compus (XI) cu epoxid (XII) într-un solvent precum un alcanol, de exemplu etanol, în prezența unui catalizator acid precum acidul p-toluensulfonic:
A
CH-CH-r,,
365
RO 114128 Bl
Compușii cu formula (VIII) unde R1 este gruparea a;chil opțional substituită, pot fi preparați de la copusul (XI) prin reacția cu o aldehidă sau cetone cu reducerea concomitentă sau succesivă a produsului de reacție. Astfel, de exemplu, un compus cu formula (VIII) în care Rt este 1,3-dimetilbutil pot fi preparați de la, compusul (XII) prin reacție cu metilizobutil cetonă urmată de reacția cu borohidrură de sodiu.
în general, compușii cu formula: (III), (V) și (VI) sunt fie compuși cunoscuți sau pot fi preparați conform cu metode utilizate pentru prepararea compușilor cunoscuți.
Conform cu un procedeu suplimentar (C), un compus cu formula (I) pot fi convertiți în alt compus cu formula (I) utilizând tehnici convenționale. Astfel, compușii cu formula (I) în care R2 este o grupare fenil substituită printr-o grupare carboxil, pot fi preparați prin hidroliza compușilor corespunzători cu formula (I) în care R2 este o grupare fenil substituită printr-o grupare alcoxicarbonil.
în procedeele descrise mai sus gruparea R·! și R2 în intermediarii (II), (III), (V) și (VI) pot fi o grupare definită în formula (I) sau o grupare convenabilă în aceasta.
Seria anterioară de reacții implică un număr de căi alternative care pot începe cu 1,5-benzodiazepine cu formula (X) descrise mai sus. Astfel, conform cu procedeul general (□) un compus cu formula (I) poate fi preparat prin reacția unui compus cu formula (X), în una sau mai multe etape cu reactivi care servesc pentru a introduce gruparea R.j și NHCONHR2.
Compușii cu formula (I) conțin cel puțin un atom de carbon asimetric, denumit atom de carbon al nucleului diazepinic la care gruparea uree substituită este atașată. Enantiomerii specifici ai compușilor cu formula (I) pot fi obținuți prin rezoluția compusului racemic utilizând proceduri convenținale precum HPLC chiral. în mod alternativ enantiomerul cerut poate fi preparat prin amina enantiomeric corespunzătoare cu formula (IV) utilizând orice procedeu descris ca mai sus pentru prepararea compușilor cu formula (I) de la amina (IV). Enantiomerii aminei (IV) pot fi preparați de la amină racemică utilizând proceduri convenționale precum formarea sării cu un acid optic potrivit precum este acidul R-camforsulfonic.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției care sunt ilustrative și nu sunt limitative.
în exemple se utilizează următoarele prescurtări: EA = acetat de etil; CH = ciclohexan; P = eter de petrol la 4O-6O °C; THF = tetra-hidrofuran; DCM = didlormetan; EE = eter etilic; DMF = Ν,Ν-dimetil-formamida. T1c se referă la cromatografie în strat subțire pe placi de silice. Toți compușii sunt amestecuri racemiceîn lipsa altor indicații.
Exemplul 1. N-/2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-1-[3-metilbut-1-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,136 ml fenil izocianat se adaugă la 0,4 g soluție de 3-amino-2,4-dioxo-5-(2fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (3) în 10 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, se filtrează și solidul se spală cu dietileter pentru a da compusul N-/2,4-dioxo-5-(2fluorfenil)-1 -(3-metilbut-1 -il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid alb, 0,45 g, cu punct de topire 245-250 °C, C.T. 1 ,c.CH-EA(1:1); Rf=0,65; IR:345O(NH) 17 7 și 1670 (C=C) cm1; 1H-RMN; 7,495 (DD); 7,4-7,1 (m); 7,03 (m); 6,989 (dd); 6,933 (bs); 6,353 (d); 5,366 (d);4,457 (mO; 3,70 (m); 1,6-1,4 (m); 0,902 (d); 0,888 (d).
Exemplul2. N-/1 -{3,3-dimetibut-1 -il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
RO 114128 Bl
415
0,106 ml fenil izocianat se adaugă la 0,3 g soluție de 3-amino-(3,3-dimetilbut-1-il]-
2.4- dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4I5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (6) în 5 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, se filtrează și solidul se spală cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(3,3-dimetibut-1-il)-
2.4- dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid alb, 0,27 g, cu punct de topire 271-272 °C. T.1.c. CH-EA (7,3), Rf=O,32, IR:3310(NH), 1718, 1668 și 1639 (C=0), 1601 și 1556 (C=C) cm’1; 1H-RMN: 7,45 (dd); 7,40-7,10 (m); 6,414 (d); 5,362 (d); 4,476^4,373 (m); 3,757-3,656 (m); 1,503 (m); 0,924 (s).
Exemplul 3. N-/2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)- 1-[3-metilbut-141)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-
1.5- benzodiazepin-3-il/-NR3-metilmercapto)-feniluree.
0,065 ml 3-metilmercaptoanilină se adaugă la 0,2 g soluție de 2,4-dioxo-5-(2f luorfenil)-3-izocianat-1 -(3-metilbut-1 -i I )-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (7) în 10 ml diclormetan sub atmosferă de azot. Soluția se agită la 23 °C timp de 3 ore, apoi se concentrează în vid și se triturează cu acetonitril pentru a da compusul N-/2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-metilmercapto)-feniluree ca un solid alb, 0,132 g, cu punct de topire 246-247 °C. T.1.C. CH-EA (1:1), Rf=0,58, IR: 1711, 1691, 1680 și 1670 (C=0), 1595 (C=C) cm·’; 1H-RMN: 7,46 (dd); 7,4-7,3 (m); 7,26-7,10 (m); 7,04-6,90 (m); 6,82-6,76 (bm); 6,257 (d); 5,333 (d); 4,46 (m); 3,7 (m); 2,436 (s); 1,6-1,4 (m); 0,906 (d); 0,886 (d).
Exemplul 4. N-/2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil}-1 -(3-metilbut- 1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1.5- benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino]-feniluree.
0,32 ml trietilamină și 0,24 g diclorhidrat de 3-dimetilamino-anilină se adaugă la 0,22 g suspensie de intermediar (8) în 5 ml dimetilformamidă uscată sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat se încălzește la 160 °C timp de 2 h, apoi se răcește la temperatura camerei, se diluează cu 20 ml apă și se extrage cu 2 x 20 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se usucă, se concentrează în vid și se triturează cu acetonitril pentru a da compusul N-/2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)-feniluree ca un solid alb, 0,12 g, cu punct de topire 252-253 °C. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,5; IR;3312(NH), 1707, 1676 și 1639 (C=0), 1593 și 1558 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,45 (dd); 7,41-7,28 (m); 7,25-7,10 (m); 7,134 (t); 6,98 (dd); 6,818 (t); 6,634 (bs); 6,599 (dd); 6,365 (d); 5,359 (d); 4,509-4,409 (m); 3,741-3,645 (m); 2,918 (s); 1,60-1,42 (m); 0,908 (d); 0,896 (d).
Exemplul 5. N-/1-(3,3-dimetilbut- 1-il)-2,4dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-2,3,4,5-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)-feniluree.
0,19 ml de 3-metilmercaptoanilină se adaugă la o soluție de 0,3 g 1-(3,3-dimetilbut1 -i I )-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-3-(feniloxicarbonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină, intermediar (9) în 5 ml dimetilformamidă sub atmosferă de azot. Soluția se încălzește la 160 °C timp de 5 h, apoi se răcește la temperatura camerei, se diluează cu apă și se extrage cu 2 x 20 ml acetat de etil. Extractele organice reunite, se concentrează în vid și se triturează cu acetonitril pentru a da compusul N-/1-(3,3-dimetilbut-1-il]-2,4dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-2l3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)feniluree ca un solid alb, 0,08 g, cu punct de topire 249-250 °C. T.1c CH-EA (7,3), Rf=0,33, IR: 3308 (NH), 1707, 1676 și 1643 (C=0), 1607 (C=C) cm'1; 'H-RMN: 7,48-
7,30 (m); 7,28-7,10 (m); 7,04-6,90 (m); 6,83 (bs); 6,29 (d); 5,34 (d); 4,41 (m);
420
425
430
435
440
445
450
455
460
RO 114128 Bl
3,71 (m): 2,44 (s); 1,50 (m); 0,93 (s).
Exemplul 6. N-/1-(3,3-dimetilbut-1-il)-2,4dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-
1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino]-feniluree. 0,43 ml de trietilamină și 0,324 g 3-dimetilaminoanilină diclorhidrat se adaugă la o soluție de 0,3 g de 1-(3,3-dimetilbut-1-il)2,4<lioxo-5-(2-fluorfenil)-3-(feniloxicarbonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (9) în 5 ml dimetilformamidă sub atmosferă de azot. Soluția se încălzește la 160 °C timp de 2 h, se răcește la temperatura camerei, se diluează cu apă și se extrage cu 2 x 20 ml acetat de etil. Extractele organice se usucă, se concentrează în vid și se triturează cu acetonitril pentru a da compusul N-/1-(3,3-dimetilbut-1-il)-2,4dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)feniluree ca un solid alb, 0,16 g, cu punct de topire 255-256 °C, T.1c CH-EA (6:4), Rf=0,28, IR: 3308 (NH), 1717 (C=0). 1637 (C=C) cm 1H-RMN; 7,48-7,10 (m); 6,98 (dd); 6,81 (t); 6,66-6,58 (m); 6,46 (dd); 6,34 (d); 5,36 (d); 4,41 (m); 3,70 (m).
Exemplul 7A. N-/1-(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-il}-2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil)-2,3,4,5tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree
0,068 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,2 g 3-amino-1-(3,3-dimetil-2hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (12) în 5 ml sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 20 h se concentrează în vid și reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(3l3-dimetil-2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-fenilureea, 2 g, cu punct de topire 248-249 °C. T. 1.c. CH-EA (1:1), RF=0,60 și 0,58. IR: 3308 (NH), 1709 și 1670 (C=0), 1639 și 1601 (C=C) cm·1; 1H-RMN; 7,66 (d); 7,46-7,06 (m); 7,02-6,90 (m); 6,8-7,6 (bs); 6,62 (d); 5,412 (d); și 5,402 (d); 4,492 (bd); 4,303 (bm); 3,936 (d); 3,95-3,85 (m); 3,613 (bt); 3,48 (bs); 2,634 (bs); 2,504 (bs); 0,918 (s).
Exemplul 7B. l\l-/1-(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-/1)-2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil)-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-fenilureea (diastomer I).
0,0984 ml fenil izocianat se adaugă la o suspensie de 0,29 g 3-amino-1-(3,3-dimetil· 2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (13a) în 5 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 20 h, se concentrează în vid și reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-fenilureea ca un solid alb, 0,29 g cu punct de topire 255-256 °C, descompunere, T.1 .c. CH-EA (1:), Tf=0,6 IR: 3352, 3282 și 3253 (NH și OH), 1705 și 1680 (C=0), 1630 și 1599 (C=C) cm’1; Ή-RMN: 7,905 (dd); 7,38-7,24 (m); 7,24-7,10 (m); 7,05 (bs); 6,98-6,85 (m) 6,8 (bs); 5,395 (d); 4.513 (bd); 3,936 (bs); 3,598 (bt); 2,521 (bs); 0,924 (s).
Exemplul 7C. N-/1 -[3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-fenilureea (diastomer II).
0,12 ml fenil izocianat se adaugă la o suspensie de 0,35 g 3-amino-1 -(3,3-dimetiF2hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (13 b) în 5 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 3 h, se filtrează și solidul se spală cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid alb, 0,27 g cu punct de topire 204-205 °C T. 1 ,c. CH-EA (1:1), Tf=0,58. IR: 3308 (NH șiOH), 1718 și 1670 (C=0), 1601 (C=C) cm·1; 1H-RMN: 7,86 (d); 7,40-7,12 (m); 7,02-6,94 (m); 6,577 (d); 5,414 (d); 4,312
RO 114128 Bl
515 (t); 3,931 (d); 3,454 (bs); 0,919 (s).
Exemplul 8. N-/1-{ 1 ,3-dimetilbut-1-il}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1 ,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,1 ml de fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,22 g de 2-amino-4clordifenilamină, intermediar (22) în 10 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă cu 30 ml dintr-un amestec 1:1 de eter de petrol:eteretilic, pentru a da compusul N-/1-(1,3-dimetilbut-1-il)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree, 0,12 g, T.1 .c. CH-EA (1:1), Rf=0,53, IR: 3370 (NH), 1701 și 1670(0=0), 1651 și 1601 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,44-7,35 Cm); 7,34-7,24 (m); 7,24-7,15 (m); 6,982 (m); 6,538 (d); 6,529 (d); 5,328 (d); 5,321 (d); 4,576 (m); 4,438 (q); 2,11 (m); 1,74-1,64 (m); 1,64-1,44 (m); 1,542 (d); 1,435 (d); 0,886 (d); 0,882 (d); 0,873 (d); 0,827 (d).
Exemplu 19. N-/7-dor-2,4-dioxo-1 {3-metilbut-1 -il)-5-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0.1 ml fenil izocianat se adaugă la 0,2 g de 3-amino-2,4-dioxo-7-clor-5-fenil-1-(3metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (20) în 9 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 0DC timp de 2 h, se filtrează și solidul se triturează cu eter de petrol/eter etilic, 2/2 ml, la 0°C, se filtrează, se spală produsul cu 10 ml amestec 1:1 de eter de petrol/eter etilic pentru a da compusul N-/7-clor-2,4-dioxo-1 -{3-metilbut-1 -il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/N'-feniluree ca un solid alb, 0,17 g, T.1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,59. IR: 3312 (NH), 1713 și 1684 (C=0), 1639-1605 (C=C) cm1, 1H-RMN: 7,45-7,00 (m); 7,10 (m); 6,989 (dd); 6,97 (d); 6,42 (d); 5,31 (d); 4,51 (m); 3,59 (m); 1,58-1,46 (m); 1,46-1,38 (m); 0,87 (d); 0,85 (d).
Exemplul 10. N-/8-clor-2,4-dioxo-1 -(3-metilbut-1 -il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,1 ml fenil izocianat se adaugă la 0,2 g 3-amino-8-clor-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (25) în 4 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la O °C timp de 30 min., apoi se adaugă eter de petrol și se agită în continuare timp de 1 h. Solidul se filtrează și se spală cu 15 ml amestec 3:1 de eter de petrol/eter etilic pentru a da compusul N-/8-clor-2,4-dioxo1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid, 0,22 g. R.1.C. CH-EA (1:1), Rf=0,63. IR: 3310 (NH), 1717, 1668 și 1641 (C=0), cm'1; 1H-RMN: 7,44-7,35 (m); 7,32 (t); 7,25-7,16 (m); 7,14 (m); 7,03 (m); 6,92 (d); 6,41 (d); 5,31 (d); 4,52 (m); 362 (m); 1,60-1,40 (m); 0,89 (d); 0,87 (d).
Exemplul 11. N-/7,8-diclor-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il}-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,09 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,19 g 3-amino-7,8-diclor-2,4-dioxo1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-3-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (30) în 2,5 ml sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la O °C timp de 20 minute, se evaphla sec, iar solidul rezultat se triturează cu 15 ml amestec 1:1 de eter de petrol/eter etilic pentru a da compusul N-/7,8-diclor-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid alb, 0,15 g, T. 1 ,c. CH-EA (1:1) Rf=0,6. IR: 3375 (NH), 1711, 1684 și 1655 (C=0), 1599, 1547 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,51 (s); 7,46-7,32 (m); 7,28-7,14 (m); 7,05 (s); 7,06-7,00 (m); 6,40 (d);
5,31 (d); 4,50 (m); 3,56 (m); 1,60-140 (m); 0,89 (d); 0,86 (d).
520
525
530
535
540
545
550
555
RO 114128 Bl
Exemplul 12. N-/2,4-dioxo-8-fluoro- 1-{3-metilbut-1 -il]-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
□,1 ml fenil izocianat se adaugă la 0,2 g 3-amino-2,4-dioxo-8fluoro-1-(3-metilbut-1-il)5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (35)în 2,5 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la O °C timp de 30 min., apoi se adaugă 5 ml dietil eter, se adaugă și agitarea continuă timp de 1 oră. Solidul rezultat se filtrează, se spală cu 10 ml amestec 1:1 eter de petrol/eter etilic pentru a da compusul N-/2.4dioxo-8-fluoro-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'feniluree ca un solid alb, 0,25 g. T. 1 .c. CH-EA (1:1), Rf=0,53, IR: 3312 (NH), 1718, 1670 (C=O), 1639, 1605 (C=C) cm’1: 1H-RMN: 7,44-7,36 (m); 7,32 (t); 7,30-7,10 (m); 7,06-6,90 (m); 6,35 (d); 5,33 (d); 4,52 (m); 3,62 (m); 1,60-1,40 (m); 0,90 (d); 0,87 (d).
Exemplul 13. N-/2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'feniluree.
0,1 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,3 g 3-amino-2,4<lioxo-5-feniH-(2feniletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (38)în 15 ml acetonitril sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se adaugă 30 ml eter etilic și precipitatul format se agită 45 minute la O °C. Precipitatul se filtrează și se spală cu 25 ml dietil eter pentru a da compusul N-/2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca unsolid alb, 0,27 g. T.1 .c. CH-EA, Rf=0,45. IR: 3310 (NH), 1707, 1678 (C=0), 1643, 1603, 1556 (C=C) cm’1; 1H-RMN: 7,428 (dd); 7,36-7,27 (m); 7,27-7,12 (m), 7,07-6,94 (m); 5,361 (d); 4,78-4,66 (m); 3,98-3,86 (m); 2,927 (m).
Exemplul 14. N-/1-( 1 -adamantil]metil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,039 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,13 g 1-(1-adamantil)metil-3amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (41) în 7 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită timp de 1,5 h și precipitatul format se spală cu 3 ml acetonitril pentru a da compusul N-/1-(1adamantil)metil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid, 0,085 g. T.1.C. CH-EA (1:1), Rf=0,23. IR: 3294 (NH), 1705, 1680 (C=0); 1643 (C=C) cm'1; 1H-RMN: 7,50-6,96 (m); 7,08 (bs);6,50 (d); 5,31 (d); 4,49 (d); 3,37 (d); 1,84 (m); 1,6-1,3 (m).
Exemplul 15. N-/1 -[2,2-dimetiletoxicarbonilmetil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,091 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,244 g 3-amino-1-(2,2dimetiletoxicarbonilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (44) în 16 ml acetonitril, sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 2 h, apoi se adaugă 30 ml diclormetan și stratul organic se spală cu 2 x 10 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu diclormetan-metanol 98:2, pentru a da compusul N-/1(2,2-dimetiletoxicarbonilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3il/-N'-feniluree ca un solid alb, 0,232 g. T. 1.c. DCM-metanol (95:5), Rf=0,8, IR: 3431, 3395 (NH), 1745, 1684(C=0cm1; 1H-RMN: 7,40-6,95 (m); 7,1 (bs); 6,5 (d); 5,45 (d) 4,61 (dd); 1,40 (s).
Exemplull 6. N-/1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
RO 114128 Bl
610 □,O67 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,190 g 3-amino-1-(3,3dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (47) în 10 ml acetonitril uscat, sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, și precipitatul format se filtrează și se spală cu 3 ml acetonitril, pentru a da compusulN-/1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3il/-N'-feniluree, un solid alb, 0,198 g. T.1.C. CH-EA (1:1), Rf=0,57, IR: 3431, 3350 (NH), 1745, 1668 (C=0), 1599 (C=C) cm1, 1H-RMN; 7,48-7,26 (m); 7,26-7,14 (m), 7,04-6,96 (m); 6,523 (d); 6,352 (d); 4,511-4,409 (m); 1,467 (t); 0,915 (s).
Exemplul 17. N-/2,4-dioxo- 1-(2-hidroxi-3-metilbutil}-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-
1.5- benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
La o soluție de 0,12 g hL/2,4-dioxo-1-{3-metil-2-Qxo)butil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-N'-feniluree, intermediar (63) în 20 ml metanol și 3 ml apă se adaugă 1,5 g borohidrură de sodiu în porțiuni la O °C, menționând pH-ul la 7-7,5 prin adăugarea unei soluții de acid clorhidric 1N. în timpul reacției se adaugă metanol suplimentar. Amestecul de reacție se agită 1 h, se concentrează, după care se diluează cu 100 ml acetat de etil, apoi se spală cu 3 x 70 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se dizolvă în 5 ml dietil eter și se precipită cu 10 ml eter de petrol pentru a da compusul N-/2,4-dioxo-1-(2-hidroxi-3-metilbutil)-5-fenil-
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un produs solid alb, 0,07 g, T.1.C. CH-EA (1:), Rf=0,36, IR: 3337 (NH, OH), 1701, 1647 (C=0), 1597, 1553 (C=C) cm1, 1H-RMN: 7,60-6,65 (m); 5,37 (d); 5,35 (d); 3,92 (bm); 3,48 (bm); 4,50 (dd); 3,80 (dd); 4,34 (dd); 3,57 (dd); 2,50 (bm); 1,58 (m); 0,93-0,87 (m).
