JP3253723B2 - １，５‐ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
１，５‐ベンゾジアゼピン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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-
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- Psychiatry (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明は新規な１，５‐ベンゾジアゼピン
誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成
物及び医学上のそれらの用途に関する。特に本発明はガ
ストリン及び／又はコレシストキニン（ＣＣＫ）の強力
かつ特異的な拮抗剤である化合物に関する。
誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成
物及び医学上のそれらの用途に関する。特に本発明はガ
ストリン及び／又はコレシストキニン（ＣＣＫ）の強力
かつ特異的な拮抗剤である化合物に関する。
【０００２】このため、本発明は下記一般式（Ｉ）の化
合物並びにその薬学上許容される塩及び溶媒和物を提供
する。
合物並びにその薬学上許容される塩及び溶媒和物を提供
する。
【化５】 〔上記式中、Ｒ１はフェニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、
架橋Ｃ7-11シクロアルキル又はＣ1-6 アルキル基を表す
（このアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ1-6 アル
コキシカルボニル、Ｃ3-7 シクロアルキル又は架橋Ｃ
7-11シクロアルキル基で置換されていてもよい）；Ｒ２
は置換又は非置換フェニル基を表す〔置換基は１又は２
のハロ、Ｃ1-4 アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルチオ
又は（ＣＨ２）ｎＲ４（Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ1-4 アル
コキシ、ＣＯ２Ｒ５又はＮＲ６Ｒ７である）である〕；
Ｒ３は１又は２のハロゲン原子で場合により置換された
フェニルである；Ｒ５は水素又はＣ1-4 アルキル基を表
す；Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素又はＣ1-4 アルキ
ル基を表す；Ｒ８は水素又はハロゲン原子を表す；ｍは
０、１又は２である；ｎは０又は１である〕
架橋Ｃ7-11シクロアルキル又はＣ1-6 アルキル基を表す
（このアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ1-6 アル
コキシカルボニル、Ｃ3-7 シクロアルキル又は架橋Ｃ
7-11シクロアルキル基で置換されていてもよい）；Ｒ２
は置換又は非置換フェニル基を表す〔置換基は１又は２
のハロ、Ｃ1-4 アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルチオ
又は（ＣＨ２）ｎＲ４（Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ1-4 アル
コキシ、ＣＯ２Ｒ５又はＮＲ６Ｒ７である）である〕；
Ｒ３は１又は２のハロゲン原子で場合により置換された
フェニルである；Ｒ５は水素又はＣ1-4 アルキル基を表
す；Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素又はＣ1-4 アルキ
ル基を表す；Ｒ８は水素又はハロゲン原子を表す；ｍは
０、１又は２である；ｎは０又は１である〕
【０００３】式（Ｉ）の化合物は少くとも１つの不斉炭
素原子（即ち、ジアゼピン環の３位を占める炭素原子）
を有し、このため本発明の化合物にすべての立体異性体
及びラセミ体を含めたそれらの混合物が含まれることは
明らかであろう。
素原子（即ち、ジアゼピン環の３位を占める炭素原子）
を有し、このため本発明の化合物にすべての立体異性体
及びラセミ体を含めたそれらの混合物が含まれることは
明らかであろう。
【０００４】式（Ｉ）の化合物において“アルキル”
は、置換基又は置換基の一部として用いられた場合に、
直鎖又は分岐鎖でもよいことを意味する。従って、Ｃ
1-6 アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ‐プロピ
ル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル又は tert-
ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、１，３‐ジメチルブチ
ル、３，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルブチル
が挙げられる。
は、置換基又は置換基の一部として用いられた場合に、
直鎖又は分岐鎖でもよいことを意味する。従って、Ｃ
1-6 アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ‐プロピ
ル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル又は tert-
ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、１，３‐ジメチルブチ
ル、３，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルブチル
が挙げられる。
【０００５】基Ｒ１に関して、基又は基の一部としての
Ｃ3-7 シクロアルキルという語はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルのような単環式アルキル基を表す。架橋Ｃ7-11
シクロアルキルという語はアダマンチル、ノルボルナニ
ル又はノルボルネニルのような基を表す。
Ｃ3-7 シクロアルキルという語はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルのような単環式アルキル基を表す。架橋Ｃ7-11
シクロアルキルという語はアダマンチル、ノルボルナニ
ル又はノルボルネニルのような基を表す。
【０００６】基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７に関して、Ｃ1-4 ア
ルキルという語は３又は４‐シクロアルキル（例えば、
シクロプロピル又はシクロブチル）並びに前記のような
直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。
ルキルという語は３又は４‐シクロアルキル（例えば、
シクロプロピル又はシクロブチル）並びに前記のような
直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。
【０００７】式（Ｉ）の化合物の定義においてハロゲン
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素置換基を表す。
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素置換基を表す。
【０００８】Ｒ２が単一の置換基で置換されたフェニル
基である場合、この位置はオルト、パラ又は更に好まし
くはメタ位であってもよい。
基である場合、この位置はオルト、パラ又は更に好まし
くはメタ位であってもよい。
【０００９】Ｒ８がハロゲンである場合、これは好まし
くは塩素又はフッ素である。
くは塩素又はフッ素である。
【００１０】ｍが１又は２である場合、ハロゲン原子、
例えば塩素又はフッ素は７及び／又は８位であることが
好ましい。
例えば塩素又はフッ素は７及び／又は８位であることが
好ましい。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は少くとも１つの不斉炭
素原子（即ち、ジアゼピン環の３位を占める炭素原子）
を有し、本発明の特に好ましい化合物は下記式（Ia）で
示される相対的立体化学性を有する。
素原子（即ち、ジアゼピン環の３位を占める炭素原子）
を有し、本発明の特に好ましい化合物は下記式（Ia）で
示される相対的立体化学性を有する。
【００１２】
【化６】 （上記式中、黒ぬりのくさび印結合は基がジアゼピン環
の平面より上にあることを示し、破線結合は基がジアゼ
ピン環の平面より下にあることを示す） Ｒ１がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を表す場
合、これはヒドロキシで置換されたＣ3-6 アルキル基で
あることが好ましい。このような基の例としては、２‐
ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチ
ル及び２‐ヒドロキシ‐３，３‐ジメチルブチルが挙げ
られ２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル及び２‐ヒドロ
キシ‐３，３‐ジメチルブチルが特に好ましい。
の平面より上にあることを示し、破線結合は基がジアゼ
ピン環の平面より下にあることを示す） Ｒ１がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を表す場
合、これはヒドロキシで置換されたＣ3-6 アルキル基で
あることが好ましい。このような基の例としては、２‐
ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチ
ル及び２‐ヒドロキシ‐３，３‐ジメチルブチルが挙げ
られ２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル及び２‐ヒドロ
キシ‐３，３‐ジメチルブチルが特に好ましい。
【００１３】Ｒ１がＣ3-7 シクロアルキル基で置換され
たアルキル基を表す場合、これはシクロペンチルのよう
なＣ3-7 シクロアルキル基で置換されたエチル又は１‐
メチルエチルのようなＣ2-3 アルキル基であることが好
ましい。
たアルキル基を表す場合、これはシクロペンチルのよう
なＣ3-7 シクロアルキル基で置換されたエチル又は１‐
メチルエチルのようなＣ2-3 アルキル基であることが好
ましい。
【００１４】Ｒ１が架橋Ｃ7-11シクロアルキル基である
場合、これは例えば１‐アダマンチルもしくは２‐アダ
マンチルのようなアダマンチル基又は２‐ノルボルナニ
ル基である。
場合、これは例えば１‐アダマンチルもしくは２‐アダ
マンチルのようなアダマンチル基又は２‐ノルボルナニ
ル基である。
【００１５】Ｒ１が架橋Ｃ7-11シクロアルキル基で置換
されたアルキル基である場合、これは架橋Ｃ7-11シクロ
アルキル基で置換されたエチル基又は更にはメチル基で
あることが好ましい。適当な架橋シクロアルキル基の例
としては、１‐アダマンチルもしくは２‐アダマンチル
のようなアダマンチル、２‐ノルボルナニル又は５‐ノ
ルボルネニルが挙げられる。最も好ましくはＲ１は１‐
アダマンチルメチルを表す。
されたアルキル基である場合、これは架橋Ｃ7-11シクロ
アルキル基で置換されたエチル基又は更にはメチル基で
あることが好ましい。適当な架橋シクロアルキル基の例
としては、１‐アダマンチルもしくは２‐アダマンチル
のようなアダマンチル、２‐ノルボルナニル又は５‐ノ
ルボルネニルが挙げられる。最も好ましくはＲ１は１‐
アダマンチルメチルを表す。
【００１６】Ｒ１がフェニルで置換されたアルキルであ
る場合、これは例えばベンジル又はフェネチルである。
る場合、これは例えばベンジル又はフェネチルである。
【００１７】Ｒ１がアルコキシカルボニルで置換された
アルキルである場合、これはメトキシカルボニル又はｔ
‐ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルで
置換されたメチルであることが好ましい。
アルキルである場合、これはメトキシカルボニル又はｔ
‐ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルで
置換されたメチルであることが好ましい。
【００１８】式（Ｉ）の化合物の好ましい種類として
は、Ｒ１がフェニル、アダマンチル、ノルボルナニル、
フェネチル、Ｃ4-6 アルキル（例えば、ｎ‐ブチル、３
‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、１，３‐ジ
メチルブチル、２，３‐ジメチルブチル）、Ｃ3-6 ヒド
ロキシアルキル（例えば、２‐ヒドロキシプロピル、２
‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル、２‐ヒドロキシ‐
３，３‐ジメチルブチル）、架橋Ｃ7-10シクロアルキル
基で置換されたＣ1-2 アルキル（例えば、２‐ノルボル
ナニルメチル、５‐ノルボルネニルメチル、２‐アダマ
ンチルメチル、２‐アダマンチルエチル、２‐（１‐ア
ダマンチル）エチル、１‐アダマンチルメチル）、アル
コキシカルボニルアルキル（例えば、メトキシカルボニ
ルメチルもしくはｔ‐ブトキシカルボニルメチル）又は
２‐シクロペンチルエチルを表す場合が挙げられる。
は、Ｒ１がフェニル、アダマンチル、ノルボルナニル、
フェネチル、Ｃ4-6 アルキル（例えば、ｎ‐ブチル、３
‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、１，３‐ジ
メチルブチル、２，３‐ジメチルブチル）、Ｃ3-6 ヒド
ロキシアルキル（例えば、２‐ヒドロキシプロピル、２
‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル、２‐ヒドロキシ‐
３，３‐ジメチルブチル）、架橋Ｃ7-10シクロアルキル
基で置換されたＣ1-2 アルキル（例えば、２‐ノルボル
ナニルメチル、５‐ノルボルネニルメチル、２‐アダマ
ンチルメチル、２‐アダマンチルエチル、２‐（１‐ア
ダマンチル）エチル、１‐アダマンチルメチル）、アル
コキシカルボニルアルキル（例えば、メトキシカルボニ
ルメチルもしくはｔ‐ブトキシカルボニルメチル）又は
２‐シクロペンチルエチルを表す場合が挙げられる。
【００１９】式（Ｉ）の化合物の特に好ましい種類とし
ては、Ｒ１が３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチ
ル、２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル、２‐ヒドロキ
シ‐３，３‐ジメチルブチル、２‐シクロペンチルエチ
ル、５‐ノルボルネニルメチル又は１‐アダマンチルメ
チルである場合が挙げられる。
ては、Ｒ１が３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチ
ル、２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル、２‐ヒドロキ
シ‐３，３‐ジメチルブチル、２‐シクロペンチルエチ
ル、５‐ノルボルネニルメチル又は１‐アダマンチルメ
チルである場合が挙げられる。
【００２０】式（Ｉ）の化合物の更に好ましいクラスと
しては、Ｒ２が臭素、塩素、フッ素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジメ
チルアミノ又は（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は水素又
はエチルである）で場合により置換されたフェニルを表
す場合が挙げられる。最も好ましくは、Ｒ２はメトキ
シ、ジメチルアミノ、シアノ、メチルチオ、ＣＯ２Ｈ又
はＣＯ２Ｃ２Ｈ５で場合により置換されたフェニルを表
す。
しては、Ｒ２が臭素、塩素、フッ素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジメ
チルアミノ又は（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は水素又
はエチルである）で場合により置換されたフェニルを表
す場合が挙げられる。最も好ましくは、Ｒ２はメトキ
シ、ジメチルアミノ、シアノ、メチルチオ、ＣＯ２Ｈ又
はＣＯ２Ｃ２Ｈ５で場合により置換されたフェニルを表
す。
【００２１】式（Ｉ）の化合物の更に好ましい種類とし
ては、Ｒ３がフェニル又は好ましくはオルト及び／又は
パラ位においてフッ素で一又は二置換されたフェニルを
表す場合が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は非置換フェ
ニル又はオルトフルオロフェニルを表す。
ては、Ｒ３がフェニル又は好ましくはオルト及び／又は
パラ位においてフッ素で一又は二置換されたフェニルを
表す場合が挙げられる。好ましくは、Ｒ３は非置換フェ
ニル又はオルトフルオロフェニルを表す。
【００２２】式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が
３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、２‐ヒド
ロキシ‐３‐メチルブチル、２‐ヒドロキシ‐３，３‐
ジメチルブチル、２‐シクロペンチルエチル、５‐ノル
ボルネニルメチル又は１‐アダマンチルメチルのような
Ｃ4-6 アルキルを表し；Ｒ２がフェニル又はメトキシ、
シアノ、ニトロ、カルボキシル、エトキシカルボニル、
メチルチオもしくはジメチルアミノで置換されたフェニ
ルを表し、好ましくは置換基はメタ １位であり；Ｒ３
がフェニル又はオルトフルオロフェニルを表し；Ｒ８が
水素、塩素又はフッ素を表す化合物並びにそのエナンチ
オマー及び塩である。
３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、２‐ヒド
ロキシ‐３‐メチルブチル、２‐ヒドロキシ‐３，３‐
ジメチルブチル、２‐シクロペンチルエチル、５‐ノル
ボルネニルメチル又は１‐アダマンチルメチルのような
Ｃ4-6 アルキルを表し；Ｒ２がフェニル又はメトキシ、
シアノ、ニトロ、カルボキシル、エトキシカルボニル、
メチルチオもしくはジメチルアミノで置換されたフェニ
ルを表し、好ましくは置換基はメタ １位であり；Ｒ３
がフェニル又はオルトフルオロフェニルを表し；Ｒ８が
水素、塩素又はフッ素を表す化合物並びにそのエナンチ
オマー及び塩である。
【００２３】式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群として
は、Ｒ１が３‐メチルブチルであり；Ｒ２がメタ位にお
いてメチルチオ又はジメチルアミノ基で場合により置換
されたフェニルであり；Ｒ３がフェニル又はオルトフル
オロフェニルであり；Ｒ８が水素、塩素又はフッ素であ
り；ｍが０、１又は２である化合物が挙げられる。
は、Ｒ１が３‐メチルブチルであり；Ｒ２がメタ位にお
いてメチルチオ又はジメチルアミノ基で場合により置換
されたフェニルであり；Ｒ３がフェニル又はオルトフル
オロフェニルであり；Ｒ８が水素、塩素又はフッ素であ
り；ｍが０、１又は２である化合物が挙げられる。
【００２４】式（Ｉ）の化合物の更に特に好ましい群と
しては、Ｒ１が１‐アダマンチルメチルを表す；Ｒ２が
メタ位においてメチル、メトキシ、メチルチオ、ニト
ロ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル又はカルボキ
シル基で場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３が
フェニルであり；Ｒ８が水素である化合物が挙げられ
る。この群内において特に好ましい化合物としては、Ｒ
２がジメチルアミノ、エトキシカルボニル又はカルボキ
シル基で場合により置換されたフェニルである化合物が
挙げられる。
しては、Ｒ１が１‐アダマンチルメチルを表す；Ｒ２が
メタ位においてメチル、メトキシ、メチルチオ、ニト
ロ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル又はカルボキ
シル基で場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３が
フェニルであり；Ｒ８が水素である化合物が挙げられ
る。この群内において特に好ましい化合物としては、Ｒ
２がジメチルアミノ、エトキシカルボニル又はカルボキ
シル基で場合により置換されたフェニルである化合物が
挙げられる。
【００２５】本発明による好ましい化合物としては：Ｎ
‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐フ
ェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
尿素；Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシ
ブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フル
オロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェ
ニル尿素；Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３，３‐ジメチ
ルブチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕尿素；Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐
（１‐アダマンチルメチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕尿素；Ｎ‐
〔２，４‐ジオキソ‐１‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチ
ルブチル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐
Ｎ´‐フェニル尿素；Ｎ‐（３‐ジメチルアミノフェニ
ル）‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４
‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐（２‐フ
ルオロフェニル）‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチ
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐エトキシカルボキシフェニ
ル）尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐
２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニ
ル〕尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐
２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐（３‐カルボキシフェニル）尿素；Ｎ‐
〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキ
ソ‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミ
ノ）フェニル尿素；並びにそれらの（＋）エナンチオマ
ー及び塩が挙げられる。
‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐フ
ェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
尿素；Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシ
ブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フル
オロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェ
ニル尿素；Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３，３‐ジメチ
ルブチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕尿素；Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐
（１‐アダマンチルメチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕尿素；Ｎ‐
〔２，４‐ジオキソ‐１‐（２‐ヒドロキシ‐３‐メチ
ルブチル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐
Ｎ´‐フェニル尿素；Ｎ‐（３‐ジメチルアミノフェニ
ル）‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４
‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐（２‐フ
ルオロフェニル）‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチ
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐エトキシカルボキシフェニ
ル）尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐
２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニ
ル〕尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐
２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐（３‐カルボキシフェニル）尿素；Ｎ‐
〔１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキ
ソ‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミ
ノ）フェニル尿素；並びにそれらの（＋）エナンチオマ
ー及び塩が挙げられる。
【００２６】本発明による特に好ましい化合物として
は：Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（１‐アダマンチルメチ
ル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン
‐３‐イル〕尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチ
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐カルボキシフェニル）尿素；
Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐
フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕尿素；Ｎ‐（３‐ジメチルアミノフェニル）‐Ｎ´
‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４‐ジオキソ
‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐（２‐フルオロフェ
ニル）‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
尿素；並びにそれらの（＋）エナンチオマー及びそれら
の塩が挙げられる。
は：Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（１‐アダマンチルメチ
ル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン
‐３‐イル〕尿素；Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチ
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐カルボキシフェニル）尿素；
Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐
フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕尿素；Ｎ‐（３‐ジメチルアミノフェニル）‐Ｎ´
‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４‐ジオキソ
‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐（２‐フルオロフェ
ニル）‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
尿素；並びにそれらの（＋）エナンチオマー及びそれら
の塩が挙げられる。
【００２７】式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩と
しては、例えば薬学上許容される無機又は有機酸から形
成される慣用的な塩と四級アンモニウム酸付加塩が挙げ
られる。適切な塩の例としては塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイ
ン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ベンゼン
スルホン酸等の塩が挙げられる。シュウ酸のような他の
酸はそれ自体薬学上許容されないが、本発明の化合物及
びそれらの薬学上許容される塩を得る上での中間体とし
て用いられる塩の製造に有用かもしれない。
しては、例えば薬学上許容される無機又は有機酸から形
成される慣用的な塩と四級アンモニウム酸付加塩が挙げ
られる。適切な塩の例としては塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイ
ン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ベンゼン
スルホン酸等の塩が挙げられる。シュウ酸のような他の
酸はそれ自体薬学上許容されないが、本発明の化合物及
びそれらの薬学上許容される塩を得る上での中間体とし
て用いられる塩の製造に有用かもしれない。
【００２８】Ｒ５が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適
切なカチオンと薬学上許容される塩を形成する。適切な
薬学上許容されるカチオンとしてはアルカリ金属（例え
ば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属
（例えば、カルシウム又はマグネシウム）カチオンがあ
る。
切なカチオンと薬学上許容される塩を形成する。適切な
薬学上許容されるカチオンとしてはアルカリ金属（例え
ば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属
（例えば、カルシウム又はマグネシウム）カチオンがあ
る。
【００２９】本発明の化合物に関し以下に述べること
は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学上許容される
塩及び溶媒和物の双方を含む。
は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学上許容される
塩及び溶媒和物の双方を含む。
【００３０】本発明の化合物はガストリン及び／又はＣ
ＣＫの強力かつ特異的な拮抗剤である。本発明の化合物
は、例えばモルモット摘出回腸縦筋‐腸管筋叢において
ＣＣＫ‐Ａ拮抗剤の存在下でＣＣＫ‐４の収縮作用を阻
害する本化合物の能力により証明されるように、特にＣ
ＣＫ‐ＢレセプターにおいてＣＣＫの拮抗剤であること
が示された。
ＣＫの強力かつ特異的な拮抗剤である。本発明の化合物
は、例えばモルモット摘出回腸縦筋‐腸管筋叢において
ＣＣＫ‐Ａ拮抗剤の存在下でＣＣＫ‐４の収縮作用を阻
害する本化合物の能力により証明されるように、特にＣ
ＣＫ‐ＢレセプターにおいてＣＣＫの拮抗剤であること
が示された。
【００３１】本発明の化合物は、J.J.Reeves及びR.Stab
les,Br.J.Pharmac.,1985,86,p.677-684 に記載された操
作を用いてラット摘出胃粘膜からのペンタガストリンに
よって刺激酸分泌を阻害するそれらの能力により証明さ
れるように、ガストリンの拮抗剤であることも示され
た。
les,Br.J.Pharmac.,1985,86,p.677-684 に記載された操
作を用いてラット摘出胃粘膜からのペンタガストリンに
よって刺激酸分泌を阻害するそれらの能力により証明さ
れるように、ガストリンの拮抗剤であることも示され
た。
【００３２】本発明の化合物は、また、モルモット摘出
回腸縦筋‐腸管筋叢においてＣＣＫ‐８の収縮活性を阻
害するそれらの能力により証明されるように、ガストリ
ン及び／又はＣＣＫ‐Ｂレセプターにおけるそれらの活
性と比較してＣＣＫ‐Ａレセプターで非常に弱い活性を
有することもわかった。
回腸縦筋‐腸管筋叢においてＣＣＫ‐８の収縮活性を阻
害するそれらの能力により証明されるように、ガストリ
ン及び／又はＣＣＫ‐Ｂレセプターにおけるそれらの活
性と比較してＣＣＫ‐Ａレセプターで非常に弱い活性を
有することもわかった。
【００３３】モルモット摘出回腸縦筋‐腸管筋叢の調製
及び使用はK-H Buchheit et al,Nauyn-Schmeideberg's
Arch.Pharmacol.(1985)329,p.36-41及びV.L.Lucaites e
t al(1991),J.Pharmacol.Exp.Ther.,256,695-703 に記
載されている。
及び使用はK-H Buchheit et al,Nauyn-Schmeideberg's
Arch.Pharmacol.(1985)329,p.36-41及びV.L.Lucaites e
t al(1991),J.Pharmacol.Exp.Ther.,256,695-703 に記
載されている。
【００３４】ＣＣＫ‐Ｂレセプターに対するＣＣＫ‐Ａ
レセプターを超える大きな本発明の化合物の親和性もG
Dal Fornos et al,J.Pharmacol.Exp & Ther.,261,1056-
1063(1992)で記載されたＣＣＫレセプター結合アッセイ
を用いて確認された。
レセプターを超える大きな本発明の化合物の親和性もG
Dal Fornos et al,J.Pharmacol.Exp & Ther.,261,1056-
1063(1992)で記載されたＣＣＫレセプター結合アッセイ
を用いて確認された。
【００３５】したがって、本発明の化合物はガストリン
又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利である哺乳動物、
特にヒト、における障害の治療及び／又は予防に有用で
ある。このため本発明の化合物はＣＣＫ及び／又はガス
トリンが関与する中枢神経系障害、例えば不安障害（パ
ニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強
迫障害、後外傷性ストレス障害及び全身性不安障害を含
む）、遅発性ジスキネジア、うつ病、パーキンソン病又
は精神病の治療に有用である。本発明の化合物は、ま
た、胃腸障害、特に胃酸度を低下させることが有利であ
る障害の治療にも有用である。このような障害としては
消化性潰瘍、逆流性食道炎及びゾリンジャー・エリソン
症候群がある。本発明による化合物は、また、過敏性腸
症候群、過剰膵液分泌、急性膵炎、運動性障害、空洞Ｇ
細胞過形成、基底部粘膜過形成又は胃腸新生物のような
胃腸障害の治療に有用かもしれない。本発明による化合
物は、また、乱用され投与が中断される薬物もしくは物
質の依存症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群又は食欲調
節系の機能不全の治療と下部食道、胃、腸及び結腸の腫
瘍の治療にも有用であろう。本発明の化合物は鎮痛を直
接的誘導し又は麻薬もしくは非麻薬による鎮痛と痛感の
麻酔又は喪失を増強することにも有用である。
又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利である哺乳動物、
特にヒト、における障害の治療及び／又は予防に有用で
ある。このため本発明の化合物はＣＣＫ及び／又はガス
トリンが関与する中枢神経系障害、例えば不安障害（パ
ニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強
迫障害、後外傷性ストレス障害及び全身性不安障害を含
む）、遅発性ジスキネジア、うつ病、パーキンソン病又
は精神病の治療に有用である。本発明の化合物は、ま
た、胃腸障害、特に胃酸度を低下させることが有利であ
る障害の治療にも有用である。このような障害としては
消化性潰瘍、逆流性食道炎及びゾリンジャー・エリソン
症候群がある。本発明による化合物は、また、過敏性腸
症候群、過剰膵液分泌、急性膵炎、運動性障害、空洞Ｇ
細胞過形成、基底部粘膜過形成又は胃腸新生物のような
胃腸障害の治療に有用かもしれない。本発明による化合
物は、また、乱用され投与が中断される薬物もしくは物
質の依存症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群又は食欲調
節系の機能不全の治療と下部食道、胃、腸及び結腸の腫
瘍の治療にも有用であろう。本発明の化合物は鎮痛を直
接的誘導し又は麻薬もしくは非麻薬による鎮痛と痛感の
麻酔又は喪失を増強することにも有用である。
【００３６】本発明の化合物は、例えばマウスにおける
ブラック‐ホワイトボックス試験及びラット社会的相互
作用モデルのような慣用的薬理試験において不安緩解活
性を示すこともわかった。
ブラック‐ホワイトボックス試験及びラット社会的相互
作用モデルのような慣用的薬理試験において不安緩解活
性を示すこともわかった。
【００３７】したがって、本発明は特にヒト医学におい
て有用な式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩
もしくは溶媒和物を提供する。
て有用な式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩
もしくは溶媒和物を提供する。
【００３８】もう１つの面によれば、本発明はガストリ
ン及び／又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利である症
状の治療用医薬の製造に関する式（Ｉ）の化合物又はそ
の薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供す
る。
ン及び／又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利である症
状の治療用医薬の製造に関する式（Ｉ）の化合物又はそ
の薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供す
る。
【００３９】本発明の更なる面によれば、我々は特にガ
ストリン及び／又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利で
ある症状の治療に関するヒトを含めた哺乳動物の治療方
法を提供し、その方法では式（Ｉ）の化合物又はその薬
学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投
与する。
ストリン及び／又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利で
ある症状の治療に関するヒトを含めた哺乳動物の治療方
法を提供し、その方法では式（Ｉ）の化合物又はその薬
学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投
与する。
【００４０】治療に関しここで述べることは、確立され
た疾患又は症状の治療ばかりでなく予防にも及ぶことは
当業者にとり明らかであろう。
た疾患又は症状の治療ばかりでなく予防にも及ぶことは
当業者にとり明らかであろう。
【００４１】治療用に要求される本発明の化合物の量が
治療される症状の性質と患者の年齢及び症状に応じて変
わり、最終的には担当医又は獣医の裁量に委ねられるこ
とも更に明らかであろう。しかしながら、一般に成人治
療に用いられる用量は典型的には０．０１〜２０００mg
／日、例えば０．０１〜５００mg／日の範囲内である。
治療される症状の性質と患者の年齢及び症状に応じて変
わり、最終的には担当医又は獣医の裁量に委ねられるこ
とも更に明らかであろう。しかしながら、一般に成人治
療に用いられる用量は典型的には０．０１〜２０００mg
／日、例えば０．０１〜５００mg／日の範囲内である。
【００４２】望ましい用量は好都合には単一用量で又は
適切な間隔で投与される分割用量で、例えば１日当たり
２、３、４回もしくはそれ以上のサブ用量として与えら
れる。
適切な間隔で投与される分割用量で、例えば１日当たり
２、３、４回もしくはそれ以上のサブ用量として与えら
れる。
【００４３】本発明の化合物は動物においてＣＣＫの機
能に拮抗するため、それらは動物における食物摂取量を
増加させる飼料添加剤として約１〜１０mg/kg の１日投
薬量で用いてもよい。
能に拮抗するため、それらは動物における食物摂取量を
増加させる飼料添加剤として約１〜１０mg/kg の１日投
薬量で用いてもよい。
【００４４】治療用に本発明の化合物は原料のまま投与
することも可能であるが、活性成分を医薬処方剤として
提供することが好ましい。
することも可能であるが、活性成分を医薬処方剤として
提供することが好ましい。
【００４５】従って、本発明は、式(I) の化合物又はそ
の薬学上許容される塩を、そのための１種以上の薬学上
許容されるキャリアと場合により他の治療及び／又は予
防成分を一緒に含む医薬処方物を更に提供する。キャリ
アは処方剤の他の成分と適合しかつその受容者にとって
有害でないという意味で“許容しうる”ものでなければ
ならない。
の薬学上許容される塩を、そのための１種以上の薬学上
許容されるキャリアと場合により他の治療及び／又は予
防成分を一緒に含む医薬処方物を更に提供する。キャリ
アは処方剤の他の成分と適合しかつその受容者にとって
有害でないという意味で“許容しうる”ものでなければ
ならない。
【００４６】本発明の組成物としては経口、経口腔、非
経口、埋込み又は経直腸投与用に特に処方された形の組
成物がある。経口投与が好ましい。
経口、埋込み又は経直腸投与用に特に処方された形の組
成物がある。経口投与が好ましい。
【００４７】経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤
（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、デンプン又はポリビニルピロリドンの粘滑物）；フ
ィラー（例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、メ
イズデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトール）；
滑沢剤（例えば水素添加植物油、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール
又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトデンプン又はデン
プングリコール酸ナトリウム）；保湿剤（例えばラウリ
ル硫酸ナトリウム）のような慣用的賦形剤を含有してい
てもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートして
もよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸
濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの形態で
あってもよく、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒ
クルで調製される乾燥製品として供してもよい。このよ
うな液体製剤は懸濁化剤、例えばソルビトールシロッ
プ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は
水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレ
イン酸ソルビタン又はアラビアゴム；非水性ビヒクル
（食用油も含む）、例えばアーモンド油、分別化ココナ
ツ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチル
アルコール；および保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸のような慣
用的添加剤も含有してよい。本組成物は、例えばカカオ
脂又は他のグリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有し
た坐剤として処方してもよい。
（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、デンプン又はポリビニルピロリドンの粘滑物）；フ
ィラー（例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、メ
イズデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトール）；
滑沢剤（例えば水素添加植物油、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール
又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトデンプン又はデン
プングリコール酸ナトリウム）；保湿剤（例えばラウリ
ル硫酸ナトリウム）のような慣用的賦形剤を含有してい
てもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートして
もよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸
濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの形態で
あってもよく、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒ
クルで調製される乾燥製品として供してもよい。このよ
うな液体製剤は懸濁化剤、例えばソルビトールシロッ
プ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は
水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレ
イン酸ソルビタン又はアラビアゴム；非水性ビヒクル
（食用油も含む）、例えばアーモンド油、分別化ココナ
ツ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチル
アルコール；および保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸のような慣
用的添加剤も含有してよい。本組成物は、例えばカカオ
脂又は他のグリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有し
た坐剤として処方してもよい。
【００４８】経口腔投与用の組成物は常法で処方される
錠剤又はロゼンジの形をとることができる。
錠剤又はロゼンジの形をとることができる。
【００４９】本発明による組成物は注射又は持続的注入
による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方剤は
添加保存剤を含有した前充填シリンジ、バイアル及びア
ンプル又は多用量容器で単位用量形として供してもよ
い。本組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとってもよく、懸濁化剤、安定
剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。
一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌
無発熱水との調製のために凍結乾燥することで得られる
粉末形であってもよい。
による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方剤は
添加保存剤を含有した前充填シリンジ、バイアル及びア
ンプル又は多用量容器で単位用量形として供してもよ
い。本組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとってもよく、懸濁化剤、安定
剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。
一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌
無発熱水との調製のために凍結乾燥することで得られる
粉末形であってもよい。
【００５０】本発明による組成物はデポ製剤として処方
してもよい。このような長時間作用処方剤は埋込み（例
えば、皮下又は筋肉内）でも又は筋肉内注射で投与して
もよい。このため例えば、本発明の化合物は（例えば、
許容される油の中でエマルジョンとして）適切なポリマ
ーもしくは疎水性物質又はイオン交換樹脂と共にあるい
は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方して
もよい。
してもよい。このような長時間作用処方剤は埋込み（例
えば、皮下又は筋肉内）でも又は筋肉内注射で投与して
もよい。このため例えば、本発明の化合物は（例えば、
許容される油の中でエマルジョンとして）適切なポリマ
ーもしくは疎水性物質又はイオン交換樹脂と共にあるい
は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方して
もよい。
【００５１】本発明による組成物は活性成分を０．１〜
９９％、錠剤及びカプセルの場合好都合には３０〜９５
％、液体製剤の場合３〜５０％、含有する。
９９％、錠剤及びカプセルの場合好都合には３０〜９５
％、液体製剤の場合３〜５０％、含有する。
【００５２】一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は下記の
一般的方法により製造される。下記において、基Ｒ１〜
Ｒ８は他に指摘のないかぎり式（Ｉ）の化合物に関して
定義されたとおりである。
一般的方法により製造される。下記において、基Ｒ１〜
Ｒ８は他に指摘のないかぎり式（Ｉ）の化合物に関して
定義されたとおりである。
【００５３】第一の一般的方法（Ａ法）によれば、式
（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物：
（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物：
【００５４】
【化７】 〔上記式中、Ｘは基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＣＯＲ９（Ｒ
９は場合により置換されたフェノキシ基又は１‐イミダ
ゾール基である）を表す〕を下記式(III）のアミン： Ｈ２ＮＲ２ (III) とを場合により三級アミン（例えば、トリエチルアミ
ン）のような塩基の存在下で反応させることにより製造
される。この反応は好都合にはハロゲン化炭化水素（例
えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒ
ドロフラン）又はアミド（例えばＮ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミド）のような適切な溶媒中、場合により室温以上
溶媒の還流温度以下の範囲内の温度下で行なわれる。
９は場合により置換されたフェノキシ基又は１‐イミダ
ゾール基である）を表す〕を下記式(III）のアミン： Ｈ２ＮＲ２ (III) とを場合により三級アミン（例えば、トリエチルアミ
ン）のような塩基の存在下で反応させることにより製造
される。この反応は好都合にはハロゲン化炭化水素（例
えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒ
ドロフラン）又はアミド（例えばＮ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミド）のような適切な溶媒中、場合により室温以上
溶媒の還流温度以下の範囲内の温度下で行なわれる。
【００５５】Ａ法において特にＸが基ＮＨＣＯＲ９であ
りＲ９が１‐イミダゾール基である場合Ａ法、イミダゾ
リド（II）はin site で合成され、式(III）のアミンと
下記式（IV）の化合物：
りＲ９が１‐イミダゾール基である場合Ａ法、イミダゾ
リド（II）はin site で合成され、式(III）のアミンと
下記式（IV）の化合物：
【００５６】
【化８】 とを前記条件下においてカルボニルジイミダゾールの存
在下で混和される。Ｘが基ＮＨＣＯＲ９及びＲ９が場合
により置換されたフェノキシ基であるＡ法において、一
級アミン(III）との反応は三級アミン、例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下で実施されることが好ま
しい。
在下で混和される。Ｘが基ＮＨＣＯＲ９及びＲ９が場合
により置換されたフェノキシ基であるＡ法において、一
級アミン(III）との反応は三級アミン、例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下で実施されることが好ま
しい。
【００５７】Ａ法においてＸがイソシアネート基−Ｎ＝
Ｃ＝Ｏである場合、一級アミン(III）との反応はハロ炭
化水素、例えば塩化メチレンのような非プロトン溶媒中
で実施されることが好ましい。好都合には、イソシアネ
ートは一級アミン(III）の添加前にその場で形成され
る。
Ｃ＝Ｏである場合、一級アミン(III）との反応はハロ炭
化水素、例えば塩化メチレンのような非プロトン溶媒中
で実施されることが好ましい。好都合には、イソシアネ
ートは一級アミン(III）の添加前にその場で形成され
る。
【００５８】Ｒ９が場合により置換されたフェノキシ基
である式（II）の化合物は、ピリジンのような塩基の存
在下で、対応する場合により置換されたクロロギ酸フェ
ニルと反応させることにより一級アミン（IV）から製造
される。その反応はハロ炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、のような溶媒中０〜５０℃の温度下で行ってもよ
い。
である式（II）の化合物は、ピリジンのような塩基の存
在下で、対応する場合により置換されたクロロギ酸フェ
ニルと反応させることにより一級アミン（IV）から製造
される。その反応はハロ炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、のような溶媒中０〜５０℃の温度下で行ってもよ
い。
【００５９】Ｒ９が１‐イミダゾール基である式（II）
の化合物は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメ
タン）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の
ような適切な溶媒の存在下、０〜８０℃範囲の温度（好
都合には室温）下で式（IV）の化合物をカルボニルジイ
ミダゾールと反応させることにより製造される。
の化合物は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメ
タン）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の
ような適切な溶媒の存在下、０〜８０℃範囲の温度（好
都合には室温）下で式（IV）の化合物をカルボニルジイ
ミダゾールと反応させることにより製造される。
【００６０】Ｘがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである
式（II）の化合物は、塩化メチレンのような適切な溶媒
中でホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させることにより一
級アミン（IV）から製造される。
式（II）の化合物は、塩化メチレンのような適切な溶媒
中でホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させることにより一
級アミン（IV）から製造される。
【００６１】もう１つの一般的方法（Ｂ法）によれば、
式（Ｉ）の化合物は式（IV）の化合物を下記式（Ｖ）の
イソシアネート： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ‐Ｒ２ (V) 又は下記式（VI）のカルバモイルクロリド： ＣｌＣ（Ｏ）ＮＨＲ２ (VI) と反応させることにより製造される。この反応は好都合
にはハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテ
ル（例えば、テトラヒドロフラン）、ニトリル（例え
ば、アセトニトリル）又はそれらの混合液のような適切
な溶媒の存在下、０〜８０℃範囲の温度で行われる。
式（Ｉ）の化合物は式（IV）の化合物を下記式（Ｖ）の
イソシアネート： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ‐Ｒ２ (V) 又は下記式（VI）のカルバモイルクロリド： ＣｌＣ（Ｏ）ＮＨＲ２ (VI) と反応させることにより製造される。この反応は好都合
にはハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテ
ル（例えば、テトラヒドロフラン）、ニトリル（例え
ば、アセトニトリル）又はそれらの混合液のような適切
な溶媒の存在下、０〜８０℃範囲の温度で行われる。
【００６２】式（IV）の化合物は下記式(VII）の化合
物：
物：
【００６３】
【化９】 （上記式中、ＷはＣＨ−Ｎ３又はＣ＝Ｎ−ＮＨＰｈであ
る）を還元することにより製造される。
る）を還元することにより製造される。
【００６４】ＷがＣＨ‐Ｎ３である式(VII）の化合物
は、炭素もしくは炭酸カルシウムのような担体上のパラ
ジウム又は白金酸化物(IV)のような適切な触媒の存在下
で水素添加により式（IV）の化合物に還元される。この
反応は好都合にはアルカノール（例えば、エタノー
ル）、エステル（例えば、酢酸エチル）又は酢酸のよう
な溶媒の存在下で行われる。
は、炭素もしくは炭酸カルシウムのような担体上のパラ
ジウム又は白金酸化物(IV)のような適切な触媒の存在下
で水素添加により式（IV）の化合物に還元される。この
反応は好都合にはアルカノール（例えば、エタノー
ル）、エステル（例えば、酢酸エチル）又は酢酸のよう
な溶媒の存在下で行われる。
【００６５】ＷがＣ＝Ｎ‐ＮＨＰｈである式(VII）の化
合物は、亜鉛及び酢酸との反応させることにより式（I
V）の化合物に還元される。この反応は０〜５０℃の温
度範囲で実施される。
合物は、亜鉛及び酢酸との反応させることにより式（I
V）の化合物に還元される。この反応は０〜５０℃の温
度範囲で実施される。
【００６６】ＷがＣＨＮ３である式(VII）の化合物は、
水素化ナトリウム又はカリウム tert-ブトキシドのよう
な強塩基で処理し、しかる後トリイソプロピルベンゼン
スルホニルアジドで処理することにより、ＷがＣＨ２で
ある式(VII）の化合物から製造される。この反応は好都
合にはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のよう
な溶媒中−７８〜２０℃の温度範囲で行われる。
水素化ナトリウム又はカリウム tert-ブトキシドのよう
な強塩基で処理し、しかる後トリイソプロピルベンゼン
スルホニルアジドで処理することにより、ＷがＣＨ２で
ある式(VII）の化合物から製造される。この反応は好都
合にはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のよう
な溶媒中−７８〜２０℃の温度範囲で行われる。
【００６７】ＷがＣ＝ＮＮＨＰｈである式(VII）の化合
物は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適
切な溶媒中で、下記式のｏ‐フェニレンジアミン(VIII)
と二酸クロリド（IX）とを反応させることにより製造さ
れる：
物は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適
切な溶媒中で、下記式のｏ‐フェニレンジアミン(VIII)
と二酸クロリド（IX）とを反応させることにより製造さ
れる：
【００６８】
【化１０】 ＷがＣＨ２である式(VII）の化合物は、強塩基性条件下
で下記対応化合物（Ｘ）：
で下記対応化合物（Ｘ）：
【００６９】
【化１１】 とＹがハロゲン（例えば、塩素又は臭素原子）又はメシ
レート基である化合物Ｒ１Ｙとを反応させることにより
製造される。従ってこの反応は好都合にはアミド（例え
ば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）のような適切な非
プロトン溶媒中０℃〜還流温度下で式（Ｘ）の化合物を
水素化ナトリウムのような強塩基で前処理することによ
り行われる。
レート基である化合物Ｒ１Ｙとを反応させることにより
製造される。従ってこの反応は好都合にはアミド（例え
ば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）のような適切な非
プロトン溶媒中０℃〜還流温度下で式（Ｘ）の化合物を
水素化ナトリウムのような強塩基で前処理することによ
り行われる。
【００７０】上記反応経路において基Ｒ１がヒドロキシ
ル基を含む場合、これは例えばアリールメチルエーテ
ル、例えばベンジルエーテルのようなエーテルとして保
護された形で存在してもよい。
ル基を含む場合、これは例えばアリールメチルエーテ
ル、例えばベンジルエーテルのようなエーテルとして保
護された形で存在してもよい。
【００７１】式(VIII)の化合物は既知化合物であるか又
は類似方法により製造してもよい。従って例えば、式(V
III)の化合物は下記アミン（XI）：
は類似方法により製造してもよい。従って例えば、式(V
III)の化合物は下記アミン（XI）：
【００７２】
【化１２】 のアルキル化により製造される。そのためにはアミン
（XI）は場合によりＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中ヨウ化ナトリウムの存在下で化合物Ｒ１Ｙ
（Ｙは塩素又は臭素である）と反応させてもよい。
（XI）は場合によりＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中ヨウ化ナトリウムの存在下で化合物Ｒ１Ｙ
（Ｙは塩素又は臭素である）と反応させてもよい。
【００７３】Ｒ１が基−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ
１ a （Ｒ１ a はＣ1-4 アルキル基である）を表す式(VII
I)の化合物は、アルカノール、例えばエタノールのよう
な溶媒中ｐ‐トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在
下で化合物（XI）を下記エポキシド(XII）：
１ a （Ｒ１ a はＣ1-4 アルキル基である）を表す式(VII
I)の化合物は、アルカノール、例えばエタノールのよう
な溶媒中ｐ‐トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在
下で化合物（XI）を下記エポキシド(XII）：
【００７４】
【化１３】 と反応させることにより製造される。
【００７５】Ｒ１が場合により置換されたアルキル基で
ある式(VIII)の化合物は、適切なアルデヒド又はケトン
と反応させ、それと同時又はその後反応生成物を還元す
ることにより化合物（XI）から製造してもよい。従って
例えば、Ｒ１が１，３‐ジメチルブチルである式(VIII)
の化合物は、メチルイソブチルケトンと反応させ、しか
る後水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより化
合物(XII）から製造される。
ある式(VIII)の化合物は、適切なアルデヒド又はケトン
と反応させ、それと同時又はその後反応生成物を還元す
ることにより化合物（XI）から製造してもよい。従って
例えば、Ｒ１が１，３‐ジメチルブチルである式(VIII)
の化合物は、メチルイソブチルケトンと反応させ、しか
る後水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより化
合物(XII）から製造される。
【００７６】一般に、式(III) 、（Ｖ）及び（VI）の化
合物は、既知化合物であるか又は既知化合物の製造に用
いられる方法に従い製造してもよい。
合物は、既知化合物であるか又は既知化合物の製造に用
いられる方法に従い製造してもよい。
【００７７】もう１つの方法（Ｃ法）によれば、式
（Ｉ）の化合物は慣用的技術を用いてもう１つの式
（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
（Ｉ）の化合物は慣用的技術を用いてもう１つの式
（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
【００７８】従って、Ｒ２がカルボキシル基で置換され
たフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がアルコ
キシカルボニル基で置換されたフェニル基である対応す
る式（Ｉ）の化合物の加水分解により製造される。
たフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がアルコ
キシカルボニル基で置換されたフェニル基である対応す
る式（Ｉ）の化合物の加水分解により製造される。
【００７９】前記プロセスにおいて、中間体II、III 、
Ｖ及びVIにおける基Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義され
た基でも又はそれに変換できる基であってもよい。
Ｖ及びVIにおける基Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義され
た基でも又はそれに変換できる基であってもよい。
【００８０】前記反応系では前記のように式（Ｘ）の
１，５‐ベンゾジアゼピンから始まるいくつかの変更可
能な反応経路を含む。このためもう１つの一般的方法
（Ｄ法）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）の化合
物を基Ｒ１及びＮＨＣＯＮＨＲ２を導入する上で役立つ
試薬と、１以上の段階で反応させることにより製造され
る。
１，５‐ベンゾジアゼピンから始まるいくつかの変更可
能な反応経路を含む。このためもう１つの一般的方法
（Ｄ法）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）の化合
物を基Ｒ１及びＮＨＣＯＮＨＲ２を導入する上で役立つ
試薬と、１以上の段階で反応させることにより製造され
る。
【００８１】式（Ｉ）の化合物は少くとも１つの不斉炭
素原子、即ち置換尿素基が結合するジアゼピン環の炭素
原子を含む。式（Ｉ）の化合物の特定エナンチオマーは
キラルＨＰＬＣのような慣用的操作を用いてラセミ化合
物を分割することにより得られる。一方、所要エナンチ
オマーは、アミン（IV）から式（Ｉ）の化合物を製造す
るための前記のいずれかの方法を用いて式（IV）の対応
エナンチオマーアミンから製造してもよい。アミン（I
V）のエナンチオマーは、Ｒ‐カンファールホン酸のよ
うな適切な光学活性酸と塩形成させるような慣用的操作
を用いてラセミアミン（IV）から製造してもよい。
素原子、即ち置換尿素基が結合するジアゼピン環の炭素
原子を含む。式（Ｉ）の化合物の特定エナンチオマーは
キラルＨＰＬＣのような慣用的操作を用いてラセミ化合
物を分割することにより得られる。一方、所要エナンチ
オマーは、アミン（IV）から式（Ｉ）の化合物を製造す
るための前記のいずれかの方法を用いて式（IV）の対応
エナンチオマーアミンから製造してもよい。アミン（I
V）のエナンチオマーは、Ｒ‐カンファールホン酸のよ
うな適切な光学活性酸と塩形成させるような慣用的操作
を用いてラセミアミン（IV）から製造してもよい。
【００８２】下記例によって、本発明を説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。製造及び例に
おいては他に指摘のないかぎり以下のように表す：融点
(m.p.)はブッチ(Buchi) m.p.装置で決定されたが、未補
正である。すべての温度は℃である。赤外線スペクトル
はＦＴ‐ＩＲ装置においてクロロホルム‐ｄ１溶液中で
測定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ‐ＮＭＲ）スペクト
ルはクロロホルム‐ｄ１中の溶液として３００MHz で記
録した。化学シフトは内部標準としてＭｅ４Ｓｉから低
磁場側にppm(δ）で報告され、シングレット（ｓ）、ダ
ブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）又は
マルチプレット（ｍ）として決定される。カラムクロマ
トグラフィーはシリカゲル（ドイツ，ダルムシュタット
のメルク社）で実施した。溶液は無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。“ペトロール”とはb.p.４０〜６０℃の石
油エーテルをいう。ジクロロメタンは水素化カルシウム
上で再蒸留した；テトラヒドロフランはナトリウム上で
再蒸留した；エチルエーテルはナトリウム上で再蒸留し
た；酢酸エチルは活性化されたモレキュラーシーブ上で
乾燥させた。下記略号が本明細書で用いられている。Ｅ
Ａ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、Ｐ＝石油エー
テル４０〜６０℃、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＣ
Ｍ＝ジクロロメタン、ＥＥ＝エチルエーテル、ＤＭＦ＝
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド。T.l.c.とはシリカプレ
ート上における薄層クロマトグラフィーに関する。すべ
ての化合物は他に指摘のないかぎりラセミ混合物として
考えられる。
発明はこれらに限定されるものではない。製造及び例に
おいては他に指摘のないかぎり以下のように表す：融点
(m.p.)はブッチ(Buchi) m.p.装置で決定されたが、未補
正である。すべての温度は℃である。赤外線スペクトル
はＦＴ‐ＩＲ装置においてクロロホルム‐ｄ１溶液中で
測定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ‐ＮＭＲ）スペクト
ルはクロロホルム‐ｄ１中の溶液として３００MHz で記
録した。化学シフトは内部標準としてＭｅ４Ｓｉから低
磁場側にppm(δ）で報告され、シングレット（ｓ）、ダ
ブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）又は
マルチプレット（ｍ）として決定される。カラムクロマ
トグラフィーはシリカゲル（ドイツ，ダルムシュタット
のメルク社）で実施した。溶液は無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。“ペトロール”とはb.p.４０〜６０℃の石
油エーテルをいう。ジクロロメタンは水素化カルシウム
上で再蒸留した；テトラヒドロフランはナトリウム上で
再蒸留した；エチルエーテルはナトリウム上で再蒸留し
た；酢酸エチルは活性化されたモレキュラーシーブ上で
乾燥させた。下記略号が本明細書で用いられている。Ｅ
Ａ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、Ｐ＝石油エー
テル４０〜６０℃、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＣ
Ｍ＝ジクロロメタン、ＥＥ＝エチルエーテル、ＤＭＦ＝
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド。T.l.c.とはシリカプレ
ート上における薄層クロマトグラフィーに関する。すべ
ての化合物は他に指摘のないかぎりラセミ混合物として
考えられる。
【００８３】中間体１ ２‐フルオロ‐２´‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）ア
ミノジフェニルアミン １‐ブロモ‐３‐メチルブタン（４．３３ml）を窒素雰
囲気下でジメチルホルムアミド（２５０ml）中２‐アミ
ノ‐２´‐フルオロジフェニルアミン（７．０ｇ）及び
ヨウ化ナトリウム（５．２４ｇ）の溶液に加えた。溶液
を１２０℃で８時間攪拌し、しかる後室温まで冷却し、
水（３００ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５
０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３００
ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５
で溶出）により精製し、黄色油状物として標題化合物
（６．３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒ
ｆ０．７５中間体２ ２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐１
‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐３‐フェニルヒドラ
ゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン 中間体１（６．３ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノマロ
ニルジクロリド（６．８ｇ）をＴＨＦ（１５０ml）に各
々溶解し、窒素雰囲気下で−５℃に維持されたＴＨＦ
（２００ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に
溶液を室温まで加温し、しかる後５０℃に２時間加熱し
た。溶液を真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で溶出）により
精製し、黄色固体物として標題化合物（５．８ｇ）を得
た。m.p.１０４‐１０５℃；T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．５９中間体３ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 氷酢酸（５０ml）中中間体２（５．８ｇ）の溶液を０℃
に冷却された氷酢酸（２０ml）中亜鉛末（６．３７ｇ）
の懸濁液に滴下した。混合液を２３℃で３時間攪拌し、
しかる後水（２００ml）で希釈し、亜鉛からデカントし
た。固体炭酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、混合液を
酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機
抽出液を塩水（３００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で
油状物に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ２：１〜ＥＡの勾配で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（２．８ｇ）を得た。
m.p.１２５‐６℃；T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（３
０：１）Ｒｆ０．３８中間体４ ２‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）アミノ‐２´
‐フルオロジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（２２．７ｇ）を０℃に冷却さ
れた酢酸（１２．８ml）、水（５０ml）及びエタノール
（４０ml）中２‐アミノ‐２´‐フルオロジフェニルア
ミン（８．０ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１６．３
３ｇ）及び３，３‐ジメチルブチルアルデヒド（５ml）
の混合液に少しずつ加えた。溶液を２３℃で３０分間攪
拌し、しかる後酢酸エチル（３００ml）で希釈した。有
機層を水酸化ナトリウムの１０％溶液（３×２００ml）
及び塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状
物に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、黄色油状物とし
て標題化合物（７．４４ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（９：１）Ｒｆ０．８５中間体５ １‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐フェニル
ヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体４（７．７３ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（７．９７ｇ）をＴＨＦ（１００ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で−５℃に維持されたＴＨ
Ｆ（３００ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後
に溶液を室温まで加温し、しかる後５０℃に３時間加熱
した。溶液を真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で溶出）によ
り精製し、黄色固体物として標題化合物（１０．８ｇ）
を得た。m.p.１１２‐１１４℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（８：２）Ｒｆ０．４０
ミノジフェニルアミン １‐ブロモ‐３‐メチルブタン（４．３３ml）を窒素雰
囲気下でジメチルホルムアミド（２５０ml）中２‐アミ
ノ‐２´‐フルオロジフェニルアミン（７．０ｇ）及び
ヨウ化ナトリウム（５．２４ｇ）の溶液に加えた。溶液
を１２０℃で８時間攪拌し、しかる後室温まで冷却し、
水（３００ml）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５
０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３００
ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃縮し、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５
で溶出）により精製し、黄色油状物として標題化合物
（６．３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒ
ｆ０．７５中間体２ ２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐１
‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐３‐フェニルヒドラ
ゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン 中間体１（６．３ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノマロ
ニルジクロリド（６．８ｇ）をＴＨＦ（１５０ml）に各
々溶解し、窒素雰囲気下で−５℃に維持されたＴＨＦ
（２００ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に
溶液を室温まで加温し、しかる後５０℃に２時間加熱し
た。溶液を真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で溶出）により
精製し、黄色固体物として標題化合物（５．８ｇ）を得
た。m.p.１０４‐１０５℃；T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．５９中間体３ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 氷酢酸（５０ml）中中間体２（５．８ｇ）の溶液を０℃
に冷却された氷酢酸（２０ml）中亜鉛末（６．３７ｇ）
の懸濁液に滴下した。混合液を２３℃で３時間攪拌し、
しかる後水（２００ml）で希釈し、亜鉛からデカントし
た。固体炭酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、混合液を
酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機
抽出液を塩水（３００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で
油状物に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ２：１〜ＥＡの勾配で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（２．８ｇ）を得た。
m.p.１２５‐６℃；T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（３
０：１）Ｒｆ０．３８中間体４ ２‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）アミノ‐２´
‐フルオロジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（２２．７ｇ）を０℃に冷却さ
れた酢酸（１２．８ml）、水（５０ml）及びエタノール
（４０ml）中２‐アミノ‐２´‐フルオロジフェニルア
ミン（８．０ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１６．３
３ｇ）及び３，３‐ジメチルブチルアルデヒド（５ml）
の混合液に少しずつ加えた。溶液を２３℃で３０分間攪
拌し、しかる後酢酸エチル（３００ml）で希釈した。有
機層を水酸化ナトリウムの１０％溶液（３×２００ml）
及び塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状
物に濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、黄色油状物とし
て標題化合物（７．４４ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（９：１）Ｒｆ０．８５中間体５ １‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐フェニル
ヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体４（７．７３ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（７．９７ｇ）をＴＨＦ（１００ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で−５℃に維持されたＴＨ
Ｆ（３００ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後
に溶液を室温まで加温し、しかる後５０℃に３時間加熱
した。溶液を真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で溶出）によ
り精製し、黄色固体物として標題化合物（１０．８ｇ）
を得た。m.p.１１２‐１１４℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（８：２）Ｒｆ０．４０
【００８４】中間体６ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）
‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン 氷酢酸（８０ml）中中間体５（１０．１ｇ）の溶液を０
℃に冷却された氷酢酸（２０ml）中亜鉛末（１０．８
ｇ）の懸濁液に滴下した。混合液を２３℃で２時間攪拌
し、しかる後水（２００ml）で希釈し、亜鉛からデカン
トした。固体炭酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、しか
る後溶液を酢酸エチル（３×２５０ml）で抽出した。合
わせた有機抽出液を塩水（４００ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ２：１〜酢酸エチルの勾配で
溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合物
（５．４ｇ）を得た。m.p.９８‐１００℃；T.l.c. Ｄ
ＣＭ‐メタノール（２０：０．５）Ｒｆ０．３中間体７ ２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３
‐イソシアネート‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン トルエン中のホスゲン（１．９３Ｍ溶液；７ml）をジク
ロロメタン（３ml）中中間体３（０．２ｇ）の溶液に加
えた。得られた溶液を２３℃で５時間攪拌し、しかる後
真空下５０℃で３時間かけて濃縮し、白色固体物として
標題化合物（０．２１ｇ）を得た。m.p.１６７‐８℃中間体８ ２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐１
‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐３‐（フェニルオキ
シカルボニルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ピリジン（０．１３７ml）及びクロロギ酸フェニル
（０．２１ml）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１５
ml）中中間体３（０．３ｇ）の溶液に加えた。得られた
溶液を２３℃で３０分間攪拌し、しかる後塩酸の１％溶
液（１５ml）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（１５m
l）及び塩水（２０ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、
真空下で固体物に乾燥し、それを酢酸エチルで摩砕し、
白色固体物として標題化合物（０．３ｇ）を得た。m.p.
２２６‐７℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．
７５中間体９ １‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐（フェニ
ルオキシカルボニルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ピリジン（０．６４ml）及びクロロギ酸フェニル（１．
０ml）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１００ml）中
中間体６（１．５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を
２３℃で３０分間攪拌し、しかる後塩酸の１％溶液（２
×７０ml）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２×７０
ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥
し、真空下で固体物に濃縮し、それをジエチルエーテル
で摩砕し、白色固体物として標題化合物（１．４ｇ）を
得た。m.p.１９９‐２００℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．８２中間体１０ ２‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐１‐イ
ル）アミノ‐２´‐フルオロジフェニルアミン １，２‐エポキシ‐３，３‐ジメチルブタン（７ml）を
８０℃に加熱されたエタノール（３０ml）中２‐アミノ
‐２´‐フルオロジフェニルアミン（７．４６ｇ）及び
ｐ‐トルエンスルホン酸（０．６ｇ）の混合液に少しず
つ加えた。混合液を８０℃で１９時間攪拌し、しかる後
真空下で濃縮し、水（１００ml）及び酢酸エチル（１５
０ml）に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウムの５％
溶液（２×１００ml）、塩水（１５０ml）で洗浄し、乾
燥し、真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２０で溶出）により
精製し、黄色油状物として標題化合物（３．２１ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＤＣＭ（１：１）Ｒｆ０．２５
‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン 氷酢酸（８０ml）中中間体５（１０．１ｇ）の溶液を０
℃に冷却された氷酢酸（２０ml）中亜鉛末（１０．８
ｇ）の懸濁液に滴下した。混合液を２３℃で２時間攪拌
し、しかる後水（２００ml）で希釈し、亜鉛からデカン
トした。固体炭酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、しか
る後溶液を酢酸エチル（３×２５０ml）で抽出した。合
わせた有機抽出液を塩水（４００ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ２：１〜酢酸エチルの勾配で
溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合物
（５．４ｇ）を得た。m.p.９８‐１００℃；T.l.c. Ｄ
ＣＭ‐メタノール（２０：０．５）Ｒｆ０．３中間体７ ２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３
‐イソシアネート‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン トルエン中のホスゲン（１．９３Ｍ溶液；７ml）をジク
ロロメタン（３ml）中中間体３（０．２ｇ）の溶液に加
えた。得られた溶液を２３℃で５時間攪拌し、しかる後
真空下５０℃で３時間かけて濃縮し、白色固体物として
標題化合物（０．２１ｇ）を得た。m.p.１６７‐８℃中間体８ ２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐１
‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐３‐（フェニルオキ
シカルボニルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ピリジン（０．１３７ml）及びクロロギ酸フェニル
（０．２１ml）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１５
ml）中中間体３（０．３ｇ）の溶液に加えた。得られた
溶液を２３℃で３０分間攪拌し、しかる後塩酸の１％溶
液（１５ml）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（１５m
l）及び塩水（２０ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、
真空下で固体物に乾燥し、それを酢酸エチルで摩砕し、
白色固体物として標題化合物（０．３ｇ）を得た。m.p.
