PL175340B1 - Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny - Google Patents
Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepinyInfo
- Publication number
- PL175340B1 PL175340B1 PL93304684A PL30468493A PL175340B1 PL 175340 B1 PL175340 B1 PL 175340B1 PL 93304684 A PL93304684 A PL 93304684A PL 30468493 A PL30468493 A PL 30468493A PL 175340 B1 PL175340 B1 PL 175340B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- compounds
- alkyl
- dioxo
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 282
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 101
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 20
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims abstract 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 213
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical group C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003766 cholecystokinin A receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 8
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 claims 6
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 2
- HHSBHVJQXZLIRW-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 HHSBHVJQXZLIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 claims 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 claims 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 claims 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 claims 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 claims 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 claims 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 claims 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 claims 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 309
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 242
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 136
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 97
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 87
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 85
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 85
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 83
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 50
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 50
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 11
- DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylhydrazinylidene)propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C(Cl)=O)=NNC1=CC=CC=C1 DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1F OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N adamantanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(=O)C2C3 IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GGBHZADJBWRVDW-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 GGBHZADJBWRVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCBr)C3 OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIUZUFTZYRFFF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 GJIUZUFTZYRFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(COS(=O)(=O)C)C3 VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)C(C)COS(C)(=O)=O ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(Cl)=C1 HQNSWBRZIOYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC1 CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAYDCIZOFDHRM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyloxirane Chemical compound CC(C)(C)C1CO1 HEAYDCIZOFDHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC(O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanato-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC=C1 FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(4-fluorophenyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1 YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWWXWLCAKWVRKI-UHFFFAOYSA-N CSC=1C=C(N)C=CC1.C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N Chemical compound CSC=1C=C(N)C=CC1.C1(=CC=CC=C1)NC(=O)N IWWXWLCAKWVRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100134058 Caenorhabditis elegans nth-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 208000035195 congenital hypomyelinating 3 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O dimethylaminium Chemical compound C[NH2+]C ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PUXQPFBSQFQSPW-UHFFFAOYSA-N dimethylamino(phenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)NC1=CC=CC=C1 PUXQPFBSQFQSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UVVBLIXCOWILDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 UVVBLIXCOWILDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical compound [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1C(C)C LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BKELAYNWCLCGJH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[1-(3,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BKELAYNWCLCGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne 1 .5-benzodiazepin y o wzorze ogólnym (I) w którym R 1 oznacza grupe fenylowa, cykloalkilow a C3-7, mostkowana cyldoalkilowa C7-11 lub alkilow a C 1- 6 , która moze byc podstawiona grapa hydroksy- lowa, fenylowa, alkoksykarbonylowa C 1-6 cykloalkilow a C3-7 lub mostkowana cykloalkilowa C7-11, R oznacza podstawiona lub n iepodstawiona grupe fenylowa, gdzie podstawnikami moga byc jedna lub dwie grupy chlorowcowe, alkilow e C 1 - 4 , ni- trowe, cyjanowe, t r ifluorometylowe, t r ifluorometoksylowe, alk ilotiowe C 1 - 4 lub (CH 2)nR4, w której R 4 oznacza grupe hydroksylowa, 1 1 . Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna w polaczeniu z jednym lub wieloma fizjologicznie dopuszczalnymi nosnikami lub za- róbkami, znam ienna tym , ze jako substancje czynna zawiera pochodna 1 ,5 -benzodiazepiny o wzorze ogólnym (I) w którym R 1 oznacza grupe fenylowa, cykloalkilow a C3-7, mostkowana cykloalkilowa C7-11 lub alkilow a C 1 - 6 , która moze byc podstawiona grupa hydroksy- lowa, fenylowa, alkoksykaibonylowa C 1 - 6, cyk loalkilowa C3-7 lub mostkowana cykloalkilowa C7-11, R 2 oznacza podstawiona lub n iepodstawiona grupe fenylowa, gdzie podstawnikami moga byc jedna lub dwie grupy chlorowcowe, alkilow e C1-4, ni- trowe, cyjanowe, t rifluorometylowe, t r ifluorometoksylowe, alk ilotiowe C 1 - 4 lub (CH2)nR4 , w której R 4 oznacza g r u pe hydroksylowa, 12. Sposób wytwarzania pochodnych benzodiazepiny o wzorze wzorze ogólnym (I) w którym R 1 oznacza grupe fenylowa, cykloalk ilowa C3-7, mostkowana cykloalkilowa C7- 1 1 lub alk ilo w a C 1 - 6 , która moze byc podstawiona grupa hydroksy- lowa, fenylowa, alkoksykarbonylowa C 1 - 6 , cyk lo a lk ilo w a C 3-7 lub mostkowana cykloalk ilow a C7-11, R 2 oznacza podstawiona lub n iepodstawiona grape fenylowa, gdzie podstawnikami moga byc jedna lub dwie grupy chlorowcowe, alkilow e C1- 4, ni- trowe, cyjanowe, t r ifluorometylowe, tr ifluorometoksylowe, alk ilotiowe C 1- 4 lub (CH ) nR4 , w której R 4 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylow a C 1- 4 , C O2 R 5 lub N R 6 R 7, R 3 oznacza grupe fenylow a podstawiona ewentualnie jednym lub dwoma atomami chlorowca, R 5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilow a C 1 - 4, R 6 i R 7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkilow a C 1- 4; R 8 oznacza atom wodoru lub chlorowca, m wynosi 0 ,1 lub 2, n wynosi 0 lub 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów, znamienny tym, ze (Q ) podaje sie reakcji zwiazek o wzorze (I I ), P L 175340 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazkujest więc związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat do stosowania w leczeniu, szczególnie u ludzi.