Exemplull 8. N-/1 -[3,3-dimetilbutil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'[3-trifluormetoxifenil)uree.
O soluție de 0,047 g de 3-trifluormetoxifenilamină și 0,1 g 1-(3,3-dimetilbutil)-2,4dioxo-3-izocianat-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (48) în 5 ml diclormetan se agită 20 h la 23 °C sub atmosferă de azot, apoi se concentrează în vid. Produsul brut se triturează cu 2 ml acetonitril pentru a abține compusul N-/1-(3,3dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'(3trifluormetoxi-feniljuree ca un solid alb, 0,067 g. T. 1.c. CH-EA (60:40), Rf=0,57 IR: 3317 (NH), 1717, 165O(C=O), 1609, 1558(C=C) cm’1. 1H-RMN: 7,53 (bs); 7,46 (dd); 7,45-7,30 (m); 7,30-7,18 (m); 7,10 (t); 7,0 (dd); 6,88 (m); 6,77 (m); 6,66 (d);
5,35 (d); 4,44 (m); 3,70 (m); 1,54-1,42 (m); 0,91 (s).
Exemplull 9. N-/1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'[3-cianofenil)uree.
□ soluție de 0,118 g de 3-cianofenilamină și 0,339 g, 1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo3-izocianat-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (48) în 10 ml diclormetan se agită timp de 5 h la 23 °C sub atmosferă de azot, apoi se concentrează în vid. Produsul brut se triturează cu 8 ml acetonitril, se filtrează, se spală cu 3 ml acetonitril pentru a obține compusul N-/1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'(3-cianofenil)uree ca un produs alb, 0,216 g. T.1.c. CH-EA (1:1). Rf=0,55. IR; 3319 (NH), 2230 (C=N), 1711, 1647 (C=0) cm1. 1H-RMn: 7,91 (bs); 7,52-7,30 (m); 7,30-7,12 (m); 7,01 (dd); 6,88 (d); 5,34 (d); 4,524,38 (m); 3,80-3,68 (m); 1,51 (m); 0,91 (s).
Exemp\ui2Q. N-/1-[3,3-dimetilbutil}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'[3-metiltiofenil)uree.
La o soluție de 0,20 g de 1 -(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-3-feniloxi-carbonilamino-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (49) în 5 ml dimetilfuran uscat
615
620
625
630
635
640
645
650
RO 114128 Bl se adaugă 0,218 ml 3-metiltiofenilamină și amestecul de reacție se agită timp de 4 h la 120 °C sub atmosferă de azot, 50 ml de acetat de etil se adaugă la o soluție spălată cu 2 x 25 ml apă și 25 ml saramură, apoi se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se triturează cu 4 ml acetonitril pentru a se obține compusul N-/1-(3,3-dimetilbutil)-
2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'(3-metiltiofenil)uree ca un solid alb, 0,115 g. T.1.C. CH-EA (1:1), Rf=0,62. IR: 33-(NH), 1705, 1674, 1641 (0=0), 1606 (Ο=Ο)οηΎ1. 1H-RMN: 7,48-7,10 (m); 7,02-6,90 (m); 6,82 )s); 6,30 (d); 5,30 (d); 4,46 (m); 3,70 (m); 2,44 (s); 1,48 (t); 0,93 (s).
Exemplul 21. N-/1 -(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'[3-N,N-dimetilaminofenil)uree.
La o soluție de 0,2 g 1-{3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-3-feniloxi-carbonilamino-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (49) în 8 ml dimetilformamidă se adaugă 0,177 g clorhidrat de 3-N,N-dimetilaminofenilamină și o,118 ml trietilamină și amestecul de reacție se agită 4 h la 120 °C sub atmosferă de azot, 50 ml de acetat de etil se adaugă și soluția se spală cu 2 x 25 ml apă și 25 ml saramură, se usucă și se concentrează. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu ciclohexan-acetat de etil (60:40), apoi se triturează cu un amestec de acetat de etil și eter de petrol pentru a obține compusul N-/1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'(3-N,N-dimetilaminofenil)uree ca un solid, 0,076 g. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,31. IR: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (C=0), 1607 (C=C) cm’1; 1H-RMN: 7,46-7,10 (m); 6,99 (dd); 6,82 (t); 6,60 (m); 6,46 (m); 6,53 (bs);
6,31 (d); 5,31 (d); 4,47 (m); 3,69 (m); 2,94 (s); 2,93 (s);1,47 (m); 0,94 (s).
Exemplul22. N-/1-/2-( 1-adamantil)etil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-l\T-(3-N, N-dimetilaminofenil)uree
La o soluție de 0,12 g 1-/2-(1-adamantil)etil/-2,4-dioxo-5-fenil-3feniloxicarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (50) în 2 ml dimetilformamidă uscat, se adaugă 0,084 g diclorhidrat de 3-N,Ndimetilaminofenilamină și 0,1 ml trietilamină și amestecul de reacție se agită la 120 °C timp de 9 h, sub atmosferă de azot. 50 ml de acetat de etil și soluția se spală cu 50 ml soluție saturată de clorură de amoniu (3 x 50) și se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se triturează cu 10 ml acetonitril pentru a obține compusul N-/1-/2(1 -adamantil)etil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-N,Ndimetilamino-feniljuree ca un solid alb, 0,03 g. T. 1.c. CH-EA (1:), Rf=0,37. IR: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (C=0), 1595, 1580 (C=C) cm'1, 1H-RMN: 7,45-6,35 (m); 7,34-7,26 (m); 7,22-7,15 (m); 7,116 (t); 6,978 (dd); 6,740 (bs); 6,563 (dd); 6,44 (dd); 6,418 (d); 5,314 (d); 4,523-4,420 (m) 3,721-3,621 (m); 2,911 (s); 1,936 (bs); 1,672 (bq); 1,5 (d); 1,332 (t)
Exemplul23. N-/1-(2,3-dimetil]butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,03 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,087 g de 3-amino-1-butil-2,4dioxo-5-feniL2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (56) în 3 ml acetonitril uscat, la O °C sub atmosferă de azot. Amestecul se lasă să stea la 23 °C și se agită timp de 1 oră, apoi se adaugă eter de petrol și precipitatul format se agită timp de 4 h, se filtrează și se spală cu eter de petrol. Precipitatul se triturează cu 10 ml dintr-un amestec 1:1 de eter de petrol/eter de etil, timp de 1 hși se filtrează pentru a da compusul N-/1-(2,3-dimetil)butil-2,4-dioxo5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'feniluree ca un solid, 0,08 g. T. 1 .c. CH-EA (1; 1), Rf=0,49, IR: 3300 (NH), 1707, 1641
RO 114128 Bl (OO); 1558, 1541 (C=C) cm1, 1H-RMN: 7,46-7,10 (m); 6,9 (m); 6,4 (m); 5,32 (d); 5,29 (d); 4,61 (dd); 4,48 (dd); 3,60 (dd); 3,42 (dd); 1,8 (m); 1,4 (m); 0,86 (d); 0,80 (d); 0,77 (d); 0,75 (d); 0,73 (d); 0,7 (d).
Exemplul24 N-/1-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-1 H-1,5-benzodia-zepin-3-il/-N'feniluree.
0,04 ml fenil izocianat se adaugă 0,09 g de 3-amino-1 -butil-2,4<iioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (59) în 10 ml acetonitril uscat, la 23 °C sub atmosferă de azot. Amestecul se agită timp de 3 h, se adaugă 30 ml diclormetan și suluția se spală cu 50 ml apă, se purifică prin filtrare pe strat de silice, eluând cu diclormetan, pentru a da compusul N-/1-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid, 0,1 g. T.1.c. DCM-metanol (95:5), Rf=0,65, IR: 3431 (NH), 1707, 1670 (0=0), 1599 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,4-7,0 (m); 6,66 (bs); 6,22 (d); 5,3 (d); 4,55 (m); 3,7 (m); 1,53 (m); 1,3 (m); 0,88 (t).
Exemplul 25. N-/2,4-dioxo-5-fenil-1 -(3-metilbut- 1-HJ-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,08 ml fenil izocianat se adaugă la 0,206 g de 3-amino-2,4<jioxo-1-{3-metilbut-1-il)5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (66) în 12 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de o h, apoi se adaugă diclormetan până la dizolvarea completă a precipitatului. Stratul organic se separă, se spală cu 3 x 20 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusulbrut, 0,3 g, care se purifică prin cromatografiere rapidă, 0,3 g, eluând cu diclormetan-metanol, (8:2), pentru a da compusul N-/2,4-dioxo-5-fenil-1-(3-metilbut-1-il]-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid alb, 0,06. T. 1 ,c. diclormetan-metanol (95:5), IR: 3440-3350 (NH), 1701 și 1680(0=0), 1616 și 1599 (C=C) cm'1; 1H-RMN: 7,44-7,16 (m); 7,0 (m); 6,4 (m); 5,53 (d); 4,53 (m); 3,68 (m); 1,6-1,4 (m); 0,89 (d); 0,86 (d).
Exemplu 12 6. (+J-N-/2,4-dioxo-5-fenil· 1 -[3-metilbut- 1-HJ-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,15 ml de fenil izocianat se adaugă o soluție de 0,42 g (+>3-amino-2,4Îlioxo-1-(3metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (70) în 20 ml acetonitril uscat, sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi precipitatul se filtrează și se spală cu 10 ml acetonitril și se usucă pentru a da compusul (+]-N-/2,4-dioxo-5-fenil-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un solid alb, 0,52 g. /alfa/q=+116 T.1 .c. dietimetanolmetanol (95:5), Rf=0,87. IR: 3308 (NH), 1793-1674 (0=0), 1645 și 1601 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,5-7,1 (m); 6,98 (m); 6,58 (d); 5,34 (d); 4,53 (m); 1,58-1,40 (m); 0,87 (d); 0,84 (d).
Exemplul27. (+J-N-/2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-1-[3-metilbut- 1-HJ-2,3,4,5-tetrahidro1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'/3-N, N-dimetilamino)-fenil/uree.
0,257 g de 3-(N,N-dimetilamino)fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,47 g 3-(+)-amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină, intermediar (72) în 10 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție se agită la 23 °C timp de 1 h și precipitatul format se filtrează pentru ă da compusul (+J-N-/2,4-dioxo-5-(2-f IuorfeniI]-1 -{3-metilbut-1 -il)-2,3,4,5-tetrahidro 1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'/3-N,N-dimetilamino]-fenil/uree ca un solid alb, 0,58 g, în raport enantiomeric {+)/(-) = 93/7. O mostră se purifică prin HCPL pentru a da compusul, (+)-N-/2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'/3-N,N-dimetilamino)-fenil/uree are punctul de topire = 252-253°C.
705
710
715
720
725
730
735
740
745
RO 114128 Bl
T.1.c. ciclohehexan-acetat de etil (1:1), Rf=0,50, /alfa/D=+ 109,6 IR(nujol): 3420 (NH), 1717, 1701, 1690 și 1649 (C=0), 1616 SI 1561 (C=C) cm’1; 1H-RMN: 7,45 (dd); 7,42-7,28 (m); 7,25-7,10 (m); 6,98 (dd); 6,82 (t); 6,60 (m); 6,45 (dd); 6,356 (d); 5,36 (d); 5,36 (d); 4,52-4,38 (m); 3,8-3,6 (m); 2,92 (s); 1,66-1,40 (m); 0,9 (d);
0,89 (d).
Exemplul 28. N-/1-(adamant-2-il}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1.5benzodiazepin-3-il/-N/3-[N,N-dimetilaminofenil)uree.
0,065 ml trietilamină și 0,049 g diclorhidrat de 3-dimetilamino anilină se adaugă la o soluție de 0,1 g 1-(adamant-2-il)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepină, intermediar (76) în 5 ml diclormetan sub atmosferă de azot. Soluția se agită la 23 °C timp de1 h, apoi se concentrează în vid și se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu ciclohexan-acetat de etil 1:1, pentru a da compusul N-/1-(adamant-2-il)-
2.4- dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'/3-(N,Ndimetilaminofeniljuree, 0,052 g, ca un solid alb. T. 1.c. diclormetan-metanol, 95:0,5, Rf=0,72. ÎÂ: 3300 (NH), 1713 și 1676 (C=0), 1637 și 1610 (C=C) cm'1, 1H-RMN:
7.4- 7,1 (m); 6,99 (m); 6,80 (t); 6,62 (m); 6,56 (dd); 6,45 (dd); 6,31 (d); 5,31 (d); 4,52 (m); 2,91 (m); 2,32 (m); 2,0-1,1 (m).
Exemplul 29. N-(2-ciclopentil-etil}-2,4dioxo-5-(2-fluorfenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,044 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,154 g 3-amino-1-(2-ciclopentil· etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluor)fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (79) în 5 ml acetonitril sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h; solidul obținut se filtrează și se spală cu 2 ml acetonitril pentru a da compusul N-(2ciclopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'feniluree, 0163 g, ca un solid alb, cu punct de topire 255-257 °C. T. 1 .c. ciclohexan-acetat de etil (1:1), Rf=0,58. IR: 3400 (NH), 1718 și 1650 (C=0), 1600 (C=C) crrT1; 1H-RMN:
7,36 (dd); 7,4-7,1 (m); 7,0 (t); 6,98 (d); 6,52 (d); 5,38 (d); 4,44 (m); 3,66 (m); 1,841,40 (m); 1,2-1,0 (m)
Exemplul30. l\h/1-(2-ciclopentil-eti!]-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-
1.5- benzodiazepin-3-il/-N'-/4-dimetilamină]fenil/ uree.
0,184 ml trietilamină și 0,138 g 4-(dimetilamino)anilină se adaugă la o soluție deO,27Og1-(2-ciclopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-3-izocianat-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-
1.5- benzodiazepină, intermediar (80) în 50 ml diclormetan uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 4 h, apoi se diluează cu 20 ml diclormetan și se spală cu, cu 20 ml soluție 5% acid clorhidric, apoi cu 20 ml apă și 15 ml de saramură. Stratul organic se usucă, se concentrează în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-metanol 95:5, pentru a da compusul N-/1-(2-ciclopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-/4-dimetilamină)fenil/uree, 0,077 g, ca un solid alb. T.1.c. diclormetan-metanol (9:1), Rf=0,81, IR: 3304 (NH), 1718-1641m[C=0), 1605-1549 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,46 (dd); 7,4-7,1 (m); 6,98 (dd); 6,68 (d); 6,28 (bs); 6,07 (d); 5,32 9D0; 4,41 9M0; 3,66 (m); 2,91 (s); 1,84*1,00 (m).
Exemplul 31. N-/1-(biciclo/2.2.1/-5-heptan-2-ilmetil]-2,4-dioxo-5-fenil]-2,3t4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniiuree.
0,026 ml fenilizocianat se adaugă la o soluție de 0,074 g 3-amino-1(biciclo/2.2.1/-5-heptenă-2-ilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină, intermediar (83) în 5 ml acetonitril și amestecul se agită la 23 °C timp
RO 114128 Bl de 1 h. Se adaugă 50 ml diclormetan până la dizolvarea completă a precipitatului, apoi soluția se spală cu 20 ml saramură și se concentrează în vid. Reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(biciclo/2.2.1/-5-heptan-2-ilmetil)-2,4<iioxo-5fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree, 0,0521 g, ca un solid soo alburiu, cu punct de topire 184-186 °C. T. 1.c. (CH-EA, 7:3), Rf=0,32. IR: 3308 (NH), 1715-1670 (0=0), 1639-1599 (C=C) cm’1; qH-RMN: 7,5-7,0 (m); 6,84 (bs); 6,80 (bs); 6,33 (d); 6,31 (d); 6,18-6,10 (m); 6,12-5,96 (m); 5,90-5,84 (m); 5,32 (d); 5,29 (d); 4,64 (m); 4,4-4,2 (m); 3,8 (m); 3,45-3,30 (m); 2,80 (bs); 2,6-0,6 (m).
Exemplul 32. N-/1-(biciclo/2.2.1/-5-heptan-2-ilmetil}-2,4-dioxo-5-fenil}-2,3,4,5- 805 tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-nitrofenil)-uree.
La o soluție de 0,072 ml 3-amino-1-{biciclo/2.2.1 /-5-heptenă-2-ilmetil)-2,4'dioxo-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (83) în 10 ml acetonitril uscat se adaugă 0,048 g 3-nitrofenilizocianat și amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, sub atmosferă de azot. Precipitatul rezultat 8io se filtrează, se spală cu dietil eter și se usucă pentru a da compusul N-/1-(biciclo/2.2.1/5-heptan-2-ilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3nitrofenil)-uree, 0,0712 g, cu punct de topire 195-197 °C. T.1.c. ciclohexan-acetat de etil, 7:3; Rf=0,24. IR: 3300 (NH), 1713 (C=0), 1651 (C=0); 1556 (C=C) cm'1. 1H-RMN: 8,26-6,92 (m); 6,13-5,58 (m); 5,34-5,25 (m); 4,70-3,83 (m); 2,800,45 815 (m).
Exemplul 33. N-/1-(biciclo/2.2.1/-2-heptilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,03 ml de fenilizocianat se adaugă la o soluție de 0,088 ml 3-amino-1(biciclo/2.2.1 /-2-heptilmetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, 820 intermediar (84) în 10 ml acetonitril uscat și amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, sub atmosferă de azot. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu dietil eter și se usucă pentru a da compusul N-/1-(biciclo/2.2.1/-2-heptilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree, 0,0858 g, ca un solid alb cu punct de topire 255-256 °C; T. 1 .c. ciclohehan-acetat de etil, 7:3. Rf=0,29. IR: 3400- 825 3200 (NH), 1711 și 1705 (C=C); 1H-RMN: 7,50-7,10 (m); 7,02 (m); 6,91 (bs); 6,426,34 (m); 5,35-5,27 (m); 4,71-4,61 (dd); 4,48 (dd); 4,38 (dd); 3,65 (dd) 3,59 (dd);
3,37 (dd); 3,55 (dd); 2,3-0,5 (m).
Exemplul 34. N-/1-(biciclo/2.2.1/-2-heptilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-metoxifenil)uree. 8 3 o
La o soluție de 0,0883 g intermediar (84) în 10 ml acetonitril uscat și amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, sub atmosferă de azot. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu dietil eter și se usucă pentru a da compusul N-/1-(biciclo/2.2.1/-2-heptilmetil)-
2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-metoxifenil)uree, 0,858 g, ca un produs solid alb cu punct de topire 255-256 °C. T. 1 .c. (CH-EA, 7:3); 835
Rf=0,29. IR: 3400-3200 (NH), 1711 Si 1705 (C=C); 1H-RMN: 7,5-6,9 (m); 6,75-6,69 (m); 6,60-6,55 (m); 6,44 (m); 5,31 (m); 4,71-4,62 (m); 4,49 (dd); 4,38 (dd); 3,75 (s); 3,65 (dd); 3,59 (dd); 3,65 (dd); 3,38 (dd); 2,25-0,60 (m).
Exemplul 35. N-/1-/biciclo/2.2. l/^-heptil/^.^idioxo-S-fen^.S/.S-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree. 8 4 o
0,056 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,15 g 3-amino-1/biciclo/2.2.1 /-2-heptil/-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (87) în 5 ml acetonitril sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23°C timp de 1 h, apoi se filtrează. Solidul obținut se spală cu dietil eter, se usucă în vid pentru
RO 114128 Bl a da compusul N-/1-/biciclo/2.2.1 /-2-heptil/-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree ca un produs solid alb, □, 12 g, cu punct de topire 267-268 °C. T. 1 .c. ciclohexan-acetat de etil, 1:1; Rf=0,62; IR: 3300 (NH). 1703, 1678 și 1645 (C=O), 1599 și 1556 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,46-7,12 (m); 7,026-6,940 (m); 6,423 (d); 5,328 (d); 5,321 (d); 4,5-4,4 (m); 3,459 (s); 2,637 (s); 2,396 (m); 2,18 (m); 1,958 (m); 1,6 (m); 1,54-1,38 (m); 1,38-1,10 (m); 0,99 (m); 0,864 (m).