２２６‐７℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．
７５中間体９ １‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐（フェニ
ルオキシカルボニルアミノ）‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ピリジン（０．６４ml）及びクロロギ酸フェニル（１．
０ml）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１００ml）中
中間体６（１．５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を
２３℃で３０分間攪拌し、しかる後塩酸の１％溶液（２
×７０ml）、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２×７０
ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥
し、真空下で固体物に濃縮し、それをジエチルエーテル
で摩砕し、白色固体物として標題化合物（１．４ｇ）を
得た。m.p.１９９‐２００℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．８２中間体１０ ２‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐１‐イ
ル）アミノ‐２´‐フルオロジフェニルアミン １，２‐エポキシ‐３，３‐ジメチルブタン（７ml）を
８０℃に加熱されたエタノール（３０ml）中２‐アミノ
‐２´‐フルオロジフェニルアミン（７．４６ｇ）及び
ｐ‐トルエンスルホン酸（０．６ｇ）の混合液に少しず
つ加えた。混合液を８０℃で１９時間攪拌し、しかる後
真空下で濃縮し、水（１００ml）及び酢酸エチル（１５
０ml）に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウムの５％
溶液（２×１００ml）、塩水（１５０ml）で洗浄し、乾
燥し、真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２０で溶出）により
精製し、黄色油状物として標題化合物（３．２１ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＤＣＭ（１：１）Ｒｆ０．２５
【００８５】中間体１１ １‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐１‐イ
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニ
ル）‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体１０（１．８ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（１．７６ｇ）をＴＨＦ（３５ml）に
各々溶解し、窒素雰囲気下で−１５℃に維持されたＴＨ
Ｆ（３０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に
溶液を室温まで加温し、しかる後５０℃に３時間加熱し
た。溶液を真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で溶出）により
精製し、黄色固体物として標題化合物（２．１ｇ）を得
た。m.p.２１７‐８℃；T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒ
ｆ０．７１中間体１２ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシ
ブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フル
オロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（２．１７ｇ）を予め０℃に冷却された氷酢酸
（３０ml）中中間体１１（２．１ｇ）の溶液に少しずつ
加えた。混合液を２３℃で２０時間攪拌し、しかる後水
（１００ml）で希釈し、亜鉛からデカントした。固体炭
酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、混合液を酢酸エチル
（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩
水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃
縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡで溶
出）により精製し、白色泡状物として標題化合物（１．
０９ｇ）を得た。m.p.１０４‐５℃；T.l.c. ＥＡ‐メ
タノール（２０：２）Ｒｆ０．６６及び０．６１中間体１３ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシ
ブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フル
オロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン（ジアステレオマーＩ：１
３ａ及びジアステレオマーII：１３ｂ） ジアステレオマー混合物、中間体１２をプレパラティブ
ＨＰＬＣ〔カラム・スフェリゾルブ(Column Spherisor
b) ５ｕＣＮ２５×０．４６cm〕によりヘキサン／エタ
ノール／イソプロパノール８５：１０：５及び０．０５
％イソプロピルアミン（フラックス２ml/min、検出ＵＶ
２３５nm）で溶出させて分離し、白色固体物として標題
化合物１３ａ（保持時間８．９min)（０．３ｇ）m.p.１
６４‐５℃；T.l.c. ＥＡ‐メタノール（２０：２）Ｒ
ｆ０．６６及び白色泡状物として標題化合物１３ｂ（保
持時間６min)（０．３５ｇ）T.l.c. ＥＡ‐メタノール
（２０：２）Ｒｆ０．６１を得た。中間体１４ ２‐（１，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）アミノジフェ
ニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を０℃に冷却され
た酢酸（１．７ml）、水（５ml）及びエタノール（４m
l）中２‐アミノジフェニルアミン（０．５ｇ）、酢酸
ナトリウム三水和物（０．５ｇ）及び４‐メチル‐２‐
オキソペンタン（０．２５ml）の混合液に少しずつ加え
た。水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）及び４‐メチ
ル‐２‐オキソペンタン（３ml）を追加し、溶液を２３
℃で３０分間攪拌し、しかる後酢酸エチル（１００ml）
及び水（１００ml）で希釈した。有機層を水酸化ナトリ
ウムの１０％溶液（５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶
出）により精製し、黄色油状物として標題化合物（０．
４２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９０：１０）Ｒ
ｆ０．７９；ＩＲ 3420(NH),1599,1514 及び1497(C=C)
cm-1 中間体１５ １‐（１，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 中間体１４（０．４２ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．４６ｇ）をＴＨＦ（２０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（１０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃まで加温し、２０時間攪拌した。２‐フェニ
ルヒドラゾノマロニルジクロリド（０．１３ｇ）を追加
し、攪拌を２３℃で１時間しかる後５０℃で９０分間続
けた。反応混合液を酢酸エチル（２００ml）で希釈し
た。有機層を水酸化ナトリウムの１０％溶液（６０ml）
及び塩水（２×７０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を９０：１０まで
増加させる）により精製し、黄色固体物として標題化合
物（０．４３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７０：
３０）Ｒｆ０．７３；ＩＲ 1668,1653(C=O),1591(C=C)
cm-1
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニ
ル）‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体１０（１．８ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（１．７６ｇ）をＴＨＦ（３５ml）に
各々溶解し、窒素雰囲気下で−１５℃に維持されたＴＨ
Ｆ（３０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に
溶液を室温まで加温し、しかる後５０℃に３時間加熱し
た。溶液を真空下で油状物に濃縮し、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で溶出）により
精製し、黄色固体物として標題化合物（２．１ｇ）を得
た。m.p.２１７‐８℃；T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒ
ｆ０．７１中間体１２ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシ
ブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フル
オロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（２．１７ｇ）を予め０℃に冷却された氷酢酸
（３０ml）中中間体１１（２．１ｇ）の溶液に少しずつ
加えた。混合液を２３℃で２０時間攪拌し、しかる後水
（１００ml）で希釈し、亜鉛からデカントした。固体炭
酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、混合液を酢酸エチル
（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩
水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で油状物に濃
縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡで溶
出）により精製し、白色泡状物として標題化合物（１．
０９ｇ）を得た。m.p.１０４‐５℃；T.l.c. ＥＡ‐メ
タノール（２０：２）Ｒｆ０．６６及び０．６１中間体１３ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシ
ブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フル
オロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン（ジアステレオマーＩ：１
３ａ及びジアステレオマーII：１３ｂ） ジアステレオマー混合物、中間体１２をプレパラティブ
ＨＰＬＣ〔カラム・スフェリゾルブ(Column Spherisor
b) ５ｕＣＮ２５×０．４６cm〕によりヘキサン／エタ
ノール／イソプロパノール８５：１０：５及び０．０５
％イソプロピルアミン（フラックス２ml/min、検出ＵＶ
２３５nm）で溶出させて分離し、白色固体物として標題
化合物１３ａ（保持時間８．９min)（０．３ｇ）m.p.１
６４‐５℃；T.l.c. ＥＡ‐メタノール（２０：２）Ｒ
ｆ０．６６及び白色泡状物として標題化合物１３ｂ（保
持時間６min)（０．３５ｇ）T.l.c. ＥＡ‐メタノール
（２０：２）Ｒｆ０．６１を得た。中間体１４ ２‐（１，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）アミノジフェ
ニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を０℃に冷却され
た酢酸（１．７ml）、水（５ml）及びエタノール（４m
l）中２‐アミノジフェニルアミン（０．５ｇ）、酢酸
ナトリウム三水和物（０．５ｇ）及び４‐メチル‐２‐
オキソペンタン（０．２５ml）の混合液に少しずつ加え
た。水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）及び４‐メチ
ル‐２‐オキソペンタン（３ml）を追加し、溶液を２３
℃で３０分間攪拌し、しかる後酢酸エチル（１００ml）
及び水（１００ml）で希釈した。有機層を水酸化ナトリ
ウムの１０％溶液（５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶
出）により精製し、黄色油状物として標題化合物（０．
４２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９０：１０）Ｒ
ｆ０．７９；ＩＲ 3420(NH),1599,1514 及び1497(C=C)
cm-1 中間体１５ １‐（１，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 中間体１４（０．４２ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．４６ｇ）をＴＨＦ（２０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（１０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃まで加温し、２０時間攪拌した。２‐フェニ
ルヒドラゾノマロニルジクロリド（０．１３ｇ）を追加
し、攪拌を２３℃で１時間しかる後５０℃で９０分間続
けた。反応混合液を酢酸エチル（２００ml）で希釈し
た。有機層を水酸化ナトリウムの１０％溶液（６０ml）
及び塩水（２×７０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を９０：１０まで
増加させる）により精製し、黄色固体物として標題化合
物（０．４３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７０：
３０）Ｒｆ０．７３；ＩＲ 1668,1653(C=O),1591(C=C)
cm-1
【００８６】中間体１６ ３‐アミノ‐１‐（１，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（０．５５ｇ）を０℃に冷却された氷酢酸（１０
ml）中中間体１５（０．４２ｇ）の溶液に少しずつ加え
た。混合液を２３℃で８時間攪拌し、しかる後亜鉛から
デカントし、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水酸化ナ
トリウムの１０％溶液（６０ml）、塩水（２×６０ml）
で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１〜
ＤＣＭ‐メタノール９０：１０で溶出）により精製し、
白色泡状物として標題化合物（０．２２ｇ）を得た。T.
l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．５
３；ＩＲ 3500-3000 (NH2 ),1703及び1672(C=O),1593(C
=C) cm-1 中間体１７ ２‐アミノ‐５‐クロロジフェニルアミン 炭酸カリウム（２９ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム
（２５．３ｇ）を９５％エタノール（２５０ml）及び水
（２５０ml）中５‐クロロ‐２‐ニトロジフェニルアミ
ン（８ｇ）の懸濁液に１時間かけて少しずつ加えた。混
合液を２３℃で２０時間攪拌し、しかる後ヒドロ亜硫酸
ナトリウム（１ｇ）を追加し、攪拌を１時間続けた。反
応混合液を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、しかる後水酸化
ナトリウムの１０％溶液をｐＨ１０になるまで加えた。
溶液を真空下で濃縮し、エチルエーテル（２×２５０m
l）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２×２５
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体物
として粗製化合物（７．８ｇ）を得、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（Ｐ‐ＥＥ１：１で溶出）により精
製し、黄色泡状物として標題化合物（４．４ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５０；ＩＲ
3412 及び3320(NH),1592-1589(C=C) cm-1 中間体１８ ５‐クロロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）アミノ
‐ジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を０℃に冷却された酢
酸（８ml）、水（１５ml）及びエタノール（３５ml）中
中間体１７（２ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（２．２
８ｇ）及び３‐メチルブチルアルデヒド（２ml）の混合
液に少しずつ加えた。溶液を２３℃で３０分間攪拌し、
しかる後酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機層を
炭酸カリウムの１０％溶液（１００ml）及び塩水（１０
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ
９５：５で溶出）により精製し、黄色油状物として標題
化合物（０．８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．７２中間体１９ ７‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体１８（１．１５ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（１．１７ｇ）をＴＨＦ（３０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（１０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃まで加温し、３０分間攪拌し、しかる後６０
℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１５０ml）で
希釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空
下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を７０：３
０まで増加させる）により精製し、黄色固体物として標
題化合物（１．１２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．６１；ＩＲ 3452(NH),1664(C=C) cm
-1 中間体２０ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐７‐クロロ‐５‐フェ
ニル‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン 氷酢酸（１４ml）中中間体１９（０．６ｇ）の溶液を０
℃に冷却された氷酢酸（１４ml）中亜鉛末（０．７６
ｇ）の懸濁液に滴下した。混合液を２３℃で３時間攪拌
し、しかる後亜鉛からデカントし、酢酸エチル（８０m
l）しかる後１０％水酸化ナトリウム（１００ml）及び
塩水（７０ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１〜ＥＡ‐メタノー
ル２７：３の勾配で溶出）により精製し、標題化合物
（０．３ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（２
７：３）Ｒｆ０．５
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（０．５５ｇ）を０℃に冷却された氷酢酸（１０
ml）中中間体１５（０．４２ｇ）の溶液に少しずつ加え
た。混合液を２３℃で８時間攪拌し、しかる後亜鉛から
デカントし、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水酸化ナ
トリウムの１０％溶液（６０ml）、塩水（２×６０ml）
で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１〜
ＤＣＭ‐メタノール９０：１０で溶出）により精製し、
白色泡状物として標題化合物（０．２２ｇ）を得た。T.
l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．５
３；ＩＲ 3500-3000 (NH2 ),1703及び1672(C=O),1593(C
=C) cm-1 中間体１７ ２‐アミノ‐５‐クロロジフェニルアミン 炭酸カリウム（２９ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム
（２５．３ｇ）を９５％エタノール（２５０ml）及び水
（２５０ml）中５‐クロロ‐２‐ニトロジフェニルアミ
ン（８ｇ）の懸濁液に１時間かけて少しずつ加えた。混
合液を２３℃で２０時間攪拌し、しかる後ヒドロ亜硫酸
ナトリウム（１ｇ）を追加し、攪拌を１時間続けた。反
応混合液を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、しかる後水酸化
ナトリウムの１０％溶液をｐＨ１０になるまで加えた。
溶液を真空下で濃縮し、エチルエーテル（２×２５０m
l）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２×２５
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体物
として粗製化合物（７．８ｇ）を得、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（Ｐ‐ＥＥ１：１で溶出）により精
製し、黄色泡状物として標題化合物（４．４ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５０；ＩＲ
3412 及び3320(NH),1592-1589(C=C) cm-1 中間体１８ ５‐クロロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）アミノ
‐ジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を０℃に冷却された酢
酸（８ml）、水（１５ml）及びエタノール（３５ml）中
中間体１７（２ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（２．２
８ｇ）及び３‐メチルブチルアルデヒド（２ml）の混合
液に少しずつ加えた。溶液を２３℃で３０分間攪拌し、
しかる後酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機層を
炭酸カリウムの１０％溶液（１００ml）及び塩水（１０
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ
９５：５で溶出）により精製し、黄色油状物として標題
化合物（０．８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．７２中間体１９ ７‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体１８（１．１５ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（１．１７ｇ）をＴＨＦ（３０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（１０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃まで加温し、３０分間攪拌し、しかる後６０
℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１５０ml）で
希釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空
下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を７０：３
０まで増加させる）により精製し、黄色固体物として標
題化合物（１．１２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．６１；ＩＲ 3452(NH),1664(C=C) cm
-1 中間体２０ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐７‐クロロ‐５‐フェ
ニル‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン 氷酢酸（１４ml）中中間体１９（０．６ｇ）の溶液を０
℃に冷却された氷酢酸（１４ml）中亜鉛末（０．７６
ｇ）の懸濁液に滴下した。混合液を２３℃で３時間攪拌
し、しかる後亜鉛からデカントし、酢酸エチル（８０m
l）しかる後１０％水酸化ナトリウム（１００ml）及び
塩水（７０ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１〜ＥＡ‐メタノー
ル２７：３の勾配で溶出）により精製し、標題化合物
（０．３ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（２
７：３）Ｒｆ０．５
【００８７】中間体２１ ４‐クロロ‐２‐ニトロジフェニルアミン ４‐クロロ‐２‐ニトロアニリン（５．５ｇ）、ブロモ
ベンゼン（２０ml）、炭酸カリウム（１．６３ｇ）及び
ヨウ化銅（Ｉ）（０．６８ｇ）の混合液を１８０℃に３
６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、しかる
後酢酸エチル（２００ml）及び水（３００ml）を加え
た。有機抽出液を塩水（２×１５０ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して粗製化合物を得、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）に
より精製し、標題化合物（３．６７ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７１中間体２２ ２‐アミノ‐４‐クロロジフェニルアミン 炭酸カリウム（１３ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム
（１１．４ｇ）を９５％エタノール（１００ml）及び水
（１００ml）中４‐クロロ‐２‐ニトロジフェニルアミ
ン（３．６ｇ）の懸濁液に３時間かけて少しずつ加え
た。混合液を２３℃で２０時間攪拌した。次いで反応混
合液を濃塩酸（２０ml）でｐＨ４に酸性化し、しかる後
水酸化ナトリウムの１０％溶液（８０ml）をｐＨ＝１０
まで加え、溶液を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を塩水（２×１５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体物として粗製化
合物（７．８ｇ）を得、それをフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０しかる後７０：３０で溶
出）により精製し、黄色泡状物として標題化合物（２．
３７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．６６中間体２３ ４‐クロロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）アミノ
ジフェニルアミン ブロモ‐３‐メチルブタン（０．６２ml）を窒素雰囲気
下でジメチルホルムアミド（４０ml）中中間体２２
（１．００ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．７ｇ）の溶
液に加えた。溶液を１２０℃で１２時間攪拌し、しかる
後２３℃で冷却し、酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、
塩水（３×１００ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液
を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）
により精製し、黄色油状物として標題化合物（０．７４
ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７
６中間体２４ ８‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体２３（０．７４ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．７５ｇ）をＴＨＦ（１５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（２０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃まで加温し、３０分間攪拌し、しかる後６０
℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１２０ml）で
希釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空
下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を７０：３
０まで増加させる）により精製し、黄色固体物として標
題化合物（０．９１ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．６８中間体２５ ３‐アミノ‐８‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３
‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン ０℃の氷酢酸（２０ml）中中間体２４（０．９ｇ）の溶
液に亜鉛末（１．１４ｇ）を少しずつ加えた。混合液を
２３℃で１時間攪拌し、しかる後亜鉛からデカントし、
酢酸エチル（１５０ml）しかる後１０％水酸化ナトリウ
ム（１５０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。合わ
せた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ
１：１〜ＥＡ‐メタノール２７：３の勾配で溶出）によ
り精製し、標題化合物（０．５３ｇ）を得た。T.l.c.
ＥＡ‐メタノール（２７：３）Ｒｆ０．６
ベンゼン（２０ml）、炭酸カリウム（１．６３ｇ）及び
ヨウ化銅（Ｉ）（０．６８ｇ）の混合液を１８０℃に３
６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、しかる
後酢酸エチル（２００ml）及び水（３００ml）を加え
た。有機抽出液を塩水（２×１５０ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して粗製化合物を得、それをフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）に
より精製し、標題化合物（３．６７ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７１中間体２２ ２‐アミノ‐４‐クロロジフェニルアミン 炭酸カリウム（１３ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム
（１１．４ｇ）を９５％エタノール（１００ml）及び水
（１００ml）中４‐クロロ‐２‐ニトロジフェニルアミ
ン（３．６ｇ）の懸濁液に３時間かけて少しずつ加え
た。混合液を２３℃で２０時間攪拌した。次いで反応混
合液を濃塩酸（２０ml）でｐＨ４に酸性化し、しかる後
水酸化ナトリウムの１０％溶液（８０ml）をｐＨ＝１０
まで加え、溶液を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を塩水（２×１５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体物として粗製化
合物（７．８ｇ）を得、それをフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０しかる後７０：３０で溶
出）により精製し、黄色泡状物として標題化合物（２．
３７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．６６中間体２３ ４‐クロロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）アミノ
ジフェニルアミン ブロモ‐３‐メチルブタン（０．６２ml）を窒素雰囲気
下でジメチルホルムアミド（４０ml）中中間体２２
（１．００ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．７ｇ）の溶
液に加えた。溶液を１２０℃で１２時間攪拌し、しかる
後２３℃で冷却し、酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、
塩水（３×１００ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液
を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）
により精製し、黄色油状物として標題化合物（０．７４
ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７
６中間体２４ ８‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体２３（０．７４ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．７５ｇ）をＴＨＦ（１５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（２０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃まで加温し、３０分間攪拌し、しかる後６０
℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１２０ml）で
希釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空
下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を７０：３
０まで増加させる）により精製し、黄色固体物として標
題化合物（０．９１ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．６８中間体２５ ３‐アミノ‐８‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３
‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン ０℃の氷酢酸（２０ml）中中間体２４（０．９ｇ）の溶
液に亜鉛末（１．１４ｇ）を少しずつ加えた。混合液を
２３℃で１時間攪拌し、しかる後亜鉛からデカントし、
酢酸エチル（１５０ml）しかる後１０％水酸化ナトリウ
ム（１５０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。合わ
せた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ
１：１〜ＥＡ‐メタノール２７：３の勾配で溶出）によ
り精製し、標題化合物（０．５３ｇ）を得た。T.l.c.
ＥＡ‐メタノール（２７：３）Ｒｆ０．６
【００８８】中間体２６ ４，５‐ジクロロ‐２‐ニトロジフェニルアミン ４，５‐ジクロロ‐２‐ニトロアニリン（５．０ｇ）、
ブロモベンゼン（１６ml）、炭酸カリウム（１．１７
ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４６ｇ）の混合液を１５
０℃に３６時間加熱した。反応混合液を真空下で濃縮し
て粗製化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶出）により精製し、標題
化合物（４．３４ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．７中間体２７ ２‐アミノ‐４，５‐ジクロロジフェニルアミン 炭酸カリウム（１３．８ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウ
ム（１２．１ｇ）を９５％エタノール（１００ml）及び
水（１００ml）中４，５‐ジクロロ‐２‐ニトロジフェ
ニルアミン（４．３４ｇ）の懸濁液に３時間かけて少し
ずつ加えた。混合液を２３℃で２０時間攪拌した。次い
で反応混合液を濃塩酸（２０ml）でｐＨ＝４に酸性化
し、しかる後水酸化ナトリウムの１０％溶液（８０ml）
をｐＨ＝１０まで加え、溶液を酢酸エチル（２×１２０
ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２×１０
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物
を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐Ｅ
Ａ９０：１０しかる後８０：２０で溶出）により精製
し、黄色泡状物として標題化合物（２．１５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５４中間体２８ ４，５‐ジクロロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
アミノジフェニルアミン １‐ブロモ‐３‐メチルブタン（１．２ml）を窒素雰囲
気下でジメチルホルムアミド（７０ml）中中間体２７
（２．１５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．３ｇ）の溶
液に加えた。溶液を１２０℃で９時間しかる後２３℃で
２０時間攪拌した。次いで１‐ブロモ‐３‐メチルブタ
ン（０．５ml）を追加し、攪拌を１２０℃で８時間続け
た。反応混合液を酢酸エチル（３００ml）で希釈し、塩
水（１５０ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）により
精製し、黄色油状物として標題化合物（１．７２ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７０中間体２９ ７，８‐ジクロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチ
ルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒド
ラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５
‐ベンゾジアゼピン 中間体２８（１．７２ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（１．５３ｇ）をＴＨＦ（１５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（４０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃で加温し、４５分間攪拌し、しかる後６０℃
で１時間３０分加熱した。溶液を酢酸エチル（１５０m
l）で希釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を
８０：２０まで増加させる）により精製し、黄色固体物
として標題化合物（１．８５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６６中間体３０ ３‐アミノ‐７，８‐ジクロロ‐２，４‐ジオキソ‐１
‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン ０℃の氷酢酸（１５ml）中中間体２９（１．０ｇ）の溶
液に亜鉛末（０．６５ｇ）を少しずつ加えた。混合液を
２３℃で６時間攪拌し、しかる後亜鉛からデカントし、
酢酸エチル（１５０ml）しかる後１０％水酸化ナトリウ
ム（１５０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。合わ
せた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ
１：１〜ＥＡ‐メタノール８０：２０の勾配で溶出）に
より精製し、標題化合物（０．４４ｇ）を得た。T.l.c.
ＥＡ‐メタノール（２７：３）Ｒｆ０．５９
ブロモベンゼン（１６ml）、炭酸カリウム（１．１７
ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４６ｇ）の混合液を１５
０℃に３６時間加熱した。反応混合液を真空下で濃縮し
て粗製化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶出）により精製し、標題
化合物（４．３４ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．７中間体２７ ２‐アミノ‐４，５‐ジクロロジフェニルアミン 炭酸カリウム（１３．８ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウ
ム（１２．１ｇ）を９５％エタノール（１００ml）及び
水（１００ml）中４，５‐ジクロロ‐２‐ニトロジフェ
ニルアミン（４．３４ｇ）の懸濁液に３時間かけて少し
ずつ加えた。混合液を２３℃で２０時間攪拌した。次い
で反応混合液を濃塩酸（２０ml）でｐＨ＝４に酸性化
し、しかる後水酸化ナトリウムの１０％溶液（８０ml）
をｐＨ＝１０まで加え、溶液を酢酸エチル（２×１２０
ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２×１０
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物
を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐Ｅ
Ａ９０：１０しかる後８０：２０で溶出）により精製
し、黄色泡状物として標題化合物（２．１５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５４中間体２８ ４，５‐ジクロロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
アミノジフェニルアミン １‐ブロモ‐３‐メチルブタン（１．２ml）を窒素雰囲
気下でジメチルホルムアミド（７０ml）中中間体２７
（２．１５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．３ｇ）の溶
液に加えた。溶液を１２０℃で９時間しかる後２３℃で
２０時間攪拌した。次いで１‐ブロモ‐３‐メチルブタ
ン（０．５ml）を追加し、攪拌を１２０℃で８時間続け
た。反応混合液を酢酸エチル（３００ml）で希釈し、塩
水（１５０ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）により
精製し、黄色油状物として標題化合物（１．７２ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７０中間体２９ ７，８‐ジクロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチ
ルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒド
ラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５
‐ベンゾジアゼピン 中間体２８（１．７２ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（１．５３ｇ）をＴＨＦ（１５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（４０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃で加温し、４５分間攪拌し、しかる後６０℃
で１時間３０分加熱した。溶液を酢酸エチル（１５０m
l）で希釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を
８０：２０まで増加させる）により精製し、黄色固体物
として標題化合物（１．８５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６６中間体３０ ３‐アミノ‐７，８‐ジクロロ‐２，４‐ジオキソ‐１
‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン ０℃の氷酢酸（１５ml）中中間体２９（１．０ｇ）の溶
液に亜鉛末（０．６５ｇ）を少しずつ加えた。混合液を
２３℃で６時間攪拌し、しかる後亜鉛からデカントし、
酢酸エチル（１５０ml）しかる後１０％水酸化ナトリウ
ム（１５０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。合わ
せた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ
１：１〜ＥＡ‐メタノール８０：２０の勾配で溶出）に
より精製し、標題化合物（０．４４ｇ）を得た。T.l.c.
ＥＡ‐メタノール（２７：３）Ｒｆ０．５９
【００８９】中間体３１ ４‐フルオロ‐２‐ニトロジフェニルアミン ４‐フルオロ‐２‐ニトロアニリン（５．０ｇ）、ブロ
モベンゼン（２０ml）、炭酸カリウム（１．５４ｇ）及
びヨウ化銅（Ｉ）（０．６１ｇ）の混合液を１５０℃に
３０時間加熱した。反応混合液を２３℃で冷却し、しか
る後酢酸エチル（２００ml）を加えた。有機抽出液を塩
水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させて
粗製化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）により精製し、標題化合
物（２．４ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒ
ｆ０．６８中間体３２ ２‐アミノ‐４‐フルオロジフェニルアミン 炭酸カリウム（９．３ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム
（８．２ｇ）を９５％エタノール（７０ml）及び水（７
０ml）中４‐フルオロ‐２‐ニトロジフェニルアミン
（２．４ｇ）の懸濁液に３時間かけて少しずつ加えた。
混合液を２３℃で２０時間攪拌した。次いで反応混合液
を濃塩酸（１５ml）でｐＨ４に酸性化し、しかる後水酸
化ナトリウムの１０％溶液（５０ml）をｐＨ＝１０まで
加え、濃縮された溶液を酢酸エチル（２×１００ml）で
抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２×８０ml）で
洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：
１０しかる後８０：２０で溶出）により精製し、黄色泡
状物として標題化合物（１．４４ｇ）を得た。T.l.c.Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７２中間体３３ ４‐フルオロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）アミ
ノジフェニルアミン １‐ブロモ‐３‐メチルブタン（１．０ml）を窒素雰囲
気下でジメチルホルムアミド（６０ml）中中間体３２
（１．４４ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．１ｇ）の溶
液に加えた。溶液を１２０℃で９時間攪拌した。反応混
合液を酢酸エチル（３００ml）で希釈し、塩水（３×１
５０ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真
空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）により精製
し、黄色油状物として標題化合物（０．９６ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７４中間体３４ ２，４‐ジオキソ‐８‐フルオロ‐１‐（３‐メチルブ
チ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾ
ノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ
ンゾジアゼピン 中間体３３（０．９６ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（１．０１ｇ）をＴＨＦ（１５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（４０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃で加温し、３０分間攪拌し、しかる後６０℃
で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１２０ml）で希
釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下
で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を８０：２０
まで増加させる）により精製し、黄色固体物として標題
化合物（１．３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．７４中間体３５ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐８‐フルオロ‐１‐
（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン ０℃の氷酢酸（２０ml）中中間体３４（１．３ｇ）の溶
液に亜鉛末（１．２ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２
３℃で１時間攪拌し、しかる後亜鉛からデカントし、酢
酸エチル（１５０ml）しかる後１０％水酸化ナトリウム
（１５０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、
それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：
１〜ＥＡ‐メタノール８０：２０の勾配で溶出）により
精製し、標題化合物（０．７２ｇ）を得た。T.l.c. Ｅ
Ａ‐メタノール（２７：３）Ｒｆ０．４７
モベンゼン（２０ml）、炭酸カリウム（１．５４ｇ）及
びヨウ化銅（Ｉ）（０．６１ｇ）の混合液を１５０℃に
３０時間加熱した。反応混合液を２３℃で冷却し、しか
る後酢酸エチル（２００ml）を加えた。有機抽出液を塩
水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させて
粗製化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）により精製し、標題化合
物（２．４ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒ
ｆ０．６８中間体３２ ２‐アミノ‐４‐フルオロジフェニルアミン 炭酸カリウム（９．３ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム
（８．２ｇ）を９５％エタノール（７０ml）及び水（７
０ml）中４‐フルオロ‐２‐ニトロジフェニルアミン
（２．４ｇ）の懸濁液に３時間かけて少しずつ加えた。
混合液を２３℃で２０時間攪拌した。次いで反応混合液
を濃塩酸（１５ml）でｐＨ４に酸性化し、しかる後水酸
化ナトリウムの１０％溶液（５０ml）をｐＨ＝１０まで
加え、濃縮された溶液を酢酸エチル（２×１００ml）で
抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２×８０ml）で
洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：
１０しかる後８０：２０で溶出）により精製し、黄色泡
状物として標題化合物（１．４４ｇ）を得た。T.l.c.Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７２中間体３３ ４‐フルオロ‐２‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）アミ
ノジフェニルアミン １‐ブロモ‐３‐メチルブタン（１．０ml）を窒素雰囲
気下でジメチルホルムアミド（６０ml）中中間体３２
（１．４４ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．１ｇ）の溶
液に加えた。溶液を１２０℃で９時間攪拌した。反応混
合液を酢酸エチル（３００ml）で希釈し、塩水（３×１
５０ml）で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真
空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出）により精製
し、黄色油状物として標題化合物（０．９６ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７４中間体３４ ２，４‐ジオキソ‐８‐フルオロ‐１‐（３‐メチルブ
チ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾ
ノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ
ンゾジアゼピン 中間体３３（０．９６ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（１．０１ｇ）をＴＨＦ（１５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（４０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を２３℃で加温し、３０分間攪拌し、しかる後６０℃
で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１２０ml）で希
釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下
で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ‐ＥＡ９５：５で溶出；極性を８０：２０
まで増加させる）により精製し、黄色固体物として標題
化合物（１．３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．７４中間体３５ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐８‐フルオロ‐１‐
（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン ０℃の氷酢酸（２０ml）中中間体３４（１．３ｇ）の溶
液に亜鉛末（１．２ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２
３℃で１時間攪拌し、しかる後亜鉛からデカントし、酢
酸エチル（１５０ml）しかる後１０％水酸化ナトリウム
（１５０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得、
それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：
１〜ＥＡ‐メタノール８０：２０の勾配で溶出）により
精製し、標題化合物（０．７２ｇ）を得た。T.l.c. Ｅ
Ａ‐メタノール（２７：３）Ｒｆ０．４７
【００９０】中間体３６ ２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐（２‐フェニル
エチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１３ｇ）を予
め０℃に冷却されたＤＭＦ（１８ml）中２，４‐ジオキ
ソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン（化合物ａ）（１ｇ）の
溶液に少しずつ加えた。反応液を０℃で２０分間攪拌
し、しかる後ＤＭＦ（２ml）中２‐フェニルエチルブロ
ミド（０．８５ml）の溶液を滴下し、混合液を２３℃で
１５時間攪拌し、しかる後ＥＡ（８０ml）で希釈し、塩
水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃
縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）により精製し、白色粉末と
して標題化合物（０．８５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐
ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．２７中間体３７ ３‐アジド‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐
（２‐フェニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン −７０℃に冷却されたＴＨＦ（２０ml）中中間体３６
（０．８５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却
されたＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド
（０．３ｇ）の溶液に滴下した。混合液を−７０℃で２
０分間攪拌し、しかる後予め−７０℃に冷却されたＴＨ
Ｆ（１５ml）中２，４，６‐トリイソプロピルベンゼン
スルホニルアジド（０．９６ｇ）の溶液及び酢酸（０．
１４ml）を加えた。反応混合液を２３℃で放置し、１．
５時間攪拌し、しかる後酢酸（０．１４ml）を追加し、
混合液を２時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ml）を加
え、溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ml）
及び塩水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し、“真空
下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶出）により精製し、
白色泡状物として標題化合物（０．３８ｇ）を得た。T.
l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５７中間体３８ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐
（２‐フェニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１５ml）及び酢酸エチル（１５ml）中中間
体３７（０．３８ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．２５ｇ）の存在下２３℃で３時間にわたり水素
下１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、
ジクロロメタン（２５ml）及びエタノール（２５ml）で
洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。粗製生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐エタノール９
０：１０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題
化合物（０．３ｇ）を得た。T.l.c.ＤＣＭ‐エタノール
（９０：１０）Ｒｆ０．１中間体３９ １‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．０７ｇ）をＤ
ＭＦ（５０ml）中化合物（ａ）（０．５ｇ）の溶液に少
しずつ加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、しかる後
ＤＭＦ（３ml）中メタンスルホン酸１‐アダマンチルメ
チル（０．５３７ｇ）の溶液を加えた。反応混合液を１
２０℃で７時間及び２３℃で１５時間攪拌し、しかる後
濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、塩
水（２×３０ml）及び水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（０．１５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．４２中間体４０ １‐（１‐アダマンチル）メチル‐１‐（２‐フェニル
エチル）‐３‐アジド‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ
ンゾジアゼピン ＴＨＦ（７ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．１４
６ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却されたＴ
ＨＦ（１５ml）中中間体３９（０．４ｇ）の溶液に滴下
した。混合液を−７０℃で２０分間攪拌し、しかる後予
め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（７ml）中２，４，６‐
トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．５３
ｇ）の溶液及び酢酸（０．１４ml）を加えた。反応混合
液を２３℃で放置し、１５時間攪拌し、しかる後酢酸エ
チル（７０ml）を加え、溶液を水（２×５０ml）及び塩
水（２×３０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮
した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ７０：３０で溶出）により精製し、白色泡状物
として標題化合物（０．３３８ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７３
エチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１３ｇ）を予
め０℃に冷却されたＤＭＦ（１８ml）中２，４‐ジオキ
ソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン（化合物ａ）（１ｇ）の
溶液に少しずつ加えた。反応液を０℃で２０分間攪拌
し、しかる後ＤＭＦ（２ml）中２‐フェニルエチルブロ
ミド（０．８５ml）の溶液を滴下し、混合液を２３℃で
１５時間攪拌し、しかる後ＥＡ（８０ml）で希釈し、塩
水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃
縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）により精製し、白色粉末と
して標題化合物（０．８５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐
ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．２７中間体３７ ３‐アジド‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐
（２‐フェニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン −７０℃に冷却されたＴＨＦ（２０ml）中中間体３６
（０．８５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却
されたＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド
（０．３ｇ）の溶液に滴下した。混合液を−７０℃で２
０分間攪拌し、しかる後予め−７０℃に冷却されたＴＨ
Ｆ（１５ml）中２，４，６‐トリイソプロピルベンゼン
スルホニルアジド（０．９６ｇ）の溶液及び酢酸（０．
１４ml）を加えた。反応混合液を２３℃で放置し、１．
５時間攪拌し、しかる後酢酸（０．１４ml）を追加し、
混合液を２時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ml）を加
え、溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ml）
及び塩水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し、“真空
下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶出）により精製し、
白色泡状物として標題化合物（０．３８ｇ）を得た。T.