Należy także rozumieć, że ilość związku według wynalazku wymagana do leczenia będzie się zmieniała w zależności od leczonego stanu, wieku i stanu pacjenta, i będzie ostatecznie zależała do decyzji lekarza lub weterynarza. Ogólnie dawki stosowane u dorosłych ludzi będą mieściły się w zakresie 0,01-2000 mg dziennie, np. 0,01-500 mg dziennie.
Żądaną ilość można podawać w pojedynczej dawce lub w wielu podzielonych dawkach w odpowiednich odstępach czasu, na przykład w dwu, trzech lub czterech dawkach dziennie.
Ponieważ związki według wynalazku antagonizują działanie CCK u zwierząt, mogąbyć stosowane jako dodatki do karmy w celu zwiększenia poboru pokarmu w ilości od około 1 do 10 mg/kg.
Chociaż możliwe jest podawanie w czasie leczenia związku według wynalazku w postaci surowej, korzystne jest stosowanie składnika aktywnego w kompozycji farmaceutycznej.
Przedmiotem wynalazkujest więcjeszcze kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z jednym łub kilkoma farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i ewentualnie innymi terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi składnikami. Nośniki muszą być “dopuszczalne” w sensie zgodności z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwości dla pacjenta.
Kompozycję według wynalazku obejmują te, które mają postać szczególnie przystosowaną do podawania doustnego, pozajelitowego, wszczepiennego lub doodbytniczego. Korzystne jest podawanie doustne.
Tabletki lub kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać konwencjonalne zarobki, takie jak środki wiążące, np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, tragakant, hydroksypropyloceluloza, kleik skrobiowy lub poliwinylopirolidon, środki wypełniające, np. laktoza, cukier, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia lub sorbitol, środki smarujące, np. uwodornione oleje roślinne, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka, środki dezintegrujące, np. skrobia ziemniaczana lub sodowy glikolan skrobi, lub też środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki mogąbyć powlekane zgodnie ze znanymi sposobami. Doustne ciekłe preparaty mogą mieć postać np. wodnych lub olejowych zawiesin, emulsji, roztworów, syropów lub eliksirów, lub też mogą mieć postać suchych preparatów do rozprowadzania z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki zawiesinujące, np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza, syrop glukozowo-cukrowy, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu lub uwodornione oleje jadalne, środki emul10
175 340 gujące, np. lecytyna, monooleinian sorbitanu lub guma arabska, nośniki niewodne (obejmujące oleje jadalne) np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, glikol propylenowy lub alkohol etylowy, oraz środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesany metylu propylu, lub kwas sorbowy. Kompozycje można wytwarzać także w postaci czopków, np. zawierających konwencjonalne wypełniacze takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do podawania doustnego dla zwierząt kompozycja może przybierać postać tabletek wytwarzanych w konwencjonalny sposób.
Kompozycje według wynalazku można przygotowywać do podawania pozajelitowego drogą iniekcji lub ciągłe infuzji. Kompozycje do iniekcji mogąbyć zawarte w postaci dawki w strzykawkach, fiolkach i ampułkach, lub w pojemnikach wielodawkowych z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogąprzyjmować postać zawiesin, roztworów lub emulsji w olejowych lub wodnych nośnikach i mogą zawierać środki ułatwiające nadawanie postaci, takie jak środki zawiesinujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie składnik aktywny może mieć postać proszku otrzymywanego przez wymrożenie do rozprowadzania przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. sterylnej, apirogennej wodzie.
Kompozycje według wynalazku można także sporządzać w postaci wszczepów. Te długo działające kompozycje można podawać przez wszczepianie (np. podskórne lub domięśniowe) lub przez wstrzykiwanie domięśniowe. Tak więc np. związki według wynalazku można mieszać z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi substancjami (np. otrzymując emulsję w odpowiednim oleju) lub żywicami jonowymiennymi, albo stosować w postaci słabo rozpuszczalnych pochodnych, np. słabo rozpuszczalnych soli.
Kompozycje według wynalazku mogą zawierać od 0,1-99% składnika aktywnego, a wygodnie 30-95% dla tabletek i 3-50% dla preparatów ciekłych.
Związki o wzorze ogólnym (I) oraz ich sole można wytwarzać ogólnymi metodami opisanymi dalej. W niniejszym opisie grupy R1~R8 są takie, jak zdefiniowano dla związków o wzorze (Γ), jeśli nie podano inaczej.
Zgodnie z pierwszym procesem ogólnym (A) związki o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (II), w którym X reprezentuje grupę -N=C=O lub NHCOR9, gdzie R9 reprezentuje ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową lub 1-imidazolową.
(Π) z aminą o wzorze (III)
H2NR2 (III) ewentualnie w obecności zasady takiej jak amina trzeciorzędowa (np. trietyloamma). Reakcja przebiega zwykle w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) eter (np. tetrahydrofuran) lub amid, N,N-dimetyloformamid, ewentualnie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
W szczególnym aspekcie proszku (A), gdy X reprezentuje grupę NHCOR9, a R9 reprezentuje grupę 1-amidazolową, imidazolid (II) można otrzymywać in situ, w którym to przypadku aminę o wzorze (III) miesza się ze związkiem o wzorze (IV)
175 340
w obecności karbonyloSiimiSazolu w wymienionych warunkach.
Dla procesu A, w którym X reprezentuje gruyę NHCOR9, a R9 reyrezentuje ewentualnie yoSstawioną gruyę fenolową reakcję z ammąyierwsPOIe:ędową(I^) koepzstniejedt yrowaSzić w obecności zasaSy, takiej jak amina trzecioezędowa, ny. trietyloamina.
Dla procesu A, w którym X reyrezentuje gruyę -N=C=O, reakcję z aminąyierwszoezędową (III) korzystnie jest yrowaSzić w ayrotonowym rozpuszczalniku, takim jak chloro wcowęglowoSór, ny. chlorek metylenu. WygoSnie jest wytwarzać izocyjanian in situ przeS SoSaniem aminy ylerwszo2PęSowej (III).