Exemplul36. N-/1-(2-adamantilmetil}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 7/-/-7,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,063 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,2 g 1-(2-adamantilmetil)-3amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (90) în 5 ml acetonitril sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se filtrează. Solidul obținut se spală cu dietil eter și se usucă în vid pentru a da compusul N-/1 -i2-adamantilmetik214-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'feniluree ca un solid alb, 0,22 g, cu punct de topire 192-193 °C. T. 1 .c. ciclohexan-acetat de etil (1:1); Rf=O,73; IR: 3306 (NH), 1717 și 1701 (0=0), 1643 și 1620(0=0) cm'1; 1H-RMN: 7,50-7,14 (m); 7,0 (m); 7,049 (m) 6,47 (d); 5,33 (d); 5,05 (m); 3,59 (m); 2,02 (m); 1,84-1,36 (m).
Exemplul37. N-/1-[ 7 -adamantilmetil}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-metoxifenil]uree.
0,066 ml 3-metoxifenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,2 g 1-(1adamantil)metil-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (41) în 10 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 16 h, apoi se diluează cu 15 ml diclormetan și se spală cu 15 ml saramură. Soluția organică se usucă, se concentrează în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu ciclohexan-acetat de etil, 2:1, solidul obținut se purifică suplimentar prin triturare cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-{1-adamantilmetil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-metoxifenil)uree ca un solid alb, 0,2 g, cu punct de topire 267-268 °C. T. 1 .c. CH-EA (2:1), Rf=0,2, IR: 3302 (NH), 1713, 1674 și 1641 (C=0), 1612 și 1558 (C=C) cm’1; Ή-RMN: 7,45-7,35 (m); 7,35-7,25 (m); 7,162 (m); 7,12 (t); 7,041 (t); 6,992 (dd); 6,904 (s); 6,738 (m); 6,578 (m); 6,413 (m); 5,292 (d); 4,496 (d); 3,744 (s); 3,382 (d); 1,857 (s); 1,66-1,32 (m).
Exemplul38. N-/1-( 1 -adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-[3-metilfenil)uree.
0,064 ml 3-metoxifenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,2 g 1-[1adamantil)metil-3-amino-2,4-dioxo-5-f enil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (41) în 10 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se diluează cu 15 ml diclormetan și se spală cu 15 ml saramură. Soluția organică se usucă, se concentrează în vid și reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-metilfenil)uree ca un solid alb, 0,2 g, cu punct de topire 244-246 °C, T.1.C. CH-EA (2:1). Rf=O,32, IR: 3300 (NH), 1715 și 1672 (C=0(, 1645 și 1616 (C=C) cm1; 1H-RMN: 7,493 (dd); 7,45-7,35 (m); 7,35-7,25 (m); 7,21-7,15 (m); 7,135 (t); 7,034 (m); 6,992 (dd); 6,854 (m); 6,751 (s); 6,318 (d); 5,293 (d) 4,498 (d); 3,384 (d); 2,287 (s); 1,865 9s); 1,68-1,30 (m).
Exemplu 139. N-/1-[ 1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-nitrofenil)uree.
O soluție de 0,082 g 3-nitrofenil izocianat în 8 ml acetonitril uscat se adaugă
RO 114128 Bl
895 la o soluție de 0,2 g 1-(1-adamantil)metil-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-
1.5- benzodiazepină, intermediar (41) în 10 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 2 h, apoi se diluează cu 15 ml diclormetan și se spală cu 15 ml saramură. Soluția organică se usucă, se concentrează în vid și reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-nitrofenil]uree ca un solid alb, 0,229 g, cu punct de topire 213-215 °C. T.1.c. CH-EA (2:1), Rf=O,33, IR: 3296 (NH), 1713 și 1645 (C=0), 1597 (C=C) cm1; 'H-RMN: 8,25 (s); 8,15 (t); 7,64 (m); 7,52 (dd); 7,45 (m); 7,36-7,29 (m); 7,24-7,17 (m); 7,13 (t); 7,06 (d); 7,02 (dd); 5,27 (d); 4,51 (d); 3,4 (d); 1,86 (s); 1,66-1,34 (m).
Exemplu\40.N-/1-[1-adamantilmetilF2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-bromfenil]uree.
0,063 ml 3-bromfenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,2 g 1-(1-adamantil)metil3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (41) în 10 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se filtrează. Solidul obținut se spală cu dietil eter pentru a da compusul N-/1 -(1 -adamantilmetil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-{3bromfeniljuree ca un solid alb, 0,25 g, cu punct de topire 254-256 °C; T.1 .c. CH-EA (2:1), Rf=0,53, IR: 3290 (NH), 1717 și 1672 (C=0) cm1; 1H-RMN: 7,56-7,15 (m); 7,03-6,88 (m); 6,99 (dd); 6,93 (dd); 6,73 (d); 5,29 (d); 4,49-3,38 (m); 1,83 (m); 1,64-1,30 (m).
Exemplu 41. 1-adamantilmetil}-2,4-dioxch5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-etoxicarbonilfenil)uree.
0,1 g 3-nitrofenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,415 g 1-(1-adamantil)metil-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, intermediar (41) în 13 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se diluează cu 20 ml de diclormetan și se spală cu 20 ml saramură. Soluția organică se usucă, se concentrează în vid și reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-etoxicarbonilfenil)uree ca un solid alb, 0,407 g, cu punct de topire 246-248 °C. T. 1 .c. CH-EA (2:1), Rf=0,37; IR: 1709, 690 și 1670 (C=0) cm1; 1H-RMN: 7,93(t); 7,64-7,50 (mO; 7,44-7,30 (m); 7,38 (s); 7,35-7,27 (m); 7,24-7,14 (m); 6,89 (dd); 6,58 (d); 5,31 (d); 4,5 (d); 4,34 (m); 3,38 (d); 1,85 (m); 1,61-151 (m); 1,45-1,37 (m); 1,35 (t).
Exemplul42. N-/1-( 1-adamanti!metil}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1.5benzodiazepin-3-il/-N'-/3-(N, N-dimetilamino)fenil/uree.
O soluție de 0,122 g de 3-(N,N-dimetilamino)fenil izocianat în 7 ml acetonitril se adaugă la o soluție de 0,2 g 1-(1-adamantil)metil-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (41) în 7 ml acetonitril sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 30 min, apoi se diluează cu 20 ml de diclormetan și se spală cu 20 ml saramură. Soluția organică se usucă, se concentrează în vid și reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-/3-(N,N-dimetilamino)fenil/uree ca un solid alb, 0,221 g, cu punct de topire 263,5 °C. T.1.C. CH-EA (1:1), Rf=O,52. IR: 3300 (NH), 1717 și 1674 (C=0) cm1; 1H-RMN 7,48 (dd); 7,45-7,24 (m); 7,19-7,10 (m); 6,98 (dd); 6,93 (dd); 6,61 (s); 6,58-6,45 (m); 6,38 (d); 5,29 (d); 4,49-3,37 (m); 2,92 (s); 1,87 (m); 1,63-1,53 (m) 1,44-1,34 (m).
900
905
910
915
920
925
930
935
940
RO 114128 Bl
Exemplul43. N-/1-[ 1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1.5benzodiazepin-3-il/-N'-[3-carboxilfenil]uree.
6,6 ml dintr-o soluție apoasă de hidroxid de litiu 0,1 M se adaugă la o soluție de 0,2 g din exemplul (41) în 15 ml tetrahidrofuran, răcită în prealabil la O °C. Soluția se agită la 23 °C timp de 16 h, apoi se încălzește la 60 °C timp de 1 hși la 80 °C timp de 13 h. Soluția se răcește la 23 °C, se neutralizează cu acid acetic se concentrează în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient de la ciclohexanacetat de etil 3:1 la diclormetan și în final la diclormetan-metanol 10:1, pentru a da compusulN-/1-(1-adamantilmetil)-2,4<iioxo-54enil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin3-il/-N'-(3-carboxilfenil)uree ca un solid alb, 0,183 g, care încă conține urme de săruri anorganice. 0 mostră se purifică suplimentar prin dizolvare în diclormetan și spălare cu acid clorhidric 10 %, stratul organic se usucă, se concentrează în vid și reziduul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul N-/1-(1-adamantilmetil)-2,4<lioxo-5-fenil-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-carboxilfenil)uree pur cu punct de topire 260-270 °C, descompunere. T.1.c. EA, Rf=0,64, IR: 3354 (NH și OH), 1701 și 1684(0=0) cm'1; 1H-RMN: 9,21 (s); 7,9-7,8 (m); 7,6-7,16 (m); 7,0-6,9 (m); 4,99 (d); 4,30 (d); 3,60 (d); 1,83 (s); 1,65-1,20 (m).
Exemplul 44. N-/1-[ 1-adamantilmetil[-2,4-dioxo-7-fluor-5[4-fluorfenil-2,3,4,5tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)feniluree.
□ soluție de 0,043 g de 3-dimetilaminofenil izocianat în 3 ml acetonitril se adaugă la o soluție de 0,079 g 1-(adamantan-1-metil)-3-amino-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenil)-
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (95) în 5 ml acetonitril sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se diluează cu diclormetan și se spală cu 30 ml saramură, se evaphpentru a da compusul N-/1-(1adamantilmetil)-2,4Îlioxo-7-fluor-5(4-fluorfenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/N'-{3-dimetilamino)feniluree crud, 0,145 g, care se triturează cu eter etilic pentru a da compusul N-/1/1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-7-fliJor-5(4-fluorfenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1.5- benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)feniluree ca un solid, 0,046 g, cu punct de topire peste 270 °C, T.1.C. CH-EA, 1:1, Rf=0,61, IR: 3439, 3333 (NH), 1715(0=0), 1610 i 1590 (C=C) cm'1, 1H-RMN: 7,46 (dd); 7,38-7,30 (m), 7,2-7,1 (m); 7,06-7,00 (m); 6,78 (t); 6,69-6,58 (m); 6,49 (dd): 6,27 (d); 5,26 (d); 4,49 (d); 3,28 (d); 2,93 (s); 1,88 (bs); 1,67-1,30 (m).
Exemplul 45. (+[-N-/1 -adamantilmetil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-feniluree.
0,033 ml fenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,096 g (+)-N-1-(adamantan-1metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, intermediar (97) în 9 ml acetonitril uscat. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se diluează cu 40 ml diclormetan și se spală cu 2 x 20 ml saramură. Stratul organic se usucă și se concentrează în vid. Cristalizarea materialului brut din acetat de etil conduce la compusul (+]-N-/1-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin3-il/-N'-feniluree, 0,075 g, ca ace albe, cu punct de topire 264-265 °C, T. 1 .c. CH-EA (50:50), Rf=0,77 (alfa)p= +38,4 IR (nujol): 3400 (NH), 1701 SI 1653 (C=0), 1597 Si 1551 (C=C) cm·1, 1H-RMN: 7,48 (d); 7,46-7,20 (m); 7,16 (m); 7,04-6,94 (m); 6,92 (s); 6,37 (d); 5,29 (dO; 4,48 (d); 3,38 (dO; 1,85 (m); 1,64-1,30 (m).
Exemplul 46. (+]-N-/1-adamantilmetH]-2,4~dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-etoxicarbonilfenil[uree.
0,152 ml 3-etoxicarbonolfenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,49 g (+J-N-1(adamantan-1-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină,
RO 114128 Bl intermediar (97) în 20 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se diluează cu 20 ml diclormetan, se concentreză sub vid 990 și rezidul se triturează cu dietil eter pentru a da compusul (+)-N-/1-adamantilmetil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-etoxicarbonilfenil)uree ca un solid alb, 0,543 g, cu punct de topire 220-221 °C. /alfa/p= +60,8; (CHCI3, c=1,020), T. 1 .c. CH-EA (2:1), Rf=0,35. IR: 1709, 1670 și 1690 (C=0) cm·1,1H-RMN: 7,93 (t); 7,64 (m); 7,44-7,39 (m); 7,35-7,27 (m); 7,24-7,14 (m); 7,38 (bs); 6,89 995 (dd); 6,58 (d); 5,31 (d); 4,5 (d); 4,34 (q); 3,38 (d); 1,85 (m); 1,61 (m); 1,51 (m);
1,45 (m); 1,37 (m); 1,35 (t).
Exemplul 47.(+}-N-/1 -(1-adamantilmetil}2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-carboxifenil]uree.
0,137 ml de iodură de aluminiu se adaugă la o suspensie de 0,10 g produs 1000 din exemplul (46) în 10 ml acetonitril uscat. Amestecul de reacție se agită la 80 °C timp de 6 h, apoi se răcește la 23 °C, diluează cu 30 ml diclormetan și se toarnă în 10 g de gheață. Stratul apos se acidulează cu 1 ml soluție de acid clorhidric, se spală cu 20 ml soluție de tiosufat de sodiu, și se extrage cu 2 x 25 ml dicloemetan. fazele organice colectate se spală cu 30 ml apă și 10 ml saramură și se evaporă pentru a 1005 da un compus alb, 0,118 g. Acest material se purifică pe silicagel, se eluează cu ciclohexan-acetat de etil, 1:1 și apoi cu apă/metanol 1:1 pentru a da compusul (+)-N-/1 (1 -adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3carboxifenil)uree, 51 mg. T.1.c. EA, Rf=0,64, IR: 3354 (NH și OH), 1701 și 1684 (C=0) cm·1; 1H-RMN: 9,21 (s); 7,9-7,8 (m); 7,60-7,16 (m); 7,0-6,9 (m); 4,99 (d); 1010 4,30 (d); 3,60 (d); 1,83 (s); 1,65-1,20 (m).
Exemplul 48. N-2,4-dioxo-7-fluoro-1 -(3-metilbut- 1-il]-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino]-feniluree.
0,055 g de 3-dimetilaminofenil izocianat se adaugă la o soluție de 0,08 g 3-amino-
2,4-dioxo-7-fluor-1-(3-metilbut-1-il]-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, 1015 intermediar (100) în 5 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 30 min, precipitatul obținut se filtrează și se spală cu etil eter pentru a da compusul N-2,4-dioxo-7-fluoro-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepin-3-il/-N'-(3-dimetilamino)-feniluree ca un solid alb, 0,086 g, cu punct de topire 245-251 °C, T.1.C. CH-EA 1:1, Rf=0,5, IR: 1705, 1672 și 1636 (C=0), 1607 1020 (C=C) cm-1; 1H-RMN: 7,0-7,5 (m); 6,81 (bt); 6,68 (dd); 6,62-6,46 (dd); 6,51 (bs); 6,28 (d); 5,31 (d); 4,54-4,60 (m); 2,92 (s); 1,6-1,4 (m); 0,95-0,85 (d).
Se indică mai jos procedeele de obținere a materiilor prime:
Intermediar 1. 2-fluor-2'-[3-metilbutil-Til)amino-difenilamină.
4,33 ml de 1-brom-3-metilbutan se adaugă la o soluție de 7,0 g de 2-amino-2'- 1025 fluordifenilamină și 5,24 g iodură de sodiu în 250 ml dimetilformamidă sub atmosferă de hidrogen. Soluția se agită la 120 °C timp de 8 h, apoi se răcește la temperatură camerei, se diluează cu 300 ml apă și se extrage cu 2 x 250 dietil eter. Extractele organice combinate se spală cu 300 ml saramură și se usucă șî se concentrează în vid la un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, pentru 1030 a da compusul 2-fluor-2'-(3-metilbutil-1-il)amino-difenilamină ca un ulei galben, 6,3 g, T.1.C. CH-EA 9:1; Rf=0,75.
Intermediar2.2,4-dioxo-5-(2-fluorfeml)-1-(3-metilbut-1 -il)-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
6,3 g din intermediarul (1) și 6,8 g din 2-fenilhidrazonomalonil diclorură se iau 1035 fiecare în 150 ml THF și se picură într-un balon care conține 200 ml THF meținuți la
RO 114128 Bl
-5 °C sub atmosferă de azot. După adiția completă se lasă să se încălzească la temperatura camerei și apoi se încălzește la 50 °C timp de 2 h. Soluția se concentrează în vid la un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 8:2, pentru a da 5,8 g compus 2,4-dioxo-5(2-fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-il)-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben cu punct de topire 104-105 °C, T.1.c. CH=EA 7:3.
Intermediar3.3-amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil}· 1 -[3-metilbut- 1-il)-2,3,4,5-tetrahîdro-1 H-1,5-benzodiazepină.
O soluție de 5,8 g intermediar (2) In 50 ml acid acetic glacial se adaugă în picături la o suspensie de 6,37 g zinc sub formă de praf In 20 ml acid acetic glacial și se răcește la O °C. Amestecul a fost agitat la 23 °C timp de 3 h, apoi diluat cu 200 ml de apă și se decantează de zinc, șe adaugă carbonat de sodiu până la pH = 9 și amestecul se extrage cu 2 x 300 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu 300 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid la un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient din CH-EA 2:1 la EA, pentru a da compusul 3-amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-{3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 2,8 g, cu punct de topire 125-126 °C, T. 1 .c. DCM-metanol 30:1, RfO, 38.
Intermediar 4. 2-[3,3-dimetilbut- 1-il)amino-2'-fluor-difenilamimă.
22,7 g borohidrură de sodiu se adaugă în porții la un amestec de 8,0 g de 2-amino 2'-fluordifenilamină, 16,33 g acetat de sodiu trihidrat și 5 ml de 3,3-dimetilbutiraldehidă în 12,8 ml acid acetic, 50 ml apă și 40 ml etanol răcit la O °C. Soluția se agită la 23 °C timp de 30 minute, apoi se diluează cu 300 ml de acetat de etil. Sratul organic se spală cu o soluție 10 % de hidroxid de sodiu 3 x 200 ml și 200 ml saramură, se spală și se concentrează în vid la un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 9:1, pentru a da 7,44 g compus 2(3,3-dimetilbut-1-il)amino-2'-fluor-difenilamimă ca un ulei galben, T. 1.c. CH-EA (9:1), RfO,85.
Intermediar 5. 1 -[3,3-dimeti!but-1 -il}-2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil)-3-fenilhidrazono-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
7,73 g de intermediar (4) și 7,97 g 2-fenilhidraono-malonilclorură se reiau fiecare cu 100 ml RHF și se picură într-un balon care conține 300 ml, menținut la -5 °C sub atmosferă de azot.
După completa adiție soluția se lasă se încălzească la temperatura camerei și apoi se încălzește la 50 °C timp de 3 h. Soluția se concentrează în vid la un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând un CH-EA 8:2, pentru a da compusul 1-(3,3dimetilbut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină ca un solid galben, 10,8 g cu punct de topire 112-114 °C, T. 1 .c. CH-EA (8:2), RfO,40.
Intermediar 6. 3-amino-(3,3-dimetilbut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
soluție de 10,1 g de intermediar (5) în 80 ml acid acetic glacial se adaugă în picături la o suspensie de 10,8 g zinc sub formă de praf In 20 ml acid acetic glacial și se răcește la O °C. Amestecul a fost agitat la 23 °C timp de 2 h, apoi diluat cu 200 ml de apă și se decantează de zinc. Se adaugă carbonat de sodiu până la pH = 9 și amestecul se extrage cu 3 x 250 ml acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu 40 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid la un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient din CH-EA 2:1 la EA, pentru a da compusul 3-amino-(3,3-dimetilbut-1-il]-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzoRO 114128 Bl diazepină, 5,4 g ca o spumă albă cu punct de topire 98-100 °C, T.1 .c, D.C.M.-metanol, 20:0,5; Rf=0,3.
Intermediar 7. 2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-3-izocianat-1-[3-metilbut-1-il)-2,3,4,5tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
Se adaugă fosgen în toluen, soluție 1,93 M, 7 ml la o soluție de 0,2 intermediar (3) în 3 ml diclormetan. Soluția rezultată se agită la 23 °C timp de 5 h, apoi se concentrează în vid la 50 °C timp de 3 h pentru a da compusul 2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil)-3izocianat-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb, 0,21 g cu punct de topire 167-168 °C.
I nt ermedia r 8.2,4-dioxo-5-[2-f!uorfenil}-1 -(3-metilbut-1 -il)-3-[feniloxicarbonilamino}
2.3.4.5- tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
0,137 ml de piridină și 0,21 ml cloroformiat de fenil se adaugă la o soluție de 0,3 g intermediar (3) în 15 ml diclormetan sub atmosferă de azot. Soluția rezultată se agită la 23 °C timp de 30 min, apoi se spală cu 15 ml soluție 1 % de acidclorhidric, apoi cu 15 ml soluție 17 % de bicarbonat de sodiu și 20 ml saramură. Stratul organic se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusul 2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-(3metilbut-1-il]-3-(feniloxicarbonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb, 0,3 g, punct de topire 226-227 °C, T.1.c. CH-EA (1:), Rf=0,75.