l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５７中間体３８ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐
（２‐フェニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１５ml）及び酢酸エチル（１５ml）中中間
体３７（０．３８ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．２５ｇ）の存在下２３℃で３時間にわたり水素
下１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、
ジクロロメタン（２５ml）及びエタノール（２５ml）で
洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。粗製生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐エタノール９
０：１０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題
化合物（０．３ｇ）を得た。T.l.c.ＤＣＭ‐エタノール
（９０：１０）Ｒｆ０．１中間体３９ １‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．０７ｇ）をＤ
ＭＦ（５０ml）中化合物（ａ）（０．５ｇ）の溶液に少
しずつ加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、しかる後
ＤＭＦ（３ml）中メタンスルホン酸１‐アダマンチルメ
チル（０．５３７ｇ）の溶液を加えた。反応混合液を１
２０℃で７時間及び２３℃で１５時間攪拌し、しかる後
濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、塩
水（２×３０ml）及び水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（０．１５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．４２中間体４０ １‐（１‐アダマンチル）メチル‐１‐（２‐フェニル
エチル）‐３‐アジド‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ
ンゾジアゼピン ＴＨＦ（７ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．１４
６ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却されたＴ
ＨＦ（１５ml）中中間体３９（０．４ｇ）の溶液に滴下
した。混合液を−７０℃で２０分間攪拌し、しかる後予
め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（７ml）中２，４，６‐
トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．５３
ｇ）の溶液及び酢酸（０．１４ml）を加えた。反応混合
液を２３℃で放置し、１５時間攪拌し、しかる後酢酸エ
チル（７０ml）を加え、溶液を水（２×５０ml）及び塩
水（２×３０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮
した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ７０：３０で溶出）により精製し、白色泡状物
として標題化合物（０．３３８ｇ）を得た。T.l.c.ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７３
【００９１】中間体４１ １‐（１‐アダマンチル）メチル‐３‐アミノ‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１０ml）及び酢酸エチル（５ml）中中間体
４０（０．１８ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．２ｇ）の存在下２３℃で３時間にわたり水素下
１atm で攪拌し、しかる後触媒をセライトパッドで濾去
し、有機層を“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐メタノール９０：
１０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合
物（０．１５ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール
（９０：１０）Ｒｆ０．５１中間体４２ １‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニルメチル）‐
２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１５５ｇ）を
予め０℃に冷却されたＤＭＦ（３０ml）中化合物（ａ）
（１．０２２ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を２
３℃で１５分間攪拌し、しかる後ブロモ酢酸ｔ‐ブチル
（０．７ml）を加えた。溶液を２３℃で１時間攪拌し、
しかる後塩水（１００ml）を加え、混合液を酢酸エチル
（３×３０ml）で抽出し、乾燥し、“真空下”で濃縮し
た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
‐ＥＡ６０：４０で溶出）により精製し、白色粉末とし
て標題化合物（１．３１ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（６０：４０）Ｒｆ０．４中間体４３ ３‐アジド‐１‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニ
ルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン −７０℃に冷却されたＴＨＦ（６ml）中中間体４２
（０．５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却さ
れたＴＨＦ（６ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．
１６８ｇ）の溶液に滴下した。反応混合液を−７０℃で
３０分間攪拌し、しかる後予め−７０℃に冷却されたＴ
ＨＦ（６ml）中２，４，６‐トリイソプロピルベンゼン
スルホニルアジド（０．５５６ｇ）の溶液及び酢酸
（０．０７８ml）を加えた。反応混合液を２３℃で放置
し、１８時間攪拌し、酢酸エチル（３０ml）を加え、溶
液を塩水（３×１００ml）、炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液（２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ７０：３０で溶出）により精
製し、白色泡状物として標題化合物（０．５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３６中間体４４ ３‐アミノ‐１‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニ
ルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン エタノール（１０ml）及び酢酸エチル（２ml）の混合液
中中間体４３（０．３５４ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ３（０．１８３ｇ）の存在下２３℃で３時間にわた
り水素下１atm で攪拌し、しかる後更に５％Ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ３（０．１８３ｇ）を加え、反応液を１５時間攪拌
した。触媒をセライトパッドで濾去し、ジクロロメタン
（９ml）及びメタノール（５ml）で洗浄し、有機層を
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ‐メタノール９６：４で溶出）に
より精製し、白色泡状物として標題化合物（０．３３
ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）
Ｒｆ０．５中間体４５ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１００ｇ）を
ＤＭＦ（６０ml）中化合物（ａ）（０．７ｇ）の溶液に
少しずつ加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、しかる
後ＤＭＦ（３ml）中メタンスルホン酸３，３‐ジメチル
ブチル（０．５７５ｇ）の溶液を加えた。反応混合液を
９０℃で５０分間、２３℃で１５時間、９０℃で２時間
及び１４０℃で４５分間攪拌し、しかる後濃縮した。残
渣を水（３０ml）及び塩水（２０ml）で希釈し、酢酸エ
チル（１５０ml）で抽出した。有機層を水（２×５０m
l）及び塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”
で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）により精製し、白色泡状
物として標題化合物（０．４ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３９
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１０ml）及び酢酸エチル（５ml）中中間体
４０（０．１８ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．２ｇ）の存在下２３℃で３時間にわたり水素下
１atm で攪拌し、しかる後触媒をセライトパッドで濾去
し、有機層を“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐メタノール９０：
１０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合
物（０．１５ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール
（９０：１０）Ｒｆ０．５１中間体４２ １‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニルメチル）‐
２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１５５ｇ）を
予め０℃に冷却されたＤＭＦ（３０ml）中化合物（ａ）
（１．０２２ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を２
３℃で１５分間攪拌し、しかる後ブロモ酢酸ｔ‐ブチル
（０．７ml）を加えた。溶液を２３℃で１時間攪拌し、
しかる後塩水（１００ml）を加え、混合液を酢酸エチル
（３×３０ml）で抽出し、乾燥し、“真空下”で濃縮し
た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
‐ＥＡ６０：４０で溶出）により精製し、白色粉末とし
て標題化合物（１．３１ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（６０：４０）Ｒｆ０．４中間体４３ ３‐アジド‐１‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニ
ルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン −７０℃に冷却されたＴＨＦ（６ml）中中間体４２
（０．５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却さ
れたＴＨＦ（６ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．
１６８ｇ）の溶液に滴下した。反応混合液を−７０℃で
３０分間攪拌し、しかる後予め−７０℃に冷却されたＴ
ＨＦ（６ml）中２，４，６‐トリイソプロピルベンゼン
スルホニルアジド（０．５５６ｇ）の溶液及び酢酸
（０．０７８ml）を加えた。反応混合液を２３℃で放置
し、１８時間攪拌し、酢酸エチル（３０ml）を加え、溶
液を塩水（３×１００ml）、炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液（２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ７０：３０で溶出）により精
製し、白色泡状物として標題化合物（０．５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３６中間体４４ ３‐アミノ‐１‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニ
ルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン エタノール（１０ml）及び酢酸エチル（２ml）の混合液
中中間体４３（０．３５４ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ３（０．１８３ｇ）の存在下２３℃で３時間にわた
り水素下１atm で攪拌し、しかる後更に５％Ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ３（０．１８３ｇ）を加え、反応液を１５時間攪拌
した。触媒をセライトパッドで濾去し、ジクロロメタン
（９ml）及びメタノール（５ml）で洗浄し、有機層を
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ‐メタノール９６：４で溶出）に
より精製し、白色泡状物として標題化合物（０．３３
ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）
Ｒｆ０．５中間体４５ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１００ｇ）を
ＤＭＦ（６０ml）中化合物（ａ）（０．７ｇ）の溶液に
少しずつ加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、しかる
後ＤＭＦ（３ml）中メタンスルホン酸３，３‐ジメチル
ブチル（０．５７５ｇ）の溶液を加えた。反応混合液を
９０℃で５０分間、２３℃で１５時間、９０℃で２時間
及び１４０℃で４５分間攪拌し、しかる後濃縮した。残
渣を水（３０ml）及び塩水（２０ml）で希釈し、酢酸エ
チル（１５０ml）で抽出した。有機層を水（２×５０m
l）及び塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”
で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）により精製し、白色泡状
物として標題化合物（０．４ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３９
【００９２】中間体４６ ３‐アジド‐１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン −７０℃に冷却されたＴＨＦ（７ml）中カリウム tert-
ブトキシド（０．１４６ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−
７０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ml）中中間体４５
（０．４ｇ）の溶液に滴下した。溶液を−７０℃で２０
分間攪拌し、しかる後予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ
（７ml）中２，４，６‐トリイソプロピルベンゼンスル
ホニルアジド（０．５３０ｇ）の溶液及び酢酸（０．１
３９ml）を加えた。反応混合液を２３℃で放置し、１８
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル（７５ml）を加え、溶
液を水（２×５０ml）及び塩水（２×３０ml）で洗浄
し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ３０：７０で溶
出）により精製し、白色泡状物として標題化合物（０．
３３８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．７３中間体４７ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１８ml）及び酢酸エチル（７ml）の混合液
中中間体４６（０．２９８ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ３（０．１８６ｇ）の存在下２３℃で１．５時間に
わたり水素下１atm で攪拌し、しかる後更に５％Ｐｄ／
ＣａＣＯ３（０．１８０ｇ）を加え、反応液を１時間攪
拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、エタノール
（２０ml）で洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐
メタノール９０：１０で溶出）により精製し、白色泡状
物として標題化合物（０．２０５ｇ）を得た。T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．４６中間体４８ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐
３‐イソシアネート‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ジクロロメタン（２０ml）中中間体４７（０．３ｇ）の
溶液にトルエン（１０ml）中ＣＯＣｌ２の１．９３Ｍ溶
液を加えた。反応混合液を２３℃で５時間攪拌し、しか
る後“真空下”５０℃で３時間かけて濃縮し、白色泡状
物として標題化合物（０．３７０ｇ）を得た。ＩＲ 221
8(N=C=O),1693,1668(C=O),(C=C) cm-1 中間体４９ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐３‐フェニルオキシカルボニルアミノ‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン ジクロロメタン（５０ml）中中間体４７（１ｇ）の溶液
にピリジン（０．４６ml）及びクロロギ酸フェニル
（０．７ml）を加えた。反応混合液を２３℃で３０分間
攪拌し、しかる後塩酸の１％溶液（２０ml）、炭酸水素
ナトリウムの５％溶液（２０ml）、水（２０ml）及び塩
水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮し
た。粗製生成物をアセトニトリル（１０ml）で摩砕し、
白色粉末として標題化合物（１．２ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．８中間体５０ １‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐フェニル‐３‐フェニルオキシカルボニル
アミノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５
‐ベンゾジアゼピン ジクロロメタン（１０ml）中中間体５３（０．１ｇ）の
溶液にピリジン（０．０３ml）及びクロロギ酸フェニル
（０．０１ml）を加えた。反応混合液を２３℃で２時間
攪拌し、しかる後ジクロロメタン（３０ml）で希釈し、
塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ml）及び塩水（４０
ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生
成物をアセトニトリル（１０ml）で摩砕し、白色粉末と
して標題化合物（０．０５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐
ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７７
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン −７０℃に冷却されたＴＨＦ（７ml）中カリウム tert-
ブトキシド（０．１４６ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−
７０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ml）中中間体４５
（０．４ｇ）の溶液に滴下した。溶液を−７０℃で２０
分間攪拌し、しかる後予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ
（７ml）中２，４，６‐トリイソプロピルベンゼンスル
ホニルアジド（０．５３０ｇ）の溶液及び酢酸（０．１
３９ml）を加えた。反応混合液を２３℃で放置し、１８
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル（７５ml）を加え、溶
液を水（２×５０ml）及び塩水（２×３０ml）で洗浄
し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ３０：７０で溶
出）により精製し、白色泡状物として標題化合物（０．
３３８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．７３中間体４７ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１８ml）及び酢酸エチル（７ml）の混合液
中中間体４６（０．２９８ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ３（０．１８６ｇ）の存在下２３℃で１．５時間に
わたり水素下１atm で攪拌し、しかる後更に５％Ｐｄ／
ＣａＣＯ３（０．１８０ｇ）を加え、反応液を１時間攪
拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、エタノール
（２０ml）で洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐
メタノール９０：１０で溶出）により精製し、白色泡状
物として標題化合物（０．２０５ｇ）を得た。T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．４６中間体４８ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐
３‐イソシアネート‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ジクロロメタン（２０ml）中中間体４７（０．３ｇ）の
溶液にトルエン（１０ml）中ＣＯＣｌ２の１．９３Ｍ溶
液を加えた。反応混合液を２３℃で５時間攪拌し、しか
る後“真空下”５０℃で３時間かけて濃縮し、白色泡状
物として標題化合物（０．３７０ｇ）を得た。ＩＲ 221
8(N=C=O),1693,1668(C=O),(C=C) cm-1 中間体４９ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐３‐フェニルオキシカルボニルアミノ‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン ジクロロメタン（５０ml）中中間体４７（１ｇ）の溶液
にピリジン（０．４６ml）及びクロロギ酸フェニル
（０．７ml）を加えた。反応混合液を２３℃で３０分間
攪拌し、しかる後塩酸の１％溶液（２０ml）、炭酸水素
ナトリウムの５％溶液（２０ml）、水（２０ml）及び塩
水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮し
た。粗製生成物をアセトニトリル（１０ml）で摩砕し、
白色粉末として標題化合物（１．２ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．８中間体５０ １‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐フェニル‐３‐フェニルオキシカルボニル
アミノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５
‐ベンゾジアゼピン ジクロロメタン（１０ml）中中間体５３（０．１ｇ）の
溶液にピリジン（０．０３ml）及びクロロギ酸フェニル
（０．０１ml）を加えた。反応混合液を２３℃で２時間
攪拌し、しかる後ジクロロメタン（３０ml）で希釈し、
塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ml）及び塩水（４０
ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生
成物をアセトニトリル（１０ml）で摩砕し、白色粉末と
して標題化合物（０．０５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐
ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７７
【００９３】中間体５１ １‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１５ｇ）を予
め０℃に冷却されたＤＭＦ（２０ml）中化合物（ａ）
（０．８ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を０℃で
１５分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ml）中２‐（１‐アダマ
ンチル）エチルブロミド（０．８ｇ）の溶液を滴下し、
混合液を２３℃で８時間攪拌し、しかる後ＤＭＦ（２０
ml）で希釈し、８０℃で１時間加熱し、２３℃で２日間
放置した。酢酸エチル（２００ml）を加え、溶液を塩水
（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮
した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ７０：３０で溶出）により精製し、白色泡状物
として標題化合物（０．４５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．４２中間体５２ １‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐３‐アジド
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．２
ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却されたＴＨ
Ｆ（２０ml）中中間体５１（０．６７ｇ）の溶液に滴下
した。混合液を−７０℃で２０分間攪拌し、しかる後予
め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，６
‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．６
５ｇ）の溶液及び酢酸（０．１８ml）を加えた。反応混
合液を２３℃で放置し、１５時間攪拌し、しかる後ＥＡ
（１５０ml）を加え、溶液を炭酸水素ナトリウムの５％
溶液（８０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥
し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶出）によ
り精製し、白色泡状物として標題化合物（０．７１ｇ）
を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６８中間体５３ １‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐３‐アミノ
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（３０ml）及び酢酸エチル（１５ml）中中間
体５２（０．７１ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．７ｇ）の存在下２３℃で３時間にわたり水素下
１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、メ
タノール（５０ml）で洗浄し、有機層を“真空下”で濃
縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＤＣＭ‐メタノール９０：１０で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（０．５ｇ）を得た。
T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．６
２中間体５４ １‐（２，３‐ジメチル）ブチル‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．０６ｇ）をＤ
ＭＦ（１０ml）中化合物（ａ）（０．３８ｇ）の溶液に
少しずつ加えた。反応液を２３℃で１時間攪拌し、しか
る後メタンスルホン酸２，３‐ジメチルブチル（０．３
２ｇ）を加えた。混合液を２３℃で１５時間攪拌し、し
かる後水（７０ml）を加え、溶液を酢酸エチル（２×５
０ml）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×５０ml）
で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２
０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合物
（０．２３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）
Ｒｆ０．４中間体５５ ３‐アジド‐１‐（２，３‐ジメチルブチル）‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．１
２１ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却された
ＴＨＦ（２０ml）中中間体５４（０．３３ｇ）の溶液に
加えた。混合液を−７０℃で３０分間攪拌し、しかる後
予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，
６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．
３４９ｇ）の溶液及び２０分間後に酢酸（０．０６ml）
を加えた。反応混合液を２３℃で放置し、２４時間攪拌
し、酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を炭酸水素ナト
リウムの５％溶液（２×５０ml）及び塩水（２×５０m
l）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８
０：２０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題
化合物（０．１ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．５３
オキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．１５ｇ）を予
め０℃に冷却されたＤＭＦ（２０ml）中化合物（ａ）
（０．８ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を０℃で
１５分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ml）中２‐（１‐アダマ
ンチル）エチルブロミド（０．８ｇ）の溶液を滴下し、
混合液を２３℃で８時間攪拌し、しかる後ＤＭＦ（２０
ml）で希釈し、８０℃で１時間加熱し、２３℃で２日間
放置した。酢酸エチル（２００ml）を加え、溶液を塩水
（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮
した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ７０：３０で溶出）により精製し、白色泡状物
として標題化合物（０．４５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．４２中間体５２ １‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐３‐アジド
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．２
ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却されたＴＨ
Ｆ（２０ml）中中間体５１（０．６７ｇ）の溶液に滴下
した。混合液を−７０℃で２０分間攪拌し、しかる後予
め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，６
‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．６
５ｇ）の溶液及び酢酸（０．１８ml）を加えた。反応混
合液を２３℃で放置し、１５時間攪拌し、しかる後ＥＡ
（１５０ml）を加え、溶液を炭酸水素ナトリウムの５％
溶液（８０ml）及び塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥
し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０で溶出）によ
り精製し、白色泡状物として標題化合物（０．７１ｇ）
を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６８中間体５３ １‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐３‐アミノ
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（３０ml）及び酢酸エチル（１５ml）中中間
体５２（０．７１ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．７ｇ）の存在下２３℃で３時間にわたり水素下
１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、メ
タノール（５０ml）で洗浄し、有機層を“真空下”で濃
縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＤＣＭ‐メタノール９０：１０で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（０．５ｇ）を得た。
T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．６
２中間体５４ １‐（２，３‐ジメチル）ブチル‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．０６ｇ）をＤ
ＭＦ（１０ml）中化合物（ａ）（０．３８ｇ）の溶液に
少しずつ加えた。反応液を２３℃で１時間攪拌し、しか
る後メタンスルホン酸２，３‐ジメチルブチル（０．３
２ｇ）を加えた。混合液を２３℃で１５時間攪拌し、し
かる後水（７０ml）を加え、溶液を酢酸エチル（２×５
０ml）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×５０ml）
で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２
０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合物
（０．２３ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）
Ｒｆ０．４中間体５５ ３‐アジド‐１‐（２，３‐ジメチルブチル）‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．１
２１ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却された
ＴＨＦ（２０ml）中中間体５４（０．３３ｇ）の溶液に
加えた。混合液を−７０℃で３０分間攪拌し、しかる後
予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，
６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．
３４９ｇ）の溶液及び２０分間後に酢酸（０．０６ml）
を加えた。反応混合液を２３℃で放置し、２４時間攪拌
し、酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を炭酸水素ナト
リウムの５％溶液（２×５０ml）及び塩水（２×５０m
l）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８
０：２０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題
化合物（０．１ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．５３
【００９４】中間体５６ ３‐アミノ‐１‐（２，３‐ジメチルブチル）‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１５ml）及び酢酸エチル（３ml）中中間体
５５（０．１９ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．１８ｇ）の存在下２３℃で４時間にわたり水素
下１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、
酢酸エチルで洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐メ
タノール９０：１０で溶出）により精製し、白色泡状物
として標題化合物（０．９５ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ
‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．５５中間体５７ １‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．０３１ｇ）を
窒素雰囲気下０℃でＤＭＦ（１８ml）中化合物（ａ）
（０．３ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を２３℃
で３０分間放置し、しかる後ＤＭＦ（３ml）中１‐ブロ
モブタン（０．１５４ml）の溶液を滴下した。混合液を
２３℃で２時間攪拌し、しかる後水（３０ml）を加え、
溶液を酢酸エチル（２×６０ml）で抽出し、合わせた有
機層を乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で
溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合物
（０．０５７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７０：
３０）Ｒｆ０．５３中間体５８ ３‐アジド‐１‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェ
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（２ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．０４
１８ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却された
ＴＨＦ（２ml）中中間体５７（０．１０４ｇ）の溶液に
加えた。混合液を−７０℃で３０分間攪拌し、しかる後
予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，
６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．
１３６ｇ）の溶液及び酢酸（０．０１９ml）を加えた。
反応混合液を２３℃で放置し、２４時間攪拌し、酢酸エ
チル（５０ml）を加え、溶液を炭酸水素ナトリウムの５
％溶液（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２０で溶出）により精
製し、白色泡状物として標題化合物（０．０４３ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（６０：４０）Ｒｆ０．６７中間体５９ ３‐アミノ‐１‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェ
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン エタノール（４ml）及び酢酸エチル（１０ml）中中間体
５８（０．２１７ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．１８ｇ）の存在下２３℃で１０時間にわたり水
素下１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去
し、酢酸エチル（３×５ml）及びエタノール（３×５m
l）で洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。粗製生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐メタノー
ル９０：１０で溶出）により精製し、白色泡状物として
標題化合物（０．０９４ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ‐メ
タノール（９５：５）Ｒｆ０．２５中間体６０ ２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐（３‐メチル‐
２‐オキソ）ブチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．４ｇ）を予め
０℃に冷却されたＤＭＦ（５０ml）中化合物（ａ）（２
ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を０℃で１５分間
攪拌し、しかる後ＤＭＦ（１０ml）中１‐ブロモ‐３‐
メチル‐２‐オキソブタン（２．６ｇ）の溶液を滴下
し、混合液を０℃で４５分間攪拌し、酢酸エチル（４５
０ml）を加え、溶液を塩水（４×１００ml）で洗浄し、
乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）によ
り精製し、白色泡状物として標題化合物（２．３ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．１９
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（１５ml）及び酢酸エチル（３ml）中中間体
５５（０．１９ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．１８ｇ）の存在下２３℃で４時間にわたり水素
下１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去し、
酢酸エチルで洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐メ
タノール９０：１０で溶出）により精製し、白色泡状物
として標題化合物（０．９５ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ
‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．５５中間体５７ １‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．０３１ｇ）を
窒素雰囲気下０℃でＤＭＦ（１８ml）中化合物（ａ）
（０．３ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を２３℃
で３０分間放置し、しかる後ＤＭＦ（３ml）中１‐ブロ
モブタン（０．１５４ml）の溶液を滴下した。混合液を
２３℃で２時間攪拌し、しかる後水（３０ml）を加え、
溶液を酢酸エチル（２×６０ml）で抽出し、合わせた有
機層を乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で
溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合物
（０．０５７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７０：
３０）Ｒｆ０．５３中間体５８ ３‐アジド‐１‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェ
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（２ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．０４
１８ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却された
ＴＨＦ（２ml）中中間体５７（０．１０４ｇ）の溶液に
加えた。混合液を−７０℃で３０分間攪拌し、しかる後
予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，
６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．
１３６ｇ）の溶液及び酢酸（０．０１９ml）を加えた。
反応混合液を２３℃で放置し、２４時間攪拌し、酢酸エ
チル（５０ml）を加え、溶液を炭酸水素ナトリウムの５
％溶液（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２０で溶出）により精
製し、白色泡状物として標題化合物（０．０４３ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（６０：４０）Ｒｆ０．６７中間体５９ ３‐アミノ‐１‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェ
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン エタノール（４ml）及び酢酸エチル（１０ml）中中間体
５８（０．２１７ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ
３（０．１８ｇ）の存在下２３℃で１０時間にわたり水
素下１atm で攪拌した。触媒をセライトパッドで濾去
し、酢酸エチル（３×５ml）及びエタノール（３×５m
l）で洗浄し、有機層を“真空下”で濃縮した。粗製生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐メタノー
ル９０：１０で溶出）により精製し、白色泡状物として
標題化合物（０．０９４ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ‐メ
タノール（９５：５）Ｒｆ０．２５中間体６０ ２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐（３‐メチル‐
２‐オキソ）ブチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中水素化ナトリウム８０％分散物（０．４ｇ）を予め
０℃に冷却されたＤＭＦ（５０ml）中化合物（ａ）（２
ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応液を０℃で１５分間
攪拌し、しかる後ＤＭＦ（１０ml）中１‐ブロモ‐３‐
メチル‐２‐オキソブタン（２．６ｇ）の溶液を滴下
し、混合液を０℃で４５分間攪拌し、酢酸エチル（４５
０ml）を加え、溶液を塩水（４×１００ml）で洗浄し、
乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）によ
り精製し、白色泡状物として標題化合物（２．３ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．１９
【００９５】中間体６１ ３‐アジド‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチル‐２
‐オキソ）ブチル‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．１
８５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却された
ＴＨＦ（２０ml）中中間体６０（０．５ｇ）の溶液に滴
下した。混合液を−７０℃で２０分間攪拌し、しかる後
予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，
６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．
６８８ｇ）の溶液及び酢酸（０．２ml）を加えた。反応
混合液を２３℃で放置し、１５時間攪拌し、酢酸エチル
（４００ml）を加え、溶液を塩水（３×１００ml）で洗
浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶
出）により精製し、泡状物として標題化合物を得た。T.
l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５１中間体６２ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチル‐２
‐オキソ）ブチル‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（３５ml）中中間体６１（０．８５ｇ）の溶
液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（１ｇ）の存在下２３℃で２
時間にわたり水素下１atm で攪拌した。触媒をセライト
パッドで濾去し、エタノール（３０ml）で洗浄し、有機
層を“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ‐メタノール９０：１０で溶
出）により精製し、白色泡状物として標題化合物（０．
５ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９５：
５）Ｒｆ０．５６中間体６３ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチル‐２‐オキ
ソ）ブチル‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐
Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．２ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（１５ml）中中間体６２（０．４３
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
形成された沈澱物を濾取し、アセトニトリル（３０ml）
で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．３７ｇ）
を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．２７中間体６４ ２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中ＮａＨ８０％分散物（０．０５７ｇ）を乾燥ＤＭＦ
（１５ml）中２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン（０．４０ｇ）の溶液に加えた。反応混合液を０
℃で冷却し、１５分間攪拌し、乾燥ＤＭＦ（４ml）中１
‐ブロモ‐３‐メチルブタン（０．２３mlｇ）を加え、
攪拌を２時間続けた。次いで反応混合液を水（１００m
l）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、
塩水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し
て油状物（０．７５ｇ）を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で溶出）により精
製し、白色固体物として標題化合物（０．４４ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３６中間体６５ ３‐アジド‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 乾燥ＴＨＦ（７ml）中中間体６４（０．３９７ｇ）の溶
液を−７８℃で冷却された乾燥ＴＨＦ（６ml）中カリウ
ム tert-ブトキシド（０．１５４ｇ）に加えた。反応混
合液を３０分間攪拌し、しかる後乾燥ＴＨＦ（７ml）中
２，４，６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジ
ド（０．４９ｇ）の冷却（−７８℃）溶液を加えた。５
分間後に氷酢酸（０．０７ml）を加え、溶液を２３℃で
加温し、２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル
（４０ml）で希釈し、水（２０ml）、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（２０ml）及び塩水（２０ml）で洗浄した。
合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物
（０．７ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で溶出）による精製で白色固体
物として標題化合物（０．２５ｇ）を得た。T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（６０：４０）Ｒｆ０．３
‐オキソ）ブチル‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（１０ml）中カリウム tert-ブトキシド（０．１
８５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却された
ＴＨＦ（２０ml）中中間体６０（０．５ｇ）の溶液に滴
下した。混合液を−７０℃で２０分間攪拌し、しかる後
予め−７０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ml）中２，４，
６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（０．
６８８ｇ）の溶液及び酢酸（０．２ml）を加えた。反応
混合液を２３℃で放置し、１５時間攪拌し、酢酸エチル
（４００ml）を加え、溶液を塩水（３×１００ml）で洗
浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶
出）により精製し、泡状物として標題化合物を得た。T.
l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５１中間体６２ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチル‐２
‐オキソ）ブチル‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン エタノール（３５ml）中中間体６１（０．８５ｇ）の溶
液を５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（１ｇ）の存在下２３℃で２
時間にわたり水素下１atm で攪拌した。触媒をセライト
パッドで濾去し、エタノール（３０ml）で洗浄し、有機
層を“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ‐メタノール９０：１０で溶
出）により精製し、白色泡状物として標題化合物（０．
５ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９５：
５）Ｒｆ０．５６中間体６３ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチル‐２‐オキ
ソ）ブチル‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐
Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．２ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（１５ml）中中間体６２（０．４３
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
形成された沈澱物を濾取し、アセトニトリル（３０ml）
で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．３７ｇ）
を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．２７中間体６４ ２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン 油中ＮａＨ８０％分散物（０．０５７ｇ）を乾燥ＤＭＦ
（１５ml）中２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン（０．４０ｇ）の溶液に加えた。反応混合液を０
℃で冷却し、１５分間攪拌し、乾燥ＤＭＦ（４ml）中１
‐ブロモ‐３‐メチルブタン（０．２３mlｇ）を加え、
攪拌を２時間続けた。次いで反応混合液を水（１００m
l）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、
塩水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し
て油状物（０．７５ｇ）を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で溶出）により精
製し、白色固体物として標題化合物（０．４４ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３６中間体６５ ３‐アジド‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 乾燥ＴＨＦ（７ml）中中間体６４（０．３９７ｇ）の溶
液を−７８℃で冷却された乾燥ＴＨＦ（６ml）中カリウ
ム tert-ブトキシド（０．１５４ｇ）に加えた。反応混
合液を３０分間攪拌し、しかる後乾燥ＴＨＦ（７ml）中
２，４，６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジ
ド（０．４９ｇ）の冷却（−７８℃）溶液を加えた。５
分間後に氷酢酸（０．０７ml）を加え、溶液を２３℃で
加温し、２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル
（４０ml）で希釈し、水（２０ml）、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（２０ml）及び塩水（２０ml）で洗浄した。
合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して油状物
（０．７ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で溶出）による精製で白色固体
物として標題化合物（０．２５ｇ）を得た。T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（６０：４０）Ｒｆ０．３
【００９６】中間体６６ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（０．６１ｇ）を酢酸エチル（６
０ml）及びエタノール（６０ml）中中間体６５（１．２
１ｇ）の溶液に加え、反応混合液に１atm で３時間３０
分にわたり水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下
で蒸発させ、淡黄色泡状物として標題化合物（１．１４
ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）
Ｒｆ０．５５中間体６７ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン（１Ｓ）‐
（＋）‐１０‐カンフルスルホン酸塩 熱酢酸エチル（３５ml）に溶解された中間体６６（２．
０５ｇ）に（１Ｓ）‐（＋）‐１０‐カンホルスルホン
酸を加えた。得られた塩（５ｂ）をシクロヘキサンの滴
下により冷溶液から晶出させた。沈澱物を濾取し、冷シ
クロヘキサンで洗浄し、ジアステレオマー塩の（＋）／
（−）３／９７混合物及び母液を得た。２‐プロパノー
ルからの再結晶化（２回）で純粋な標題化合物（０．４
９ｇ）を得た。ＩＲ 2750-2600 (NH3 ),1736,1713,1700
(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 9.0-7.4(m),7.5(d),7.45-7.