Związki o wzorze (II), w których R9 reyrezentuje ewentualnie yoSstawioną gruyę fenolową, można wytwarzać z aminy yieewszo2pęSowej (IV) w reakcji z oSyowieSnim ewentualnie yoddtawionzm uhioeomeówuzanem fenylu w obecności zasaSy takiej jak yi^Syna. Reakcję można yrowaSzić w rozpuszczalniku takimhakchlo2owuIwęglowodór, ny. Sichlorometan w temperaturze oS 0 So 50°C.
Związki o wzorze (II), w których R9 reyrezentuje gruyę 1-imiSazolową można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IV) w karbonyloSiimiSazolem w obecności oSyowiednlego rozyuspuzalnika, takiego jak chlorowuowęglowoSÓ2 (ny. Sichlorometan) lub eter (ny. tetrahySrofuran) w temyeraturze oS 0 So 80°C (wygoSnie w temperaturze yokojowej).
Związki o wzorze (II), w których X reyrezentuje gruyę izocyjanianową -N=C=O, można wytwarzać z aminy yierwszoepęSowej (IV) w reakcji z fosgenem (COCl7) w Idyowiednim rozyuszuzalniku takim jak chlorek metylenu.
ZgoSnie z Srogim procesem ogólnym (B) związki o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IV) z izocyjanianem o wzorze (V).
O-C-N-RC (V) lub chlorkiem karbamoilu o wzorze (VI)
ClC(O)NHR2 (VI)
Reakcję wygoSnie yrowaSzić w obecności oSyowieSmego rozpuszczalnika, takiego jak chloro wcowęglowodór (ny. Sichlorometan), eter (ny tetrabySrofuran) lub nitryl (ny. acetonitryl) lub ich mieszanina, w temyeraturze oS 0 So 80°C.
Związki o wzorze (IV) można wytwarzać przez reSu^cję związków o wzorze (VII)
w którym W reyrezentuje CH-N3 lub C-N-NHPh.
Związki o wzorze (VII), w których W reyrezentuje CH-N3, można zreSukować So związku o wzorze (IV) metoSą uwoSomienia w obecności oSydwieSmego katalizatora takiego jak yallaS
175 340 na nośniku takim jak węgiel lub węglan wapnia albo tlenek platyny (IV). Reakcję dogodnie jest prowadzić w obecności rozpuszczalnika, takiego jak alkanol (np. etanol), ester (np. octan etylu) lub kwas octowy.
Związki o wzorze (VII), w których W reprezentuje C=N-NHPh, można zredukować do związku o wzorze (IV) w reakcji z cynkiem i kwasem octowym. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od 0 do 50°C.
Związki o wzorze (VII), w których W reprezentuje CHN3, można wytwarzać ze związku o wzorze (VII), w którym W reprezentuje grupę CH2 działając silną zasadą, takąjak wodorek sodu lub t-butanolan potasu, a następnie azydkiem triizopropylobenzenosulfonylu. Reakcję dogodnie jest prowadzić w rozpuszczalniku takim jak eter (np. tetrahydrofuran) w temperaturze od -78°C do 20°C.
Związki o wzorze (VII), w których W reprezentuje C=NNHPh, można wytwarzać w reakcji o-fenylenodiaminy (VIII) z chlorkiem dikwasowym (IX) w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak eter, np. tetrahydrofuran
cioc cioc = NNPh (IX)
Związki o wzorze (VII), w których W reprezentuje grupę CH2, wytwarza się w reakcji odpowiedniego związku (X)
ze związkiem R1Y, w którym Y reprezentuje atom chlorowca (np. chloru lub bromu) lub grupę mezylową, w warunkach silnie zasadowych. Tak więc reakcję można dogodnie prowadzić działając wstępnie na związek o wzorze (X) silnązasadą, takąjak wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym, takimjak amid (np. N,N-dimetyloformamid) w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia.
W powyżej opisanym schemacie reakcji, gdy grupa R1 zawiera grupę hydroksylową, może ona być zabezpieczona, np. w postaci eteru takiego jak eter arylometylowy, np. benzylowy.
Związki o wzorze (VIII) są związkami znanymi, albo można je wytwarzać w analogiczny sposób. Tak więc np. związek o wzorze (VIII) można wytwarzać przez alkilowanie aminy (XI).
Aminę (XI) można poddać reakcji ze związkiem R1 Y, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu, ewentualnie w obecnościjodku sodu w rozpuszczalniku takimjak N,N-dimetyloformamid.
175 340
Związki o wzorze (VDT), w których R1 reprezentuje grupę CH2-CH(OH)R1a, R!a reprezentuje grupę alłdlowąCM, można wytwarzać w reakcji związku (XI) z epoksydem (XH) w rozpuszczalniku takim jak alkanol, np. etanol, w obecności katalizatora kwasowego takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.
z°x
CH2-CH—R*a (ΧΠ)
Związki o wzorze (VIII), w których R1 reprezentuje ewentualnie podstawioną grupę alkilowąmożna także' wywarzać ze związku (XI) w reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem redukując jednocześnie lub następnie produkt reakcji. Tak więc np. związek o wzorze (VIII), w którym R1 reprezentuje 1,3-dimetylobutyl, można wytworzyć ze związku (XII) w reakcji z metyloizobutyloketonem, a następnie borowodorkiem sodu.
Ogólnie, związki o wzorach (III), (V) i (VI) są albo znanymi związkami, albo możnaje wytwarzać zgodnie z metodami stosowanymi do wytwarzania znanych związków.
Zgodnie z dalszym procesem (C) związek o wzorze (I) można przekształcić w inny związek o wzorze (I) stosując konwencjonalne techniki.
Tak więc związki o wzorze (I), w których R2 reprezentuje grupę fenylową podstawioną grupąkarboksylową można wytwarzać przez hydrolizę odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R2 reprezentuje grupę fenylową podstawioną grupą alkoksykarbonylową.