I ntermediar 9. 1-[3,3-dimetilbut- 1-il)-2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil)-3-[feniloxicarbonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,64 ml de piridină și 1,0 ml cloroformiat de fenil se adaugă la o soluție de 1,5 g intermediar (6) în 100 ml diclormetan sub atmosferă de azot. Soluția rezultată se agită la 23 °C timp de 30 min, apoi se spală cu 2 x 70 ml soluție 1 % de acidclorhidric, apoi cu 2 x 70 ml soluție 5 % de bicarbonat de sodiu și 100 ml saramură. Stratul organic se usucă și se concentrează în vid ca un solid, care se triturează cu dietileter pentru a da compusul 1-(3,3-dimetilbut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-3-(feniloxicarbonilamino)-
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb, 1,4 g cu punct de topire 199200 °C, T.1.C. CH-EA (1:), Rf=0,82.
Intermediar 10. 2-[3,3-dimetilbut-2-hidroxibut-1 -il)amino-2'-fluorodifenilamina.
7,0 ml de 1,2-epoxi-3,3-dimetilbutan se adaugă în porții la un amestec de 7,46 g 2-amino-2'-fluordifenilamină și 0,6 g acid ptoluensulfonic In 30 ml etanol și se încălzește la 80 °C. Amestecul se agită la 80 °C timp de 18 h, apoi se concentrează în vid și se porționează între 100 ml apă și 150 ml acetat de etil. Stratul organic se spală cu 2 x 100 ml soluție 5 % de bicarbonat de sodiu, 150 ml saramură se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 80:20, pentru a da compusul 2-(3,3-dimetilbut-2-hidroxibut-1-il)amino-2'fluorodifenilamina ca un ulei galben, 3,21 g, T. 1.c. CH-DCM (1:1), Rf=0,25.
Intermediari 1.1 -[3,3-dimetil-2-hidroxibut- 1-il)-2,4-dioxo-5-{2-fluorfenH}-3-fenilhidrazon-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
1,8 g intermediar (10) și 1,76 g 2-fenilhidrazonomalonil-diclorură se preia fiecare cu35 ml THF și se picură într-un balon care conține 30 ml THF menținut la -15 °C sub atmosferă de azot. După adăugarea completă, soluția se lasă șa stea la temperatura camerei și apoi se încălzește la 50 °C timp de 3 h. Soluția se concentrează în vid ca un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA, 8:2, pentru a da compusul 1-(3,3-dimetiF2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-3-fenilhidrazon-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben, 2,1 g cu punct de topire 217-218 °C, T.1.C. CH-Ea (2:1), Rf=0.71.
1085
1090
1095
1100
1105
1110
1115
1120
1125
1130
RO 114128 Bl
Intermediar 12. 3-amino-1-(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1 -il}2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil}2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
2,17 g zinc pulbere se adaugă în potțiuni la o soluție de 2,1 intermediar (11) în 30 ml acid acetic glacial răcit în prealabil la □ °C. Amestecul se agită la 23 °C timp de 20 h, apoi se diluează cu 1OO ml apă și se decantează de zinc. Se adaugă carbonat de sodiu solid până la pH=9 și amestecul se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 200 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid la un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu EA, pentru a da compusul3-amino-1 -(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1 -il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 1,09 g cu punct de topire 104-105 °C, T. 1 .c. EA-metanol, 20:2, Rf=0,66 și 0,61.
Intermediar 13. 3-amino-1-[3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil}2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină(diastreomer I; 13a și diastereomer II; 13b]
Amestecul diastereomeric, intermediar (12) se separă prin HPLC preparativă, coloană Spherisorb 5uCN 25 x 0,46 cm, eluând cu hexan/etanol/izopropanol 85:10:5 și izopropilamină 0,05 %, flux 2ml/min, detecție UV la 235nm, pentru a da compusul 3-amino-1-(3,3-dimetil-2-hidroxibut-1-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepină 13a, timp de retenție 8,9 min., ca un solid alb, 0,3 g cu punct de topire 164-165 °C, T. 1.c. Ea-metanol (20:2), Rf=0,66 și compusul 13b, tinp de retenție 6 min, ca o spumă albă, 0,35 g. T.1 .c. Ea-metanol (20:2), Rf=0,61.
Intermediar 14. 2-[1,3-dimetilbut-1-il]amino-difenilamină.
0,4 g de borohidrură de sodiu se adaugă în porțiuni la un amestec de 0,5 g 2-amino-difenilamină, 0,5 g acetat de sodiu trihidrat și 0,25 ml 4-metil-2-pentan In 1,7 ml acid acetic, 5 ml apă și 4 ml etanol răcit la O °C. O cantitate suplimentară de 2,0 borohidrură de sodiu și 3 ml de 4-metil-2-OxO-pentan se adaugă și soluția se agită la 25 °C timp de 30 min, apoi se diluează cu 100 ml acetat de etil și 100 ml apă. Stratul organic se spală cu 50 ml soluție 10 % de hidroxid de sodiu și 50 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie raidă, eluând cu CH-EA 90:10, pentru a da compusul 2-(1,3-dimetilbut-1-il)aminodifenilamină ca un ulei galben, 0,42 g, T. 1 .c. CH-EA (90:10), Rf=0,79. IR: 3420 (NH), 1599, 1514 și 1497 (C=C) cm1.
Intermediari 5.1-(1,3-dimetilbut-1-HJ-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,42 g intermediar (14) și 0,46 g de 2-fenilhidrazonomalonil- diclorură se preiau fiecare în 20 ml THF și se picură într-un balon care conține 10 ml THF menținut la O °C sub atmosferă de azot. După completa adăugare, soluția se lasă șa se încălzească la 23 °C și se agită timp de 20 h. O cantitate suplimentară de 0,13 g de 2fenilhidrazonomalonil-diclorură se adaugă și agitarea continuă o hla 23 °C, apoi 90 min. la 50 °C. Amestecul de reacție se diluează cu 200 ml acetat de etil, apoi stratul organic se spală cu 60 ml hidroxid de sodiu soluție 10 % și cu 2 x 70 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, crescând polaritatea la 90:10, pentru a da compusul 1-(1,3dimetilbut-1 -il)-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben, 0,43 g. T.1.c. Ch-EA (70:30), Rf=0,73; IR: 1668, 1653 (C=0), 1591 (C=C) cm·1.
Intermediar 16.3-amino-1-( 1,3-dimetilbut-1-il]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepină.
0,55 g de zinc pulbere se adaugă în porțiuni la o soluție de 0,42 g intermediar
RO 114128 Bl (15) în 10 ml acid acetic glacial răcit la O °C. Amestecul se agită la 93 °C timp de 8 h, apoi se decantează de zinc, se diluează cu 50 ml acetat de etil, se spală cu 60 ml soluție 10 % de hidroxid de sodiu, cu 2 x 60 ml saramură, apoi se usucă și se cromatografiază în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient de la CH-EA 1:1 la DCM-metanol 90:10, pentru a da 3-amino-1-{1,3- ii85 dimetilbut-1-il)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,22 g; T.1.c. DCM-metanol (90;10), Rf=0,53. IR: 3500-3000 (NH2), 1703 și 1672 (C=0), 1593 (C=C) cm’1.
Intermediar 17. 2-amino-5-cloro-difenilamină.
g de carbonat de potasiu și 25,3 g hidrosulfit de sodiu se adaugă în porțiuni 1190 timp de o hla o suspensie de 8 g de 5-clor-2-nitrodifenilamină în 250 ml etanol 95 % și 250 ml apă. Amestecul se agită la 23 °C timp de 20 h, apoi se adaugă o cantitate suplimentară de 1 g de hidrosulfit de sodiu și agitarea se continuă timp de o oră. Amestecul de reacție se acidulează la pH = 4 cu acid clorhidric concentrat și apoi se adaugă o soluție 10 % de hidroxid de sodiu până la pH = 10. Soluția se concentrează 1195 în vid și se extrage cu 2 x 250 ml eter etilic.
Extractele organice combinate se spală cu 2 x 250 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusul brut ca un solid galben, 7,8 g, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu P-EE 1:1, pentru a da compusul 2-amino-5cloro-difenilamină ca o spumă galbenă, 4,4 g. T.1.c. CH-EA (1:1). Rf=0,50. IR: 3412 1200 și 3320 (NH), 1592-1589 (C=C) cm’1.
Intermediar 18. 5-clor-2-(3-metilbut-1-il}amino-difenilamină.
g borohidrură de sodiu se adaugă în porțiuni la un amestec de 2 g de intermediar (17), și 2,28 g de acetat de sodiu trihidrat și 2 ml de 3-metilbutiraldehidă în 8 ml acid acetic, 15 ml apă și 35 ml etanol răcit la O °C. Soluția se agită la 23 °C timp de 30 1205 min apoi se diluează cu 200 ml acetat de etil. Stratul organic se spală cu 100 ml soluție 10 % de carbonat de potasiu și 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei; care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, pentru a da compusul 5-clor-2-(3-metilbut-1-il]amino-difenilamină ca un ulei galben, 0,8 g. T.1.c. Ch-EA (1:1). Rf=0,72. 1210
Intermediari 9.7-clor-2,4-dioxo-1 -(3-metilbut-1 -il}-5-feniF3-fenÎlhidrazono-2,3,4,5tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepinâ.
1,15 g intermediar (18) în 1,17 g de 2-fenilhidrazinomalonil-clorură se preiau fiecare în 30 ml de THF și se adaugă în picături într-un balon ce conține 10 ml THF menținut la O °C sub atmosferă de azot. După adăugarea completă, soluția se lasă să 1215 se încălzească la 23 °C, se agită timp de 30 min, apoi se încălzește la 60 °C timp de 2 h. Soluția se diluează cu 150 ml de acetat de etil, se spală cu 2 x 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, crescând polaritatea la 70:30, pentru a da compusul 7-clor-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5- 1220 benzodiazepină ca un solid galben, 1,12 g. T. 1.c. CH-EA (1:1), RF=0,61; IR: 3452 (NH), 1664 (C=0) cm1.
I ntermediar 20.3-amino-2,4-dioxo-7-clor-5-fenil-1 -(3-metilbut- 7 -/7/-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
0,16 g de soluție de intermediar (19) în 14 ml de acid acetic glacial se adaugă 1225 în picături la o suspensie de o,75 g zinc pulbere In 14 ml acid acetic glacial răcit la
O °C. Amestecul se agită la 23 °C timp de 3 h, apoi se decantează de zinc, se spală cu 80 ml acetat de etil și apoi cu 100 ml soluție hidroxid de sodiu 10 % și 70 ml
RO 114128 Bl saramură. Extractele organice reunite se usucă și se concentrează In vid pentru a da ulei care se purifică pri cromatografie rapidă, eluând cu gradient de la CH-EA 1:1 la
EA-metanol 27:3, pentru a da compusul 3-amino-2,4-dioxo-7-clor-5-fenil-1 -(3-metilbut-1 -il]2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, 0,3 g. T.1.C. DCM-metanol 20:3, Rf=0,5.
Intermediar 21. 4-clor-2-nitrodifenilamină.
Un amestec de 5,5 g de 4clor-2-nitroanilină, 2 ml de brombenzen, 1,63 g carbonat de potasiu și 0,68 g de iodură de cupru și se încălzește la 180 °C timp de 3 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, apoi se adaugă 200 ml acetat de etil și 300 ml apă. Extractele organice se spală cu 2 x 150 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusul 4-clor-2-nitrodifenilamină care se purifică prin cromatografie, eluând cu CH-EA 95:5 pentru a da 4-clor-2-nitro-difenilamină, 3,67g. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,71.
Intermediar 22. 2-amino-4-clordifenilamină.
g carbonat de potasiu și 11,4 g hidrosulfit de sodiu se adaugă în porțiuni timp de 3 h la o suspensie de 3,6 g de 4-clor-2-nitro-difenilamină în 100 ml etanol 95 % și 100 ml apă. Amestecul de reacție se acidulează la pH = 4 cu 20 ml acid clorhidric; apoi, se adaugă 80 ml soluție de hidroxid de sodiu 10 % până la pH = 10 și soluția se extrage cu 2 x 150 ml de acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 2 x 150 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusul brut ca un solid galben, 7,8 g, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 90:10, apoi 70:30, pentru a da compusul 2-amino4-clordifenilamină ca o spumă galbenă 2,37 g. T.1.C. CH-EA (1:), Rf= 0,66.
Intermediar 23. 4-clor-2-(3-metilbut-7-iljamino-difenilamină.
0,62 ml de brom 3-metilbutan se adaugă la o soluție de 1,0 g intermediar (22) în 0,7 g iodură de sodiu în 40 ml dimetilformamidă sub atmosferă de azot. Soluția se agită la 120 °C timp de 12 h, apoi se răcește la 23 °c. Se diluează cu 150 ml acetat de etil și se spălă cu 3 x 100 ml saramură. Extractele organice reunite se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-Ea 95;5, pentru a da compusul 4-clor-2-(3-metilbut-1-iljamino-difenilamină ca un ulei galben, 0,74 g. T. 1 .c. CH-EA (1:), Rf=0,76.
Intermediar24.8-clor-2,4-dioxo- 1-[3-metilbut- 7 -il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
0,74 g intermediar (23) în 0,75 g de 2-fenilhidrazinomalonil-clorură se preiau fiecare în 15 ml de THF și se adaugă în picături într-un balon ce conține 20 ml THF menținut la O °C sub atmosferă de azot. După adăugarea completă, soluția se lasă să se încălzească la 23 °C, se agită timp de 30 min, apoi se încălzește la 60 °C timp de 2 h. Soluția se diluează cu 120 ml acetat de etil, se spală cu 2 x 100 ml saramură, este uscată și concentrată în vid pentru a da ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, crescând polaritatea la 70:30, pentru a da compusul 8-clor-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepină ca un solid galben, 0,91 g. T. 1.c. CH-EA (1:1), ? Rf=6,68 ?.
Intermediar25.3-amino-8-clor-2,4-dioxo- 7 -[3-metilbut-1-il]-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
La o soluție de 0,9 g intermediar (24) în 20 ml acid acetic glacial la O °C și 1,14 g zinc pulbere In prțiuni. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 oră, apoi se decantează de zinc, es spală cu 150 ml acetet de etil și apoi cu 150 ml solție de hidroxid de sodiu 10 % și 100 ml saramură. Extractele organice combinate se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient
RO 114128 Bl de CH-EA 1:1 la EĂ-metanol 27:3, pentru a da compusul 3-amino-8-clor-2,4-dioxo-1-(3metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, 0,53 g. T. 1 .c. EA-metanol (27:3), Rf=0,6.
Intermediar 26. 4,5-diclor-2-nitrodifenilamină.
5,0 g de 4,5-diclor-2-nitroanilină, 16 ml brombenzen, 1,17 g carbonat de potasiu și 0,46 g iodură de cupru (I) se încălzesc la 150 °C timp de 36 h. Amestecul de reacție se concentrează în vid pentru a da un compus brut, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 90:10, pentru a da compusul 4,5-diclor-2-nitrodifenilamină, 4,34 g. T.1.C. CH-EA, Rf=0,7.
Intermediar 27. 2-am/no-4,5-if/c/or-d/fen/7am/nă.
13,8 g carbonat de potasiu și 12,1 g hidrosulfit de sodiu se adaugă în porțiuni timp de 3 h la o suspensie de 4,34 g 4,5-diclor-2-nitrodifenilamină în 100 ml etanol 95 % și 100 ml apă. Amestecul de reacție se acidulează la pH = 4 cu 20 ml de acid clorhidric concentrat, apoi se adaugă 80 ml de soluție 10 % de hidroxid de sodiu, până la pH=10 și soluția se extrage cu 2 x 120 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 2 x 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusul brut care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 90:10 apoi 80:20, pentru a da compusul 2-amino-4,5-diclor-difenilamină ca o spumă galbenă, 2,15 g. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,54.
Intermediar 28. 4,5-diclor-2-(3-metilbut-1-il)amino-difenilamină.
1,2 ml 1 -brom-3-metilbutan se adaugă la o soluție de 2,15 g de intermediar (27) și 1,3 iodură de sodiu In 70 ml dimetilformamidă sub atmosferă de azot. Soluția se agită la 120 °C timo de 9 h la 23 °c timp de 20 h. O cantitate suplimentară de 0,5 mk brom-3-metilbutan se adaugă apoi și agitarea se continuă la 120 °C timp de 8 h. Amestecul de reacție se diluează cu 300 ml acetat de etil și se spală cu 150 ml saramură. Extractele organice reunite se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5 %, pentru a da compușii din titlu 4,5-diclor-2-(3-metilbut-1-il)amino-difenilamină ca un ulei galben, 1,72 g, T.1.C.CHEA (1:), Rf = 0,70.
Intermediar 29.7,8-diclor-2,4-dioxo- 1-{3-metilbut-1 -il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
1,72 g intermediar (28) și 1,53 g de 2-fenilhidrazinomalonil-clorură se preiau fiecare în 15 ml de THF și se adaugă în picături într-un balon ce conține 40 ml THF menținut la O °C sub atmosferă de azot. După adăugarea completă, soluția se lasă să se încălzească la 23 °C, se agită timp de 45 min, apoi se încălzește la 60 °C timp de 1 hși 30 min. Soluția se diluează cu 150 ml acetat de etil, se spală cu 2 x 100 ml saramură, este uscată și concentrată în vid pentru a da ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, crescând polaritatea la 80:20, pentru a da compusul 7,8-diclor-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben, 1,85 g. T. 1 .c. CH-EA, Rf=0,66.
Intermediar 30. 3-amino-7,8-diclor-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1 -il]-5-fenil-3-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
La o soluție de 1,0 g intermediar (29) în 15 ml acid acetic glacial, se adaugă
0,65 g zinc pulbere, în porțiuni. Amestecul se agită la 23 °C timp de 6 h, apoi se decantează de zinc, se spală cu 150 ml acetat de etil și apoi cu 150 ml soluție 10 % hidroxid de sodiu și 100 ml saramură. Extractele organice reunite se usucă și se concentrează în vid ca un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient de la CH-EA 1:1 la EA-metanol 80:20, pentru a da compusul 3-amino-7,8-diclor1280
1285
1290
1295
1300
1305
1310
1315
1320
RO 114128 Bl
2.4- dioxo-1-(3-metilbut-1-il]-5-fenil-3-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, 0,44 g. T. 1.c. EA-metanol (27:3], Rf = 0,59.
Intermediar 31. 4-fluor-2-nitrodifenilamină.
Un amestec de 5,0 g 4-fluor-2-nitroanilină, 20 ml brombenzen, 1,54 g carbonat de potasiu și O,B1 g iodură de cupru (I), se încălzește la 150 °C timp de 30 min. Amestecul de reacție se răcește la 23 °C, apoi se adaugă 200 ml acetat de etil, extractele organice se spală cu 100 ml saramură, se usucă, se evaporează sub vid pentru a da un compus brut care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, pentru a da compusul 4-fluor-2-nitrodifenilamină, 2,4 g, T.1.c. CH-EA (1:1), Rf = 0,68.
Intermediar 32. 2-amino-4-fluor-difenilamină.
9,3 g de carbonat de potasiu și 8,2 g hidrosulfit de sodiu se adaugă în prțiuni timp de 3 h la o suspensie de 2,4 g 4-fluor-2-nitro-difenilamină în 70 ml etanol 95 % și 70 ml apă. Amestecul se agită la 23 °C timp de 20 h. Amestecul de reacție se acisulează la pH =4 cu 15 ml acid clorhidric concentrat, apoi se adaugă 50 ml soluție 10 % hidroxid de sodiu până la pH = 10 și soluția concentrată se extrage cu 2 x 100 ml de acetat de etil. Extractele combinate se spală cu 2 x 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusul brut care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 90:10 apoi 80:20, pentru a da compusul 2-amino-4-fluordifenilamină ca o spumă galbenă, 1,44 g. T. 1.c. CH-EA (1:1), Rf=O,72.
Intermediar 33. 4-fluor-2-(3-metilbut-1 -iljamino-difenilamină.
1,0 ml de 1 -brom-3-metilbutan se adaugă la o soluție de 1,44 g intermediar (32) și 1,1 g iodură de sodiu în 60 ml dimetilformamidă sub atmosferă de azot. Soluția se agită la 120 °C timp de 9 h, amestecul de reacție se diluează cu 300 ml acetat de etil și se spală cu 3 x 150 ml. Extractele organice combinate se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, pentru a da compusul 4-fluor-2-(3-metilbut-1-iljamino-difenilamină ca un ulei galben, 0,96. T. 1 .c. CH-EA (1:1), Rf = 0,74.