2(m),7.18(t),6.97(d),5.05(s),4.58(m),3.68(m),3.20
(m),2.72(m),2.42(m),2.22(m),2.0(m),1.2(m),1.0-0.7
(m).中間体６８ （−）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体６７（０．４７ｇ）を酢酸エチルに懸濁し、５％
アンモニア溶液（２×２０ml）及び塩水（２×２０ml）
で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、白色泡
状物として標題化合物（０．２７ｇ）を得た。T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．５５；〔α〕
D ＝−１１４；ＩＲ 3377(NH2 ),1705-1670(C=C),1593
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-7.1(m),6.95(dd),4.55(m),4.2
3(s),3.7(m),1.8(m),1.64-1.4(m),0.92(d),0.89(d).中間体６９ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン（１Ｒ）‐
（−）‐１０‐カンフルスルホン酸塩 中間体６７の初回沈澱後に得られた母液を蒸発乾固させ
て固体物（２．１９ｇ）を得た。残渣を酢酸エチル（３
０ml）に溶解し、５％アンモニア溶液（２０ml）で抽出
し、塩水（２０ml）で洗浄し、有機層を乾燥し、真空下
で蒸発させて残渣（１．０ｇ）を得た。酢酸エチル（６
ml）中（１Ｒ）‐（−）‐１０‐カンフルスルホン酸を
酢酸エチル（５ml）中残渣（１ｇ）の溶液に加え、得ら
れた溶液を０℃で２時間攪拌した。得られた沈澱物を濾
取し、酢酸エチル（２０ml）で洗浄し、乾燥し、標題化
合物（０．９７ｇ）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ 9.0-7.2(m),
7.5(d),7.45-7.2(m),7.18(t),6.97(d),5.04(s),4.6(m),
3.68(m),3.20(m),2.70(m),2.42(m),2.22(m),2.0-1.8
(m),1.7-1.2(m),1.0-0.7(m).中間体７０ （＋）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体６９（０．９５ｇ）を酢酸エチル（１３０ml）に
懸濁し、５％アンモニア溶液（７０ml）で洗浄し、２３
℃で１０分間攪拌した。有機層を分離し、塩水（３×７
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン‐メ
タノール９：１で溶出）による精製で白色泡状物として
標題化合物（０．５１ｇ）を得た。〔α〕D ＝
；ＩＲ 3375(NH2 ),1715-1661(C=C),1591 cm-1；１Ｈ
‐ＮＭＲ 7.5-7.1(m),6.95(dd),4.6-4.5(m),4.24(s),3.
8-3.65(m),1.8(m),1.62-1.4(m),0.92(d),0.89(d).
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（０．６１ｇ）を酢酸エチル（６
０ml）及びエタノール（６０ml）中中間体６５（１．２
１ｇ）の溶液に加え、反応混合液に１atm で３時間３０
分にわたり水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下
で蒸発させ、淡黄色泡状物として標題化合物（１．１４
ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）
Ｒｆ０．５５中間体６７ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン（１Ｓ）‐
（＋）‐１０‐カンフルスルホン酸塩 熱酢酸エチル（３５ml）に溶解された中間体６６（２．
０５ｇ）に（１Ｓ）‐（＋）‐１０‐カンホルスルホン
酸を加えた。得られた塩（５ｂ）をシクロヘキサンの滴
下により冷溶液から晶出させた。沈澱物を濾取し、冷シ
クロヘキサンで洗浄し、ジアステレオマー塩の（＋）／
（−）３／９７混合物及び母液を得た。２‐プロパノー
ルからの再結晶化（２回）で純粋な標題化合物（０．４
９ｇ）を得た。ＩＲ 2750-2600 (NH3 ),1736,1713,1700
(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 9.0-7.4(m),7.5(d),7.45-7.
2(m),7.18(t),6.97(d),5.05(s),4.58(m),3.68(m),3.20
(m),2.72(m),2.42(m),2.22(m),2.0(m),1.2(m),1.0-0.7
(m).中間体６８ （−）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体６７（０．４７ｇ）を酢酸エチルに懸濁し、５％
アンモニア溶液（２×２０ml）及び塩水（２×２０ml）
で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、白色泡
状物として標題化合物（０．２７ｇ）を得た。T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．５５；〔α〕
D ＝−１１４；ＩＲ 3377(NH2 ),1705-1670(C=C),1593
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-7.1(m),6.95(dd),4.55(m),4.2
3(s),3.7(m),1.8(m),1.64-1.4(m),0.92(d),0.89(d).中間体６９ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチ
‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン（１Ｒ）‐
（−）‐１０‐カンフルスルホン酸塩 中間体６７の初回沈澱後に得られた母液を蒸発乾固させ
て固体物（２．１９ｇ）を得た。残渣を酢酸エチル（３
０ml）に溶解し、５％アンモニア溶液（２０ml）で抽出
し、塩水（２０ml）で洗浄し、有機層を乾燥し、真空下
で蒸発させて残渣（１．０ｇ）を得た。酢酸エチル（６
ml）中（１Ｒ）‐（−）‐１０‐カンフルスルホン酸を
酢酸エチル（５ml）中残渣（１ｇ）の溶液に加え、得ら
れた溶液を０℃で２時間攪拌した。得られた沈澱物を濾
取し、酢酸エチル（２０ml）で洗浄し、乾燥し、標題化
合物（０．９７ｇ）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ 9.0-7.2(m),
7.5(d),7.45-7.2(m),7.18(t),6.97(d),5.04(s),4.6(m),
3.68(m),3.20(m),2.70(m),2.42(m),2.22(m),2.0-1.8
(m),1.7-1.2(m),1.0-0.7(m).中間体７０ （＋）‐３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体６９（０．９５ｇ）を酢酸エチル（１３０ml）に
懸濁し、５％アンモニア溶液（７０ml）で洗浄し、２３
℃で１０分間攪拌した。有機層を分離し、塩水（３×７
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン‐メ
タノール９：１で溶出）による精製で白色泡状物として
標題化合物（０．５１ｇ）を得た。〔α〕D ＝
；ＩＲ 3375(NH2 ),1715-1661(C=C),1591 cm-1；１Ｈ
‐ＮＭＲ 7.5-7.1(m),6.95(dd),4.6-4.5(m),4.24(s),3.
8-3.65(m),1.8(m),1.62-1.4(m),0.92(d),0.89(d).
【００９７】中間体７１ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン（１Ｒ）‐（−）‐１０‐カンフルスルホン酸塩 酢酸エチル（１５ml）中（１Ｒ）‐（−）‐１０‐カン
フルスルホン酸（１．６８５ｇ）の熱溶液を窒素雰囲気
下で予め９０℃に加熱された酢酸エチル（７ml）中中間
体３（３．０ｇ）の溶液に３０分間かけて滴下した。得
られた溶液を９０℃に１０分間加熱し、しかる後真空下
で濃縮した。ＥＥ‐石油で摩砕された残渣からジアステ
レオマー塩の（＋）／（−）５０／５０混合物（４．６
５ｇ）を得た。２‐プロパノールからの再結晶化で標題
化合物（０．９ｇ）を得た。m.p.２１６‐７℃；〔α〕
D ＝＋６７．８中間体７２ ３‐（＋）‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フ
ルオロフェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体７０（０．８５ｇ）を５％アンモニア溶液（５０
ml）に溶解し、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。
合わせた有機抽出液を塩水（６０ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮し、白色泡状物として標題化合物
（０．５ｇ）を得た。m.p.１２５‐６℃；T.l.c. ＤＣ
Ｍ‐メタノール（３０：１）Ｒｆ０．３８；〔α〕D ＝
＋１１５．２中間体７３ ２‐（アダマント‐２‐イル）アミノジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（１．８７３ｇ）を０℃に冷却
された酢酸（２．１ml）、水（８ml）及びエタノール
（６．５ml）中２‐アミノジフェニルアミン（０．６１
ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１．３６ｇ）及び２‐
アダマンタノン（０．５ｇ）の混合液に少しずつ加え
た。反応混合液を２３℃で１時間攪拌し、しかる後酢酸
エチル（１００ml）で希釈した。有機層を水（３０m
l）、水酸化ナトリウムの１０％溶液（２×２５ml）、
水（３０ml）及び塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真
空下で濃縮して残渣を得、それをＤＣＭに溶解し、未反
応固体２‐アダマンタノンを濾去した。濾液を真空下で
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９
５：５で溶出）により精製し、黄色固体物として標題化
合物（０．１８５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９
０：１０）Ｒｆ０．７３中間体７４ １‐（アダマント‐２‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５
‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体７３（０．９６ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．８９ｇ）をＴＨＦ（１０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（５０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を室温まで加温し、しかる後５０℃に３時間加熱し
た。反応混合液を真空下で濃縮して油状物を得、それを
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０
で溶出）により精製し、黄色固体物として標題化合物
（０．７５８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（８０：
２０）Ｒｆ０．６０中間体７５ １‐（アダマント‐２‐イル）‐３‐アミノ‐２，４‐
ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 氷酢酸（１０ml）中中間体７４（０．７４５ｇ）の懸濁
液を０℃に冷却された氷酢酸（５ml）中亜鉛末（０．９
５６ｇ）の混合液に加えた。混合液を２３℃で３時間攪
拌し、しかる後水（１００ml）で希釈し、亜鉛からデカ
ントした。固体炭酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、混
合液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸
エチルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．５
１ｇ）を得た。m.p.２３１‐３℃（分解）；T.l.c. Ｄ
ＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．６１
ェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン（１Ｒ）‐（−）‐１０‐カンフルスルホン酸塩 酢酸エチル（１５ml）中（１Ｒ）‐（−）‐１０‐カン
フルスルホン酸（１．６８５ｇ）の熱溶液を窒素雰囲気
下で予め９０℃に加熱された酢酸エチル（７ml）中中間
体３（３．０ｇ）の溶液に３０分間かけて滴下した。得
られた溶液を９０℃に１０分間加熱し、しかる後真空下
で濃縮した。ＥＥ‐石油で摩砕された残渣からジアステ
レオマー塩の（＋）／（−）５０／５０混合物（４．６
５ｇ）を得た。２‐プロパノールからの再結晶化で標題
化合物（０．９ｇ）を得た。m.p.２１６‐７℃；〔α〕
D ＝＋６７．８中間体７２ ３‐（＋）‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フ
ルオロフェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体７０（０．８５ｇ）を５％アンモニア溶液（５０
ml）に溶解し、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。
合わせた有機抽出液を塩水（６０ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮し、白色泡状物として標題化合物
（０．５ｇ）を得た。m.p.１２５‐６℃；T.l.c. ＤＣ
Ｍ‐メタノール（３０：１）Ｒｆ０．３８；〔α〕D ＝
＋１１５．２中間体７３ ２‐（アダマント‐２‐イル）アミノジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（１．８７３ｇ）を０℃に冷却
された酢酸（２．１ml）、水（８ml）及びエタノール
（６．５ml）中２‐アミノジフェニルアミン（０．６１
ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１．３６ｇ）及び２‐
アダマンタノン（０．５ｇ）の混合液に少しずつ加え
た。反応混合液を２３℃で１時間攪拌し、しかる後酢酸
エチル（１００ml）で希釈した。有機層を水（３０m
l）、水酸化ナトリウムの１０％溶液（２×２５ml）、
水（３０ml）及び塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真
空下で濃縮して残渣を得、それをＤＣＭに溶解し、未反
応固体２‐アダマンタノンを濾去した。濾液を真空下で
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９
５：５で溶出）により精製し、黄色固体物として標題化
合物（０．１８５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９
０：１０）Ｒｆ０．７３中間体７４ １‐（アダマント‐２‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５
‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体７３（０．９６ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．８９ｇ）をＴＨＦ（１０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（５０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶
液を室温まで加温し、しかる後５０℃に３時間加熱し
た。反応混合液を真空下で濃縮して油状物を得、それを
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９０：１０
で溶出）により精製し、黄色固体物として標題化合物
（０．７５８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（８０：
２０）Ｒｆ０．６０中間体７５ １‐（アダマント‐２‐イル）‐３‐アミノ‐２，４‐
ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 氷酢酸（１０ml）中中間体７４（０．７４５ｇ）の懸濁
液を０℃に冷却された氷酢酸（５ml）中亜鉛末（０．９
５６ｇ）の混合液に加えた。混合液を２３℃で３時間攪
拌し、しかる後水（１００ml）で希釈し、亜鉛からデカ
ントした。固体炭酸ナトリウムをｐＨ＝９まで加え、混
合液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸
エチルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．５
１ｇ）を得た。m.p.２３１‐３℃（分解）；T.l.c. Ｄ
ＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ０．６１
【００９８】中間体７６ １‐（アダマント‐２‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐３
‐イソシアネート‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン トルエン中ホスゲン（１．９３Ｍ溶液；１０ml）をジク
ロロメタン（１０ml）中中間体７５（０．２８５ｇ）の
溶液に加えた。得られた溶液を２３℃で４時間攪拌し、
しかる後真空下５０℃で２．５時間かけて濃縮し、白色
泡状物として標題化合物（０．２９ｇ）を得た。ＩＲ 2
220(N=C),1697 及び1676(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5
0-7.15(m),7.05-6.95(m),4.7(s),4.55(m),3.05(m),2.35
(m),1.95-1.1(m).中間体７７ ２‐（２‐シクロペンチルエチル）アミノ‐２´‐フル
オロジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（１７．８６ｇ）を０℃に冷却
された酢酸（１９．６ml）、水（７６ml）及びエタノー
ル（６０ml）中２‐アミノ‐２´‐フルオロジフェニル
アミン（６．４７ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（４．
２４ｇ）及びシクロペンチルアセトアルデヒド（３．５
８ｇ）の混合液に少しずつ加えた。反応混合液を２３℃
で１時間３０分攪拌し、しかる後酢酸エチル（２００m
l）で希釈した。有機層を水（７０ml）、水酸化ナトリ
ウムの１０％溶液（７０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）に
より精製し、黄色油状物として標題化合物（３．３５
ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．７
８中間体７８ １‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ
‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐フェニルヒドラ
ゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン 中間体７７（３．３０ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（３．２５ｇ）をＴＨＦ（２５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（１５０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に
溶液を２３℃まで加温し、しかる後反応混合液を５５℃
に３時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキ
サン／ＥＡ／７／３（４０ml）に溶解し、沈澱物を濾取
し、シクロヘキサンで洗浄し、黄色固体物として標題化
合物（３．７５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．７１中間体７９ ３‐アミノ‐１‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン ０℃に冷却された亜鉛末（４．７０ｇ）の懸濁液に氷酢
酸（５０ml）中中間体７８（３．７０ｇ）を加えた。混
合液を２３℃で５時間攪拌し、しかる後水（２５０ml）
で希釈し、亜鉛からデカントした。固体炭酸ナトリウム
をｐＨ９まで加え、しかる後ＥＡ（３００ml）を加え、
有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１し
かる後ＤＣＭ／メタノール９：１で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（２．５５ｇ）を得
た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ
０．６３中間体８０ １‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ
‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐イソシアネート
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン トルエン中ホスゲン（１．９３Ｍ溶液、２５ml）を乾燥
ジクロロメタン（６０ml）中中間体７９（０．７３４
ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３℃で５時間攪
拌し、しかる後真空下５０℃で３時間かけて濃縮し、白
色固体物として標題化合物を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メ
タノール（９０：１０）Ｒｆ０．６３
‐イソシアネート‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン トルエン中ホスゲン（１．９３Ｍ溶液；１０ml）をジク
ロロメタン（１０ml）中中間体７５（０．２８５ｇ）の
溶液に加えた。得られた溶液を２３℃で４時間攪拌し、
しかる後真空下５０℃で２．５時間かけて濃縮し、白色
泡状物として標題化合物（０．２９ｇ）を得た。ＩＲ 2
220(N=C),1697 及び1676(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5
0-7.15(m),7.05-6.95(m),4.7(s),4.55(m),3.05(m),2.35
(m),1.95-1.1(m).中間体７７ ２‐（２‐シクロペンチルエチル）アミノ‐２´‐フル
オロジフェニルアミン 水素化ホウ素ナトリウム（１７．８６ｇ）を０℃に冷却
された酢酸（１９．６ml）、水（７６ml）及びエタノー
ル（６０ml）中２‐アミノ‐２´‐フルオロジフェニル
アミン（６．４７ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（４．
２４ｇ）及びシクロペンチルアセトアルデヒド（３．５
８ｇ）の混合液に少しずつ加えた。反応混合液を２３℃
で１時間３０分攪拌し、しかる後酢酸エチル（２００m
l）で希釈した。有機層を水（７０ml）、水酸化ナトリ
ウムの１０％溶液（７０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）に
より精製し、黄色油状物として標題化合物（３．３５
ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．７
８中間体７８ １‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ
‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐フェニルヒドラ
ゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン 中間体７７（３．３０ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（３．２５ｇ）をＴＨＦ（２５ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で０℃に維持されたＴＨＦ
（１５０ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に
溶液を２３℃まで加温し、しかる後反応混合液を５５℃
に３時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキ
サン／ＥＡ／７／３（４０ml）に溶解し、沈澱物を濾取
し、シクロヘキサンで洗浄し、黄色固体物として標題化
合物（３．７５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．７１中間体７９ ３‐アミノ‐１‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン ０℃に冷却された亜鉛末（４．７０ｇ）の懸濁液に氷酢
酸（５０ml）中中間体７８（３．７０ｇ）を加えた。混
合液を２３℃で５時間攪拌し、しかる後水（２５０ml）
で希釈し、亜鉛からデカントした。固体炭酸ナトリウム
をｐＨ９まで加え、しかる後ＥＡ（３００ml）を加え、
有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１し
かる後ＤＣＭ／メタノール９：１で溶出）により精製
し、白色泡状物として標題化合物（２．５５ｇ）を得
た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９０：１０）Ｒｆ
０．６３中間体８０ １‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ
‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐３‐イソシアネート
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン トルエン中ホスゲン（１．９３Ｍ溶液、２５ml）を乾燥
ジクロロメタン（６０ml）中中間体７９（０．７３４
ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を２３℃で５時間攪
拌し、しかる後真空下５０℃で３時間かけて濃縮し、白
色固体物として標題化合物を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メ
タノール（９０：１０）Ｒｆ０．６３
【００９９】中間体８１ ２‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプテン‐２‐イ
ルメチル〕アミノジフェニルアミン トルエン（１００ml）中２‐アミノジフェニルアミン
（３．０６ｇ）の溶液に５‐ノルボルネン‐２‐カルバ
ルデヒド（２ml）を加え、混合液を４Ａモレキュラーシ
ーブの存在下で６時間にわたり窒素雰囲気下で還流し
た。溶液をシーブからデカントし、溶媒を蒸発させた。
残渣をメタノール（１００ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（５．７０ｇ）を少しずつ加えた。混合液を
２３℃で１２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ml）で希
釈し、１０％炭酸カリウム溶液（２×１００ml）及び塩
水（１００ml）で洗浄し、しかる後乾燥し、真空下で濃
縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ９５：５で溶出）により精製し、黄色ガラス質
物として標題化合物（０．９２ｇ）を得た。T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（９５：５）Ｒｆ０．５６中間体８２ １‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプテン‐２‐イ
ルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐３‐フ
ェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体８１（０．８５ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．８７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４０
ml）に各々溶解し、ＴＨＦ（１０ml）含有フラスコ中に
滴下した。混合液を窒素下で２時間還流し、しかる後そ
れを酢酸エチル（５０ml）で希釈し、５％炭酸水素ナト
リウム溶液（５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄した。
有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、
黄色泡状物として標題化合物（１．２７ｇ）を得た。m.
p.１４９‐１５１℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒ
ｆ０．３４中間体８３ ３‐アミノ‐１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプ
テン‐２‐イルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェ
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン 亜鉛末（１．５ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体８２
（０．４９ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１２
時間攪拌し、しかる後それをセライトパッドで濾過し
た。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０m
l）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液（２×５０m
l）及び塩水（２×５０ml）で洗浄し、しかる後乾燥
し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（ＥＡ‐ＭｅＯＨ９：１で溶出）による精製で淡黄色泡
状物として標題化合物（０．２６ｇ）を得た。T.l.c.
ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９：１）Ｒｆ０．３７中間体８４ ３‐アミノ‐１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプ
チルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン メタノール（２０ml）に懸濁された中間体８２（０．５
０６ｇ）に５％Ｐｄ／Ｃ（０．２７１ｇ）及び濃塩酸
（１．６ml）の存在下１気圧で７時間にわたり水素添加
した。次いで混合液をセライトパッドで濾過し、溶媒を
蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、
５％水酸化ナトリウム溶液（２×１００ml）及び塩水
（１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐ＭｅＯＨ
９：１で溶出）により精製し、白色泡状物として標題化
合物（０．３１ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ‐ＭｅＯＨ
（９：１）Ｒｆ０．５５中間体８５ ２‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチル〕アミノ
ジフェニルアミン 乾燥トルエン（２００ml）中２‐アミノジフェニルアミ
ン（５．０ｇ）、２‐ノルボルナノン（３．０ｇ）及び
モレキュラーシーブの混合液を１２０℃に６時間加熱し
た。混合液を室温まで冷却し、濾過し、溶液を真空下で
濃縮した。残渣をエタノール（２００ml）に溶解し、し
かる後水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ）を少しず
つ加えた。得られた混合液を２３℃で３０分間攪拌し、
水（１５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３００ml）で抽
出した。有機層を塩水（２×２００ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精
製し、黄色油状物として標題化合物（３．５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．７４
ルメチル〕アミノジフェニルアミン トルエン（１００ml）中２‐アミノジフェニルアミン
（３．０６ｇ）の溶液に５‐ノルボルネン‐２‐カルバ
ルデヒド（２ml）を加え、混合液を４Ａモレキュラーシ
ーブの存在下で６時間にわたり窒素雰囲気下で還流し
た。溶液をシーブからデカントし、溶媒を蒸発させた。
残渣をメタノール（１００ml）に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム（５．７０ｇ）を少しずつ加えた。混合液を
２３℃で１２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ml）で希
釈し、１０％炭酸カリウム溶液（２×１００ml）及び塩
水（１００ml）で洗浄し、しかる後乾燥し、真空下で濃
縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ‐ＥＡ９５：５で溶出）により精製し、黄色ガラス質
物として標題化合物（０．９２ｇ）を得た。T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（９５：５）Ｒｆ０．５６中間体８２ １‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプテン‐２‐イ
ルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐３‐フ
ェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体８１（０．８５ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（０．８７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４０
ml）に各々溶解し、ＴＨＦ（１０ml）含有フラスコ中に
滴下した。混合液を窒素下で２時間還流し、しかる後そ
れを酢酸エチル（５０ml）で希釈し、５％炭酸水素ナト
リウム溶液（５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄した。
有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、
黄色泡状物として標題化合物（１．２７ｇ）を得た。m.
p.１４９‐１５１℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒ
ｆ０．３４中間体８３ ３‐アミノ‐１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプ
テン‐２‐イルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェ
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐
ベンゾジアゼピン 亜鉛末（１．５ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体８２
（０．４９ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１２
時間攪拌し、しかる後それをセライトパッドで濾過し
た。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０m
l）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液（２×５０m
l）及び塩水（２×５０ml）で洗浄し、しかる後乾燥
し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（ＥＡ‐ＭｅＯＨ９：１で溶出）による精製で淡黄色泡
状物として標題化合物（０．２６ｇ）を得た。T.l.c.
ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９：１）Ｒｆ０．３７中間体８４ ３‐アミノ‐１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプ
チルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン メタノール（２０ml）に懸濁された中間体８２（０．５
０６ｇ）に５％Ｐｄ／Ｃ（０．２７１ｇ）及び濃塩酸
（１．６ml）の存在下１気圧で７時間にわたり水素添加
した。次いで混合液をセライトパッドで濾過し、溶媒を
蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、
５％水酸化ナトリウム溶液（２×１００ml）及び塩水
（１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐ＭｅＯＨ
９：１で溶出）により精製し、白色泡状物として標題化
合物（０．３１ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ‐ＭｅＯＨ
（９：１）Ｒｆ０．５５中間体８５ ２‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチル〕アミノ
ジフェニルアミン 乾燥トルエン（２００ml）中２‐アミノジフェニルアミ
ン（５．０ｇ）、２‐ノルボルナノン（３．０ｇ）及び
モレキュラーシーブの混合液を１２０℃に６時間加熱し
た。混合液を室温まで冷却し、濾過し、溶液を真空下で
濃縮した。残渣をエタノール（２００ml）に溶解し、し
かる後水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ）を少しず
つ加えた。得られた混合液を２３℃で３０分間攪拌し、
水（１５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３００ml）で抽
出した。有機層を塩水（２×２００ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精
製し、黄色油状物として標題化合物（３．５ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．７４
【０１００】中間体８６ １‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチル〕‐２，
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体８５（３．７７ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（３．９８ｇ）をＴＨＦ（７０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下でＴＨＦ（６０ml）含有フ
ラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を５０℃に１時
間加熱した。溶液を真空下で濃縮して油状物を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で
溶出）により精製し、黄色固体物として標題化合物
（６．０ｇ）を得た。m.p.１１０‐１１１℃；T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ０．７２及び０．６６中間体８７ ３‐アミノ‐１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプ
チル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン 亜鉛末（３．２６ｇ）を氷酢酸（３０ml）中中間体８６
（３．０ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で４時間
攪拌し、しかる後亜鉛からデカントした。溶液を１０％
水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝９まで塩基性化
し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた
有機抽出液を塩水（１５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空
下で濃縮して残渣を得、それをジエチルエーテルで摩砕
し、白色固体物として標題化合物（１．３４ｇ）を得
た。m.p.１７２‐３℃；T.l.c. ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９
５：５）Ｒｆ０．３中間体８８ ２‐（２‐アダマンチルメチル）アミノジフェニルアミ
ン 水中酢酸ナトリウム三水和物（６．４５ｇ）及び酢酸
（５ml）の溶液をエタノール（１３０ml）中２‐アダマ
ンタンカルボキサルデヒド（２．６ｇ）及び２‐アミノ
ジフェニルアミン（２．８４ｇ）の混合液に加えた。次
いで水素化ホウ素ナトリウム（５．９７ｇ）を少しずつ
加えた。得られた混合液を２３℃で６時間攪拌し、しか
る後水（８０ml）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０m
l）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１５０m
l）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色
油状物として標題化合物（２．１５ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒｆ０．８６中間体８９ １‐（２‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（５０ml）中２‐フェニルヒドラゾノマロニルジ
クロリド（１．７８ｇ）の溶液を窒素雰囲気下でＴＨＦ
（５０ml）中間体８８（２．０ｇ）の溶液に加えた。得
られた溶液を５０℃に１時間加熱し、しかる後真空下で
濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、黄色固体
物として標題化合物（１．９５ｇ）を得た。m.p.１３５
‐６℃（分解）；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒｆ
０．４８中間体９０ １‐（２‐アダマンチルメチル）‐３‐アミノ‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（１．８４ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体８９
（１．９ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で２時間
攪拌し、しかる後亜鉛からデカントした。溶液を１０％
水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝９まで塩基性化
し、酢酸エチル（２×８０ml）で抽出した。合わせた有
機抽出液を塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下
で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１〜ＥＡの勾配で溶出）により精
製し、黄色固体物として標題化合物（０．９５ｇ）を得
た。m.p.２０９‐２１０℃；T.l.c. ＥＡ‐ＭｅＯＨ
（２０：１）Ｒｆ０．３８
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベン
ゾジアゼピン 中間体８５（３．７７ｇ）及び２‐フェニルヒドラゾノ
マロニルジクロリド（３．９８ｇ）をＴＨＦ（７０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下でＴＨＦ（６０ml）含有フ
ラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を５０℃に１時
間加熱した。溶液を真空下で濃縮して油状物を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８：２で
溶出）により精製し、黄色固体物として標題化合物
（６．０ｇ）を得た。m.p.１１０‐１１１℃；T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ０．７２及び０．６６中間体８７ ３‐アミノ‐１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプ
チル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン 亜鉛末（３．２６ｇ）を氷酢酸（３０ml）中中間体８６
（３．０ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で４時間
攪拌し、しかる後亜鉛からデカントした。溶液を１０％
水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝９まで塩基性化
し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた
有機抽出液を塩水（１５０ml）で洗浄し、乾燥し、真空
下で濃縮して残渣を得、それをジエチルエーテルで摩砕
し、白色固体物として標題化合物（１．３４ｇ）を得
た。m.p.１７２‐３℃；T.l.c. ＥＡ‐ＭｅＯＨ（９
５：５）Ｒｆ０．３中間体８８ ２‐（２‐アダマンチルメチル）アミノジフェニルアミ
ン 水中酢酸ナトリウム三水和物（６．４５ｇ）及び酢酸
（５ml）の溶液をエタノール（１３０ml）中２‐アダマ
ンタンカルボキサルデヒド（２．６ｇ）及び２‐アミノ
ジフェニルアミン（２．８４ｇ）の混合液に加えた。次
いで水素化ホウ素ナトリウム（５．９７ｇ）を少しずつ
加えた。得られた混合液を２３℃で６時間攪拌し、しか
る後水（８０ml）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０m
l）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１５０m
l）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色
油状物として標題化合物（２．１５ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒｆ０．８６中間体８９ １‐（２‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオキソ‐
５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＴＨＦ（５０ml）中２‐フェニルヒドラゾノマロニルジ
クロリド（１．７８ｇ）の溶液を窒素雰囲気下でＴＨＦ
（５０ml）中間体８８（２．０ｇ）の溶液に加えた。得
られた溶液を５０℃に１時間加熱し、しかる後真空下で
濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、黄色固体
物として標題化合物（１．９５ｇ）を得た。m.p.１３５
‐６℃（分解）；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒｆ
０．４８中間体９０ １‐（２‐アダマンチルメチル）‐３‐アミノ‐２，４
‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（１．８４ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体８９
（１．９ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で２時間
攪拌し、しかる後亜鉛からデカントした。溶液を１０％
水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝９まで塩基性化
し、酢酸エチル（２×８０ml）で抽出した。合わせた有
機抽出液を塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下
で濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１〜ＥＡの勾配で溶出）により精
製し、黄色固体物として標題化合物（０．９５ｇ）を得
た。m.p.２０９‐２１０℃；T.l.c. ＥＡ‐ＭｅＯＨ
（２０：１）Ｒｆ０．３８
【０１０１】中間体９１ ５‐フルオロ‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐ニ
トロアニリン ２，４‐ジフルオロニトロベンゼン（５．５ml）、４‐
フルオロアニリン（１４．２ml）及び炭酸ナトリウム
（５．３ｇ）の混合液を１８０℃で３時間加熱した。反
応混合液を室温まで冷却し、しかる後ＤＣＭで希釈し、
水（５０ml）、塩水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し、
真空下で蒸発させて粗製化合物（２２．６ｇ）を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ‐ＥＡ
４：１で精製し、橙色固体物として標題化合物（１２．
３５ｇ）を得た。m.p.１１５‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（１０：１）Ｒｆ０．５２中間体９２ ４‐フルオロ‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）‐１，
２‐ベンゼンジアミン 水（２００ml）中炭酸カリウム（８．２９２ｇ）及びヒ
ドロ亜硫酸ナトリウム（６．９６４ｇ）の溶液を９５％
エタノール（３５０ml）中中間体９１（２．５０２ｇ）
の懸濁液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、反
応混合液を濃塩酸でｐＨ＝３．５に酸性化し、真空下で
半分容量に濃縮した。水酸化ナトリウムの１０％溶液を
ｐＨ＝１０まで加え、溶液を酢酸エチル（２００ml）で
抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２００ml）で洗
浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物（２．９３
ｇ）を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより
溶離液としてＣＥ‐ＥＡ３：２を用いて精製し、褐色油
状物として標題化合物（１．６４ｇ）を得た。m.p.８３
‐８４℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３５中間体９３ Ｎ´‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐４‐フルオロ‐
Ｎ″‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２‐ベンゼンジ
アミン エタノール（５０ml）中１‐アダマンタンカルボキサル
デヒド（１．２２３ｇ）及び中間体９２（１．６４ｇ）
の溶液に水（２５ml）中酢酸ナトリウム三水和物（３．
０４ｇ）及び氷酢酸（０．０４ml）で調製された緩衝液
を加え、混合液を２３℃で攪拌した。エタノール（１５
ml）を追加して透明溶液を得、水素化ホウ素ナトリウム
（２．８ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３℃で２０
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル（３０ml）で希釈し
た。合わせた有機抽出液を炭酸カリウム（３０ml）、塩
水（３０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して赤色
油状物（３．１０２ｇ）を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１５：１で溶出）により精製
し、橙色油状物として標題化合物（０．８５４ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．５９中間体９４ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ
‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐
フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体９３（０．８５０ｇ）及びフェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（０．５６５ｇ）をＴＨＦ（３０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で維持されたＴＨＦ（３０
ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶液を７
０℃に３時間加熱した。溶液をＥＡ（１００ml）で希釈
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）及び塩水
（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して赤色
泡状物（１．２６８ｇ）を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ３：１で溶出）により精製
し、黄色泡状物として標題化合物（０．５６２ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（３：１）Ｒｆ０．４６中間体９５ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，
４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェ
ニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５
‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（０．６７３ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体９
４（０．５５７ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
６時間攪拌し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を水（８
０ml）に溶解し、溶液を固体水酸化ナトリウムでｐＨ＝
９まで塩基性化し、ＥＡ（１００ml）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を塩水（２×３０ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して黄色泡状物（０．５４７ｇ）を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐メタ
ノール９：１で溶出）により精製し、白色固体物として
標題化合物（０．３２２ｇ）を得た。m.p.２３２‐３
℃；T.l.c. ＥＡ‐メタノール（９：１）Ｒｆ０．５６
トロアニリン ２，４‐ジフルオロニトロベンゼン（５．５ml）、４‐
フルオロアニリン（１４．２ml）及び炭酸ナトリウム
（５．３ｇ）の混合液を１８０℃で３時間加熱した。反
応混合液を室温まで冷却し、しかる後ＤＣＭで希釈し、
水（５０ml）、塩水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し、
真空下で蒸発させて粗製化合物（２２．６ｇ）を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ‐ＥＡ
４：１で精製し、橙色固体物として標題化合物（１２．
３５ｇ）を得た。m.p.１１５‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（１０：１）Ｒｆ０．５２中間体９２ ４‐フルオロ‐Ｎ´‐（４‐フルオロフェニル）‐１，
２‐ベンゼンジアミン 水（２００ml）中炭酸カリウム（８．２９２ｇ）及びヒ
ドロ亜硫酸ナトリウム（６．９６４ｇ）の溶液を９５％
エタノール（３５０ml）中中間体９１（２．５０２ｇ）
の懸濁液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、反
応混合液を濃塩酸でｐＨ＝３．５に酸性化し、真空下で
半分容量に濃縮した。水酸化ナトリウムの１０％溶液を
ｐＨ＝１０まで加え、溶液を酢酸エチル（２００ml）で
抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２００ml）で洗
浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物（２．９３
ｇ）を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより
溶離液としてＣＥ‐ＥＡ３：２を用いて精製し、褐色油
状物として標題化合物（１．６４ｇ）を得た。m.p.８３
‐８４℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３５中間体９３ Ｎ´‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐４‐フルオロ‐
Ｎ″‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２‐ベンゼンジ
アミン エタノール（５０ml）中１‐アダマンタンカルボキサル
デヒド（１．２２３ｇ）及び中間体９２（１．６４ｇ）
の溶液に水（２５ml）中酢酸ナトリウム三水和物（３．
０４ｇ）及び氷酢酸（０．０４ml）で調製された緩衝液
を加え、混合液を２３℃で攪拌した。エタノール（１５
ml）を追加して透明溶液を得、水素化ホウ素ナトリウム
（２．８ｇ）を少しずつ加えた。混合液を２３℃で２０
時間攪拌し、しかる後酢酸エチル（３０ml）で希釈し
た。合わせた有機抽出液を炭酸カリウム（３０ml）、塩
水（３０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して赤色
油状物（３．１０２ｇ）を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１５：１で溶出）により精製
し、橙色油状物として標題化合物（０．８５４ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（９：１）Ｒｆ０．５９中間体９４ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐２，４‐ジオキソ
‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐
フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 中間体９３（０．８５０ｇ）及びフェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（０．５６５ｇ）をＴＨＦ（３０ml）
に各々溶解し、窒素雰囲気下で維持されたＴＨＦ（３０
ml）含有フラスコ中に滴下した。添加終了後に溶液を７
０℃に３時間加熱した。溶液をＥＡ（１００ml）で希釈
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）及び塩水
（１００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して赤色
泡状物（１．２６８ｇ）を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ３：１で溶出）により精製
し、黄色泡状物として標題化合物（０．５６２ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（３：１）Ｒｆ０．４６中間体９５ １‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐２，
４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェ
ニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５
‐ベンゾジアゼピン 亜鉛末（０．６７３ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体９
４（０．５５７ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
６時間攪拌し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を水（８
０ml）に溶解し、溶液を固体水酸化ナトリウムでｐＨ＝
９まで塩基性化し、ＥＡ（１００ml）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を塩水（２×３０ml）で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して黄色泡状物（０．５４７ｇ）を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ‐メタ
ノール９：１で溶出）により精製し、白色固体物として
標題化合物（０．３２２ｇ）を得た。m.p.２３２‐３
℃；T.l.c. ＥＡ‐メタノール（９：１）Ｒｆ０．５６
【０１０２】中間体９６ Ｎ‐１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐アミノ‐
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン，（１Ｒ）‐（−）‐１０‐
カンフルスルホン酸塩 アセトニトリル（１０．３５ml）中（１Ｒ）‐（−）‐
１０‐カンフルスルホン酸（１３．２ｇ）の溶液をアセ
トニトリル（１０．８９ml）中中間体４１（３３ｇ）の
溶液に滴下し、攪拌混合液を室温で一夜放置した。沈澱
物を濾取し、アセトニトリル（８０ml）、酢酸エチル
（５０ml）及び石油エーテル（５０ml）で洗浄し、真空
下で乾燥後に白色固体物として標題化合物（１６．１７
ｇ）を得た。m.p.２７０‐２℃中間体９７ （＋）‐Ｎ‐１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐
アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン 酢酸エチル（３９５ml）中中間体９６（６．０５ｇ）の
懸濁液を５％水性アンモニア（３９５ml）と５分間かけ
て混和し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３９
５ml）で洗浄し、しかる後酢酸エチル相を分離した。合
わせた有機抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色泡状
物として標題化合物（４．１ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ
‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．３３；〔α〕D ＝＋
３１中間体９８ ４‐フルオロ‐Ｎ´‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐
Ｎ″‐フェニル‐１，２‐ベンゼンジアミン ブロモ‐３‐メチルブタン（０．３８ml）を窒素雰囲気
下でジメチルホルムアミド（２５ml）中５‐フルオロ‐
Ｎ´‐フェニル‐１，２‐ベンゼンジアミン（０．６４
５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．４７６ｇ）の溶液に
加えた。溶液を１２０℃で１０時間攪拌し、しかる後室
温まで冷却し、水（３０ml）で希釈し、エチルエーテル
（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水
（３０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して赤色油
状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、褐色油状物として
標題化合物（０．４６７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（２：１）Ｒｆ０．７８中間体９９ ２，４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐１‐（３‐メチルブ
チ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾ
ノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ
ンゾジアゼピン 中間体９８（０．４５４ｇ）及びフェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（０．４９ｇ）をＴＨＦ（１５ml）に
各々溶解し、窒素雰囲気下で維持されたＴＨＦ（１５m
l）含有フラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を７
０℃に１時間加熱した。溶液をＥＡ（２０ml）で希釈
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）及び塩水
（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物
を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐Ｅ
Ａ８：２で溶出）により精製し、黄色泡状物として標題
化合物（０．５６５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（４：１）Ｒｆ０．３３中間体１００ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐１‐
（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 亜鉛末（０．８２２ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体９
９（０．５５９ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
２時間攪拌し、しかる後水酸化ナトリウムの１０％溶液
でｐＨ＝９まで希釈し、混合液を酢酸エチル（２×３０
ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３０ml）
で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（０．
５２９ｇ）を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐メタノール１９：１で溶出）により精製し、黄
色泡状物として標題化合物（０．３２３ｇ）を得た。m.