W opisanych powyżej procesach grupy Ri R2 w związkach pośrednich II, III, V i VI mogą reprezentować grupy zdefiniowane dla wzoru (I) lub grupy dające się w nie przekształcać.
Poniższa seria reakcji obejmuje pewną liczbę alternatywnych dróg, które mogą się rozpoczynać od 1,5-benzenodiazepiny o wzorze (X) zdefiniowanej powyżej. Tak więc zgodnie z ogólnym procesem (D) związek o wzorze (I) można otrzymać w reakcji związku o wzorze (X) w jednym lub kilku etapach z reagentami służącymi do wprowadzenia grup R1 i NHCONHR2.
Związki o wzorze (I) zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla w pierścieniu diazepinowym, z którym jest związane podstawione ugrupowanie mocznikowe. Specyficzne enancjomery związków o wzorze (I) można otrzymać rozdzielając związek racemiczny w konwencjonalny sposób, np. chiralnej wysokowydajnej chromatografii cieczowej. Alternatywnie żądany enancjomer można wytworzyć z odpowiedniej enancjomerycznej aminy o wzorze (IV) stosując procesy opisane wyżej do otrzymywania związków o wzorze (I) z aminy (IV). Enancjomery aminy (IV) można wytwarzać z racemicznej aminy (IV) stosując konwencjonalne procedury, takie jak tworzenie soli z odpowiednim optycznie aktywnym kwasem, takim jak kwas R-kamforosulfonowy.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając go.
W przykładach i przykładach preparatywnych, jeśli nie podano inaczej, temperatury topnienia (temp. topn.) określono na aparacie Buchiego bez korekcji. Wszystkie temperatury określano względem 0°C. Widma w podczerwieni mierzono w roztworach chloroformu-d! na aparacie FT-IR. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H-NMR) rejestrowano przy 300 MHz w roztworach chloroformu-d,. Przesunięcia chemiczne podano w ppm w dół pola (δ) od Me4Si jako wzorca wewnętrznego i opisano jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletów (dd) lub multiplety (m). Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym (Merck AG Darmstadt, Niemcy). Roztwory suszono nad bezwodnym siarczanem sodu. “Eter naftowy” ma temperaturę wrzenia 40-60°C. Dichlorometan redestyłowano znad wodorku wapnia, tetrahydrofuran znad sodu, eter etylowy znad sodu, a octan etylu znad aktywowanych sit molekularnych. W tekście zastosowano poniższe skróty: EA (octan etylu)), CH (cykloheksan), P (eter naftowy 40-60°C), THF (tetrahydrofuran), Dcm (dichlorometan) EE (eter etylowy), DMF (N,N-dimetyloformamid). TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową na płytkach z żelem krzemionkowym. Wszystkie związki s?tmieszaninami racemicznymi, jeśli niepodano inaczej.
175 340
Związek pośredni 1
2-fluoro-2’-(3-metylobut-1-ylo)amino-difenyloamina
1- bromo-3-metylobutan (4,33 ml) dodano do roztworu 2-amino-2’-fluorodifenyloaminy (7,0 g) i jodku sodu (5,24 g) w dimetyloformamidzie (250 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 8 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono eterem (300 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (300 ml) osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (6,3 g). TLC CH-EA (9:1) Rf 0,75.
Związek pośredni 2
2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo-1-(3-metylobut-1-ylo)-3-fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 1 (6,3) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (6,8 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (150 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (200 ml) w temperaturze -5°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury pokojowej i następnie ogrzewano go do 50°C przez 2 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 8:2) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (5,8 g). Temp. topn. 104-105°C, TLC CH-EA (7:3) Rf 0,59
Związek pośredni 3
-amino-2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo-1 -(3 -metylobut-1 -ylo)-233,4,5ttetr£hiy dro- 1H-1,5 -benzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 2 (5,8 g) w lodowatym kwasie octowym (50 ml) dodano kroplami do zawiesiny pyłu cynkowego (6,37 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) ochłodzonym do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 3 godziny, następnie rozcieńczono wodą(200 ml) i zlano znad cynku. Dodano stały węglan sodu aż do pH=9 i całość ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (300 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 2:1 do EA) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (2,8). Temp. topn. 125-6°C, TLC DCM-metanol (30:1) Rf 0,38
Związek pośredni 4
2- (3,3-dimetylobut-1 -ylo)amino-2 ’-fluoro-difenylo amina
Borowodorek sodu (22,7 g) dodano porcjami do mieszaniny 2-ammo-2’-fluorodifenyloaminy (8,0 g), trójwodnego octanu sodu (16,33 g) i 3,3-dimetylobutyraldehydu (5 ml) w kwasie octowym (12,8 ml) wodzie (50 ml) i etanolu (40 ml) ochłodzonym do 0°C. Roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, następnie rozcieńczono octanem etylu (300 ml). Warstwę organicznąprzemyto 10% roztworem wodorotlenku sodu (3 x 200 ml) i solanką(200 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 9:1) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (7,44 g). TLC CH-EA (9:1) Rf 0,85.
Związek pośredni 5
1-(3,3-dimetylobut-1-ylo)-2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-3-fenylohydrazono-2,3,4,5-tatr^h;yd^^o-1H-1 ^-benzodiazepina
Związek pośredni 4 (7,73 g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (7,97 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (100 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (300 ml) w temperaturze -5°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury pokojowej i następnie ogrzewano go do 50°C przez 3 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 8:2) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (10,8 g). Temp. topn. 112-114°C, TLC CH-EA (8:2) Rf 0,40.