Intermediar34.2,4-dioxo-8-fluoro- 1-13-metilbut-1 -il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,96 g intermediar (33) și 1,01 g de 2-fenilhidrazinomalonil-clorură se preiau fiecare în 15 ml de THF și se adaugă în picături într-un balon ce conține 40 ml THF menținut la O °C sub atmosferă de azot. După adăugarea completă, soluția se lasă să se încălzească la 23 °C, se agită timp de 30 min, apoi se încălzește la 60 °C timp de 2 h. Soluția se diluează cu 120 ml acetat de etil, se spală cu 2 x 100 ml se saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, polaritatea la 80:20, pentru a da compusul 2,4-dioxo-8fluoro-1-{3-metilbut-1-il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben, 1,3 g. T. 1 .c. CH-EA (1:1), Rf=0,74.
Intermediar 35. 3-amino-2,4-dioxo-8-fluoro-1 -[3-metilbut-1 -il]-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
La o soluție de 1,30 g intermediar (34) în 20 ml de acid acetic glacial, se adaugă la O °C, 1,2 g zinc pulbere în porțiuni. Amestecul se agită la 23 °C, timp de 1 oră, apoi se decantează de zinc, se spală cu 150 ml acetat de etil și apoi cu 150 ml soluție de 10 % hidroxid de sodiu și cu 100 ml saramură. Extractele organice reunite se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei; care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient de la CH-EA 1:1 la EA-metanol 80:20, pentru a da compusul 3-amino-
2.4- dioxo-8-fluoro-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, 0,72 g. T.1.c. Ea-metanol (27:3), Rf=0,47.
RO 114128 Bl
Intermediar 36. 2,4-dioxo-5-fenil- 1-(2-feniletil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1.5benzodiazepină.
□, 13 g dispersie 80 % de hidrură de sodiu se adaugă în porțiuni la o soluție de 1 ,□ g de 2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, compus (a) în 18 ml DMF răcit în prealabil la O °C. Amestecul de reacție se agită timp de 20 min la D °C, apoi se adugă o soluție de 0,85 ml bromură de 2-feniletil în 2,o ml DMF sub agitare, apoi se diluează cu 80 ml EA și se spală cu 3 x 100 ml saramură, se usucă și se concentrează 'în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 1:1, pentru a da compusul 2,4-dioxo-5-fenil-1-(2-feniletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-
1,5-benzodiazepină ca o pulbere albă, 0,85 g. T. 1.c. CH-EA (1:1), RfO,27.
Intermediar 37. 3-azido-2,4-dioxo-5-fenil-1-(2-feniletil)-2, 3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5benzodiazepină.
La o soluție de 0,85 g intermediar (36) în 20 ml de THF răcit la -70 °C se adaugă în picături o soluție de 0,3 g de t-butoxid de potasiu în 10 ml THF răcit la -70 °C, sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la -70 °C timp de 20 min, apoi o soluție de 0,96 g de 2,4,6-triizopropil-benzensulfonil azidă în 15 ml THF, răcit în prealabil la -70 °C și 0,14 ml acid acetic se adaugă. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 °C și se agită 90 min, apoi se adaugă 0,14 ml acid acetic în plus și amestecul se agită timp de 2 h. Se adaugă 150 ml acetat de etil și soluția se spală cu 100 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și 3 x 100 ml, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 90:10, pentru a da compusul 3-azido-2,4-dioxo-5-fenil-1-(2-feniletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,38 g. T.1.C. CH-EA (1:1), RfO,57.
Intermediar38.3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-1-(2-feniletil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
La o soluție de 0,38 g intermediar (37) în 15 ml etanol și 15 ml acetat de etil se agită sub hidrogen la 1 atm., în prezența de 0,25 g 5 % Pd/Ca, la 23 °C timp de 3 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de celită, se spală cu 25 ml diclormetan și 25 ml etanol și stratul organic se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-etanol 90:10, pentru a da compusul 3-amino-2,4dioxo-5-fenil-1 -(2-feniletil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,3 g. T.1.c. DCM-etanol (90:10), RfO,1.
I ntermediar 39. 1-(1 -adamantil)metil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
0,07 g de hidrură de sodiu dispersie în ulei 80 % se adaugă în porțiuni la o soluție de 0,5 g compus (a) în 50 ml DMF. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min, apoi se adaugă o soluție de 0,537 g 1-adamantilmetil metansulfonat în 3 ml DMF. Amestecul de reacție se agită la 120 °C timp de 7 h și la 23 °c timp de 15 h, apoi se concentrează. Reziduul se diluează cu 100 ml acetat de etil, se spală cu 2 x 30 ml cu saramură și 50 ml apă, se usucă și se concentrează în vid. Amestecul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 1:1, pentru a da compusul 1-(1adamantil)metil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,15 g. T.1.C. CH-EA (1:1), RfO,42.
lntermediar40.1-(1 -adamantiljmetil· 1-(2-feniletil]-3-azodo-2,4~dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,146 g dintr-o soluție de terțbutoxid de potasiu In 7 ml THF, se adaugă în picături la 0,4 g dintr-o soluție de intermediar (39) în 15 ml THF răcit la -70 °C sub atmosferă de azot. Amestecul se agită timp de 20 min la -70 °c, apoi se adaugă 0,537 g de soluție
1375
1380
1385
1390
1395
1400
1405
1410
1415
1420
RO 114128 Bl de 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azidăîn 7 ml THF răcit în preferabil la -70 °C și 14 ml acid acetic. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 °C timp de 15 h, apoi se adaugă 70 ml de acetat de etil și soluția se spală cu 2 x 50 ml apă și 2 x 30 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 70:30, pentru a da compusul 1-(1-adamantil)metil-1-(2-feniletil)-3-azodo-
2.4- dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,338 g. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,73.
Intermediarul. 7 / l-adamantiljmetiTS-aminoR, 4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro7 H-1,5-benzodiazepină.
0,18 g dintr-o soluție de intermediar (40) în 10 ml etanol și 5 ml acetat de etil se agită sub hidrogen la 1 atm. în prezența a 0,2 de Pd/CaC03 5 %, la 23 °C timp de 3 h, apoi catalizatorul se filtrează pe un strat de celită și statul organic se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-etanol 90:10, pentru a da compusul 1-(1-adamantil)metil-3-amino-2,4-dioxo-5-feniF2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1.5- benzodiazepină ca o spumă albă, 0,15 g. T.1.c. DCM-etanol (90:10), Rf=0,51.
Intermediar 42. 7/2,2-dimetiletaxicarbonilmeti!}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepină.
0,155 g dintr-o dispersie de 80 % hidrură de sodiu în ulei se adaugă în porțiuni la 0,122 g dintr-o soluție de compus (a) în 30 ml DMF răcit în prealabil la O °C. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min la 23 °C, apoi se adaugă 0,7 ml de bromacetat de terțbutil. Soluția se agită la 23 °C timp de o oră, apoi se adaugă 100 ml de saramură și amestecul extras cu 3 x 30 ml de acetat de etil se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 60:40, pentru a da compusul 1-(2,2-dimetiletoxicarbonilmetil)-2,4dioxo-5-feniF2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepină ca o pulbere albă, 1,31 g. T. 1.c. CH-EA (60:40), Rf=0,4.
I ntermediar43.3-azido-1 -[2,2-dimetiletaxicarbonilmetil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
0,5 g dintr-o soluție de intermediar (42) în 6 ml THF răcit la -70 °C se extrage în picături la 0,168 g dintr-o soluție de terțbutoxid de potasiu în 6 ml THF răcit la -70 °C sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min la -70 °C, apoi se adaugă 0,556 g dintr-o soluție de 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azidă în 6 ml THF răcit în prealabil la -70 °C și 0,078 ml acid acetic. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 °C și se agită timp de 18 h, se adaugă 30 ml de acetat de etil și soluția se spală cu 3 x 100 ml saramură, 20 ml dintr-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 20 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 70:30, pentru a da compusul 3-azido-1-(2,2dimetiletoxicarbonilmetil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,5 g. T. 1 .c. CH-EA (1:1), Rf=0,36.
Intermediar 44. 3-amino-1-{2,2-dimetiletoxicarbonilmetil}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,354 g dintr-o soluție de intermediar (43) în 10 ml amestec de etanol și 2 ml de acetat de etil se agită sub hidrogen la 1 atm., în prezența a 0,183 g de Pd/CaC03 5 %, la 23 °C timp de 3 h, apoi se adaugă suplimentar 0,183 g de Pd/CaCO3 și amestecul de reacție se agită timp de 15 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de celită, apălând cu 9 ml diclormetan și 5 ml metanol și stratul organic se concentreză în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-metanol 96:4, pentru a da compusul3-amino-1 -{2,2-dimetiletoxicarbonilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-
1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,33 g. T.1.c. DCM-metanol (95:5), Rf=0,5.
RO 114128 Bl
Intermediar 45. 1-(3,3-dimetilbutil}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
0,100 g dintr-o dispersie de hidrură de sodiu 80 %, în ulei se adaugă în porțiuni la 0,7 g dintr-o soluție de compus (a) în 60 ml DMF. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min, apoi se adaugă 0,575 g dintr-o soluție de 3,3-dimetilbutil metansulfonat în 3 ml DMF. Amestecul de reacție se agită la 90 °c timp de 50 min la 23 °C timp de 15 h, la 90 °C timp de 2 h și la 140 °C timp de 45 min, apoi se concentrează. Reziduul se diluează cu 30 ml apă și 20 ml saramură și se extrage cu 150 ml acetat de etil; stratul organic se spală cu 2 x 50 ml apă și 50 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 1:1, pentru adacompusul 1 -{3,3-d i metil buti!)-2,4-dioxo-54eniL2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,4 g. T.1.c. CH-Ea (1:1), Rf=0,39.
Intermediar 46. 3-azido-1-{3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepină.
0,146 g dintr-o soluție de terțbutoxid de potasiu în 7 ml THF răcit la -70 °C se adaugă în picături la 0,4 g dintr-o soluție de intermediar (45), în 7 ml THF răcit la -70 °C sub atmosferă de azot. Soluția se agită timp de 20 min la -70 °C, apoi se adaugă 0,53 g de soluție de 2,4,6-triizopropilbenzen sulfonol azidăîn 7 ml THF răcită în prealabil la -70 °C și 0,139 ml acid acetic. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 °C și se agită timp de 18 h, apoi se adaugă 75 ml acetat de etil și soluția se spală cu 2 x 50 ml apă și 2 x 30 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 30:70, pentru a da compusul 3-azido1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,338 g. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,75.
Intermediar47.3-amino-1-[3,3-dimetilbutil}-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepină.
0,298 g dintr-o soluție de intermediar (46) în 18 ml amestec de etanol și 7 ml de acetat de etil se agită sub hidrogen la 1 atm., în prezența a 0,186 g de Pd/CaC03 5 %, la 23 °C timp de 1,5 h, apoi 0,180 g de Pd/CaC03 și se adaugă suplimentar și amestecul de reacție se agită timp de 1 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de celită, apălând cu 20 ml etanol și stratul organic se concentreză în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-metanol 90:10, pentru a da compusul 3-amino-1-(3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină ca o spumă albă, 0,205 g. T. 1.c. DCM-metanol (9:1), Rf=0,46.
Intermediar 48. 1-[3,3-dimetilbutil}-2,4-dioxo-3-izocianat-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepină.
La 0,3 g dintr-o soluție de intermediar (47) în 20 ml diclormetan se adaugă o soluție 1,93 de C0CI2 M în 10 ml toluen. Amestecul de reacție se agită timp de 15 h la 23 °C, apoi se concentrează în vid la 50 °C timp de 3 h pentru a obține compusul 1-{3,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-3-izocianat-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,37 g. IR: 2218 (C=C=O), 1693, 1668 (C=0), (C=C) cm'1
Intermediar 49. 1-{3,3-dimetilbutil}-2,4-dioxo-5-fenil-3-feniloxi-carbonilamino-2l 3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
La 1,0 g dintr-o soluție de intermediar (47) în 50 ml diclormetan se adaugă 0,46 ml piridină și 0,7 ml cloroformiat de fenil. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min la 23 °C, apoi se spală cu 20 ml soluție de acid clorhidric 1%, 20 ml soluție de bicarbonat de sodiu 5 %, 20 ml apă, 20 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se triturează cu 10 ml acetonitril pentru a obține compusul 1-(3,31470
1475
1480
1485
1490
1495
1500
1505
1510
1515
RO 114128 Bl dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-3-feniloxi-carbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină ca o pulbere albă, 1,2 g. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf= 0,8.
Intermediar 50. 1-/2-( 1-adamantil]etil/-2,4-dioxo-5-fenil-3-feniloxicarbonilamino-
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
La □, 1 g dintr-o soluție de intermediar (53) în 10 ml diclormetan se adaugă O,O3 ml piridină și 0,01 ml cloroformiat de fenil. Amestecul de reacție se agită timp de 2 h la 23 °C, apoi se diluează cu 30 ml diclormetan, se spală cu 30 ml soluție saturată de clorură de amoniu și 40 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se triturează cu 10 ml acetonitril pentru a obține compusul 1-/2-( 1-adamantil)etil/-
2,4-dioxo-5-fenil-3-feniloxicarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o pulbere albă, 0,05 g. T. 1.c.
CH-EA (1:1), Rf=0,77.
Intermediar 51. l-^-fl-adamantilJetil/^.^dioxo-S-fen^.SA.Stetrahidro-lH-1,5benzodiazepină.
La 0,15 g de dispersie 80 % de hidrură de sodiu în ulei se adaugă în porțiuni la 0,8 g soluție de compus (a) în 20 ml DMF răcit în prealabil la O °C. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min la O °C, se adaugă în picături 0,8 g soluție de bromură de 2-(1-adamantil)-etil în 10 ml DMF, amestecul se agită la 23 °C timp de 8 h, apoi se diluează cu 20 ml DMF încălzit la 80 °C timp de 1 hși se lasă să stea la 23 °C timp de 2 zile. Se adaugă 2oo ml acetat de etil și soluția se spală cu 3 x 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 70:30, pentru a da compusul 1-/2-(1-adamantil]etil/-2,4-dioxo-5-fenil-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,45 g. T.1 .c. CH-EA (1:1), Rf=0,42.
Intermediar52.1 -/2-( 1-adamantil]etil/-3-azido-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepină.
0,2 g soluție de terțbutoxi de sodiu în 10 ml THF se adaugă în picături la 0,67 g soluție de intermediar (51) în 20 ml THF, răcit la -70 °C sub atmosferă de azot. Amestecul se agită timp de 20 min la -70 °C, apoi se adaugă 0,65 g soluție de 2,4,6triizopropilbenzensulfonil azidă în 10 ml THF, răcit în prealabil la -70 °C și 0,18 ml acid acetic. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 °C și se agită timp de 15 h, apoi se adaugă 150 ml de EA și soluția se apală cu 80 ml soluție 5 % bicarbonat de sodiu și 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 90:10, pentru a da compusul 1-/2-(1adamantil)etil/-3-azido-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,71 g. T.1.C. CH-EA (1:1), Rf=0,68.
Intermediar 53. 1-/2-( 1-adamantil]etil/-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
La 0,71 g dintr-o soluție de intermediar (51) în 30 ml etanol și 15 ml acetat de etil se agită sub hidrogen, la 1 atm. în prezența a 0,7 g de Pd/CaC03 15 %, la 23 °C, timp de 3 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de celită, spălând cu 50 ml metanol și stratul organic se concentrează în vid. Produsul brut se se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-metanol 90:10, pentru a da compusul 1-/2-(1-adamantil)etil/-3amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,5 g. T.1.c. DCM-metanol (9:1), Rf=D,62.
I ntermediar 54. 1-[2,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
La 0,06 g de dispersie 80 % de hidrură de sodiu în ulei se adaugă în porțiuni
RO 114128 Bl la 0,38 g soluție de compus (a) în 10 ml DMF. Amestecul de reacție se agită timp de 1565 1 hla 23 °C, se adaugă 0,32 g de 2,3-dimetil-butil metansulfonat. Amestecul se agită la 23 °C timp de 15 h, apoi se adaugă 70 ml apă și soluția se extrage cu 2 x 50 ml acetat de etil și straturile organice reunite se spală cu 2 x 50 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 80:20, pentru a da compusul 1-{2,3-dimetil-2,4Îiioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 157o 1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,23 g. T.1.c. CH+EA (1:), Rf=0,4.
Intermediar 55. 3-azido-1-{2,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 7 H-
7.5- benzodiazepină.
0,121 g soluție de terțbutoxid de potasiu în 10 ml THF se adaugă la 0,33 g soluție de intermediar (54) în 20 ml THF, răcit la -70 °C sub atmosferă de azot. Amestecul 1575 se agită timp de 30 min la -70 °C, apoi se adaugă 0,349 g de 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil azidă în 10 ml THF răcit în prealabil la -70°C și după 20 min, se adaugă 0,06 ml acid acetic. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 aC și se agită timp de 24 h, se adaugă 50 ml acetat de etil și soluția se spală cu 2 x 50 ml soluție de bicarbonat de sodiu 5 % și 2 x 50 ml saramură, se usucă și se concentrează în isso vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 80:20, pentru a da compusul 3-azido-1-(2,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepină ca o spumă albă, 0,1 g. T. 1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,53.
Intermediar56.3-amino-1-[2,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-feniL2,3,4,5-tetrahidro- 7 H-
1.5- benzodiazepină. 158 5
La 0,19 g dintr-o soluție de intermediar (55) în 15 ml etanol și 3 ml acetat de etil se agită sub hidrogen, la 1 atm. în prezența a 0,18 g de Pd/CaC03 5 %, la 23 DC, timp de 4 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de celită, spălând cu 50 ml acetat de etil și stratul organic se concentrează în vid. Produsul brut ce se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-metanol 90:10, pentru a da compusul 3-amino-1- 1590 (2,3-dimetilbutil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0.95 g. T.1.c. EA-metanol (90;10), Rf=0,55.
Intermediar 57.7 -butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
0,031 g dispersie de hidrură de sodiu 80 %în ulei se adaugă în picături la 0,3 soluție de compus (a) în 18 ml DMF la O °C sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție 1595 se lasă să stea la 23 C timp de 30 min, a 60 ml acetat de etil și straturile organice reunite se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând CH-EA 60:40, pentru a da compusul 1-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- I600
1.5- benzodiazepină ca o spumă albă, 0,057 g. T.1.c. CH-EA 70:30, Rf=0,53.
Intermediar 58. 3-azido- 7-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 7H-1,5benzodiazepină.
La 0,0418 g dintr-o soluție de terț-butoxid de potasiu în 2 ml THF se adaugă la 0,104 g soluție de intermediar (57) în 2 ml THF, răcit la -70 °c sub atmosferă de 1605 azot. Amestecul se agită timp de 30 min la -70 °C, apoi se adaugă 0.136 s soluție de 2,4,6-triizopropil-benzensulfonil azidă 10 ml THF răcit în prealabil la -70 °C și 0,019 acid acetic. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 °C și se agită timp de 24 h, și se adaugă 50 ml acetat de etil Si soluția se spală cu 10 ml soluție de bicarbonat de sodiu 5 %, 10 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se 1610 purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 80:20, pentru a da compusul 3-azido-
1-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,043g.
RO 114128 Bl
T.1.C. CH-EA (60:40), Rf-0,67.
Intermediar 59. 3-amino-1 -butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
□,214 g soluție de intermediar (58) în 4 ml etanol și 10 ml acetat de etil se agită sub hidrogen, la 1 atm. în prezența a 0,18 g de Pd/CaC03 5 %, la 23 °C, timp de 10 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de celită, spălând cu 3 x 5 ml acetat de etil și stratul organic se concentrează în vid. Produsul brut se se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu EA-metanol 90:10, pentru a da compusul 3-amino-1 -butil-2,4-dioxo-54eniF
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă 0,094 g. T. 1 .c. Ea-metanol (95:5), Rf=0,25.
Intermediar 60.2,4-dioxo-5-fenil-1 -f3-metil-2-oxo]buti-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
0,4 g dispersie de hidrură de sodiu 80 % în ulei se adaugă în picături la 2 g soluție de compus (a) în 50 ml DMF răcit în prealabil la O °C. Amestecul de reacție se agită la O °C timp de 15 min, apoi se adaugă în picături 2.6 ml soluție de 1-brom-3metil-2-oxobutan în 10 ml DMF. Amestecul se agită la O °C timp de 45 min, apoi se adaugă 450 ml acetat de etil și soluția se spală cu 4 x 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând CH-EA 1:1, pentru a da compusul 2,4Hjioxo-5-feniF1-(3-metil-2-oxo]buti-2,3,4,5-tetrahidro1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 2,3 g. T. 1.c. CH-EA (1:), Rf=D,19.