p.１２５‐６℃；T.l.c. ＥＡ‐メタノール（１９：
１）Ｒｆ０．４５
５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐
１，５‐ベンゾジアゼピン，（１Ｒ）‐（−）‐１０‐
カンフルスルホン酸塩 アセトニトリル（１０．３５ml）中（１Ｒ）‐（−）‐
１０‐カンフルスルホン酸（１３．２ｇ）の溶液をアセ
トニトリル（１０．８９ml）中中間体４１（３３ｇ）の
溶液に滴下し、攪拌混合液を室温で一夜放置した。沈澱
物を濾取し、アセトニトリル（８０ml）、酢酸エチル
（５０ml）及び石油エーテル（５０ml）で洗浄し、真空
下で乾燥後に白色固体物として標題化合物（１６．１７
ｇ）を得た。m.p.２７０‐２℃中間体９７ （＋）‐Ｎ‐１‐（アダマンタン‐１‐メチル）‐３‐
アミノ‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン 酢酸エチル（３９５ml）中中間体９６（６．０５ｇ）の
懸濁液を５％水性アンモニア（３９５ml）と５分間かけ
て混和し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３９
５ml）で洗浄し、しかる後酢酸エチル相を分離した。合
わせた有機抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色泡状
物として標題化合物（４．１ｇ）を得た。T.l.c. ＥＡ
‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．３３；〔α〕D ＝＋
３１中間体９８ ４‐フルオロ‐Ｎ´‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐
Ｎ″‐フェニル‐１，２‐ベンゼンジアミン ブロモ‐３‐メチルブタン（０．３８ml）を窒素雰囲気
下でジメチルホルムアミド（２５ml）中５‐フルオロ‐
Ｎ´‐フェニル‐１，２‐ベンゼンジアミン（０．６４
５ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．４７６ｇ）の溶液に
加えた。溶液を１２０℃で１０時間攪拌し、しかる後室
温まで冷却し、水（３０ml）で希釈し、エチルエーテル
（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水
（３０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して赤色油
状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
‐ＥＡ９：１で溶出）により精製し、褐色油状物として
標題化合物（０．４６７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（２：１）Ｒｆ０．７８中間体９９ ２，４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐１‐（３‐メチルブ
チ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐３‐フェニルヒドラゾ
ノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ
ンゾジアゼピン 中間体９８（０．４５４ｇ）及びフェニルヒドラゾノマ
ロニルジクロリド（０．４９ｇ）をＴＨＦ（１５ml）に
各々溶解し、窒素雰囲気下で維持されたＴＨＦ（１５m
l）含有フラスコ中に滴下した。滴下終了後に溶液を７
０℃に１時間加熱した。溶液をＥＡ（２０ml）で希釈
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）及び塩水
（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して油状物
を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐Ｅ
Ａ８：２で溶出）により精製し、黄色泡状物として標題
化合物（０．５６５ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（４：１）Ｒｆ０．３３中間体１００ ３‐アミノ‐２，４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐１‐
（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン 亜鉛末（０．８２２ｇ）を氷酢酸（２０ml）中中間体９
９（０．５５９ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
２時間攪拌し、しかる後水酸化ナトリウムの１０％溶液
でｐＨ＝９まで希釈し、混合液を酢酸エチル（２×３０
ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３０ml）
で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（０．
５２９ｇ）を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ‐メタノール１９：１で溶出）により精製し、黄
色泡状物として標題化合物（０．３２３ｇ）を得た。m.
p.１２５‐６℃；T.l.c. ＥＡ‐メタノール（１９：
１）Ｒｆ０．４５
【０１０３】例１ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニ
ル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１３６ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体３（０．４
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
濾過し、固体物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体
物として標題化合物（０．４５ｇ）を得た。m.p.２５４
‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６５；
ＩＲ 3450(NH),1707及び1670(C=O),1601及び1533(C=C)
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.459(dd),7.4-7.1(m),7.03(m),6.
989(dd),6.933(bs),6.353(d),5.366(d),4.457(m),3.70
(m),1.6-1.4(m),0.902(d),0.888(d).例２ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１０６ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体６（０．３
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
濾過し、固体物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体
物として標題化合物（０．２７ｇ）を得た。m.p.２７１
‐２℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ０．３２；
ＩＲ 3310(NH),1718,1668 及び1639(C=O),1601及び1556
(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.45(dd),7.4-7.10(m),7.06
-6.97(m),6.414(d),5.362(d),4.476-4.373(m),3.757-3.
656(m),1.503(m),0.924(s).例３ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニ
ル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐メチルメルカプト）フェ
ニル尿素 ３‐メチルメルカプトアニリン（０．０６５ml）を窒素
雰囲気下でジクロロメタン（１０ml）中中間体７（０．
２ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３℃で３時間攪拌し、
しかる後真空下で濃縮し、アセトニトリルで摩砕し、白
色固体物として標題化合物（０．１３２ｇ）を得た。m.
p.２４６‐７℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．５８；ＩＲ 1711,1691,1680 及び1670(C=O),1595(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46(dd),7.4-7.3(m),7.26-7.
10(m),7.04-6.9(m),6.82-6.76(bm),6.257(d),5.333(d),
4.46(m),3.700(m),2.436(s),1.6-1.4(m),0.906(d),0.88
6(d).例４ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニ
ル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フェニ
ル尿素 トリエチルアミン（０．３２ml）及び３‐ジメチルアミ
ノアニリン二塩酸塩（０．２４ｇ）を窒素雰囲気下で乾
燥ジメチルホルムアミド（５ml）中中間体８（０．２２
ｇ）の懸濁液に加えた。得られた混合液を１６０℃に２
時間加熱し、しかる後室温まで冷却し、水（２０ml）で
希釈し、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮し、アセトニトリ
ルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．１２
ｇ）を得た。m.p.２５２‐３℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．５；ＩＲ 3312(NH),1707,1676 及び
1639(C=O),1593及び1558(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4
5(dd),7.41-7.28(m),7.25-7.1(m),7.134(t),6.981(dd),
6.818(t),6.634(bs),6.599(dd),6.455(dd),6.365(d),5.
359(d),4.509-4.409(m),3.741-3.645(m),2.918(s),1.6-
1.42(m),0.908(d),0.896(d).例５ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐メチルメルカプト）
フェニル尿素 ３‐メチルメルカプトアニリン（０．１９ml）を窒素雰
囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中中間体９
（０．３ｇ）の溶液に加えた。溶液を１６０℃に５時間
加熱し、しかる後室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エ
チル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を
乾燥し、真空下で濃縮し、アセトニトリルで摩砕し、白
色固体物として標題化合物（０．０８ｇ）を得た。m.p.
２４９‐５０℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ
０．３３；ＩＲ 3308(NH),1707,1676 及び1643(C=O),16
07(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48-7.30(m),7.28-7.10
(m),7.04-6.90(m),6.83(bs),6.29(d),5.34(d),4.41(m),
3.71(m),2.44(s),1.50(m),0.93(s).
ル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１３６ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体３（０．４
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
濾過し、固体物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体
物として標題化合物（０．４５ｇ）を得た。m.p.２５４
‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６５；
ＩＲ 3450(NH),1707及び1670(C=O),1601及び1533(C=C)
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.459(dd),7.4-7.1(m),7.03(m),6.
989(dd),6.933(bs),6.353(d),5.366(d),4.457(m),3.70
(m),1.6-1.4(m),0.902(d),0.888(d).例２ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１０６ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体６（０．３
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
濾過し、固体物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体
物として標題化合物（０．２７ｇ）を得た。m.p.２７１
‐２℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ０．３２；
ＩＲ 3310(NH),1718,1668 及び1639(C=O),1601及び1556
(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.45(dd),7.4-7.10(m),7.06
-6.97(m),6.414(d),5.362(d),4.476-4.373(m),3.757-3.
656(m),1.503(m),0.924(s).例３ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニ
ル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐メチルメルカプト）フェ
ニル尿素 ３‐メチルメルカプトアニリン（０．０６５ml）を窒素
雰囲気下でジクロロメタン（１０ml）中中間体７（０．
２ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３℃で３時間攪拌し、
しかる後真空下で濃縮し、アセトニトリルで摩砕し、白
色固体物として標題化合物（０．１３２ｇ）を得た。m.
p.２４６‐７℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．５８；ＩＲ 1711,1691,1680 及び1670(C=O),1595(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46(dd),7.4-7.3(m),7.26-7.
10(m),7.04-6.9(m),6.82-6.76(bm),6.257(d),5.333(d),
4.46(m),3.700(m),2.436(s),1.6-1.4(m),0.906(d),0.88
6(d).例４ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニ
ル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フェニ
ル尿素 トリエチルアミン（０．３２ml）及び３‐ジメチルアミ
ノアニリン二塩酸塩（０．２４ｇ）を窒素雰囲気下で乾
燥ジメチルホルムアミド（５ml）中中間体８（０．２２
ｇ）の懸濁液に加えた。得られた混合液を１６０℃に２
時間加熱し、しかる後室温まで冷却し、水（２０ml）で
希釈し、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮し、アセトニトリ
ルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．１２
ｇ）を得た。m.p.２５２‐３℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．５；ＩＲ 3312(NH),1707,1676 及び
1639(C=O),1593及び1558(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4
5(dd),7.41-7.28(m),7.25-7.1(m),7.134(t),6.981(dd),
6.818(t),6.634(bs),6.599(dd),6.455(dd),6.365(d),5.
359(d),4.509-4.409(m),3.741-3.645(m),2.918(s),1.6-
1.42(m),0.908(d),0.896(d).例５ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐メチルメルカプト）
フェニル尿素 ３‐メチルメルカプトアニリン（０．１９ml）を窒素雰
囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中中間体９
（０．３ｇ）の溶液に加えた。溶液を１６０℃に５時間
加熱し、しかる後室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エ
チル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を
乾燥し、真空下で濃縮し、アセトニトリルで摩砕し、白
色固体物として標題化合物（０．０８ｇ）を得た。m.p.
２４９‐５０℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ
０．３３；ＩＲ 3308(NH),1707,1676 及び1643(C=O),16
07(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48-7.30(m),7.28-7.10
(m),7.04-6.90(m),6.83(bs),6.29(d),5.34(d),4.41(m),
3.71(m),2.44(s),1.50(m),0.93(s).
【０１０４】例６ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フ
ェニル尿素 トリエチルアミン（０．４３ml）及び３‐ジメチルアミ
ノアニリン二塩酸塩（０．３２４ｇ）を窒素雰囲気下で
乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中中間体９（０．３
ｇ）の溶液に加えた。溶液を１６０℃に２時間加熱し、
しかる後室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２
×２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、
真空下で濃縮し、アセトニトリルで摩砕し、白色固体物
として標題化合物（０．１６ｇ）を得た。m.p.２５５‐
６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（６：４）Ｒｆ０．２８；Ｉ
Ｒ 3308(NH),1717(C=O),1637(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ
7.48-7.10(m),6.98(dd),6.81(t),6.66-6.56(m),6.46(d
d),6.34(d),5.36(d),4.41(m),3.70(m).例７Ａ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐
１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿
素 フェニルイソシアネート（０．０６８ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体１２（０．２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で２０時間攪拌
し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕
し、白色固体物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。
m.p.２４８‐９℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．６０及び０．５８；ＩＲ 3308(NH),1709及び1670(C
=O),1639及び1601(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.66(d),
7.46-7.06(m),7.02-6.9(m),6.8-6.7(bs),6.62(d),5.412
(d),5.402(d),4.492(bd),4.303(bm),3.936(d),3.95-3.8
5(m),3.613(bt),3.48(bs),2.634(bs),2.504(bs),0.918
(s).例７Ｂ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐
１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿
素（ジアステレオマーＩ） フェニルイソシアネート（０．０９８４ml）を窒素雰囲
気下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体１３ａ
（０．２９ｇ）の懸濁液に加えた。混合液を２３℃で２
０時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテ
ルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．２９
ｇ）を得た。m.p.２５５‐６℃（分解）；T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６；ＩＲ 3352,3282及び3253
(NH及びOH),1705及び1680(C=O),1630及び1599(C=C) cm
-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.905(dd),7.38-7.24(m),7.24-7.1
(m),7.05(bs),6.98-6.85(m),6.80(bs),5.395(d),4.531
(bd),3.936(bs),3.598(bt),2.521(bs),0.924(s).例７Ｃ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐
１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿
素（ジアステレオマーII） フェニルイソシアネート（０．１２ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体１３ｂ（０．３
３ｇ）の懸濁液に加えた。混合液を２３℃で３時間攪拌
し、濾過し、固体物をジエチルエーテルで洗浄し、白色
固体物として標題化合物（０．２７ｇ）を得た。m.p.２
０４‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５
８；ＩＲ 3308(NH及びOH),1718及び1670(C=O),1601(C=
C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.86(d),7.4-7.12(m),7.02-6.9
4(m),6.577(d),5.414(d),4.312(t),3.931(d),3.454(b
s),2.560(bs),0.919(s).例８ Ｎ‐〔１‐（１，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体１６（０．２２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２０で溶出）により精
製して粗製サンプルを得、それを石油／エチルエーテル
の１／１混合液（３０ml）で摩砕して標題化合物（０．
１２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．５３；ＩＲ 3370(NH),1701及び1670(C=O),1651及び
1601(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.44-7.35(m),7.34-7.2
4(m),7.24-7.15(m),6.982(m),6.538(d),6.529(d),5.328
(d),5.321(d),4.576(m),4.438(q),2.11(m),1.74-1.64
(m),1.64-1.44(m),1.542(d),1.435(d),0.886(d),0.882
(d),0.873(d),0.827(d).例９ Ｎ‐〔７‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチ
ルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（９ml）中中間体２０（０．２ｇ）
の溶液に加えた。混合液を０℃で２時間攪拌し、濾過
し、固体物を０℃で石油エーテル／エチルエーテル（２
／２ml）で摩砕し、濾過し、石油エーテル／エチルエー
テルの１／１混合液（１０ml）で洗浄し、白色固体物と
して標題化合物（０．１７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐
ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５９；ＩＲ 3312(NH),1713及び
1684(C=O),1639及び1605(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4
5-7.00(m),7.10(m),6.989(dd),6.97(d),6.42(d),5.31
(d),4.51(m),3.59(m),1.58-1.46(m),1.46-1.38(m),0.87
(d),0.85(d).例１０ Ｎ‐〔８‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチ
ルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（４ml）中中間体２５（０．２ｇ）
の溶液に加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌し、しか
る後石油エーテルを加え、攪拌を１時間続けた。固体物
を濾取し、石油エーテル／エチルエーテルの３／１混合
液（１５ml）で洗浄し、白色固体物として標題化合物
（０．２２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）
Ｒｆ０．６３；ＩＲ 3310(NH),1717,1668 及び1641(C=
O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.44-7.35(m),7.32(t),7.25-7.
16(m),7.14(m),7.03(m),6.92(d),6.41(d),5.31(d),4.52
(m),3.62(m),1.60-1.40(m),0.89(d),0.87(d).
４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フ
ェニル尿素 トリエチルアミン（０．４３ml）及び３‐ジメチルアミ
ノアニリン二塩酸塩（０．３２４ｇ）を窒素雰囲気下で
乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中中間体９（０．３
ｇ）の溶液に加えた。溶液を１６０℃に２時間加熱し、
しかる後室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２
×２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、
真空下で濃縮し、アセトニトリルで摩砕し、白色固体物
として標題化合物（０．１６ｇ）を得た。m.p.２５５‐
６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（６：４）Ｒｆ０．２８；Ｉ
Ｒ 3308(NH),1717(C=O),1637(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ
7.48-7.10(m),6.98(dd),6.81(t),6.66-6.56(m),6.46(d
d),6.34(d),5.36(d),4.41(m),3.70(m).例７Ａ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐
１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿
素 フェニルイソシアネート（０．０６８ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体１２（０．２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で２０時間攪拌
し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕
し、白色固体物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。
m.p.２４８‐９℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．６０及び０．５８；ＩＲ 3308(NH),1709及び1670(C
=O),1639及び1601(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.66(d),
7.46-7.06(m),7.02-6.9(m),6.8-6.7(bs),6.62(d),5.412
(d),5.402(d),4.492(bd),4.303(bm),3.936(d),3.95-3.8
5(m),3.613(bt),3.48(bs),2.634(bs),2.504(bs),0.918
(s).例７Ｂ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐
１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿
素（ジアステレオマーＩ） フェニルイソシアネート（０．０９８４ml）を窒素雰囲
気下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体１３ａ
（０．２９ｇ）の懸濁液に加えた。混合液を２３℃で２
０時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテ
ルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．２９
ｇ）を得た。m.p.２５５‐６℃（分解）；T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６；ＩＲ 3352,3282及び3253
(NH及びOH),1705及び1680(C=O),1630及び1599(C=C) cm
-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.905(dd),7.38-7.24(m),7.24-7.1
(m),7.05(bs),6.98-6.85(m),6.80(bs),5.395(d),4.531
(bd),3.936(bs),3.598(bt),2.521(bs),0.924(s).例７Ｃ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチル‐２‐ヒドロキシブチ‐
１‐イル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフ
ェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，
５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿
素（ジアステレオマーII） フェニルイソシアネート（０．１２ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体１３ｂ（０．３
３ｇ）の懸濁液に加えた。混合液を２３℃で３時間攪拌
し、濾過し、固体物をジエチルエーテルで洗浄し、白色
固体物として標題化合物（０．２７ｇ）を得た。m.p.２
０４‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５
８；ＩＲ 3308(NH及びOH),1718及び1670(C=O),1601(C=
C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.86(d),7.4-7.12(m),7.02-6.9
4(m),6.577(d),5.414(d),4.312(t),3.931(d),3.454(b
s),2.560(bs),0.919(s).例８ Ｎ‐〔１‐（１，３‐ジメチルブチ‐１‐イル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体１６（０．２２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
真空下で濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ８０：２０で溶出）により精
製して粗製サンプルを得、それを石油／エチルエーテル
の１／１混合液（３０ml）で摩砕して標題化合物（０．
１２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ
０．５３；ＩＲ 3370(NH),1701及び1670(C=O),1651及び
1601(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.44-7.35(m),7.34-7.2
4(m),7.24-7.15(m),6.982(m),6.538(d),6.529(d),5.328
(d),5.321(d),4.576(m),4.438(q),2.11(m),1.74-1.64
(m),1.64-1.44(m),1.542(d),1.435(d),0.886(d),0.882
(d),0.873(d),0.827(d).例９ Ｎ‐〔７‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチ
ルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（９ml）中中間体２０（０．２ｇ）
の溶液に加えた。混合液を０℃で２時間攪拌し、濾過
し、固体物を０℃で石油エーテル／エチルエーテル（２
／２ml）で摩砕し、濾過し、石油エーテル／エチルエー
テルの１／１混合液（１０ml）で洗浄し、白色固体物と
して標題化合物（０．１７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐
ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５９；ＩＲ 3312(NH),1713及び
1684(C=O),1639及び1605(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4
5-7.00(m),7.10(m),6.989(dd),6.97(d),6.42(d),5.31
(d),4.51(m),3.59(m),1.58-1.46(m),1.46-1.38(m),0.87
(d),0.85(d).例１０ Ｎ‐〔８‐クロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチ
ルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（４ml）中中間体２５（０．２ｇ）
の溶液に加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌し、しか
る後石油エーテルを加え、攪拌を１時間続けた。固体物
を濾取し、石油エーテル／エチルエーテルの３／１混合
液（１５ml）で洗浄し、白色固体物として標題化合物
（０．２２ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）
Ｒｆ０．６３；ＩＲ 3310(NH),1717,1668 及び1641(C=
O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.44-7.35(m),7.32(t),7.25-7.
16(m),7.14(m),7.03(m),6.92(d),6.41(d),5.31(d),4.52
(m),3.62(m),1.60-1.40(m),0.89(d),0.87(d).
【０１０５】例１１ Ｎ‐〔７，８‐ジクロロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３
‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０９ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（２．５ml）中中間体３０（０．
１９ｇ）の溶液に加えた。混合液を０℃で２０分間攪拌
し、しかる後蒸発乾固させ、得られた固体物を０℃で１
時間かけて石油エーテル／エチルエーテルの１／１混合
液（１０ml）で摩砕し、濾過し、石油エーテル／エチル
エーテルの１／１混合液（１５ml）で洗浄し、白色固体
物として標題化合物（０．１５ｇ）を得た。T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６；ＩＲ 3375(NH),1711,1
684 及び1655(C=O),1599,1547(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ
7.51(s),7.46-7.32(m),7.28-7.14(m),7.05(s),7.06-7.
00(m),6.40(d),5.31(d),4.50(m),3.56(m),1.60-1.40
(m),0.89(d),0.86(d).例１２ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐８‐フルオロ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３
‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（２．５ml）中中間体３５（０．２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌し、
しかる後ジエチルエーテル（５ml）を加え、攪拌を１時
間続けた。得られた固体物を濾取し、石油エーテル／エ
チルエーテルの１／１混合液（１０ml）で洗浄し、白色
固体物として標題化合物（０．２５ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５３；ＩＲ 3312(NH),
1718,1670(C=O),1639,1605(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.
44-7.36(m),7.32(t),7.30-7.10(m),7.06-6.9(m),6.35
(d),5.33(d),4.52(m),3.62(m),1.60-1.40(m),0.90(d),
0.87(d).例１３ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐（２‐フ
ェニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェ
ニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（１５ml）中中間体３８（０．３
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
ＥＥ（３０ml）を加え、形成された沈澱物を０℃で４５
分間攪拌した。沈澱物を濾取し、ジエチルエーテル（２
５ml）で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．２
７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．
４５；ＩＲ3310(NH),1707,1678(C=O),1643,1603,1556(C
=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.428(dd),7.36-7.27(m),7.27-
7.12(m),7.07-6.94(m),6.484(d),5.361(d),4.78-4.66
(m),3.98-3.86(m),2.927(m).例１４ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３９ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（７ml）中中間体４１（０．１
３ｇ）の溶液に加えた。混合液を１．５時間攪拌し、形
成された沈澱物を濾取し、アセトニトリル（３ml）で洗
浄し、白色固体物として標題化合物（０．０８５ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．２３；Ｉ
Ｒ 3294(NH),1717,1705,1680(C=O),1643(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-6.96(m),7.08(bs),6.50(d),5.31(d),4.
49(d),3.37(d),1.84(m),1.6-1.3(m).例１５ Ｎ‐〔１‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニルメチ
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０９１ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（１６ml）中中間体４４（０．
２４４ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で２時間攪
拌し、ジクロロメタン（３０ml）を加え、有機層を塩水
（２×１０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮し
た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ‐メタノール９８：２で溶出）により精製し、白色固
体物として標題化合物（０．２３２ｇ）を得た。T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．８；ＩＲ 3
431,3395(NH),1745,1684(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4
-6.95(m),7.1(bs),6.5(d),5.45(d),4.61(dd),1.40(s).
‐メチルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０９ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（２．５ml）中中間体３０（０．
１９ｇ）の溶液に加えた。混合液を０℃で２０分間攪拌
し、しかる後蒸発乾固させ、得られた固体物を０℃で１
時間かけて石油エーテル／エチルエーテルの１／１混合
液（１０ml）で摩砕し、濾過し、石油エーテル／エチル
エーテルの１／１混合液（１５ml）で洗浄し、白色固体
物として標題化合物（０．１５ｇ）を得た。T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６；ＩＲ 3375(NH),1711,1
684 及び1655(C=O),1599,1547(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ
7.51(s),7.46-7.32(m),7.28-7.14(m),7.05(s),7.06-7.
00(m),6.40(d),5.31(d),4.50(m),3.56(m),1.60-1.40
(m),0.89(d),0.86(d).例１２ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐８‐フルオロ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３
‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（２．５ml）中中間体３５（０．２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌し、
しかる後ジエチルエーテル（５ml）を加え、攪拌を１時
間続けた。得られた固体物を濾取し、石油エーテル／エ
チルエーテルの１／１混合液（１０ml）で洗浄し、白色
固体物として標題化合物（０．２５ｇ）を得た。T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５３；ＩＲ 3312(NH),
1718,1670(C=O),1639,1605(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.
44-7.36(m),7.32(t),7.30-7.10(m),7.06-6.9(m),6.35
(d),5.33(d),4.52(m),3.62(m),1.60-1.40(m),0.90(d),
0.87(d).例１３ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐（２‐フ
ェニルエチル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ
‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェ
ニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素雰囲気下で
乾燥アセトニトリル（１５ml）中中間体３８（０．３
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
ＥＥ（３０ml）を加え、形成された沈澱物を０℃で４５
分間攪拌した。沈澱物を濾取し、ジエチルエーテル（２
５ml）で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．２
７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．
４５；ＩＲ3310(NH),1707,1678(C=O),1643,1603,1556(C
=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.428(dd),7.36-7.27(m),7.27-
7.12(m),7.07-6.94(m),6.484(d),5.361(d),4.78-4.66
(m),3.98-3.86(m),2.927(m).例１４ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチル）メチル‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３９ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（７ml）中中間体４１（０．１
３ｇ）の溶液に加えた。混合液を１．５時間攪拌し、形
成された沈澱物を濾取し、アセトニトリル（３ml）で洗
浄し、白色固体物として標題化合物（０．０８５ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．２３；Ｉ
Ｒ 3294(NH),1717,1705,1680(C=O),1643(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-6.96(m),7.08(bs),6.50(d),5.31(d),4.