175 340
Związek pośredni 6
-amir^t^-1 -(3,3-dimetylobut-1 -ylo)-2,4-diokso-5 -(2-fluorofenylo)-2,3,4,5ttefrahydro-1H-1 tó-benzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 5 (10,1 g) w lodowatym kwasie octowym (80 ml) dodano kroplami do zawiesiny pyłu cynkowego (10,8g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) ochłodzonym do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 2 godziny, następnie rozcieńczono wodą (200 ml) i zlano 'znad cynku. Dodano stały węglan sodu aż do pH=9 i całość ekstrahowano octanem etylu (3x250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką(400 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 2:1 do octanu etylu) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (5,4 g). Temp. topn. 98-100°C. TLC DCM-metanol (20:0,5) Rf 0,3
Związek pośredni 7
2.4- dlokso-5-(2-fluorofenylo)-3-izocyjίmiano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiaztpina
Fosgen w toluenie (1,93 M, 7 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 3 (0,2 g) w dichlorometanie (3 ml). Powstały roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 5 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 3 godziny otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,21 g). Temp. topn. 167-8°C.
Związek pośredni 8
2.4- diokso-5-(2-fluoroftnylo-1-(3-metylobut-1-ylo)-3-fenoksykarbonyloamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina
Pirydynę (0,137 ml) i chloromrówczan fenylu (0,21 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 3 (0,3 g) w dichlorometanie (15 ml) w atmosferze azotu. Powstały roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, przemyto 1% roztworem kwasu chlorowodorowego (15 ml), 5% roztworem wodorowęglanu sodu (15 ml) i solanką (20 ml). Warstwę orgaiiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym-ciśnieniem otrzymując ciało stałe, które utarto z octanem etylu otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,3 g). Temp. topn. 226-7°C. tLc CH-EA (1:1) Rf 0,75.
Związek pośredni 9
1- (3,3-dimetylobut-1-ylo)-2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-3-ffenoksykarbonyloammo)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-btnzodlaztpina
Pirydynę (0,64 ml) i chloromrówczan fenylu (1,0 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 6 (1,5 g) w dichlorometanie (100 ml) w atmosferze azotu. Powstały roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, przemyto 1% roztworem kwasu chlorowodorowego (2 x 70 ml), 5% roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 70 ml) i solabką(100 ml). Warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciało stałe, które utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy W postaci białego ciała stałego (1,4 g). Temp. topn. 199-200°C. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,82.
Związek pośredni 10
2- (3,3-dimetylo-2-hydroksybut-1-ylo)amino-2’-fluorodifenyloamina
1,2-epoksy-3,3-dimetylobutan (7 ml) dodano porcjami do mieszaniny 2-ammo-2’-fluorodifenyloaminy (7,46 g) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,6 g) w etanolu (30 ml) ogrzanej do 80°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 19 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono między wodę (100 ml) i octan etylu (150 ml). Warstwę organiczną przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml), solanką (150 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (3,21 g). TLC CH-DCM (1:1) Rf 0,25.
Związek pośredni 11
1-(3,3-dlmttylo-2-hydroksybut-1-ylo)-2,4-diokso-5-(2-:-luoroftnylo)-3-fenylohyclrazono-2,3,4,5-tatrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 10 (1,8g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (1,76 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (35 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (30 ml) w temperaturze
-15°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury pokojowej i następnie ogrzewano go do 50°C przez 3 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 8:2) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (2,1 g). Temp. topn. 217-8°C. TLC CH-EA (2:1) Rf 0,71.
Związek pośredni 12
3-amino-1-(3,3-dimetylo-2-hydroksybut-1-ylo)-2,4-diokso-5-(2-fluorofemylo)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina
Pył cynkowy (2,17 g) dodano porcjami do roztworu związku pośredniego 11 (2,1 g) w lodowatym kwasie octowym (30 ml) ochłodzonym uprzednio do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin, następnie rozcieńczono wodą (100 ml) i zlano znad cynku. Dodano stały węglan sodu aż do pH=9 i całość ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (200 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografu rzutowej (elucja EA) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (1,09 g). Temp. topn. 104-5°C. TLC EA-metanol (20:2) Rf 0,66 i 0,61.
Związek pośredni 13 ,
3-amino-1 -(3,3 -dimetylo-2-hydroksybut-1 -ylo)-2,4-diokso-5 -(2-fluorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina (diastereomer 1,13a i diastereomer II, 13b)
Mieszaninę diastereomeryczną, związek pośredni 12, rozdzielono metodą preparatywnej wysokowydajnej chromatografii cieczowej (kolumna Spherisorb 5uCN 25 x 0,46 cm) eluując heksanem z etanolem i izopropanolem 85:10:5 i izopropyloaminą 0,05% (przepływ 2 ml/min, detekcja UV przy 235 nm) otrzymując związek tytułowy 13a (czas retencji 8,9 min.) w postaci białego ciała stałego (0,3 g), temp. topn. 164-5°C, TLC EA-metanol (20:2) Rf 0,66 i związek tytułowy 13b (czas retencji 6 min.) w postaci białej piany (0,35 g), TLC EA-metanol (20:2) Rf 0,61.
Związek pośredni 14
2-(1,3-dimetylobut-1 -ylo)amino-difenyloamina
Borowodorek sodu (0,4 g) dodano porcjami do mieszaniny 2-amino-difenyloaminy (0,5 g), trójwodnego octanu sodu (0,5 g) i 4-metylo-2-oksopentanu (0,25 ml) w kwasie octowym (1,7 ml), wodzie (5 ml) i etanolu (4 ml) ochłodzonym do 0°C. Dodano jeszcze borowodorek sodu (2,0 g) 14-metylo-2-okso-pentan (3 ml), po czym całość mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, następnie rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i wodą (100 ml). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem wodorotlenku sodu (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,42 g). TLC CH-EA (90:10) Rf 0,79. IR: 3240 (NH), 1599,1514 i 1497 (CCC) cm-.