Intermediar 61. 3-azido-2,4-dioxo-1-(3-metil-2-oxo]butil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1.5- benzodiazepină.
La 0,185 g dintr-o soluție de t-butoxid de potasiu în 10 ml THF se adaugă în picături la o soluție de 0,5 g de intermediar (60) în 20 ml THF, răcit la -70 °c sub atmosferă de azot. Amestecul se agită timp de 20 min la -70 °C, apoi se adaugă 0.688 s soluție de 2,4,6-triizopropil-benzensulfonil azidă 10 ml THF răcit în prealabil la -70 °C și 0,2 acid acetic. Amestecul de reacție se lasă să stea la 23 °C și se agită timp de 15 h, și se adaugă 400 ml acetat de etil și soluția se spală cu 3 x 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 1:1, pentru a da compusul 3-azido-2,4-dioxo-1 -(3-metil-2-oxo)butil-5-fenil-
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă. T. 1 .c. CH-EA (1:1), Rf=0,51.
Intermediar 62. 3-amino-2,4-dioxo-1-(3-metil-2-oxo)butil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1H-1,5-benzodiazepină.
0,85 g soluție de intermediar (61) în 35 ml etanol se agită sub hidrogen, la 1 atm. în prezența a 1,0 g de catalizator Pd/CaC03 5 %, la 23 °C, timp de 1 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de celită, spălând cu 30 ml etanol și stratul organic se concentrează în vid. Produsul brut se se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu DCM-metanol 90:10, pentru a da compusul 3-amino-2,4-dioxo-1-(3-metil-2-oxo]butil-5-fenil-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,5 g. T.1.c. DCM-etanol (95:5), Rf=0,56.
lntermediar63.N-/2,4-dioxo-1-(3-metil-2-oxo)butil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il)-N'-feniluree.
0,2 g izocianat de fenil se adaugă la o soluție de intermediar (62) în 15 ml acetonitril uscat sub atmosferă de azot. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 hși precipitatul format se filtrează și se spală cu 30 ml acetonitril pentru a da compusul N-/2,4-dioxo-1-(3-metil-2-oxo)butil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-N'feniluree ca un solid alb, 0,37 g. T.1.c.CH-EA (1:1), Rf=0,27.
RO 114128 Bl
Intermediar 64.2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1 -il}-5-fenH-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
0,057 g de NaH dispersie 80 %în ulei se adaugă la 0,4 g soluție de 2,4-dioxo-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină în 15 ml DMF uscat. Amestecul de reacție se răcește la O °C și se agită timp de 15 min, apoi se adaugă 0,23 ml 1 -brom-3-metilbutan în 4 ml DMF uscat și agitarea continuă 2 h. Amestecul de reacție se diluează apoi cu 100 ml apă, se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil, se spală cu 2 x 50 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da 0,75 g de ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 60:40, pentru a da compusul 2,4-dioxo-1-{3metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb, 0,44 g. T.1.c. CH-EA (1:1), Rf=0,36.
Intermediar 65.3-azido-2,4-dioxo-1 -(3-metilbut-1 -il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepină.
La 0,397 g dintr-o soluție de intermediar (64) în 7 ml THF se adaugă la 0,154 g t-butoxid de potasiu în 6 ml THF răcit la -70 °c. Amestecul de reacție se agită timp de 30 min, apoi răcit la -70 °C, se adaugă 0,49 g soluție de 2,4,6-triizopropil-benzensulfonil azidă în 7 ml THF. După 5 min se adaugă 0,07 ml acid acetic glacial și soluția se lasă să se încălzească la 23 °C și se agitătimp de 24 h. Amestecul de reacție se diluează cu 40 ml acetat de etil și se spală cu 20 ml apă, cu 20 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și apoi cu 20 ml saramură. Extractele organice reunite se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei, 0,7 g. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 60:40, pentru a da compusul 3-azido-2,4-dioxo-1T3-metilbut-'1-il)5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb, 0,25 g. T.1 .c. CH-EA (60:40), Rf=0,3.
Intermediar 66. 3-amino-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il]-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
1,5-benzodiazepină.
1,21 g soluție de intermediar (65) în 60 ml acetat de etil și 60 ml etanol se agită sub hidrogen, la 1 atm. în prezența a 0,61 g de catalizator Pd/CaC03 5 %, timp de 3 h și 30 min. Catalizatorul se filtrează și solventul se evaphîn vid pentru a da compusul 3-amino-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă galbenă pal, 1,14 g. T. 1.c. DCM-metanol (95:5), Rf=O,55.
Intermediar 67. Sare de 3-amino-2,4-dioxo-1-[3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
La 2,05 g intermediar (66) dizolvat în 35 ml acetat de etil, se adaugă acid (1 S)-(+)10-camforsulfonic. Sarea rezultată (5b) cristalizează din soluția rece prin adăugare de ciclohexan, precipitatul se filtrează și se spală cu ciclohexan rece pentru a da un amestec (+)(-) 3/97 de sare diatereomerică, 1,11 g, și apemume. Recristalizarea de două ori din 2-propanol dă compusul pur 3-amino-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, 0,49 g. IR: 2750-2600 (MH3), 1736, 1713, 1700 (C=0) cm’1; 1H-RMN: 9,0-7,4 (m); 7,5 (d); 7,45-7,2 (m); 7,18 (t); 6,97 (d); 5,05 (s); 4,58 (m); 3,68 (m); 3,20 (m); 2,72 (m); 2,42 (m); 2,22 (m); 2,0 (m); 1,2 (m); 1,00,7 (m).
Intermediar 68. (-}3-amino-2,4dioxo-1{3-metilbut-1-il)-5fenil·2,3,4,5tetrahidro-1H-
1.5- benzodiazepină.
La 0,47 g intermediar (67) se suspendă în acetat de etil și se spală cu 2 x 20 ml soluție de amoniac 5 % și cu 2 x 20 ml saramură. Stratul organic se usucă și se concentrează în vid pentru a da compusul (-)-3-amino-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il]-5-fenil-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, 0,27 g, ca o spumă albă. T.1 .c. DCM-metanol
1660
1665
1670
167 5
1680
1685
1690
1695
1700
1705
RO 114128 Bl (95:5), Rf=0,55/alfa/p=-114; IR: 3377 (NH2), 1705-1670(00, 1593 cm’1; 1H-RMN:
7,5-7,1 (m); 6,95 (dd); 4,55 (m); 4,23 (s); 3,7 (m); 1,8 (m); 1,64-1,40 (m); 0,92 (d); 0,89 (d).
Intermediar 69. Sare de 3-amino-2,4-dioxo-1-[3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5tetra hidro-1 H-1,5-benzodiazepină-( 1 R)-(-]-10-camforsulfonică.
Apele mume obținute după precipitarea intermediarului (67) se evaphla sec pentru a da un solid, 2,19 g. Reziduul se reia cu 30 ml acetet de etil extras cu 20 ml soluție de amoniac 5 % și se spală cu 20 ml saramură, apoi stratul organic se usucă și se evaphîn vid pentru a da un reziduu, 1,0 g. Acidul (1R)-(-)-1O-camforsulfonicîn 6 ml acetat de etil se adaugă la soluția de reziduu, 1 g, în 5 ml acetat de etil și soluția rezultată se agită la O °C timp de 2 h. Precipitatul obținut se filtrează, se spală cu 20 ml acetat de etil și se usucă pentru a da compusul 3-amino-2,4dioxo-1-(3-metilbut-1 -il)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină-(1R]-(-)-10-camforsulfonică ca o spumă albă, 0,97 g. 1H-RMN: 9,0-7,2 (m); 7,5 (d); 7,45-7,20 (m); 7,18 (t); 6,97 (d); 5,04 (s); 4,6 (m); 3,68 (m); 3,20 (m); 2,70 (m); 2,42 (m); 2,22 (m); 2,0-1,8 (m); 1,7-1,2 (m); 1,00,7 (m).
Intermediar? O. [+}3-amino-2,4-dioxo- 1-(3-metilbut-1 -il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1H-1,5-benzodiazepină.
La 0,95 g intermediar (69) se suspendă în 130 ml acetat de etil și se spală cu 70 ml soluție de amoniac 5 % și se agită la 23 °C timp de 10 min. Stratul organic se spală cu 3 x 70 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da produsul brut. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu acetonă-metanol 9:1, dă compusul (+)-3-amino-2,4-dioxo-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,51 g. /alfa/p; IR: 3375 (NH2), 1715-1661 (C=C), 1591 cm'1; 1H-RMN: 7,5-7,1 (m); 6,95 (dd); 4,6-4,5 (m); 4,24 (s); 3,803,65 (m); 1,8 (m); 1,621,40 (m); 0,92 (d); 0,89 (d).
Intermediar 71. 3-amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-1-(3-metilbuÎ-1-il]-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină-( 1 R)-(-)-1O-camforsulfonat.
O soluție fierbinte de 1,685 g de acid (1R)-(-)-1O-camforsulfonicîn 15 ml acetat de etil se adaugă în picături în 30 min la o soluție de 3,0 g intermediar (3), în 7 ml acetat de etil încălzit în prealabil la 90 °C, sub atmosferă de azot. Soluția rezultată se încălzește la 90 °C timp de 10 min, apoi se concentrează în vid. Reziduul triturat cu EE-petroleum a dat un amestec (+)(-) 50/50 de sare diastereomerică, 4,65. Recristalizarea din 2-propanol a dat compusul 3-amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-(3metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină-(1R)-(-)-10-camforsulfonat, 0,9 g, cu punct de topire 216-217 °C, /alfa/D=+67,8.
Intermediar 72. 3-(+)-amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-HJ-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
La 0,85 g intermediar (70) se dizolvă în 50 ml soluție de amoniac 5 % și se extrage cu 2 x 40 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 60 ml saramură, se usucă și se concentrizeazăîn vid pentru a da compusul 3-(+)-amino-2,4<lioxo5-(2-fluorfenil)-1-(3-metilbut-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,5 g, cu punct de topire 125-126 °C. T. 1.c. DCM-metanol (30:1), Rf=0,38, /alfa/D = +115,2.
Intermediar 73. 2-[adamant-2-il)-amino-difenilamină.
1,873 g borohidrură de sodiu se adaugă în porțiuni la un amestec de 0,61 d de 2-aminodifenilamină-1, 1,36 d acetat de sodiu trihidrat și 0,5 g de 2-adamantanonă în 2,1 ml acid acetic, 8 ml apă și 6,5 ml etanol răcit la O °C. Amestecul de reacție
RO 114128 Bl
1760 se agită la 23 °C timp de 1 h, apoi se diluează cu 1OO ml acetat de etil. Stratul organic se spală cu 30 ml apă, 2 x 25 ml soluție de hidroxid de sodiu 10 %, 30 ml apă și 20 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un reziduu care se preia în DOM și solidul nereacționat de 2-adamantanonă este îndepărtat prin filtrare. Filtratul se concentrează în vid și se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, pentru a da compusul 2-(adamant-2-il]-amino-difenilamină ca un solid galben, 0,185
g. T.1.c. CH-EA (90:10), Rf=0,73.
Intermediar 74. 1-(adamant-2-il}-2,4-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-
7,5-benzodiazepină.
La 0,96 g intermediar (73) și 0,89 g de diclorură de 2-fenilhidrazonomalonil se absorb fiecare în 10 ml THF și se picură într-un balon conținând 50 ml THF menținut la O °C sub atmosferă de azot. După adăugarea completă soluția se lasă să se încălzească la temperatura camerei și apoi se încălzește la 50 °C timp de 3 h. Amestecul de reacție se concentrează în vid pentru a da un ulei; care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 90:10, pentru a da compusul
1- (adamant-2-il)-2,4-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un soild galben, 0,758 g. T.1.C. CH-EA (80:20), Rf=0,60.
Intermediar 75. 1-[adamant-2-il)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-
7.5- benzodiazepină.
La 0,745 g de suspensie de intermediar (74) în 10 ml acid acetic glacial se adaugă la 0,956 g amestec de zinc pulbere în 5 ml acidacetic glacial la O °C. Amestecul se agită la 23 °C timp de 3 h, apoi se diluează cu 100 ml apă și se decantează de zinc. Se adaugă carbonatde sodiu soild până la pH = 9 și amestecul se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se usucă și se concentrează în vid. Rexiduul se triturează cu acetat de etil pentru a da compusul 1-{adamant-2-il)-3-amino-2,4-dioxo-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb, 0,51 g, cu punct de topire 231-233 °C (dese.). T.1.C., Rf=0,61.
I ntermediar 7 6. 1-(adamant-2-il]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină.
ml soluție 1,93 M de fosgen în toluen se adaugă la 0,285 g soluție de intermediar (75) în 10 ml diclormetan; soluția rezultată se agită la 23 °C timp de 4 h, apoi se concentrează în vid la 50 °C timp de 2,5 h pentru a da compusul 1-(adamant-2il)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă albă, 0,29 g. IR: 2220 (N=C), 1697 și 1679 (C=0) cm·1. Ή-RMN: 7,507,15 (m); 7,05-6,95 (m); 4,7 (s); 4,55 (m); 3,05 (m); 2,33 (m); 1,95-1,10 (m).
Intermediar 77. 2-[2-ciclopentil-etil)-amino-2'-fluor-difenilamină
17,86 g borohidrură de sodiu se adaugă în porțiuni la un amestec de 6,47 g de 2-amino-2'-fluor-difenilamină, 4,24 g acetat de sodiu trihidrat și 3,58 g ciclopentilacetaldehidă 19,6 ml acid acetic, 76 ml apă și 60 ml etanol răcit la O °C. Amestecul de reacție se agită la 23 °c timp de 1 hși 30 min, apoi se diluează cu 200 ml acetat de etil. Stratul organic se spală cu 70 ml apă, 70 ml soluție de hidroxid de sodiu 10 % și50 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 9:1, pentru a da compusul
2- (2-ciclopentil-etil)-amino-2'-fluor-difenilamină ca un ulei galben, 3,35 g. T. 1.c. CH-EA (9:1), Rf=O,78.
Intermediar 78. 1-(2-ciclopentil-etil]-2,4-dioxo-5-[2-fluorfenil)-3-fenilhidrazono-
2.3.4.5- tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
La 3,30 g de intermediar (77) și 3,25 g de diclorură de 2-fenil-hidrazonomalonil
1765
1770
1775
1780
1785
1790
1795
1800
RO 114128 Bl se preiau fiecare în 25 ml THF și se picură într-un balon conținând 150 ml THF menținut la O °C sub atmosferă de azot. După completa adăugare, soluția se lasă să se încălzească la 23 °C apoi amestecul de reacție se încălzește la 55 °C timp de 3 h și se concentrează în vid. Reziduul se absoarbe în 40 ml ciclohexan /EA 7/3; precipitatul se filtrează și se spală cu ciclohexan pentru a da compusul 1-(2-ciclopentil-etil)-2,4-dioxo-5-{2-fluorfenil)-3fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben, 3,75 g. T.1.c. CH-EA (1:), Rf=0,71.
Intermediar 79. 3-amino-1-[2-ciclopentil-etil]-2,4-dioxo-5-[2-fluor)fenil-2,3,4,5tetra hidro- 7/-/-7,5-benzodiazepină.
La 4,70 g de suspensie de zinc pulbere, răcit la O °C, se adaugă 3,70 g de intermediar (78) în 50 ml acid acetic glacial. Amestecul se agită la 23 °C timp de 5 h, apoi se diluează cu 250 ml apă și se decantează de zinc. Se adaugă carbonat de sodiu solid până la pH 9, apoi se adaugă 300 ml EA și extractele organice se usucă și se concentrează în vid pentru a da reziduul care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 1:1, apoi cu DCM/metanol 9:1 pentru a da compusul 3-amino-1-(2ciclopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluor)fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, 2,55 g, ca o spumă albă. T. 1.c. DCM-metanol (90:10), Rf=0,63.
Intermediar 80. 7 -(2-cic!openti!-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-3-izocianat-2,3,4,5tetrahidro- 7 H-1,5-benzodiazepină.
ml soluție 1,93 M de fosgen în toluen se adaugă la 0,734 g soluție de intermediar (79) în 60 ml diclormetan uscat; soluția rezultată se agită la 23 °C timp de 5 h, apoi se concentrează în vid la 50 °C timp de 3 h pentru a da compusul 1-(2ciclopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil]-3-izocianat-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb. T.1.c. DCM-metanol (90:10), Rf=0,63.
Intermediar 81. 2-(biciclo/2,3-1/-5-heptenă-2-ilmetil)-amino-difenilamină.
La 3,06 g soluție de 2-eminodifenilamină 100 ml toluen se adaugă 2 ml 5norbornenă-2-carboxaldehidă și amestecul se refluzează sub atmosferă de azot în prezența sitelor moleculare 4 A, timp de 6 h. Soluția se decantează de site și solventul se evaporă. Reziduul se dizolvă în 100 ml metanol și se adaugă în porțiuni 5,7 g borohidrură de sodiu. Amestecul se agită la 23 °C timp de 12 h, se diluează cu 100 ml acetat de etil, se spală cu 2 x 100 ml soluție de carbonat de potasiu 10 % și 100 ml saramură, apoi se usucă și se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 95:5, pentru a da compusul 2-(biciclo/2,3-1/-5-heptenă-2-ilmetil)-aminodifenilamină, 0,92 g, ca o sticlă galbenă. T. 1.c. CH-EA (95:5), Rf=0,56.
Intermediar 82. 1-(biciclo/2.2.1/-5-heptenă-2-ilmetil}-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,85 g de intermediar (81) și 0,87 g diclorură de 2-fenil-hidrazonomalonil se preiau fiecare în 40 ml THF uscat și se varsă într-un balon conținând 10 ml THF. Amestecul se refluxează sub azot timp de 2 h, apoi se diluează cu 50 ml acetat de etil și se spală cu 50 ml soluție carbonat de sodiu 5 % și 50 ml saramură. Stratul organic se usucă, se concentrează în vid și se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 9:1, pentru a da compusul 1-(biciclo/2.2.1/-5-heptenă-2-ilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-3fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, 1,27 g, ca o spumă galbenă cu punct de topire 149-151 °C. T.1.C. CH-EA (8:2), Rf=0,34.
Intermediar 83. 3-amino-1-(biciclo/2.2.1/-5-heptenă-2-ilmetil}-2,4-dioxo-5-fenil-
2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
1,5 g zinc pulbere se adaugă la 0,49 g soluție de intermediar (82) în 20 ml acid acetic glacial. Amestecul se agită la 23 °C timp de 12 h, apoi se filtrează printr-un
RO 114128 Bl
1855 strat de celită. Filtratul se concentrează în vid; reziduul se preia în 70 ml acetat de etil și se spală cu 2 x 50 ml soluție de hidroxid de sodiu 10 % și 2 x 50 ml saramură, apoi se usucă și se concentrează în vid. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu EA-MeOH 9:1, duce la obținerea compusului 3-amino-1-(biciclo/2.2.1/-5-heptenă-2ilmetil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină, 0,26 g, ca o spumă galben-deschis. T.1.c. EA-MeOH (9:1). Rf=0,37.
Intermediar84.3-amino-1-(biciclo/2.2.1/-2-heptilmetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,506 g de intermediar (82) suspendat în 20 ml etanol se hidrogenează la 1 atmosferă în prezența a 0,271 g de Pd/C 5 % și a 1,6 ml acid clorhidric concentrat, timp de 7 h. Apoi, amestecul se filtrează printr-un strat de celită și solvenții se evaph. Reziduul se preia în 100 ml acetat de etil și se spală cu 2 x 100 ml soluție de hidroxid de sodiu 5 % și 100 ml saramură; stratul organic se usucă, se concentrează vid și se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu EA-MeOH 9:1, pentru a da compusul
3-amino-1-(biciclo/2.2.1/-2-heptilmetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepină, 0,31 g, ca o spumă albă. T. 1.c. EA-MeOH (9; 1), Rf=O,55.
Intermediar 85, 2-/biciclo/2.2.1 /-2-heptil/amino-difenilamină.