49(d),3.37(d),1.84(m),1.6-1.3(m).例１５ Ｎ‐〔１‐（２，２‐ジメチルエトキシカルボニルメチ
ル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０９１ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（１６ml）中中間体４４（０．
２４４ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で２時間攪
拌し、ジクロロメタン（３０ml）を加え、有機層を塩水
（２×１０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮し
た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ‐メタノール９８：２で溶出）により精製し、白色固
体物として標題化合物（０．２３２ｇ）を得た。T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．８；ＩＲ 3
431,3395(NH),1745,1684(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4
-6.95(m),7.1(bs),6.5(d),5.45(d),4.61(dd),1.40(s).
【０１０６】例１６ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０６７ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体４７（０．
１９０ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪
拌し、形成された沈澱物を濾取し、アセトニトリル（３
ml）で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．１９
８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．
５７；ＩＲ 3431,3350(NH),1745,1668(C=O),1599(C=C)
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48-7.26(m),7.26-7.14(m),7.04-
6.96(m),6.523(d),5.352(d),4.511-4.409(m),1.467(t),
0.915(s).例１７ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐１‐（２‐ヒドロキシ‐３‐
メチルブチル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 メタノール（２０ml）及び水（３ml）中中間体６３
（０．１２ｇ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．
５ｇ）を０℃で少しずつ加え、塩酸の１Ｍ溶液を加える
ことでｐＨを７〜７．５に維持した。反応中にメタノー
ルを追加した。反応混合液を１時間攪拌し、しかる後濃
縮し、酢酸エチル（１００ml）で希釈し、塩水（３×７
０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製
生成物をジエチルエーテル（５ml）に溶解し、石油エー
テル（１０ml）で沈澱させ、白色固体物として標題化合
物（０．０７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．３６；ＩＲ 3337(NH,OH),1701,1647(C=O),
1597,1553(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.6-6.65(m),5.37
(d),5.35(d),3.92(bm),3.48(bm),4.50(dd),3.80(dd),4.
34(dd),3.57(dd),2.50(bm),1.58(m),0.93-0.87(m).例１８ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐トリフルオロメトキシフェニル）尿素 ジクロロメタン（５ml）中３‐トリフルオロメトキシフ
ェニルアミン（０．０４７ｇ）及び中間体４８（０．１
００ｇ）の溶液を窒素雰囲気下２３℃で２０時間攪拌
し、しかる後“真空下”で濃縮した。粗製生成物をアセ
トニトリル（２ml）で摩砕し、白色固体物として標題化
合物（０．０６７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（６
０：４０）Ｒｆ０．５７；ＩＲ 3317(NH),1717,1650(C=
O),1609,1558(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.53(bs),7.46
(dd),7.45-7.30(m),7.30-7.18(m),7.10(t),7.00(dd),6.
88(m),6.77(m),6.66(d),5.35(d),4.44(m),3.70(m),1.54
-1.42(m),0.91(s).例１９ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐シアノフェニル）尿素 ジクロロメタン（１０ml）中３‐シアノフェニルアミン
（０．１１８ｇ）及び中間体４８（０．３３９ｇ）の溶
液を窒素雰囲気下２３℃で５時間攪拌し、しかる後“真
空下”で濃縮した。粗製生成物をアセトニトリル（８m
l）で摩砕し、濾過し、アセトニトリル（３ml）で洗浄
し、白色固体物として標題化合物（０．２１６ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５５；ＩＲ
3319(NH),2230(C=N),1711,1647(C=O)cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 7.91(bs),7.52-7.30(m),7.30-7.12(m),7.01(dd),6.8
8(d),5.34(d),4.52-4.38(m),3.80-3.68(m),1.51(m),0.9
1(s).例２０ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐メチルチオフェニル）尿素 乾燥ＤＭＦ（５ml）中中間体４９（０．２０ｇ）の溶液
に３‐メチルチオフェニルアミン（０．２１８ml）を加
え、反応混合液を窒素雰囲気下１２０℃で４時間攪拌し
た。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を水（２×２５
ml）及び塩水（２５ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”
で濃縮した。粗製生成物をアセトニトリル（４ml）で摩
砕し、白色固体物として標題化合物（０．１１５ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６２；Ｉ
Ｒ 3300(NH),1705,1674,1641(C=O),1607(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.48-7.10(m),7.02-6.90(m),6.82(s),6.30
(d),5.30(d),4.46(m),3.70(m),2.44(s),1.48(t),0.93
(s).
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０６７ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体４７（０．
１９０ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪
拌し、形成された沈澱物を濾取し、アセトニトリル（３
ml）で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．１９
８ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．
５７；ＩＲ 3431,3350(NH),1745,1668(C=O),1599(C=C)
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48-7.26(m),7.26-7.14(m),7.04-
6.96(m),6.523(d),5.352(d),4.511-4.409(m),1.467(t),
0.915(s).例１７ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐１‐（２‐ヒドロキシ‐３‐
メチルブチル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 メタノール（２０ml）及び水（３ml）中中間体６３
（０．１２ｇ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．
５ｇ）を０℃で少しずつ加え、塩酸の１Ｍ溶液を加える
ことでｐＨを７〜７．５に維持した。反応中にメタノー
ルを追加した。反応混合液を１時間攪拌し、しかる後濃
縮し、酢酸エチル（１００ml）で希釈し、塩水（３×７
０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製
生成物をジエチルエーテル（５ml）に溶解し、石油エー
テル（１０ml）で沈澱させ、白色固体物として標題化合
物（０．０７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：
１）Ｒｆ０．３６；ＩＲ 3337(NH,OH),1701,1647(C=O),
1597,1553(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.6-6.65(m),5.37
(d),5.35(d),3.92(bm),3.48(bm),4.50(dd),3.80(dd),4.
34(dd),3.57(dd),2.50(bm),1.58(m),0.93-0.87(m).例１８ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐トリフルオロメトキシフェニル）尿素 ジクロロメタン（５ml）中３‐トリフルオロメトキシフ
ェニルアミン（０．０４７ｇ）及び中間体４８（０．１
００ｇ）の溶液を窒素雰囲気下２３℃で２０時間攪拌
し、しかる後“真空下”で濃縮した。粗製生成物をアセ
トニトリル（２ml）で摩砕し、白色固体物として標題化
合物（０．０６７ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（６
０：４０）Ｒｆ０．５７；ＩＲ 3317(NH),1717,1650(C=
O),1609,1558(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.53(bs),7.46
(dd),7.45-7.30(m),7.30-7.18(m),7.10(t),7.00(dd),6.
88(m),6.77(m),6.66(d),5.35(d),4.44(m),3.70(m),1.54
-1.42(m),0.91(s).例１９ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐シアノフェニル）尿素 ジクロロメタン（１０ml）中３‐シアノフェニルアミン
（０．１１８ｇ）及び中間体４８（０．３３９ｇ）の溶
液を窒素雰囲気下２３℃で５時間攪拌し、しかる後“真
空下”で濃縮した。粗製生成物をアセトニトリル（８m
l）で摩砕し、濾過し、アセトニトリル（３ml）で洗浄
し、白色固体物として標題化合物（０．２１６ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５５；ＩＲ
3319(NH),2230(C=N),1711,1647(C=O)cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 7.91(bs),7.52-7.30(m),7.30-7.12(m),7.01(dd),6.8
8(d),5.34(d),4.52-4.38(m),3.80-3.68(m),1.51(m),0.9
1(s).例２０ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐メチルチオフェニル）尿素 乾燥ＤＭＦ（５ml）中中間体４９（０．２０ｇ）の溶液
に３‐メチルチオフェニルアミン（０．２１８ml）を加
え、反応混合液を窒素雰囲気下１２０℃で４時間攪拌し
た。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を水（２×２５
ml）及び塩水（２５ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下”
で濃縮した。粗製生成物をアセトニトリル（４ml）で摩
砕し、白色固体物として標題化合物（０．１１５ｇ）を
得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６２；Ｉ
Ｒ 3300(NH),1705,1674,1641(C=O),1607(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.48-7.10(m),7.02-6.90(m),6.82(s),6.30
(d),5.30(d),4.46(m),3.70(m),2.44(s),1.48(t),0.93
(s).
【０１０７】例２１ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニル）尿素 乾燥ＤＭＦ（８ml）中中間体４９（０．２０ｇ）の溶液
に３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニルアミン塩酸塩
（０．１７７ｇ）及びトリエチルアミン（０．１１８m
l）を加え、反応混合液を窒素雰囲気下１２０℃で４時
間攪拌した。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を水
（２×２５ml）及び塩水（２５ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で溶出）により精
製し、しかる後酢酸エチル及び石油エーテルの混合液で
摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．０７６ｇ）
を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３１；
ＩＲ 3500(NH),1794,1707,1666(C=O),1607(C=C) cm-1；
１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46-7.10(m),6.99(dd),6.82(t),6.60
(m),6.46(m),6.53(bs),6.31(d),5.31(d),4.47(m),3.69
(m),2.94(s),2.93(s),1.47(m),0.94(s).例２２ Ｎ‐〔１‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐２，
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
‐Ｎ´‐（３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニル）尿素 乾燥ＤＭＦ（２ml）中中間体５０（０．１２ｇ）の溶液
に３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニルアミン二塩酸塩
（０．０８４ｇ）及びトリエチルアミン（０．１ml）を
加え、反応混合液を窒素雰囲気下１２０℃で９時間攪拌
した。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を塩化アンモ
ニウムの飽和溶液（５０ml）及び塩水（３×５０ml）で
洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物を
アセトニトリル（１０ml）で摩砕し、白色固体物として
標題化合物（０．０３０ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（１：１）Ｒｆ０．３７；ＩＲ 3373(NH),1707,1682,
1660(C=O),1595,1580(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.45-6.
35(m),7.34-7.26(m),7.22-7.15(m),7.116(t),6.978(d
d),6.740(bs),6.563(dd),6.44(dd),6.418(d),5.314(d),
4.523-4.420(m),3.721-3.621(m),2.911(s),1.936(bs),
1.672(bq),1.500(d),1.332(t).例２３ Ｎ‐〔１‐（２，３‐ジメチル）ブチル‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３ml）を窒素雰囲気下
０℃で乾燥アセトニトリル（３ml）中中間体５６（０．
０８７ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で放置し、
１時間攪拌し、しかる後石油エーテルを加え、形成され
た沈澱物を４時間攪拌し、濾取し、石油エーテルで洗浄
した。沈澱物を１時間にわたり石油エーテル／ジエチル
エーテルの混合液（１：１；１０ml）で摩砕し、濾過
し、白色固体物として標題化合物（０．０８ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．４９；ＩＲ
3300(NH),1707,1641(C=O),1558,1541(C=C) cm-1；１Ｈ
‐ＮＭＲ 7.46-7.10(m),6.9(m),6.4(m),5.32(d),5.29
(d),4.61(dd),4.48(dd),3.60(dd),3.42(dd),1.8(m),1.4
(m),0.86(d),0.80(d),0.77(d),0.75(d),0.73(d),0.70
(d).例２４ Ｎ‐〔１‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０４ml）を窒素雰囲気下
２３℃で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体５９
（０．０９ｇ）の溶液に加えた。混合液を３時間攪拌
し、ジクロロメタン（３０ml）を加え、溶液を水（５０
ml）で洗浄し、シリカパッドでの濾過により（ＤＣＭで
溶出させて）精製し、白色固体物として標題化合物
（０．１ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９
５：５）Ｒｆ０．６５；ＩＲ 3431(NH),1707,1670(C=
O),1599(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4-7.00(m),6.66(b
s),6.22(d),5.3(d),4.55(m),3.7(m),1.53(m),1.3(m),0.
88(t).例２５ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´
‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０８ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（２ml）中中間体６６（０．２０
６ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌
し、しかる後ジクロロメタンを沈澱物の完全溶解まで加
えた。有機層を分離し、塩水（３×２０ml）で洗浄し、
乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物（０．３ｇ）を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐メ
タノール９８：２で溶出）により精製し、白色固体物と
して標題化合物（０．０６ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ
‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．８７；ＩＲ 3440-33
50(NH),1701 及び1680(C=O),1616及び1599(C=C) cm-1；
１Ｈ‐ＮＭＲ 7.44-7.16(m),7.00(m),6.4(m),5.33(d),
4.53(m),3.68(m),1.6-1.4(m),0.89(d),0.86(d).
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニル）尿素 乾燥ＤＭＦ（８ml）中中間体４９（０．２０ｇ）の溶液
に３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニルアミン塩酸塩
（０．１７７ｇ）及びトリエチルアミン（０．１１８m
l）を加え、反応混合液を窒素雰囲気下１２０℃で４時
間攪拌した。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を水
（２×２５ml）及び塩水（２５ml）で洗浄し、乾燥し、
“真空下”で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６０：４０で溶出）により精
製し、しかる後酢酸エチル及び石油エーテルの混合液で
摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．０７６ｇ）
を得た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３１；
ＩＲ 3500(NH),1794,1707,1666(C=O),1607(C=C) cm-1；
１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46-7.10(m),6.99(dd),6.82(t),6.60
(m),6.46(m),6.53(bs),6.31(d),5.31(d),4.47(m),3.69
(m),2.94(s),2.93(s),1.47(m),0.94(s).例２２ Ｎ‐〔１‐〔２‐（１‐アダマンチル）エチル〕‐２，
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
‐Ｎ´‐（３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニル）尿素 乾燥ＤＭＦ（２ml）中中間体５０（０．１２ｇ）の溶液
に３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニルアミン二塩酸塩
（０．０８４ｇ）及びトリエチルアミン（０．１ml）を
加え、反応混合液を窒素雰囲気下１２０℃で９時間攪拌
した。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を塩化アンモ
ニウムの飽和溶液（５０ml）及び塩水（３×５０ml）で
洗浄し、乾燥し、“真空下”で濃縮した。粗製生成物を
アセトニトリル（１０ml）で摩砕し、白色固体物として
標題化合物（０．０３０ｇ）を得た。T.l.c. ＣＨ‐Ｅ
Ａ（１：１）Ｒｆ０．３７；ＩＲ 3373(NH),1707,1682,
1660(C=O),1595,1580(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.45-6.
35(m),7.34-7.26(m),7.22-7.15(m),7.116(t),6.978(d
d),6.740(bs),6.563(dd),6.44(dd),6.418(d),5.314(d),
4.523-4.420(m),3.721-3.621(m),2.911(s),1.936(bs),
1.672(bq),1.500(d),1.332(t).例２３ Ｎ‐〔１‐（２，３‐ジメチル）ブチル‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３ml）を窒素雰囲気下
０℃で乾燥アセトニトリル（３ml）中中間体５６（０．
０８７ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で放置し、
１時間攪拌し、しかる後石油エーテルを加え、形成され
た沈澱物を４時間攪拌し、濾取し、石油エーテルで洗浄
した。沈澱物を１時間にわたり石油エーテル／ジエチル
エーテルの混合液（１：１；１０ml）で摩砕し、濾過
し、白色固体物として標題化合物（０．０８ｇ）を得
た。T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．４９；ＩＲ
3300(NH),1707,1641(C=O),1558,1541(C=C) cm-1；１Ｈ
‐ＮＭＲ 7.46-7.10(m),6.9(m),6.4(m),5.32(d),5.29
(d),4.61(dd),4.48(dd),3.60(dd),3.42(dd),1.8(m),1.4
(m),0.86(d),0.80(d),0.77(d),0.75(d),0.73(d),0.70
(d).例２４ Ｎ‐〔１‐ブチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０４ml）を窒素雰囲気下
２３℃で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体５９
（０．０９ｇ）の溶液に加えた。混合液を３時間攪拌
し、ジクロロメタン（３０ml）を加え、溶液を水（５０
ml）で洗浄し、シリカパッドでの濾過により（ＤＣＭで
溶出させて）精製し、白色固体物として標題化合物
（０．１ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐メタノール（９
５：５）Ｒｆ０．６５；ＩＲ 3431(NH),1707,1670(C=
O),1599(C=C)cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.4-7.00(m),6.66(b
s),6.22(d),5.3(d),4.55(m),3.7(m),1.53(m),1.3(m),0.
88(t).例２５ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´
‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０８ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（２ml）中中間体６６（０．２０
６ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌
し、しかる後ジクロロメタンを沈澱物の完全溶解まで加
えた。有機層を分離し、塩水（３×２０ml）で洗浄し、
乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物（０．３ｇ）を
得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐メ
タノール９８：２で溶出）により精製し、白色固体物と
して標題化合物（０．０６ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ
‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．８７；ＩＲ 3440-33
50(NH),1701 及び1680(C=O),1616及び1599(C=C) cm-1；
１Ｈ‐ＮＭＲ 7.44-7.16(m),7.00(m),6.4(m),5.33(d),
4.53(m),3.68(m),1.6-1.4(m),0.89(d),0.86(d).
【０１０８】例２６ （＋）‐Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐１‐
（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１５ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（２０ml）中中間体７０（０．４
２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌
し、しかる後沈澱物を濾取し、アセトニトリル（１０m
l）で洗浄し、乾燥し、白色固体物として標題化合物
（０．５２ｇ）を得た。〔α〕D ＝＋１１６；T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．８７；ＩＲ 3
308(NH),1703-1674(C=O),1645 及び1601(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-7.1(m),6.98(m),6.58(d),5.34(d),4.53
(m),3.68(m),1.58-1.4(m),0.87(d),0.84(d).例２７ （＋）‐Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロ
フェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチル
アミノ）フェニル〕尿素 ３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニルイソシアネー
ト（０．２５７ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリ
ル（１０ml）中中間体７２（０．４７ｇ）の溶液に加え
た。反応混合液を２３℃で１時間攪拌し、形成された沈
澱物を濾取し、エナンチオマー比（＋）／（−）＝９３
／７で白色固体物として標題化合物（０．５８ｇ）を得
た。サンプルをＨＰＬＣにより精製して、純粋な標題化
合物を得た。m.p.２５２‐３℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．５０；〔α〕D＝＋１０９．６；Ｉ
Ｒ（ヌジョール法）3420(NH),1717,1701,1690 及び1649
(C=O),1616及び1560(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.45(d
d),7.42-7.28(m),7.25-7.1(m),6.98(dd),6.82(t),6.60
(m),6.45(dd),6.356(d),5.36(d),4.52-4.38(m),3.80-3.
60(m),2.92(s),1.66-1.4(m),0.90(d),0.89(d).例２８ Ｎ‐〔１‐（アダマント‐２‐イル）‐２，４‐ジオキ
ソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル〕尿素 トリエチルアミン（０．０６５ml）及び３‐ジメチルア
ミノアニリン二塩酸塩（０．０４９ｇ）を窒素雰囲気下
でジクロロメタン（５ml）中中間体７６（０．１ｇ）の
溶液に加えた。溶液を２３℃で３時間攪拌し、しかる後
真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
‐ＥＡ１：１で溶出）により精製し、白色固体物として
標題化合物（０．０５２ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐
メタノール（９５：０．５）Ｒｆ０．７２；ＩＲ 3300
(NH),1713及び1676(C=O),1637及び1610(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.4-7.1(m),6.99(m),6.80(t),6.62(m),6.56
(dd),6.45(dd),6.31(d),5.31(d),4.52(m),2.91(m),2.32
(m),2.0-1.1(m).例２９ Ｎ‐〔（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキ
ソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０４４ml）を窒素雰囲気
下でアセトニトリル（５ml）中中間体７９（０．１５４
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し
た。得られた固体物を濾取し、アセトニトリル（２ml）
で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．１６３
ｇ）を得た。m.p.２５５‐２５７℃；T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．５８；ＩＲ 3400(NH),1718及び1650
(C=O),1600(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46(dd),7.4-7.
1(m),7.0(t),6.98(d),6.52(d),5.38(d),4.44(m),3.66
(m),1.84-1.40(m),1.20-1.00(m).例３０ Ｎ‐〔１‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐〔４‐（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕尿素 トリエチルアミン（０．１８４ml）及び４‐（ジメチル
アミノ）アニリン（０．１３８ｇ）を窒素雰囲気下で乾
燥ジクロロメタン（５０ml）中中間体８０（０．２７０
ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３℃で４時間攪拌し、し
かる後ジクロロメタン（２０ml）で希釈し、水（２０m
l）、５％ＨＣｌ溶液（２０ml）、水（２０ml）及び塩
水（１５ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃
縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐
メタノール９５：５で溶出）により精製し、白色固体物
として標題化合物（０．０７７ｇ）を得た。T.l.c. Ｄ
ＣＭ‐メタノール（９：１）Ｒｆ０．８１；ＩＲ 3304
(NH),1718-1641(C=O),1605-1549(C=C) cm-1；１Ｈ‐Ｎ
ＭＲ 7.46(dd),7.40-7.10(m),6.98(dd),6.68(d),6.28(b
s),6.07(d),5.32(d),4.41(m),3.66(m),2.91(s),1.84-1.
00(m).
（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．１５ml）を窒素雰囲気下
で乾燥アセトニトリル（２０ml）中中間体７０（０．４
２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌
し、しかる後沈澱物を濾取し、アセトニトリル（１０m
l）で洗浄し、乾燥し、白色固体物として標題化合物
（０．５２ｇ）を得た。〔α〕D ＝＋１１６；T.l.c.
ＤＣＭ‐メタノール（９５：５）Ｒｆ０．８７；ＩＲ 3
308(NH),1703-1674(C=O),1645 及び1601(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-7.1(m),6.98(m),6.58(d),5.34(d),4.53
(m),3.68(m),1.58-1.4(m),0.87(d),0.84(d).例２７ （＋）‐Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロ
フェニル）‐１‐（３‐メチルブチ‐１‐イル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチル
アミノ）フェニル〕尿素 ３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニルイソシアネー
ト（０．２５７ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリ
ル（１０ml）中中間体７２（０．４７ｇ）の溶液に加え
た。反応混合液を２３℃で１時間攪拌し、形成された沈
澱物を濾取し、エナンチオマー比（＋）／（−）＝９３
／７で白色固体物として標題化合物（０．５８ｇ）を得
た。サンプルをＨＰＬＣにより精製して、純粋な標題化
合物を得た。m.p.２５２‐３℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．５０；〔α〕D＝＋１０９．６；Ｉ
Ｒ（ヌジョール法）3420(NH),1717,1701,1690 及び1649
(C=O),1616及び1560(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.45(d
d),7.42-7.28(m),7.25-7.1(m),6.98(dd),6.82(t),6.60
(m),6.45(dd),6.356(d),5.36(d),4.52-4.38(m),3.80-3.
60(m),2.92(s),1.66-1.4(m),0.90(d),0.89(d).例２８ Ｎ‐〔１‐（アダマント‐２‐イル）‐２，４‐ジオキ
ソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１
Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル〕尿素 トリエチルアミン（０．０６５ml）及び３‐ジメチルア
ミノアニリン二塩酸塩（０．０４９ｇ）を窒素雰囲気下
でジクロロメタン（５ml）中中間体７６（０．１ｇ）の
溶液に加えた。溶液を２３℃で３時間攪拌し、しかる後
真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
‐ＥＡ１：１で溶出）により精製し、白色固体物として
標題化合物（０．０５２ｇ）を得た。T.l.c. ＤＣＭ‐
メタノール（９５：０．５）Ｒｆ０．７２；ＩＲ 3300
(NH),1713及び1676(C=O),1637及び1610(C=C) cm-1；１
Ｈ‐ＮＭＲ 7.4-7.1(m),6.99(m),6.80(t),6.62(m),6.56
(dd),6.45(dd),6.31(d),5.31(d),4.52(m),2.91(m),2.32
(m),2.0-1.1(m).例２９ Ｎ‐〔（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキ
ソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０４４ml）を窒素雰囲気
下でアセトニトリル（５ml）中中間体７９（０．１５４
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し
た。得られた固体物を濾取し、アセトニトリル（２ml）
で洗浄し、白色固体物として標題化合物（０．１６３
ｇ）を得た。m.p.２５５‐２５７℃；T.l.c.ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．５８；ＩＲ 3400(NH),1718及び1650
(C=O),1600(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46(dd),7.4-7.
1(m),7.0(t),6.98(d),6.52(d),5.38(d),4.44(m),3.66
(m),1.84-1.40(m),1.20-1.00(m).例３０ Ｎ‐〔１‐（２‐シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジ
オキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル）‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐
３‐イル〕‐Ｎ´‐〔４‐（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕尿素 トリエチルアミン（０．１８４ml）及び４‐（ジメチル
アミノ）アニリン（０．１３８ｇ）を窒素雰囲気下で乾
燥ジクロロメタン（５０ml）中中間体８０（０．２７０
ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３℃で４時間攪拌し、し
かる後ジクロロメタン（２０ml）で希釈し、水（２０m
l）、５％ＨＣｌ溶液（２０ml）、水（２０ml）及び塩
水（１５ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃
縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ‐
メタノール９５：５で溶出）により精製し、白色固体物
として標題化合物（０．０７７ｇ）を得た。T.l.c. Ｄ
ＣＭ‐メタノール（９：１）Ｒｆ０．８１；ＩＲ 3304
(NH),1718-1641(C=O),1605-1549(C=C) cm-1；１Ｈ‐Ｎ
ＭＲ 7.46(dd),7.40-7.10(m),6.98(dd),6.68(d),6.28(b
s),6.07(d),5.32(d),4.41(m),3.66(m),2.91(s),1.84-1.
00(m).
【０１０９】例３１ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプテン‐
２‐イルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０２６ml）を乾燥アセト
ニトリル（５ml）中中間体８３（０．０７４ｇ）の溶液
に加え、混合液を窒素下２３℃で１時間攪拌した。ジク
ロロメタン（５０ml）を沈澱物の完全溶解まで加え、し
かる後溶液を塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下
で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、灰白色
固体物として標題化合物（０．０５２１ｇ）を得た。m.
p.１８４‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ
０．３２；ＩＲ 3308(NH),1715-1670(C=O),1639-1599(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-7.0(m),6.84(bs),6.80(b
s),6.33(d),6.31(d),6.18-6.10(m),6.12-5.96(m),5.90-
5.84(m),5.64-5.60(m),5.32(d),5.29(d),4.64(m),4.4-
4.2(m),3.8(m),3.45-3.30(m),2.80(bs),2.74(bs),2.6-
0.60(m).例３２ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプテン‐
２‐イルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ニトロフェニ
ル）尿素 乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体８３（０．０７
２ｇ）の溶液に３‐ニトロフェニルイソシアネート
（０．０４８ｇ）を加え、混合液を窒素下２３℃で１時
間攪拌した。得られた沈澱物を濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥し、標題化合物（０．０７１２ｇ）を
得た。m.p.１９５‐７℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．２４；ＩＲ 3300(NH),1713(C=O),1651(C=
O),1556(C=C) cm -1；１Ｈ‐ＮＭＲ 8.26-6.92(m),6.13-
5.58(m),5.34-5.25(m),4.70-3.83(m),2.80-0.45(m).例３３ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチルメ
チル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３ml）を乾燥アセトニ
トリル（１０ml）中中間体８４（０．０８８ｇ）の溶液
に加え、混合液を窒素下２３℃で１時間攪拌した。得ら
れた沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、白色固体物として標題化合物（０．０８５８ｇ）を
得た。m.p.２５５‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．２９；ＩＲ 3400-3200(NH),1711 及び1705
(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.50-7.10(m),7.02(m),6.38
(m),6.91(bs),6.42-6.34(m),5.35-5.27(m),4.71-4.61(d
d),4.48(dd),4.38(dd),3.65(dd),3.59(dd),3.37(dd),3.
55(dd),2.3-0.50(m).例３４ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチルメ
チル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐メトキシフェニル）尿素 乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体８４（０．０８
８３ｇ）の溶液に３‐メトキシフェニルイソシアネート
を加え、混合液を窒素下２３℃で１時間攪拌した。得ら
れた沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、白色固体物として標題化合物（０．０８５８ｇ）を
得た。m.p.２５５‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．２９；ＩＲ 3400-3200(NH),1711 及び1705
(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-6.9(m),6.75-6.69(m),
6.60-6.55(m),6.44(m),5.31(m),4.71-4.62(m),4.49(d
d),4.38(dd),3.75(s),3.65(dd),3.59(dd),3.56(dd),3.3
8(dd),2.25-0.6(m).例３５ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチル〕
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０５６ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体８７（０．１
５ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌
し、しかる後濾過した。得られた固体物をジエチルエー
テルで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体物として標題
化合物（０．１２ｇ）を得た。m.p.２６７‐８℃；T.l.
c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６２；ＩＲ 3300(N
H),1705,1678 及び1645(C=O),1599及び1556(C=C) c
m-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46-7.12(m),7.026-6.94(m),6.423
(d),6.436(d),5.328(d),5.321(d),4.5-4.4(m),3.459
(s),2.637(s),2.396(m),2.180(m),1.958(m),1.6(m),1.5
4-1.38(m),1.38-1.1(m),0.99(m),0.864(m),
２‐イルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０２６ml）を乾燥アセト
ニトリル（５ml）中中間体８３（０．０７４ｇ）の溶液
に加え、混合液を窒素下２３℃で１時間攪拌した。ジク
ロロメタン（５０ml）を沈澱物の完全溶解まで加え、し
かる後溶液を塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下
で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、灰白色
固体物として標題化合物（０．０５２１ｇ）を得た。m.
p.１８４‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ
０．３２；ＩＲ 3308(NH),1715-1670(C=O),1639-1599(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-7.0(m),6.84(bs),6.80(b
s),6.33(d),6.31(d),6.18-6.10(m),6.12-5.96(m),5.90-
5.84(m),5.64-5.60(m),5.32(d),5.29(d),4.64(m),4.4-
4.2(m),3.8(m),3.45-3.30(m),2.80(bs),2.74(bs),2.6-
0.60(m).例３２ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐５‐ヘプテン‐
２‐イルメチル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ
ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ニトロフェニ
ル）尿素 乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体８３（０．０７
２ｇ）の溶液に３‐ニトロフェニルイソシアネート
（０．０４８ｇ）を加え、混合液を窒素下２３℃で１時
間攪拌した。得られた沈澱物を濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥し、標題化合物（０．０７１２ｇ）を
得た。m.p.１９５‐７℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．２４；ＩＲ 3300(NH),1713(C=O),1651(C=
O),1556(C=C) cm -1；１Ｈ‐ＮＭＲ 8.26-6.92(m),6.13-
5.58(m),5.34-5.25(m),4.70-3.83(m),2.80-0.45(m).例３３ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチルメ
チル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３ml）を乾燥アセトニ
トリル（１０ml）中中間体８４（０．０８８ｇ）の溶液
に加え、混合液を窒素下２３℃で１時間攪拌した。得ら
れた沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、白色固体物として標題化合物（０．０８５８ｇ）を
得た。m.p.２５５‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．２９；ＩＲ 3400-3200(NH),1711 及び1705
(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.50-7.10(m),7.02(m),6.38
(m),6.91(bs),6.42-6.34(m),5.35-5.27(m),4.71-4.61(d
d),4.48(dd),4.38(dd),3.65(dd),3.59(dd),3.37(dd),3.
55(dd),2.3-0.50(m).例３４ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチルメ
チル〕‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ
ン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐メトキシフェニル）尿素 乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体８４（０．０８
８３ｇ）の溶液に３‐メトキシフェニルイソシアネート
を加え、混合液を窒素下２３℃で１時間攪拌した。得ら
れた沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、白色固体物として標題化合物（０．０８５８ｇ）を
得た。m.p.２５５‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（７：
３）Ｒｆ０．２９；ＩＲ 3400-3200(NH),1711 及び1705
(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.5-6.9(m),6.75-6.69(m),
6.60-6.55(m),6.44(m),5.31(m),4.71-4.62(m),4.49(d
d),4.38(dd),3.75(s),3.65(dd),3.59(dd),3.56(dd),3.3
8(dd),2.25-0.6(m).例３５ Ｎ‐〔１‐〔ビシクロ〔２．２．１〕‐２‐ヘプチル〕
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０５６ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体８７（０．１
５ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌
し、しかる後濾過した。得られた固体物をジエチルエー
テルで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体物として標題
化合物（０．１２ｇ）を得た。m.p.２６７‐８℃；T.l.
c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．６２；ＩＲ 3300(N
H),1705,1678 及び1645(C=O),1599及び1556(C=C) c
m-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46-7.12(m),7.026-6.94(m),6.423
(d),6.436(d),5.328(d),5.321(d),4.5-4.4(m),3.459
(s),2.637(s),2.396(m),2.180(m),1.958(m),1.6(m),1.5
4-1.38(m),1.38-1.1(m),0.99(m),0.864(m),
【０１１０】例３６ Ｎ‐〔１‐（２‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０６３ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体９０（０．２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
しかる後濾過した。得られた固体物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体物として標題化合
物（０．２２ｇ）を得た。m.p.１９２‐３℃；T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７３；ＩＲ 3306(NH),17
17及び1701(C=O),1643及び1620(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 7.5-7.14(m),7.00(m),7.049(m),6.47(d),5.33(d),5.