Związek pośredni 15
1-(1,3-dimetylobut-1-ylo)-2,4-diokso-5-^E^n^y^:^c^-^3!-fen^ylk^l^j^<:r^az^c^n^o-^2!,3l^^55teth^a^hy^dro- 1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 14 (0,42 g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (0,46 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (20 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (10 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury 23°C i mieszano przez 20 godzin. Dodano jeszcze dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (0,13 g) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 23°C i w temperaturze 50°C przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (200 ml), warstwę organicznąprzemyto 10% roztworem wodorotlenku sodu (60 ml) i solanką (2 x 70 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5, polarność rosnąca do 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (0,43 g). TLC CH-EA (70:30) Rf 0,73. IR:1668,1653 (C=O), 1591 (C=C) cm4.
175 340
Związek pośredni 16 ,
-amino-1 -(1,3 -dimetylobut-1 -ylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5 -benzodiazepina
Pył cynkowy (0,55 g) dodano porcjami do roztworu związku pośredniego 15 (0,42 g) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) ochłodzonym do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 8 godzin, następnie zlano znad cynku, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 10% roztworem wodorotlenku sodu (60 ml), solanką (2x 60 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 1:1 do DCM-metanol 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,22 g). TLC DCM-metanol (90:10) Rf 0,53. IR: 3500-3000 (NH2), 1703 i 1672 (C=O), 1593 (C=C) cm4.
Związek pośredni 17
2- amino-5-chloro-difenyloamina
Węglan potasu (29 g) i wodorosiarczyn sodu (25,3 g) dodano porcjami w ciągu godziny do zawiesiny 5-chloro-2-nitrodifenyloaminy (8 g) w 95% etanolu (250 ml) i wodzie (250 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin, następnie dodano jeszcze wodorosiarczyn sodu (1 g) i mieszano przez godzinę. Mieszaninę zakwaszono do pH 4 stężonym kwasem chlorowodorowym i dodano 10% roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia pH 10. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahowano eterem etylowym (2 x 250 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką(2 x 250 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek w postaci żółtego ciała stałego (7,8 g), które oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja P-EE 1: 1 otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej piany (4,4 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,50. IR: 3142 i 3320 (NH), 1592-1589 (C=C) cm'1
Związek pośredni 18
5-chloro-2-(3-metylobut-1 -ylo)amino-difenyloamina
Borowodorek sodu (2 g) dodano porcjami do mieszaniny związku pośredniego 17 (2 g), trójwodnego octanu sodu (2,28 g) · i 3-metylobutyraldehydu (2 ml) w kwasie octowym ( 8 ml), wodzie (15 ml) i etanolu (35 ml) ochłodzonym do 0°C. Roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, następnie rozcieńczono octanem etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemyto 10% roztworem węglanu potasu (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-Ea 95:5) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,8 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,72.
Związek pośredni 19
7-chloro-2,4-diokso-1-(3-metylobut-1-ylc)-5-fenylo-3-fenylohydrazυno-2,3,4,5-fcιtra.hydro- 1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 18 (1,8g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (1,17 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (30 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (10 ml) w temperaturze -0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury 23 °C, mieszano przez 30 minut, następnie ogrzewano go do 60°C przez 2 godziny. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto solanką(2 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5, wzrost polarności do 70:30)) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (1,12 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,6L IR: 3452 (NH), 1664 (C=O) cm'1
Związek pośredni 20
3- ammo-2,4-diokso-7-chloro-5-fenylo-ł-(3-metylobut-1-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 -benzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 19 (0,6 g) w lodowatym kwasie octowym (14 ml) dodano kroplami do zawiesiny pyłu cynkowego (0,76 g) w lodowatym kwasie octowym (14 ml) ochłodzonym do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 3 godziny, następnie zlano znad cynku, przemyto octanem etylu (80 ml) i 10% wodorotlenkiem sodu (100 ml) i solanką (70 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszaono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju,
175 340 który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 1:1 So EA-metanol 27:3) otrzymując związek tytułowy (0,3 g).TLC DCM-metanol (27:3) Rf 0,5
Związek pośredni 21
4lChlorOlC-nitrodi0enzloamina
Mieszaninę 4-uhlorOlC-niteoanilinz (5,5 g) bromobenzenu (20 ml), węglanu potasu (1,63 g) i joSku mieSzi(I) (0,68 g) ogrzewano So 180°C przez 36 goSzin. Mieszaninę reakcyjną ochłoSzono So temperatury yokojowej i SoSano octan etylu (200 ml) i woSę (300 ml). Ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 150 ml) osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek, który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy (3,67 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,71.
Związek pośredni 22
C-amino-4lUhloro-difenyloamlna
Węglan potasu (13 g) i woSorosiarczyn soSu (11,4 g) SoSano porcjami w ciągu 3 goSzin So zawiesiny 4lChloro-Clnit:rodifenyloaminz (3,6 g) w 95% etanolu (100 ml) i woSzie (100 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 20 goSzin. Mieszaninę zakwaszono So pH 4 stężonym kwasem uhlorowIdorowzm (20 ml) i SoSano 10% roztwór woSorotlenku soSu (80 ml) So osiągnięcia yH 10, yo czym ekstrahowano eterem etylowym (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 150 ml), osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek w postaci żółtego ciała stałego (7,8 g), które oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej piany (2,37 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,66.
Związek pośredni 23
4-uhlorol2l(3 -metylobut-1 lylo)amino-SiOenyloamino
Bromol3lmetzlobutan (0,62 ml) SoSano So roztworu związku pośreSniego 22 (1,00 g) i joSku soSu (0,7 g) w SimetyloformamiS^e (40 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temyeraturze 120°C przez 12 goSzin, następnie Iuhłodzono So temperatury 23°C, rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przemyto solanką(3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem So oleju, który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,74 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,76.