Un amestec de 5,0 g de 2-aminodifenilamină, 3,o g de 2-norbomanonă și site moleculare în 200 ml toluen uscat se încălzește până la 120 °C timp de 6 h. Amestecul se lasă să se răcească la temperatura camerei; se filtrează și soluția se concentrează în vid. Reziduul se dizolvă 200 ml etanol apoi se adaugă în porțiuni 3,0 g de borohidrură de sodiu. Amestecul rezultat se agită la 23 °C timp de 30 min, se diluează cu 150 ml apă și se extrage cu 300 ml acetat de etil. Stratul organic se spală cu 2 x 200 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid până la un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 9:1, pentru a da compusul 2-/biciclo/2.2.1/-2heptil/amino-difenilamină ca un ulei galben, 3,5 g, T. 1.c. CH-EA (9:1). Rf=0,74.
Intermediar 86. 1-/bicic!o/2.2.1/-2-heptil/-2,4-dioxo-5-fenil-3-feniihidrazono-
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
3,77 g de intermediar (85) și 3,98 g diclorură de 2-fenil-hidrazonomalonil se preiau fiecare în 70 ml THF și se picură într-un balon conținând 60 ml THF sub atmosferă de azot. După complecta adăugare, soluția se încălzește la 50 °C timp de 1 h. Soluția se concentrează în vid până un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu 8:2, pentru a da compusul 1-/biciclo/2.2.1/-2-heptil/-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben, 6,0 g, cu punct de topire 110-111 °C. T.1.C. CH-EA (7:3), Rf=O,72 și 0,66.
Intermediar 87.3-amino-1 -/biciclo/2.2.1 /-2-heptil/-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
3,26 g de zinc pulbere se adaugă la 3,0 g soluție de intermediar (86) în 30 ml acid acetic. Amestecul se agită la 23 °C timp de 4 h, apoi se decantează de zinc. Soluția se alcalinizează până la pH 9 folosind soluție de hidroxid de sodiu 10 % și se extrage cu 2 x 100 ml de acetat de etil. Extractele organice reunite se apală cu 150 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid până la un reziduu care se triturează cu dietil eter pentru a da compusul 3-amino-1-/biciclo/2.2.1 /-2-heptil/-2,4-dioxo-5-fenil-
2.3.4.5- tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid alb, 1,34 g cu punct de topire 172-173 °C. T.1.C. EA-MeOH (95:5), Rf=0,3.
Intermediar 88. 2-[2-adamantilmetil)amino-difenilamină.
6,45 g soluție de acetat de sodiu trihidrat și 5 ml acid acetic în apă se adaugă la un amestec de 2,6 g de 2-adamantancarboxaldehidă și 2,84 g de 2-aminodifenilamină-1
1860
1865
1870
1875
1880
1885
1890
1895
RO 114128 Bl în 130 ml etanol. Apoi se adaugă în porțiuni 5,97 b de borohidrură de sodiu. Amestecul rezultat se agită la 23 °C timp de 6 h, apoi se distilează cu 80 ml apă și se extrage cu 2 x 150 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 150 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid la un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă pentru a da compusul 2-[2-adamantilmetil)amino-difenilamină ca un ulei galben, 2,15 g. T.1.c. CH-EA (8:2), Rf=0,86.
I ntermediar 89. 1-[2-adamantilmetil}-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro- 1 H-1,5-benzodiazepină.
1,78 g soluție de diclorură de 2-fenilhidrazonomalonil în 50 ml THF se adaugă la 2,0 g soluție de intermediar (88) în 50 ml THF sub atmosferă de azot. Soluția rezultată se încălzește la 50 °C timp de 1 oră, apoi se concentrează în vid până la un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 9:1, pentru a da compusul 1 -(2-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină ca un solid galben, 1,95 g, cu punct de topire 135-136 °C, dese. T. 1 .c. CH-EA (8:2), Rf=0,48.
lntermediar90 1-(2-adamantilmetil}3-amino-2,4-dioxch5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1H-1,5-benzodiazepină.
1,84 g zinc pulbere se adaugă la 1,9 g soluție de intermediar (89) în 20 ml acid acetic glacial. Amestecul se agită la 23 °C timp de 2 h, apoi se decantează de zinc. Soluția se alcalinizează până la pH = 9, folosind o soluție de hidroxid de sodiu 10 % și se extrage cu 2 x 80 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 100 ml saramură și se concentrează în vid până la un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu gradient de la CH-EA 1:1 la EA, pentru a da compusul
-(2-adamantilmetil)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3, 4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca un solid galben, 0,95 g, cu punct de topire 209-210 °C. T.1 .c. EA-MeCH (20:1), Rf=0,38.
Intermediar 91. 5-fluor-N-(4-fluorfenil]-2-nitro anilină.
Un amestec de 5,5 ml de 2,4-difluornitrobenzen și 14,2 ml de 4-fluor anilină și 5,3 g carbonat de sodiu se încălzește la 180 °C timp de 3 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, apoi se diluează cu 0CM, se spală cu 50 ml apă, x 50 ml saramură, se usucă și se evaphsub vid pentru a da 22,6 g produs brut care se purifică prin cromatografie rapidă cu CH-EA 4/1, pentru a da compusul 5-fluor-N-(4fluorfenil)-2-nitro anilină ca un solid portocaliu, 12,35 g, cu punct de topire 115-116 °C. T.1.C. CH-EA (10:1), Rf=0,52.
Intermediar 92. 5-fluor-N'-(4-fluorfenil)-1,2-benzendiamină.
O soluție de 8,292 g carbonat de potasiu și 6,964 g hidrosulfit de sodiu în 200 ml apă se adaugă la 2,502 g suspensie de intermediar (91) în 350 ml etanol 95 %. Amestecul se agită la 23 °C timp de 1 h, amestecul de reacție se acidulează până la pH = 3,5, cu acid clorhidric concentrat și se concentrează în vid până la îmbunătățirea volumului. Se adaugă o soluție de hidroxid de sodiu 10 % până la pH = 10 și soluția se extrage cu 200 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 200 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da 2,93 g produs brut care se purifică prin cromatografie rapidă folosind CH-EA 3/4 ca eluent pentru a da compusul 5-fluor-N'-(4-fluorfenil)-1,2-benzendiamină ca un ulei maro, 1,64 g, cu punct de topire 83-84 °C. T.1.c. CH-EA (2:1), Rf = 0,35.
Intermediar 93. N'-[adamantil-1-metil]-4-fluor-N-(4-fluorfenil}-1,2-benzendiamină.
1,223 g soluție de 1-adamantancarboxaldehidă și 1,64 g intermediar (92) în ml etanol se adaugă o soluție tampon preparată din 3,04 g acetat de sodiu trihidrat
RO 114128 Bl
1950 și 0,04 ml acid acetic glacial în 25 ml apă și amestecul se agită la 23 °C. Se adaugă o cantitate suplimentară de 15 ml etanol pentru a obține soluție clară și se adaugă în porțiuni 2,8 g borohidrură de sodiu.Amestecul se agită la 23 °C timp de 20 h și apoi se diluează cu 30 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 30 ml carbonat de potasiu și 30 ml saramură, se usucă și se concentrează vid pentru a da 3,102 g de ulei roșu care se purifică prin cromatografie rapidă, elucu CH-EA 15:1, pentru a da compusul N'-(adamantil-1-metil)-4-fluor-N-(4-fluorfenil)-1,2-benzendiamină ca un ulei portocaliu, 0,854 g. T.1.c. CH-EA (9:1), Rf=0,59.
Intermediar 94. 1-(adamantan-1-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenil)-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,85 g intermediar (93) și 0,565 g diclorură de 2-fenil-hidrazonomalonil se preiau fiecare în 30 ml THF și se picură într-un balon conținând 30 ml THF menținut sub atmosferă de azot. După completa adăugare, soluția se încălzește la 70 °C timp de 3 h. Soluția se diluează cu 100 ml EA, se spală cu 100 ml soluție de bicarbonat de sodiu 5 % și 100 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid până la o spumă roșie, 1,268 g, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 3:1, pentru a da compusul 1-(adamantan-1-metil]-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenil]-3-fenil-hidrazono-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepină ca o spumă galbenă, 0,562 g. T. 1 .c. CH-EA (3:1), Rf=0,46.
Intermediar95 1-{adamantan- 1-metil}-3-amino-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenil}-
2.3.4.5- tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepină.
0,673 g zinc pulbere se adaugă la 0,557 g soluție de intermediar (94) în 20 ml acid acetic glacial. Amestecul se agită la 23 °C timp de 6 h, se filtrează și se evaporă până la sec; reziduul se dizolvă în 80 ml apă, soluția se alcalinizează cu hidroxid de sodiu solid până la pH=9, se extrage cu 100 ml EA. Extractele organice reunite se spală cu 2 x 30 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da o,547 g spumă galbenă care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu EA-metanol 9:1, pentru a da compusul 1-(adamantan-1-metil)-3-amino-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenil]-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină, 0,322 g, ca u8n solid alb cu punct de topire 232-233 °C. T.1.C. Ea-metanol (9;1), Rf=0,56.
Intermediar 96. 1-(adamantan-1 -metil)-3-amino-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină, (IR]-(-)-10-camforsulfonat.
13,2 g soluție de (IR)-(-)-10-camforsulfonat In 1035 ml acetonitril se adaugă în picături la 33 g soluție de intermediar (41) în 1089 ml acetonitril și amestecul agitat se lasă peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul se filtrează se spală cu 80 ml acetonitril, 50 ml acetat de etil și 50 ml eter de petrol pentru a da după uscare în vid compusul 1-(adamantan-1-metil]-3-amino-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină, (IR)-(-)-10-camforsulfonat, 16,17 g, ca un solid alb cu punct de topire 270-272 °C.
Intermediar 97. (+)-N-1 -(adamantan- 1-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
6,05 g suspensie de intermediar (96) în 395 ml acetat de etil se amestecă cu 395 ml soluție apoasă de amoniac 5 % timp de 5 min, apoi stratul organic se separă. Stratul apos se spală cu 395 ml acetat de etil și apoi se separă faza de acetat de etil. Extractele organice reunite se usucă și solventul se evaphpentru a da compusul (+TN-1(adamantan-1 -metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină,
4,1 g, ca o spumă albă. T. 1.c. EA-metanol (95;5), Rf=0,33 / alfa/D = +31.
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
RO 114128 Bl
I ntermediar 98. 4-fluor-N'-fenil(3-metilbut-1-il)-N-fenil-1,2-benzendiamină.
□,38 ml brom 3-metilbut se adaugă la 0,645 g soluție de 5-fluor-N'-fenil-1,2benzendiamină și 0,475 g iodură de sodiu în 25 ml dimetilformamidă sub atmosferă de azot. Soluția se agită la 120 °C timp de 10 h, apoi se răcește la temperatura camerei; se diluează cu 30 ml apă și se extrage cu 2 x 25 ml etil eter. Extractele organice reunite se spală cu 30 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei roșu care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 9:1, pentru a da compusul 4-fluor-N'-fenil(3-metilbut-1-il)-N-fenil-1,2-benzendiamină ca un ulei maro, 0,467 g. T.1.c. CH-EA (2:1), Rf=0,78.
Intermediar 99. 2,4-dioxo-7-fluor-1-(3-metilbut- 1-il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,454 g de intermediar (98) și 0,49 g diclorură de fenilhidrazono-malonil se preiau fiecare în 15 ml THF și se picură într-un balon conținând 15 ml THF menținut sub atmosferă de azot. După completa adăugare, soluția se încălzește la 70 °C timp de 1 h. Soluția se diluează cu 20 ml EA, se spală cu 20 ml soluție de bicarbonat de sodiu 5 % și 20 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid până la un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-EA 8:2, pentru a da compusul 2,4dioxo-7-fluor-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepină ca o spumă galbenă, 0,565 g. T.1.c. CH-EA (4:1), Rf=0,33.
Intermediar 100. 3-amino-2,4-dioxo-7-fluor-1 -(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină.
0,822 g de zinc pulbere se adaugă la 0,559 g soluție de intermediar (99) în 20 ml acid acetic glacial. Amestecul se agită la 23 °C timp de 2 h, apoi se diluează cu soluție de hidroxid de sodiu 10 % până la pH=9 și amestecul se extrage cu 2 x 30 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu 30 ml saramură, se usucă și se concentrează în vid pentru a da un ulei maro, 0,529 g, care se purifică prin cromatografie rapidă, eluând cu CH-Metanol 19:1, pentru a da compusul 3-amino-2,4dioxo-7-fluor-1-(3-metilbut-1-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-benzodiazepină ca o spumă galbenă, 0,323 g, cu punct de topire 125-12°C. T.1.c. Ea-metanol (19;1), Rf=0,45.
Compușii conform invenției sunt antagoniști puternici și specifici ai gastrinului și/sau CCK.
Compușii conform invenției au arătat a fi antagoniști de CCK, în special la receptorii CCK-B demonstrat prin abilitatea compușilor de a inhiba acțiunile contractile a CCK-4 în prezența antagoniștilor CCK-A la plexusul mienteric al mușchiului longitudinal a utimei porțiuni de intestin subțire izolat de la cobai.
Compușii, conform invenției, au arătat a fi antagoniști de gastrin demonstrat prin abilitatea lor de a inhiba secreția acidă stimulată de pentagastrin din mucoasa gastrică izolată de la șobolani utilizând procedura descrisă de J.J Reeves și R. Stablesîn Br.
J. Pharmac. 1985-86, 677-684.
Compușii, conform invenției, s-au găsit a avea o activitate semnificativ mai slabă la receptorii CCK-A comparativ cu activitatea lor față de receptorii de gastrin și/sau CCK-B, demonstrată prin abilitatea lor de a inhiba activitatea contractilă a CCK-8 în plexul mienteric al mușchiului longitudinal al ultimei porțiuni de intenstin subțire izolat de la cobai.
Prepararea și utilizarea plexusului mienteric al mușchiului longitudinal al ultimei porțiuni a intestinului subțire izolat de la cobai, a fost descris de K.H. Buchheit și col.
în Nauyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol, (19850, 329, p.26-41 și deV.L. Lucaites
RO 114128 Bl și col. (1991) în J.Pharmacol. Exp. Ther., 256,695-703.
Cea mai mare afinitate a compușilor conform invenției pentru receptorul CCK-B după receptorul CCK-A a fost stabilită utilizând tastele de legare areceptorului CCK descris de G.Dal Formos și col., J.Pharmacol. Exp. &.Ther. 261, 1056-1063, 1992.
Compușii conform invenției sunt utilizați de asemenea în tulburările mamiferelor, în special ale oamenilor, acolo unde efectele gastrinului sau CCK este în sprijinul terapeuticii. Astfel de compuși ai invenției sunt utilizați, în tratamentul tulburărilor sistemului nervos central în care sunt inplicați CCK și/sau gastrinul. De exemplu, tulburările de anxietate, incluzând tulburările de panică, agorafobia, fobia socială, fobia simplă, tulburările obsesive de constrângere, tulburările de stres post traumatic și în general tulburările de anxietate, dischinezie tardivă, depresie, tulburări Parchinson sau psihoze. Compușii conform invenției sunt utilizați de asemenea în tratamentul tulburărilor gastrointestinale în special acelora în care este un avantaj micșorarea acidității gastrice. Astfel de tulburări includ ulcerația peptică, esofagite de reflux și sindromul Zollingen Ellison. Ei pot fi utilizați de asemenea în tratamentul tulburărilor gastrointestinale precum sindromul de intestin iritabil, secreția pancreatică în exces, pancreatite acute, tulburări de motilitate, hiperplazia de celulă G antral, hiperplazia mucoasei fundice sau neoplasme gastro-intestinale. Ei pot fi de asemenea utilizați în tratamentul dependen de droguri sau de abuz de substan și respingere de substanțe, sindrom Gilles de la Tourette sau disfuncții ale sistemului regulator de apetit, cât și în tratamentul anumitor tumori, ale esofagului inferior, stomacul, intestinelor și colonului. Compușii prezentei invenții sunt utilizați de asemenea pentru analgezia indusă direct sau analgezia medicală de intensificarea marcoticului sau analgezia ne-medicală de narcotic, precum și anestezia sau pierderea senzației de durere.
Compușii conform invenției au fost găsiți că prezintă activitate auxiolitică în teste farmacologice convenționale. De exemplu la șoareci în testul cu cutia alb-negru și în modelul de interacțiune socială la șobolani.
Prezenta invenție se referă la un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un solvent al acestuia pentru utilizare în terapie, în special în medicina umană.
Conform cu un alt aspect, invenția se referă la utilizarea unui compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un solvat al acestuia pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul afecțiunilor în care modificarea efectelor gastrinului și/sau CCK este în sprijinul rerapiei.
Conform cu un aspect suplimentar al invenției se prevede o metodă pentru tratamentul unui mamifer, care include omul, în special în tratamentul afecțiunilor în care modificarea efectelor gastrinului și/sau CCK este în sprijinul terapeutic care metodă cuprinde administrarea unei cantități eficiente dintr-un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un solvat al acestuia, pacientului.
Este de apreciat de către specialiștii în domeniu la care ne referim aici că tratamentul se extinde la profilaxie și în aceeași măsură la tratamentul în stabilirea tulburărilor și simptomelor.
Se subînțelege de către specialiștii în domeniu că, cantitățile dintr-un compus cu formula (I) necesare în tratamentul vor varia cu natura condițiilor care sunt tratate și vârsta și starea pacientului și că acestea vor fi în final stabilite de medicul curant sau veterinar. In general dozele folosite pentru tratamentul adultului uman vor fi în intervalul de la 0,01-2000 mg/zi, de exemplu de la 0,01-500 mg/zi.
Doza dorită va fi în mod convenabil prezentată într-o singură doză sau ca doze divizate și administrate la intervale apropiate, de exemplu la 2, 3, 4 și mai multe sub doze pe zi.
2045
2050
2055
2060
2065
2070
2075
2080
2085
2090
RO 114128 Bl întrucât compușii invenției antagonizează funcția CCK la animale, ei pot fi de asemenea utilizați ca aditivi în hrană pentru a crește caloriile în hrana animalelor, întru-un dozaj zilnic în jir de 1 mg/kg la 10 mg/kg. Dacă este posibil ca pentru utilizare în terapie, un compus al invenției să fie administrat ca o substanță brută, este de preferat ca ingredient activ să se prezinte sub forma unei formulări farmaceutice.
Prezenta invenție se referă la formulări farmaceutice care cuprind un compus cu formula (I) sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic și opțional și/sau cu alt ingredient profilactic.
Purtătorii trebuie să fie acceptabili în sensul că sunt compatibili cu ceilalți ingredienți ai formulării și nu sunt dăunători acestora.
Compozițiile, conform invenției, includ pe acelea sub o formă în special condiționată pentru administrarea orală, bucală, parenterală, implant sau rectală. Este preferată administrarea orală.
Tabletele și capsulele pentru administrare orală pot conține excipienți convenționali precum agenți de legare, de exemplu sirop, acacia, gelatină, sorbitol, tregacant, hidroxipropil celuloza, mucilagiu de amidon, fosfat de calciu sau sorbitol; lubrifianți, de exemplu uleiuri vegetale hidrogenate, stearat de magneziu, acid stearic, talc, polietilenglicol sau silice, dezintegranți, precum amidon de cartof sau amidon glicolat de sodiu sau agent de umectare precum laurii sulfat de sodiu. Tabletele pot fi acoperite conform cu metodele cunoscute în domeniu. Preparatele lichide orale pot fi de exemplu sub formă de suspensii apoase sau uleioase, soluții, emulsii, siropuri sau licori sau pot fi prezentate ca produse solide destinate condiționării cu apa sau alți purtători adecvați, înainte de utilizare.
Astfel de formulări lichide conțin aditivi convenționali precum agenți de suspendare, de exemplu sirop de sorbitol, metil celuloză, sirop de glucoză, sau zahăr, gelatină, hidroxietilceluloză, carboximetilceluloză, stearat de aluminiu, gel, grăsimi comestibile hidrogenate, agenți de emulsionare, de exemplu lecitină, mono-oleat de sorbitan sau acacia, purtători neapoși, care pot include grăsimi comestibile, ca de exemplu, ulei de migdală, ulei fracționat de nucă de cocos, esteri uleioși, propilenglicol sau alcool etilic; și protectori precum sunt p-hidroxibenzoat de metil sau propil sau acid sorbic. Compozițiile pot fi de asemenea formulate ca supozitoare, de exemplu care conțin substanțele convenționale de bază pentru supozitoare ca untul de cacao și alte gliceride.
Pentru administrare bucală compozițiile pot lua forma de tablete sau pastile formulate în manieră convențională.
Compoziția conform invenției poate fi formulată pentru administrare parenterală prin injectare sau infuzie continuă. Formulările pentru injectare pot fi prezentate sub formă de doză unitară în seringi preumplute, fiole și flacoane sau în recipienți multi-doză cu un protector adăugat.