05(m),3.59(m),2.02(m),1.84-1.36(m).例３７ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐メトキシフェニル）尿素 ３‐メトキシフェニルイソシアネート（０．０６６ml）
を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間
体４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
１６時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（１５ml）で
希釈し、塩水（１５ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥
し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ‐ＥＡ２：１で溶出）により精製した。得ら
れた固体物を更にジエチルエーテルでの摩砕により精製
し、白色固体物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。
m.p.２６７‐８℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ
０．２；ＩＲ 3302(NH),1713,1674 及び1641(C=O),1612
及び1558(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.492(dd),7.45-7.
35(m),7.35-7.25(m),7.162(m),7.120(t),7.041(t),6.99
2(dd),6.904(s),6.738(m),6.578(m),6.413(m),5.292
(d),4.496(d),3.744(s),3.382(d),1.857(s),1.66-1.32
(m).例３８ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐メチルフェニル）尿素 ３‐メチルフェニルイソシアネート（０．０６４ml）を
窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体
４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１
時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（１５ml）で希釈
し、塩水（１５ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真
空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、白色
固体物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。m.p.２４
４‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３
２；ＩＲ 3300(NH),1715及び1672(C=O),1645及び1616(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.493(dd),7.45-7.35(m),7.35
-7.25(m),7.21-7.15(m),7.135(t),7.034(m),6.992(dd),
6.854(m),6.751(s),6.318(d),5.293(d),4.498(d),3.384
(d),2.287(s),1.865(s),1.68-1.3(m).例３９ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐ニトロフェニル）尿素 乾燥アセトニトリル（８ml）中３‐ニトロフェニルイソ
シアネート（０．０８２ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で乾
燥アセトニトリル（１０ml）中中間体４１（０．２ｇ）
の溶液に加えた。混合液を２３℃で２時間攪拌し、しか
る後ジクロロメタン（１５ml）で希釈し、塩水（１５m
l）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真空下で濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで摩砕し、白色固体物として標
題化合物（０．２２９ｇ）を得た。m.p.２１３‐５℃；
T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３３；ＩＲ 329
6(NH),1713及び1645(C=O),1597(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 8.25(s),8.15(t),7.64(m),7.52(dd),7.45(m),7.36-
7.29(m),7.24-7.17(m),7.13(t),7.06(d),7.02(dd),5.27
(d),4.51(d),3.40(d),1.86(s),1.66-1.34(m).例４０ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐ブロモフェニル）尿素 ３‐ブロモフェニルイソシアネート（０．０６３ml）を
窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体
４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１
時間攪拌し、しかる後濾過した。得られた固体物をジエ
チルエーテルで洗浄し、白色固体物として標題化合物
（０．２５ｇ）を得た。m.p.２５４‐６℃；T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．５３；ＩＲ 3290(NH),1717
及び1672(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.56-7.15(m),7.03
-6.88(m),6.99(dd),6.93(dd),6.73(d),5.29(d),4.49-3.
38(m),1.83(m),1.64-1.30(m).
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０６３ml）を窒素雰囲気
下で乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体９０（０．２
ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１時間攪拌し、
しかる後濾過した。得られた固体物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体物として標題化合
物（０．２２ｇ）を得た。m.p.１９２‐３℃；T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７３；ＩＲ 3306(NH),17
17及び1701(C=O),1643及び1620(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 7.5-7.14(m),7.00(m),7.049(m),6.47(d),5.33(d),5.
05(m),3.59(m),2.02(m),1.84-1.36(m).例３７ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐メトキシフェニル）尿素 ３‐メトキシフェニルイソシアネート（０．０６６ml）
を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間
体４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
１６時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（１５ml）で
希釈し、塩水（１５ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥
し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ‐ＥＡ２：１で溶出）により精製した。得ら
れた固体物を更にジエチルエーテルでの摩砕により精製
し、白色固体物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。
m.p.２６７‐８℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ
０．２；ＩＲ 3302(NH),1713,1674 及び1641(C=O),1612
及び1558(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.492(dd),7.45-7.
35(m),7.35-7.25(m),7.162(m),7.120(t),7.041(t),6.99
2(dd),6.904(s),6.738(m),6.578(m),6.413(m),5.292
(d),4.496(d),3.744(s),3.382(d),1.857(s),1.66-1.32
(m).例３８ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐メチルフェニル）尿素 ３‐メチルフェニルイソシアネート（０．０６４ml）を
窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体
４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１
時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（１５ml）で希釈
し、塩水（１５ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真
空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、白色
固体物として標題化合物（０．２ｇ）を得た。m.p.２４
４‐６℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３
２；ＩＲ 3300(NH),1715及び1672(C=O),1645及び1616(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.493(dd),7.45-7.35(m),7.35
-7.25(m),7.21-7.15(m),7.135(t),7.034(m),6.992(dd),
6.854(m),6.751(s),6.318(d),5.293(d),4.498(d),3.384
(d),2.287(s),1.865(s),1.68-1.3(m).例３９ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐ニトロフェニル）尿素 乾燥アセトニトリル（８ml）中３‐ニトロフェニルイソ
シアネート（０．０８２ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で乾
燥アセトニトリル（１０ml）中中間体４１（０．２ｇ）
の溶液に加えた。混合液を２３℃で２時間攪拌し、しか
る後ジクロロメタン（１５ml）で希釈し、塩水（１５m
l）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真空下で濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで摩砕し、白色固体物として標
題化合物（０．２２９ｇ）を得た。m.p.２１３‐５℃；
T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３３；ＩＲ 329
6(NH),1713及び1645(C=O),1597(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 8.25(s),8.15(t),7.64(m),7.52(dd),7.45(m),7.36-
7.29(m),7.24-7.17(m),7.13(t),7.06(d),7.02(dd),5.27
(d),4.51(d),3.40(d),1.86(s),1.66-1.34(m).例４０ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐ブロモフェニル）尿素 ３‐ブロモフェニルイソシアネート（０．０６３ml）を
窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１０ml）中中間体
４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１
時間攪拌し、しかる後濾過した。得られた固体物をジエ
チルエーテルで洗浄し、白色固体物として標題化合物
（０．２５ｇ）を得た。m.p.２５４‐６℃；T.l.c. Ｃ
Ｈ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．５３；ＩＲ 3290(NH),1717
及び1672(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.56-7.15(m),7.03
-6.88(m),6.99(dd),6.93(dd),6.73(d),5.29(d),4.49-3.
38(m),1.83(m),1.64-1.30(m).
【０１１１】例４１ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐エトキシカルボニルフェニル）尿素 ３‐ニトロフェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素
雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１３ml）中中間体４１
（０．４１５ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１
時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（２０ml）で希釈
し、塩水（２０ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真
空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、白色
固体物として標題化合物（０．４０７ｇ）を得た。m.p.
２４６‐８℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．
３７；ＩＲ 1709,1690及び1670(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 7.93(t),7.64-7.50(m),7.44-7.39(m),7.38(s),7.35-
7.27(m),,7.24-7.14(m),6.89(dd),6.58(d),5.31(d),4.5
0(d),4.34(m),3.38(d),1.85(m),1.61-1.51(m),1.45-1.3
7(m),1.35(t).例４２ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル〕尿素 乾燥アセトニトリル（７ml）中３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチル
アミノ）フェニルイソシアネート（０．１２２ｇ）の溶
液を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（７ml）中中間
体４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
３０分間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（２０ml）で
希釈し、塩水（２０ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥
し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕
し、白色固体物として標題化合物（０．２２１ｇ）を得
た。m.p.２６３‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）
Ｒｆ０．５２；ＩＲ 3300(NH),1717及び1674(C=O) c
m-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48(dd),7.45-7.24(m),7.19-7.10
(m),6.98(dd),6.93(dd),6.61(s),6.58-6.45(m),6.38
(d),5.29(d),4.49-3.37(m),2.92(s),1.87(m),1.63-1.53
(m),1.44-1.34(m).例４３ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐カルボキシフェニル）尿素 水酸化リチウムの水性０．１Ｍ溶液（６．６ml）を予め
０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ml）中例４１（０．２
ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３℃で１６時間攪拌し、
しかる後６０℃に１時間及び８０℃に１３時間加熱し
た。溶液を２３℃に冷却し、酢酸で中和し、真空下で濃
縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐Ｅ
Ａ３：１からＤＣＭまで及び最後にＤＣＭ‐ＭｅＯＨ１
０：１までの勾配で溶出）により精製し、白色固体物と
して標題化合物（０．１８３ｇ）を得たが、これはまだ
痕跡量の無機塩を含有していた。サンプルを更にＤＣＭ
への溶解及び１０％塩酸での洗浄により精製し、有機層
を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで
摩砕し、純粋な標題化合物を得た。m.p.２６０‐７０℃
（分解）；T.l.c. ＥＡ，Ｒｆ０．６４；ＩＲ 3354(NH
及びOH),1701及び1684(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 9.21
(s),7.9-7.8(m),7.6-7.16(m),7.0-6.9(m),4.99(d),4.30
(d),3.60(d),1.83(s),1.65-1.2(m).例４４ Ｎ‐〔１‐（アダマンタンメチル）‐２，４‐ジオキソ
‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フ
ェニル尿素 乾燥アセトニトリル（３ml）中３‐ジメチルアミノフェ
ニルイソシアネート（０．０４３ｇ）の溶液を窒素下で
乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体９５（０．０７９
ｇ）の溶液に加え、混合液を２３℃で１時間攪拌し、Ｄ
ＣＭで希釈し、塩水（３０ml）で洗浄し、蒸発させて粗
製化合物（０．１４５ｇ）を得、それをエチルエーテル
で摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．０４６
ｇ）を得た。m.p.＞２７０℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．６１；ＩＲ 3439,3333(NH),1715(C=
O),1610 及び1590(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46(dd),
7.38-7.3(m),7.20-7.10(m),7.06-7.00(m),6.78(t),6.69
-6.58(m),6.49(dd),6.27(d),5.26(d),4.49(d),3.28(d),
2.93(s),1.88(bs),1.67-1.30(m).例４５ （＋）‐Ｎ‐〔１‐（アダマンタンメチル）‐２，４‐
ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ
´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３３ml）を乾燥アセト
ニトリル（９ml）中中間体９７（０．０９６ｇ）の溶液
に加えた。混合液を窒素雰囲気下２３℃で１時間攪拌
し、しかる後それをジクロロメタン（４０ml）で希釈
し、塩水（２×２０ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、
真空下で濃縮した。酢酸エチルから粗製物質の結晶化に
より白色針状物として標題化合物（０．０７５ｇ）を得
た。m.p.２６４‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（５０：５
０）Ｒｆ０．７７；〔α〕D ＝＋３８．４；ＩＲ（ヌジ
ョール）3400(NH),1707 及び1653(C=O),1597及び1551(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48(d),7.46-7.20(m),7.16
(m),7.04-6.94(m),6.92(s),6.37(d),5.29(d),4.48(d),
3.38(d),1.85(m),1.64-1.30(m).
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐エトキシカルボニルフェニル）尿素 ３‐ニトロフェニルイソシアネート（０．１ml）を窒素
雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１３ml）中中間体４１
（０．４１５ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で１
時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（２０ml）で希釈
し、塩水（２０ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真
空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、白色
固体物として標題化合物（０．４０７ｇ）を得た。m.p.
２４６‐８℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．
３７；ＩＲ 1709,1690及び1670(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭ
Ｒ 7.93(t),7.64-7.50(m),7.44-7.39(m),7.38(s),7.35-
7.27(m),,7.24-7.14(m),6.89(dd),6.58(d),5.31(d),4.5
0(d),4.34(m),3.38(d),1.85(m),1.61-1.51(m),1.45-1.3
7(m),1.35(t).例４２ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）フェニル〕尿素 乾燥アセトニトリル（７ml）中３‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチル
アミノ）フェニルイソシアネート（０．１２２ｇ）の溶
液を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（７ml）中中間
体４１（０．２ｇ）の溶液に加えた。混合液を２３℃で
３０分間攪拌し、しかる後ジクロロメタン（２０ml）で
希釈し、塩水（２０ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥
し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕
し、白色固体物として標題化合物（０．２２１ｇ）を得
た。m.p.２６３‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（１：１）
Ｒｆ０．５２；ＩＲ 3300(NH),1717及び1674(C=O) c
m-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48(dd),7.45-7.24(m),7.19-7.10
(m),6.98(dd),6.93(dd),6.61(s),6.58-6.45(m),6.38
(d),5.29(d),4.49-3.37(m),2.92(s),1.87(m),1.63-1.53
(m),1.44-1.34(m).例４３ Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，４‐ジオ
キソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐
（３‐カルボキシフェニル）尿素 水酸化リチウムの水性０．１Ｍ溶液（６．６ml）を予め
０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ml）中例４１（０．２
ｇ）の溶液に加えた。溶液を２３℃で１６時間攪拌し、
しかる後６０℃に１時間及び８０℃に１３時間加熱し
た。溶液を２３℃に冷却し、酢酸で中和し、真空下で濃
縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐Ｅ
Ａ３：１からＤＣＭまで及び最後にＤＣＭ‐ＭｅＯＨ１
０：１までの勾配で溶出）により精製し、白色固体物と
して標題化合物（０．１８３ｇ）を得たが、これはまだ
痕跡量の無機塩を含有していた。サンプルを更にＤＣＭ
への溶解及び１０％塩酸での洗浄により精製し、有機層
を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで
摩砕し、純粋な標題化合物を得た。m.p.２６０‐７０℃
（分解）；T.l.c. ＥＡ，Ｒｆ０．６４；ＩＲ 3354(NH
及びOH),1701及び1684(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 9.21
(s),7.9-7.8(m),7.6-7.16(m),7.0-6.9(m),4.99(d),4.30
(d),3.60(d),1.83(s),1.65-1.2(m).例４４ Ｎ‐〔１‐（アダマンタンメチル）‐２，４‐ジオキソ
‐７‐フルオロ‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジア
ゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フ
ェニル尿素 乾燥アセトニトリル（３ml）中３‐ジメチルアミノフェ
ニルイソシアネート（０．０４３ｇ）の溶液を窒素下で
乾燥アセトニトリル（５ml）中中間体９５（０．０７９
ｇ）の溶液に加え、混合液を２３℃で１時間攪拌し、Ｄ
ＣＭで希釈し、塩水（３０ml）で洗浄し、蒸発させて粗
製化合物（０．１４５ｇ）を得、それをエチルエーテル
で摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．０４６
ｇ）を得た。m.p.＞２７０℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ
（１：１）Ｒｆ０．６１；ＩＲ 3439,3333(NH),1715(C=
O),1610 及び1590(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.46(dd),
7.38-7.3(m),7.20-7.10(m),7.06-7.00(m),6.78(t),6.69
-6.58(m),6.49(dd),6.27(d),5.26(d),4.49(d),3.28(d),
2.93(s),1.88(bs),1.67-1.30(m).例４５ （＋）‐Ｎ‐〔１‐（アダマンタンメチル）‐２，４‐
ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ
´‐フェニル尿素 フェニルイソシアネート（０．０３３ml）を乾燥アセト
ニトリル（９ml）中中間体９７（０．０９６ｇ）の溶液
に加えた。混合液を窒素雰囲気下２３℃で１時間攪拌
し、しかる後それをジクロロメタン（４０ml）で希釈
し、塩水（２×２０ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、
真空下で濃縮した。酢酸エチルから粗製物質の結晶化に
より白色針状物として標題化合物（０．０７５ｇ）を得
た。m.p.２６４‐５℃；T.l.c. ＣＨ‐ＥＡ（５０：５
０）Ｒｆ０．７７；〔α〕D ＝＋３８．４；ＩＲ（ヌジ
ョール）3400(NH),1707 及び1653(C=O),1597及び1551(C
=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.48(d),7.46-7.20(m),7.16
(m),7.04-6.94(m),6.92(s),6.37(d),5.29(d),4.48(d),
3.38(d),1.85(m),1.64-1.30(m).
【０１１２】例４６ （＋）‐Ｎ‐〔１‐（アダマンチルメチル）‐２，４‐
ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ
´‐（３‐エトキシカルボニルフェニル）尿素 ３‐エトキシカルボニルフェニルイソシアネート（０．
１５２ml）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（２０
ml）中中間体９７（０．４９０ｇ）の溶液に加えた。混
合液を２３℃で１時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン
（２０ml）で希釈し、真空下で濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．
５４３ｇ）を得た。m.p.２２０‐１℃；〔α〕D ＝＋６
０．８（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０２０）；T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３５；ＩＲ 1709,1670及び16
90(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.93(t),7.64(m),7.44-7.
39(m),7.35-7.27(m),7.24-7.14(m),7.38(bs),6.89(dd),
6.58(d),5.31(d),4.50(d),4.34(q),3.38(d),1.85(m),1.
61(m),1.51(m),1.45(m),1.37(m),1.35(t).例４７ （＋）‐Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
‐Ｎ´‐（３‐カルボキシフェニル）尿素 ヨウ化アルミニウム（０．１３７ｇ）を乾燥アセトニト
リル（１０ml）中例４６（０．１０ｇ）の懸濁液に加え
た。反応混合液を８０℃で６時間攪拌し、しかる後２３
℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ml）で希釈し、氷
（１０ｇ）中に注いだ。水層を塩酸の１０％溶液（１m
l）で酸性化し、チオ硫酸ナトリウムの５％溶液（２０m
l）で洗浄し、ジクロロメタン（２×２５ml）で抽出し
た。集めた有機相を水（３０ml）及び塩水（１０ml）で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色固体物（０．１１８
ｇ）を得た。この物質をシリカゲルによりＣＨ／ＥＡ
１：１しかる後ＥＡ／メタノール１：１で溶出させて精
製し、標題化合物（４１mg）を得た。T.l.c. ＥＡ，Ｒ
ｆ０．６４；ＩＲ 3354(NH及びOH),1701及び1684(C=O)
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 9.21(s),7.9-7.8(m),7.6-7.16(m),
7.0-6.9(m),4.99(d),4.30(d),3.60(d),1.83(s),1.65-1.
2(m).例４８ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３
‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フェニル尿素 ３‐ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０．０５
５ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（５ml）中
中間体１００（０．０８ｇ）の溶液に加えた。混合液を
２３℃で３０分間攪拌し、得られた沈澱物を濾取し、エ
チルエーテルで洗浄し、白色固体物として標題化合物
（０．０８６ｇ）を得た。m.p.２４９‐５１℃；T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５；ＩＲ 1705,1672及
び1636(C=O),1607(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.0-7.50
(m),6.81(bt),6.68(dd),6.62-6.46(dd),6.51(bs),6.28
(d),5.31(d),4.54-3.60(m),2.92(s),1.6-1.40(m),0.95-
0.85(d).
ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ
´‐（３‐エトキシカルボニルフェニル）尿素 ３‐エトキシカルボニルフェニルイソシアネート（０．
１５２ml）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（２０
ml）中中間体９７（０．４９０ｇ）の溶液に加えた。混
合液を２３℃で１時間攪拌し、しかる後ジクロロメタン
（２０ml）で希釈し、真空下で濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（０．
５４３ｇ）を得た。m.p.２２０‐１℃；〔α〕D ＝＋６
０．８（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１．０２０）；T.l.c. ＣＨ
‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．３５；ＩＲ 1709,1670及び16
90(C=O) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.93(t),7.64(m),7.44-7.
39(m),7.35-7.27(m),7.24-7.14(m),7.38(bs),6.89(dd),
6.58(d),5.31(d),4.50(d),4.34(q),3.38(d),1.85(m),1.
61(m),1.51(m),1.45(m),1.37(m),1.35(t).例４７ （＋）‐Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）‐２，
４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕
‐Ｎ´‐（３‐カルボキシフェニル）尿素 ヨウ化アルミニウム（０．１３７ｇ）を乾燥アセトニト
リル（１０ml）中例４６（０．１０ｇ）の懸濁液に加え
た。反応混合液を８０℃で６時間攪拌し、しかる後２３
℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ml）で希釈し、氷
（１０ｇ）中に注いだ。水層を塩酸の１０％溶液（１m
l）で酸性化し、チオ硫酸ナトリウムの５％溶液（２０m
l）で洗浄し、ジクロロメタン（２×２５ml）で抽出し
た。集めた有機相を水（３０ml）及び塩水（１０ml）で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色固体物（０．１１８
ｇ）を得た。この物質をシリカゲルによりＣＨ／ＥＡ
１：１しかる後ＥＡ／メタノール１：１で溶出させて精
製し、標題化合物（４１mg）を得た。T.l.c. ＥＡ，Ｒ
ｆ０．６４；ＩＲ 3354(NH及びOH),1701及び1684(C=O)
cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 9.21(s),7.9-7.8(m),7.6-7.16(m),
7.0-6.9(m),4.99(d),4.30(d),3.60(d),1.83(s),1.65-1.
2(m).例４８ Ｎ‐〔２，４‐ジオキソ‐７‐フルオロ‐１‐（３‐メ
チルブチ‐１‐イル）‐５‐フェニル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３
‐イル〕‐Ｎ´‐（３‐ジメチルアミノ）フェニル尿素 ３‐ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０．０５
５ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（５ml）中
中間体１００（０．０８ｇ）の溶液に加えた。混合液を
２３℃で３０分間攪拌し、得られた沈澱物を濾取し、エ
チルエーテルで洗浄し、白色固体物として標題化合物
（０．０８６ｇ）を得た。m.p.２４９‐５１℃；T.l.c.
ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．５；ＩＲ 1705,1672及
び1636(C=O),1607(C=C) cm-1；１Ｈ‐ＮＭＲ 7.0-7.50
(m),6.81(bt),6.68(dd),6.62-6.46(dd),6.51(bs),6.28
(d),5.31(d),4.54-3.60(m),2.92(s),1.6-1.40(m),0.95-
0.85(d).
【０１１３】 活性成分をポリエチレングリコールと一緒に適切な溶媒
（例えばエタノール）に分散させる。溶媒を除去する。
こうして得られた粉末を他の賦形剤とブレンドする。そ
のブレンドはゼラチンカプセルを充填するために用いて
も又は適切なパンチを用いて圧縮してもよい。錠剤は慣
用的な技術及びコーティングを用いてコートしてもよ
い。 活性成分をポビドンと一緒に適切な溶媒（例えばエタノ
ール）に分散させる。溶液をラクトース上にスプレー
し、溶媒を除去する。得られた粉末を他の賦形剤とブレ
ンドする。そのブレンドはゼラチンカプセルを充填する
ために用いるか又は適切なパンチを用いて圧縮する。錠
剤は慣用的な技術及びコーティングを用いてコートして
もよい。
（例えばエタノール）に分散させる。溶媒を除去する。
こうして得られた粉末を他の賦形剤とブレンドする。そ
のブレンドはゼラチンカプセルを充填するために用いて
も又は適切なパンチを用いて圧縮してもよい。錠剤は慣
用的な技術及びコーティングを用いてコートしてもよ
い。 活性成分をポビドンと一緒に適切な溶媒（例えばエタノ
ール）に分散させる。溶液をラクトース上にスプレー
し、溶媒を除去する。得られた粉末を他の賦形剤とブレ
ンドする。そのブレンドはゼラチンカプセルを充填する
ために用いるか又は適切なパンチを用いて圧縮する。錠
剤は慣用的な技術及びコーティングを用いてコートして
もよい。
【０１１４】経口液剤 活性成分 70〜100 μg/用量 エタノール 5〜15％ サッカリンナトリウム 0.1〜1 ％ プロピレングリコール q.b. 100 ％注射処方剤 活性成分 0.1〜100 μg リン酸ナトリウム 1.50 mg/ml ＮａＯＨ qs 望ましいpH（範囲３〜
９） グリセロール 10〜500 mg/ml 注射用水 qs 0.5〜10 ml ゴムストッパー（バイアル、シリンジ）及びプラスチッ
ク／金属オーバーシール（バイアルのみ）のあるガラス
（アンプル）中にいれる。不活性ガス雰囲気（例えば窒
素）を容器の空隙中に導入してもよい。
９） グリセロール 10〜500 mg/ml 注射用水 qs 0.5〜10 ml ゴムストッパー（バイアル、シリンジ）及びプラスチッ
ク／金属オーバーシール（バイアルのみ）のあるガラス
（アンプル）中にいれる。不活性ガス雰囲気（例えば窒
素）を容器の空隙中に導入してもよい。
【０１１５】ＣＣＫ拮抗活性 本発明の化合物のＣＣＫ‐Ａ拮抗及びＣＣＫ‐Ｂ拮抗活
性はモルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経叢調製品を用
いて調べた。化合物はG Dal Forno et al.,J.Pharmaco
l.Exp & Ther.,261,1056-1063(1992)の操作を用いて試
験し、各化合物に関するｐＫｂ値を調べた。本発明の代
表的化合物で得られた結果は下記のとおりであった： ＣＣＫレセプター結合 ＣＣＫ‐Ａレセプター（膵臓アッセイ）及びＣＣＫ‐Ｂ
レセプター（モルモット皮質アッセイ）に関する本発明
の化合物の結合親和性はG Dal Forno et al.,J.Pharmac
ol.Exp & Ther.,261,1056-1063の操作を用いて調べた。
本発明の代表的化合物で調べられたｐＫｉ値は下記のと
おりであった： 本発明の化合物は本質的に無毒性かつ治療上有用な用量
である。このため例えば、例４５の化合物が不安緩解活
性を示す用量でその化合物がマウス及びラットに経口投
与された場合に不都合な効果は観察されなかった。
性はモルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経叢調製品を用
いて調べた。化合物はG Dal Forno et al.,J.Pharmaco
l.Exp & Ther.,261,1056-1063(1992)の操作を用いて試
験し、各化合物に関するｐＫｂ値を調べた。本発明の代
表的化合物で得られた結果は下記のとおりであった： ＣＣＫレセプター結合 ＣＣＫ‐Ａレセプター（膵臓アッセイ）及びＣＣＫ‐Ｂ
レセプター（モルモット皮質アッセイ）に関する本発明
の化合物の結合親和性はG Dal Forno et al.,J.Pharmac
ol.Exp & Ther.,261,1056-1063の操作を用いて調べた。
本発明の代表的化合物で調べられたｐＫｉ値は下記のと
おりであった： 本発明の化合物は本質的に無毒性かつ治療上有用な用量
である。このため例えば、例４５の化合物が不安緩解活
性を示す用量でその化合物がマウス及びラットに経口投
与された場合に不都合な効果は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 (72)発明者 デイビッド、トリスト イタリア国ヴェローナ、ヴィア、アレッ サンドロ、フレミング、２、グラクソ、 ソシエタ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者 ジョルジオ、タルツィア イタリア国ヴェローナ、ヴィア、アレッ サンドロ、フレミング、２、グラクソ、 ソシエタ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者 アルド、フェリアーニ イタリア国ヴェローナ、ヴィア、アレッ サンドロ、フレミング、２、グラクソ、 ソシエタ、ペル、アツィオーニ内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 243/12 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）の化合物並びにその薬学
上許容される塩及び溶媒和物。 【化１】 〔上記式中、 Ｒ１はフェニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、架橋Ｃ7-11シ
クロアルキル又はＣ1-6 アルキル基を表す（このアルキ
ル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボ
ニル、Ｃ3-7 シクロアルキル又は架橋Ｃ7-11シクロアル
キル基で置換されていてもよい）； Ｒ２は置換又は非置換フェニル基を表す〔置換基は１又
は２のハロ、Ｃ1-4 アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキル
チオ又は（ＣＨ２）ｎＲ４（ここで、Ｒ４はヒドロキ
シ、Ｃ1-4 アルコキシ、ＣＯ２Ｒ５又はＮＲ６Ｒ７であ
る）である〕； Ｒ３は１又は２のハロゲン原子で場合により置換されて
いてもよいフェニルである； Ｒ５は水素又はＣ1-4 アルキル基を表す； Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素又はＣ1-4 アルキル基
を表す； Ｒ８は水素又はハロゲン原子を表す； ｍは０、１又は２である； ｎは０又は１である〕 - 【請求項２】Ｒ１がフェニル、フェネチル、架橋Ｃ7-10
シクロアルキル、Ｃ4-6 アルキル、Ｃ3-6 ヒドロキシア
ルキル、架橋Ｃ7-10シクロアルキルで置換されたＣ1-2
アルキル、アルコキシカルボニルメチル又はＣ3-7 シク
ロアルキルで置換されたＣ2- 3 アルキルを表す、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ１が３‐メチルブチル、３，３‐ジメチ
ルブチル、２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル、２‐ヒ
ドロキシ‐３，３‐ジメチルブチル、２‐シクロペンチ
ルエチル、５‐ノルボルネニルメチル又は１‐アダマン
チルメチルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ２が臭素、塩素、フッ素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジ
メチルアミノ又は（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は水素
又はＣ1-4 アルキルである）で場合により置換されてい
てもよいフェニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項
に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ２がメトキシ、シアノ、ニトロ、メチル
チオ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル又はカルボ
キシルで場合により置換されていてもよいフェニルを表
す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ３が場合によりオルト又はパラ位におい
てフッ素で置換されていてもよいフェニルを表す、請求
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ８が水素、塩素又はフッ素を表す、請求
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項８】下記配置（１ａ）を有する、請求項１〜７
のいずれか一項に記載の化合物。 【化２】 - 【請求項９】Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐（１‐アダマン
チルメチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジ
アゼピン‐３‐イル〕尿素並びにその（＋）エナンチオ
マー及びその塩。 - 【請求項１０】Ｎ‐〔１‐（１‐アダマンチルメチル）
‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐
イル〕‐Ｎ′‐（３‐カルボキシフェニル）尿素、 Ｎ‐フェニル‐Ｎ´‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐２，４‐ジオキソ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐
フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イ
ル〕尿素、 Ｎ‐（３‐ジメチルアミノフェニル）‐Ｎ´‐〔２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐
（３‐メチルブチル）‐５‐（２‐フルオロフェニル）
‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕尿素、 並びにそれらの（＋）エナンチオマー及びそれらの塩。 - 【請求項１１】請求項１〜１０のいずれか一項に記載さ
れた化合物と、１種又はそれ以上の生理学上許容される
キャリア又は賦形剤とを含んでなる、ガストリン及び／
又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利であるような症状
の治療に用いられる医薬組成物。 - 【請求項１２】請求項１〜１０のいずれか一項に記載さ
れた化合物の有効量を投与することからなる、ガストリ
ン及び／又はＣＣＫの効果の改変が治療上有利であるよ
うな症状のヒトを除く哺乳動物における治療法。 - 【請求項１３】請求項１に記載された化合物の製造法で
あって、 下記式（II）の化合物： 【化３】 〔上記式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８及びｍは式（Ｉ）で定義さ
れたとおりである；Ｘは基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＣＯＲ
９（Ｒ９は場合により置換されたフェノキシ基又は１‐
イミダゾール基である）を表す〕を下記式(III）のアミ
ン： ＮＨ２Ｒ２ (III) （上記式中Ｒ２は式（Ｉ）で定義された意味を有するか
又はそれに変換できる基である）と反応させ、 しかる後、必要又は所望であれば得られた化合物をその
立体化学異性体への分離前又は後のいずれかに本発明の
他の化合物に変換することからなる方法。 - 【請求項１４】請求項１に記載された化合物の製造法で
あって、 下記式（IV）のアミン： 【化４】 を下記式（Ｖ）のイソシアネート又は下記式（VI）のカ
ルバモイルクロリド： Ｏ＝Ｃ＝ＮＲ２ (V) ＣｌＣ（Ｏ）ＮＨＲ２ (VI) と反応させアシル化し、 しかる後、必要又は所望であれば得られた化合物をその
立体化学異性体への分離前又は後のいずれかに本発明の
他の化合物に変換することからなる方法。 - 【請求項１５】請求項１に記載された化合物の製造法で
あって、 式（Ｉ）の化合物（Ｒ２はアルコキシカルボニル基で置
換されたフェニル基である）を加水分解して式（Ｉ）の
化合物（Ｒ２はカルボキシルで置換されたフェニル基で
ある）を得て、 しかる後、必要又は所望であれば得られた化合物をその
立体化学異性体への分離前又は後のいずれかに本発明の
他の化合物に変換することからなる方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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