Związek pośredni 24
8-uhloro-2,4-diolkSo-1-(3lmetzlobut-1-ylo)l5-fenylo-3ffenyIohy<razonOl2,3,4,5-tetrahZl Sro- 1H-1,5-benzoSiazeyina
Związek pośreSni 23 (0,74 g) i Sichlorek C-OenzlIhzSeazonomalonylu (0,75 g) rozpuszczono oSSzielnie w THF (15 ml) i wkroplono So kolby zawierającej THF (20 ml) w temyeraturze -0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu SoSawania roztworowi pozwolono się ogrzać So temperatury 23°C, mieszano przez 30 minut, następnie ogrzewano go So 60°C przez 2 goSziny. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (120 ml), przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem So oleju, który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5, wzrost polarności So 70:30) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (0,91 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0, 68.
Związek pośredni 25
3-amino-8-uhloro-2,4-dioksOl(3lmetzlobut-1-ylo)-5lfenylo-2,3,4,5-tefrahydro-1H-1,5-benpodlapeyina
Do roztworu związku yośreSniego 24 (0,9 g) w loSowatym kwasie octowym (20 ml) w temperaturze 0°C SoSano porcjami pył cynkowy (1,14 g). Mieszaninę mieszano w temyeraturze 23°C przez gIdzinę, następnie zlano znaS cynku, rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i 10% woSorotlenkiem soSu (150 ml) i solanką(100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem So oleju, który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 1:1 So EA-metanol 27:3) otrzymując związek tytułowy (0,53 g). TLC EA-metanol (27:3 g) Rf 0,6.
175 340
Związek pośredni 26
4.5- dichloro-2-mltrodifemyloamlna
Mieszaninę 4,5-dichloro-2-nitroamlmy (5,0 g), bromobenzenu (16 ml), węglanu potasu (1,17 g) i jodku miedzi(I) (0,46 g) ogrzewano do 150°C przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10) otrzymując związek tytułowy (4,34 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,7.
Związek pośredni 27
2- ammo-4,5-dichloro-difenyloamina
Węglan potasu (13,8 g) i wodorosiarczyn sodu (12,1 g) dodano porcjami w ciągu 3 godzin do zawiesiny 4,5-dichloro-2-nltrodlfemyloamlmy (3,34 g) w 95% etanolu (100 ml) i wodzie (100 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin. Mieszaninę zakwaszono do pH 4 stężonym kwasem chlorowodorowym (20 ml) i dodano 10% roztwór wodorotlenku sodu (80 ml) do osiągnięcia pH 10, po czym ekstrahowano eterem etylowym (2 x 120 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10, potem 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej piany (2,15 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,54.
Związek pośredni 28
4.5- dichloro-2-(3-metylobut-1 -ylo)amino-d)fenyloimlma
1-Bromo-3-me-ylobutam (1,2 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 27 (2,15 g) i jodku sodu (1,3 g) w dimetyloformamidzie (70 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 9 godzin, następnie w temperaturze 23°C przez 20 godzin. Dodano jeszcze bromo-3-metylobutan (0,5 ml) i mieszano w temperaturze 120°C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto solanką (150 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (1,72 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,70.
Związek pośredni 29
7,8-dichloro-2,4-diokso-1-(3-metylobut-1-ylo)-5-femylo-3-femylohydrazomo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepma
Związek pośredni 28 (1,72 g) i dichlorek 2-femylohydrazonomalomylu (1,53 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (15 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (40 ml) w temperaturze -0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury 23°C, mieszano przez 45 minut, następnie ogrzewano go do 60°C przez 1,5 godziny. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą, chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5, wzrost polarności do 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (1,85 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,66.
Związek pośredni 30
3- ammo-7,8-dichloro-2,4-diokso-1-(3-metylobut-1-ylo)-5-fenylo-2,3,4,5tterrahydro-1H-1 ,5-benzodiazepina
Do roztworu związku pośredniego 29 (1,0 g) w lodowatym kwasie octowym (15 ml) w temperaturze 0°C dodano porcjami pył cynkowy (0,65 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 6 godzin, następnie zlano znad cynku, przemyto octanem etylu (150 ml) i 10% wodorotlenkiem sodu (150 ml) i solanką(100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 1:1 do EA-metanol 80:20) otrzymując związek tytułowy (0,44 g). TlC EA-metanol (27:3) Rf 0,59.
Związek pośredni 31
4-fluoro-2-nitrodifenyloamina
Mieszaninę 4-fluoro-2-nitroaniliny (5,0 g), bromobenzenu (20 ml), węglanu potasu (1,54 g) i jodku miedzi(I) (0,61 g) ogrzewano do 150°C przez 30 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 23°C i dodano octan etylu (200 ml), ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 ml) osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy (2,4 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,68.
Związek pośredni 32
2- amino-4-fluoro-difenyloamina
Węglan potasu (9,3g) i wodorosiarczyn sodu (8,2) dodano porcjami w ciągu 3 godzin do zawiesiny 4-fluoro-2-nitrodifenyloaminy (2,4 g) w 95% etanolu (70 ml) i wodzie (70 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin. Mieszaninę zakwaszono do pH 4 stężonym kwasem chlorowodorowym (15 ml) i dodano 10% roztwór wodorotlenku sodu (50 ml) do osiągnięcia pH 10, po czym ekstrahowano eterem etylowym (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 80 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10, potem 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej piany (1,44 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,72.
Związek pośredni 33
4-fluoro-2-(3-metylobut-1 -ylo)amino-difenyloamina
1-Bromo-3-metylobutan (1,0 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 32 (1,44 g) i jodku sodu (1,1 g) w dimetyloformamidzie (60 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 120°C przez 9 godzin, następnie rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto solanką(3 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (0,96 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,74.