Compozițiile pot lua forme ca suspensii, soluții sau emulsii în purtători uleioși sau apoși și pot conține agenți de formulare precum agenți de suspendare, stabilizare și/sau de dispersie.
In mod alternativ ingredientul activ poate fi sub formă de pulbere care poate fi obținută prin uscare prin congelare, pentru a alcătui cu purtători adecvați ca apă sterilă, sau apă fără sulf, formulări, înainte de utilizare. Compozițiile conform invenției pot fi formulate ca un preparat de depozit, pentru alimentare. Astfel de formulări cu acțiune prelungită pot fi administrate prin implantare, de exemplu subcutanat sau intramuscular, sau prin injectare inntramusculară. Astfel, de exemplu, compușii conform invenției pot fi formulați cu materiale polimerice sau hidrofobe potrivite, de exemplu
RO 114128 Bl ca o emulsie sau un ulei acceptabil, sau cu rășini schimbătoare de ioni sau ca derivați 2140 puțini solubili, de exemplu ca săruri greu solubile.
Compozițiile conform invenției pot conține între 0,1-99 % ingredient activ, convenabil de la 30-95 % pentru tablete și capsule și 3-50 % pentru preparate lichide.
Se dau în continuare exemple farmaceutice.
Exemplul 49. Compoziții farmaceutice conținând capsule sau tablete se realizează 2145 astfel:
- Ingredient activ
- Polietilenglicol
- Lactoză ....
- Amidon.....
mg/dozaj . ... 0,1 . . . 15,0 . . . 52,4 . . . 30,0 2150
- Stearat de magneziu0,5
- Silicon dioxid 1,0
- Laurii sulfat de sodiu1,0
Ingredientul activ se dispersează într-un solvent adecvat, exemplu etanol, împreună cu polietilenglicol. Solventul se îndepărtează. Pulberea astei obținută este amestecată 2155 cu alți ingredienți.
Amestecul poate fi utilizat pentru a umple capsule de gelatină sau poate fi comprimat utilizând matrițe adecvate. Tabletele pot fi acoperite utilizând tehnici convenționale și acoperiri.
Exemplul 50. Alte compoziții farmaceutice conținând capsule sau tablete se realizează 2160 astfel: mg/dozaj
- Ingredient activ 0,1
- Povidonă15,4
- Lactoză
74,0
- Ulei vegetal hidrogenat................................3,02165
- Silicon dioxid 1,0
- Laurii sulfat de sodiu1,5
- Crespovidonă5,0
Ingredientul activ este dispersat în solvent adecvat, exemplu etanol, împreună cu povidonă. Soluția se pulverizează pe lactoză și solventul se îndepărtează. Pulberea 2170 obținută se amestecă cu alți excipienți. Amestecul se utilizează pentru a umple capsule de gelatină sau se comprimă utilizând matrițe adecvate. Tabletele pot fi acoperite utilizând tehnici convenționale și acoperiri.
Exemplul 51. Compoziții farmaceutice conținând lichide orale se pot obțne prin amestecarea următoarelor componente: 2115
- Ingredient activ ..................... 70-100 micrograme/doză
- Etanol ........................................ 5-15 %
- Saharinat de sodiu
0,1- 1 %
- propilen glicol .............................. până la 100 %
Exemplul 52. Compoziție farmaceutică sub formă de formulări pentru injectare 2180 se pot obține astfel:
- Ingredient activ
- Fosfat de sodiu
- NaOH......
- Glierol .....
.....................0,1-100 micrograme/doză .............................. 1,50 mg/ml ......................... g.s. pH (interval 3-9) ............................. 10-500 mg/ml
2185
- Apă prntru injectare la 0,5 - 10 ml
RO 114128 Bl
A se ambala în fiole de sticlă cu dop de cauciuc, flacoane, seringi, și cu un sigiliu de plastic/metal numai flacoane. Un gaz atmosferic inert, de exemplu azot, poate fi introdus în spațiul gol al containerului.
Activitate antagonistă CCK. Activitățile antagoniste față de CCK-A și CCK-B a compușilor conform invenției au fost determinate utilizând preparate din plexusul mienteric al mușchiului longitudinal al ultimei porțiuni a intestinului subțire izolat de la cobai. Compușii au fost testați utilizând procedura lui G. Dai. Forme și col. din J. Pharmacol. Exp. & Ther. 261 -1056 -1065, 1992 și s-a determinat valoarea pH pentru fiecare compus
Rezultatele obținute cu compușii reprezentativi ai invenției au fost următoare: pKb
| Compus din ex. nr. | CCK-A | CCK-B |
| 4 | 5,5 | 10,1 |
| 14 | 6,8 | 8,5 |
| 25 | 6,0 | 9,1 |
| 26 | 5,5 | 8,7 |
| 45 | 5,9 | 8,9 |
Legarea receptorului CCK. Afinitatea de legare a compușilor invenției pentru receptorului CCK-A, testul Pancreas și pentru receptorul CCK-B, testul de Cortex de cobai s-a determinat utilizând procedura G. Dai. Forno și col. din J. Pharmacol. Exp. &Ther. 261, 1O56-1OB3. Valorile pH au fost determinate pentru compușii reprezentativi
| ai invenției după cum urmează: | ||
| pKi Compus din exemplul nr. | CCK-A | CCK-B |
| 4 | 6,9 | 9.6 |
| 7 A | 6,33 | 8,71 |
| 9 | 6,02 | 8,31 |
| 11 | 5,80 | 8,01 |
| 14 | 6,15 | 8,64 |
| 16 | 6,95 | 9,17 |
| 25 | 6,49 | 8,81 |
| 26 | 6,30 | 8,81 |
| 27 | 6,83 | 9,54 |
| 30 | 7,00 | 9,14 |
| 31 | 6,76 | 8,82 |
| 39 | 6,52 | 8,72 |
| 41 | 6,09 | 8,53 |
| 45 | 5,95 | 9,02 |
Compușii conform invenției sunt netoxici și terapeutici în dozele utilizate. Astfel, de exemplu, nu au fost observate efecte secundare când compusul din exemplul 45 s-a dat oral la șoareci și șobolani la doze la care compusul prezintă activitate anxiolitică.
Claims (12)
1. Derivați de 1,5-benzodiazepină, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală (I):
RO 114128 Bl
2240 în care Rn reprezintă un radical fenil, adamantil, norbornanil, fenetil, alchil cu 4-6 atomi de carbon, hidroxialchil cu 3-6 atomi de carbon, 2-norbornanilmetil, 5-norbornanilmetil, 2-adamantilmetil, 2-adamantiletil, 2(1-adamantil)etil, 1-adamantilmetil, metoxicarbonilmetil, t-butoxicarbonilmetil sau 2-ciclopentiletil; R2 reprezintă o grupare fenil eventual substituită cu 1 sau 2 atomi de halogen, grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, grupe nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiltio cu 1-4 atomi de carbon sau (CH2)nR4în care R4 este hidroxi; alcoxi cu 1-4 atomi de carbon, C02R5 sau NR6R7; R3 este fenil eventual substituit cu 1 sau 2 atomi de halogen; R5 reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon; R6 și R7 reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu 1-4 atomi de carbon; Ra reprezintă hidrogen sau un atom de halogen; m este O, 1 sau 2; n este □ sau 1; și sărurile acceptabile farmaceutic și solvați ai acestora.
2. Derivați de 1,5-benzodiazepină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), R1 reprezintă 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2-hidroxi-3metilbutil, 2-hidroxi-3,3-dimetilbutil, 2-ciclopentiletil, 5-norbornenilmetil sau 1-adamantilmetil.
3. Derivați de 1,5-benzodiazepină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), R2 reprezintă fenil eventual substituit prin brom, clor, fluor, metil, metoxi, metiltio, ciano, dimetilamino sau (CH^CC^. în care 1¾ este hidrogen sau alchil cu 1-4 atomi de carbon, de preferință R2 reprezintă fenil eventual substituit prin metoxi, ciano, nitro, metiltio, dimetilamino, etoxicarbonil sau carboxil.
4. Derivați de 1,5-benzodiazepină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), R3 reprezintă fenil eventual substituit prin fluor în poziția orto sau para.
5. Derivați de 1,5-benzodiazepină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), R8 reprezintă hidrogen, clor sau fluor.
6. Derivați de 1,5-benzodiazepină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că suntN-fenil-N'-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1-(1-adamantilmetil)-5-fenil-1 H-1,5benzodiazepin-3-il]uree și enantiomeri (+] ai acestora și sărurile acestora.
7. Derivați de 1,5-benzodiazepină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt N-[1-(-adamantilmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5benzodiazepin-3-il]-N'-(3-carboxifenil)uree, N-fenil-N'-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1-(3metilbutil]-5-fenil-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il]uree; N-(3-dimetilaminofenil)-N'-[2,3,4,5tetrahidro-2,4-dioxo-1 -(3-metilbutil)-5-(2-fluorofenil)-1 H-1,5-benzodiazepin-3-il]uree și enantiomeri (+) ai acestora și sărurile acestora.
8. Derivați de 1,5-benzodiazepină, conform revendicărilor 1-6, caracterizați prin aceea că sunt utilizați pentru producerea unui medicament pentru tratamentul condițiilor în care modificarea efectelor gastrinei sau CCK reprezintă un beneficiu terapeutic.
9. Procedeu pentru prepararea derivaților de 1,5-benzodiazepină cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că se tratează un compus cu formula generală (II):
2245
2250
2255
2260
2265
2270
2275
2280
2285
RO 114128 Bl în care R2, Rs și m sunt definiți ca în formula (I), și X reprezintă gruparea -N = C = □ sau NHCORg în care Rg este o grupare fenoxi eventual substituită sau o grupare 1-imidazol sau o amidă cu formula (III):
NH2R2 (III) în care R2 are aceeași semnificație ca în formula (I), eventual în prezența unei baze ca o amină terțiară, reacția având loc într-un solvent potrivit astfel ca ohidrocarbură halogenată, un eter sau o amină, eventual la o temperatură între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului și eventual hidroliză unui compus cu formula (I), în care R2 este o grupare fenil substituită printr-o grupare alcoxicarbonil pentru a da un compus cu formula (I), R2 este o grupare fenil substituită printr-o grupare prin carboxil; și apoi dacă este necesar sau dacă se dhște, conversia unui compus rezultant, fie înainte, fie după separare în izomerii săi stereochimici, în alt compus al inveției.
10. Procedeu pentru prepararea derivaților de 1,5-benzodiazepină cu formul generală (I), caracterizat prin aceea că se tratează o amină cu formula (IV);
2290
2295
2300
2305 în care Rv R2, R8 și m sunt definiți ca în formula (I), cu un izocianat cu formula (V):
O=C=I\!R2 (V] sau o clorură de carbamoil cu formula (IV):
CIC(O)NHR2 (VI)
In care R2 are semnificațiile din formula (I), reacția având loc în prezența unui solvent convenabil, ca hidrocarburile halogenate, eterii, nitrilii sau amestecuri ale acestora la temperaturi între □ și 80 °C și opțional, hidroliză unui compus cu formula (I), în care R2 este o grupare fenil substituită printr-o grupare alcoxicarbonil pentru a obține un compus cu formula (I), în care R2 este o grupare fenil substituită prin carboxil și apoi dacă este necesar sau se dorește, conversia unui compus rezultant, fie înainte, fie după separarea în izomerii săi stereochimici, în alt compus al invenției.
11. Compoziție farmaceutică, în stare solidă sau lichidă, caracterizată prin aceea că aceasta conține între 0,1 și 99 % din compusul cu formula (I) sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, preferabil între 30-95 % pentru tablete și capsule și 3-50 % pentru preparatele lichide, împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabil farmaceutic.
12. Metodă pentru tratamentul condițiilor în care modificarea efectelor gastrinei sau CCK reprezintă un beneficiu terapeutic la mamifere inclusiv om, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula (I) este administrat într-o doză zilnică de 0,01-2000 mg pentru un adult uman pentru tratamentul tulburărilor sistemului nervos central în care sunt implicate gastrina și/sau CCK precum și al tulburărilor gastrointestinale.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929201180A GB9201180D0 (en) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | Chemical compounds |
| PCT/EP1993/000098 WO1993014074A1 (en) | 1992-01-21 | 1993-01-19 | 1,5-benzodiazepine derivatives and their use in medicine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO114128B1 true RO114128B1 (ro) | 1999-01-29 |
Family
ID=10708914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01216A RO114128B1 (ro) | 1992-01-21 | 1993-01-19 | Derivati de 1,5-benzodiazepina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5580895A (ro) |
| JP (1) | JP3253723B2 (ro) |
| KR (1) | KR100263625B1 (ro) |
| CN (1) | CN1049217C (ro) |
| AP (1) | AP369A (ro) |
| AU (2) | AU3450193A (ro) |
| BG (1) | BG61876B1 (ro) |
| CA (1) | CA2087672C (ro) |
| CZ (1) | CZ283950B6 (ro) |
| FI (1) | FI111632B (ro) |
| GB (1) | GB9201180D0 (ro) |
| GE (1) | GEP20001968B (ro) |
| HU (2) | HU221297B1 (ro) |
| IL (1) | IL104447A (ro) |
| IS (1) | IS3970A (ro) |
| MX (1) | MX9300261A (ro) |
| MY (1) | MY131307A (ro) |
| NO (1) | NO305952B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ245715A (ro) |
| OA (1) | OA09964A (ro) |
| PH (1) | PH30894A (ro) |
| PL (1) | PL175340B1 (ro) |
| RO (1) | RO114128B1 (ro) |
| RU (1) | RU2124009C1 (ro) |
| SK (1) | SK280173B6 (ro) |
| TW (1) | TW226013B (ro) |
| UA (1) | UA29416C2 (ro) |
| WO (1) | WO1993014074A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA93375B (ro) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9225492D0 (en) * | 1992-12-05 | 1993-01-27 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
| GB9307833D0 (en) * | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
| NZ265271A (en) * | 1993-04-15 | 1997-06-24 | Glaxo Wellcome Inc | 1-aminocarbonylmethyl-3-aminocarbonylamino-2,4-dioxo-1, 5-benzodiazepin derivatives pharmaceutical compositions thereof |
| GB9308431D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9308421D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB2280182A (en) * | 1993-07-20 | 1995-01-25 | Glaxo Spa | Benzodiazepine derivatives |
| GB9314981D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9314977D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9315018D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| KR970702274A (ko) * | 1994-04-14 | 1997-05-13 | 앨런 헤스케쓰 | 콜레시스토키닌 또는 가스트린을 조절하는 5-헤테로시클릭-1, 5-벤조디아제핀(CCK or Gastrin Modulating 5-Heterocyclic-1,5-Benzodiazepines) |
| US5739129A (en) * | 1994-04-14 | 1998-04-14 | Glaxo Wellcome Inc. | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines |
| PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
| US5780464A (en) * | 1994-10-14 | 1998-07-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity |
| GB9420748D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
| US5750353A (en) * | 1995-12-11 | 1998-05-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for non-peptide agonists to peptide hormone receptors |
| JP4442930B2 (ja) | 1995-12-11 | 2010-03-31 | タフツ メディカル センター インコーポレイテッド | ペプチドホルモンレセプターリガンドに関するアッセイ法およびその使用 |
| CA2274669C (en) * | 1996-12-10 | 2006-11-14 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5-benzodiazepine derivatives |
| RU2321583C2 (ru) * | 2001-01-22 | 2008-04-10 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Применение производных анилина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 |
| US7399866B2 (en) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| EP1686965A2 (de) * | 2003-11-18 | 2006-08-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Feste pharmazeutische zubereitungsform |
| MXPA06014495A (es) | 2004-06-17 | 2007-03-01 | Cytokinetics Inc | Compuestos, composiciones y metodos. |
| US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
| TW200808321A (en) | 2005-12-15 | 2008-02-16 | Cytokinetics Inc | Certain chemical entities, compositions and methods |
| EP1959962A2 (en) | 2005-12-16 | 2008-08-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| US7989455B2 (en) | 2005-12-19 | 2011-08-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| CU20090172A7 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| ES2613808T3 (es) | 2011-07-29 | 2017-05-26 | Oncotherapy Science, Inc. | Péptido derivado de ERAP1 y uso del mismo |
| CN103435562B (zh) * | 2013-08-26 | 2016-02-24 | 华东理工大学 | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 |
| AU2016297024B2 (en) | 2015-07-22 | 2021-03-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors |
| EP3402799B1 (en) | 2016-01-15 | 2022-05-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| AU2018221820B2 (en) | 2017-02-16 | 2023-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives |
| WO2018226801A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors |
| WO2019006291A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| WO2019006295A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| WO2019067864A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV |
| WO2019094920A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors |
| US10975094B2 (en) | 2018-04-11 | 2021-04-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| US20220098256A1 (en) | 2018-11-30 | 2022-03-31 | Tokushima University | Therapeutic agent for breast cancer comprising big3-phb2 interaction-inhibiting peptide derived from phb2 |
| JP7558189B2 (ja) | 2019-03-18 | 2024-09-30 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体 |
| US11179400B2 (en) | 2019-04-09 | 2021-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
| UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
| US11534439B2 (en) | 2020-07-07 | 2022-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors |
| US11945824B2 (en) | 2020-10-19 | 2024-04-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
| AR129003A1 (es) | 2022-04-07 | 2024-07-03 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos antivirales |
| WO2023211997A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3984398A (en) * | 1966-12-14 | 1976-10-05 | Roussel-Uclaf | 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones |
| US4207228A (en) * | 1977-09-21 | 1980-06-10 | The B. F. Goodrich Company | UV-Light-stabilized compositions containing substituted 1,5-diazacycloalkanes, novel compounds and synthesis thereof |
| JPS60158190A (ja) * | 1984-01-30 | 1985-08-19 | Eisai Co Ltd | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 |
| US4647561A (en) * | 1985-08-05 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,5-benzodiazepine compounds |
| FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1992
- 1992-01-21 GB GB929201180A patent/GB9201180D0/en active Pending
- 1992-01-21 GE GEAP19922651A patent/GEP20001968B/en unknown
-
1993
- 1993-01-15 US US08/256,359 patent/US5580895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 KR KR1019940702491A patent/KR100263625B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 AU AU34501/93A patent/AU3450193A/en not_active Abandoned
- 1993-01-19 CZ CZ941736A patent/CZ283950B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 RO RO94-01216A patent/RO114128B1/ro unknown
- 1993-01-19 UA UA94005364A patent/UA29416C2/uk unknown
- 1993-01-19 RU RU94037768A patent/RU2124009C1/ru active
- 1993-01-19 WO PCT/EP1993/000098 patent/WO1993014074A1/en not_active Ceased
- 1993-01-19 HU HU9402150A patent/HU221297B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 SK SK864-94A patent/SK280173B6/sk unknown
- 1993-01-19 PL PL93304684A patent/PL175340B1/pl unknown
- 1993-01-20 CA CA002087672A patent/CA2087672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 AU AU31935/93A patent/AU661749B2/en not_active Ceased
- 1993-01-20 ZA ZA93375A patent/ZA93375B/xx unknown
- 1993-01-20 PH PH45583A patent/PH30894A/en unknown
- 1993-01-20 IL IL104447A patent/IL104447A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 AP APAP/P/1993/000478A patent/AP369A/en active
- 1993-01-20 MX MX9300261A patent/MX9300261A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 NZ NZ245715A patent/NZ245715A/en unknown
- 1993-01-20 IS IS3970A patent/IS3970A/is unknown
- 1993-01-20 MY MYPI93000093A patent/MY131307A/en unknown
- 1993-01-20 JP JP02483193A patent/JP3253723B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-21 CN CN93101143A patent/CN1049217C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-02 TW TW082100666A patent/TW226013B/zh active
-
1994
- 1994-06-27 BG BG98881A patent/BG61876B1/bg unknown
- 1994-07-18 OA OA60539A patent/OA09964A/en unknown
- 1994-07-19 FI FI943421A patent/FI111632B/fi active
- 1994-07-20 NO NO942720A patent/NO305952B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00242P patent/HU211295A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-01 US US08/674,259 patent/US5637697A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO114128B1 (ro) | Derivati de 1,5-benzodiazepina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament | |
| US5585376A (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
| AU687858B2 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives useful as CCK or gastrin antagonists | |
| CZ286764B6 (en) | 5-Heterocyclo-1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| US5686449A (en) | 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists | |
| AU688316B2 (en) | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
| US5486514A (en) | Carbamate derivatives | |
| US5641775A (en) | 3-phenylureido-1,5-benzodiazepine-diones useful as gastrin or antagonists | |
| SI9300328A (sl) | Derivati 1,5-benzodiazepina |