Związek pośredni 34
2.4- diokso-8-fluoro-1-(3-metylobut-1-ylo)-5-fenylo-3ffenylohyckazono-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 33 (0,96 g) i dichlorek 2-fenyl^c^łiyfdrazonomalonylu (1,01 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (15 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (40 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury 23°C, mieszano przez 30 minut, następnie ogrzewano go do 60°C przez 2 godziny. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (120 ml), przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5, wzrost polarności do 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (1,3 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,74.
Związek pośredni 35
3- ammo-2,4-diokso-8-fluoro-1 -(3-metylobut- 1-ylo)-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina
Do roztworu związku pośredniego 34 (0,9 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) w temperaturze 0°C dodano porcjami pył cynkowy (1,2 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez godzinę, następnie zlano znad cynku, przemyto octanem etylu (150 ml) i 10% wodorotlenkiem sodu (150 ml) i solanką (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 1:1 do EA-metanol 80:20) otrzymując związek tytułowy (0,72 g). TLC EA-metanol (27:3 g) Rf 0,47.
Związek pośredni 36
2.4- dlokso-5-fenylo-1-(2-ffnyloetylo)-2,3,4,5-tftrahydro-1H-1,5-bfnzodiazfpina
Wodorek sodu, 80% dyspersję w oleju (0,13 g) dodano porcjami do roztworu 2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazfpln (związek a) (1 g) w DMF (18 ml) ochłodzo175 340 nym przedtem do temperatury 0°C. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze 0°C, następnie dodano kroplami roztwór bromku 2-fenylottylu (0,85 ml) w DMF (2 ml), całość mieszano w temperaturze 23°C przez 15 godzin, rozcieńczono EA (80 ml), przemyto solanką (3 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 1:1) otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (0,85 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,27
Związek pośredni 37
3-azydo-2,4-diolk50-5-fenylo-l-(2-fenyloteylo)-2,3,4,5-te1rahydro-lH-l,5-btnzodiaztpina
Roztwór związku pośredniego 36 (0,85 g) w THF (20 ml), ochłodzony do temperatury -70°C, dodano kroplami do roztworu t-butanolanu potasu (0,3 g) w THF (10 ml) ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze -70°C, następnie dodano roztwór azydku 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonylu (0,96 g) w THF (15 ml). Mieszaninę reakcyynąpozostawiono w temperaturze 23°C na 1,5 godziny, po czym dodano więcej kwasu octowego (0,14 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano octan etylu (150 ml) i roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i solanką (3 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,38 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,57.
Związek pośredni 38
3-amlno-2,4-diokso-5-fenylo-1-(2-fenylottylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodlazepma
Roztwór związku pośredniego 37 (0,38 g) w etanolu (15 ml) i octanie etylu (15 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atm w obecności 5% Pd/CaCO3 (0,25 g) w temperaturze 23 °C przez 3 godziny. Katalizator odsączono na warstwie celitu, przemyto dichlorometanem (25 ml) i etanolem (25 ml), a warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,3 g). TLC DCM-etanol (90:10) Rf=0,1.
Związek pośredni 39
-(1 -adamantylo)metylo-2,4-diokso-5-ftnylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,5-btnzodiazepina
Wodorek sodu, 80% dyspersję w oleju (0,07 g) dodano porcjami do roztworu związku (a) (0,5 g) w DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie dodano roztwór metanosulfonianu 1-adamantylometylu (0,537 ml) w DMF (3 ml). Całość mieszano w temperaturze 120°C przez 7 godzin i 23°C przez 15 godzin, następnie zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto solanką (2 x 30 ml) i wodą (50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucj a CH-EA 1:1) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,15 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,42.
Związek pośredni 40
1-(1 -adamaityyojmetylo-1 -(2-ftnylottylo)-3-azydo-2,4-diolkSo-5-ftnylo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1 ^-benzodiazepina
Roztwór t-butanolanu potasu (0,146 g) w THF (7 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 39 (0,4 g) w THF (15 ml), ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze -70°C, następnie dodano roztwór azydku 2,4,6-trilzopropylobtnztnosulfonylu (0,53 g) w THF (7 ml) ochłodzony przedtem do -70°C i kwas octowy (0,14 ml). Mieszaninę reakcyynąpozostawiono w temperaturze 23°C i mieszano przez 15 godzin,po czym dodano octan etylu (70 ml) i roztwór przemyto wodą (2 x 50ml)i solanką(2 x 30 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 70:30) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,338 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,73.
175 340
Związek pośredni 41
1-(1-adamanty1o)meey1o-3-amino-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5^^117(^0-1^1,5-0^zodiazepina
Roztwór związku pośredniego 40 (0,18 g) w etanolu (10 ml) i octanie etylu (5 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atm w obecności 5% Pd/CaCO3 (0,2 g) w temperaturze 23°C przez 3 godziny, po czym katalizator odsączono na warstwie celitu i warstwę organicznązatężono pod zmniej szonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja DCM-metanol 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,15 g). TLC DCM-etanol (90:10) Rf=0,1.
Związek pośredni 42
1-(2,2-dimetyloetoksykarbony1ometylo)-2,4-diokso-5-ffnylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-bflzodiazfpina
Wodorek sodu, 80% dyspersję w oleju(0,155 g) dodano porcjami do roztworu związku (a) (1,022 g) w DMF (30 ml) ochłodzonego przedtem do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 15 minut, następnie dodano bromooctan t-butylu (0,7 ml) w DMF (3 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez godzinę, dodano solankę (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 60:40) otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (1,31 g). TLC CH-EA (60:40) Rf=0,4.
Związek pośredni 43
3-azydo-l-(2,2-dimetyloetoksykarbonylometylo)-2,4-diokso-5-ffnylo-2,3,4,5tfe1rahydro- 1H-1 ty-benzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 42 (0,5 g) w THF (6 ml), ochłodzony do temperatury -70°C, dodano kroplami do roztworu t-butanolanupotasu (0,168 g) w THF (6 ml) ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C, następnie dodano roztwór azydku l^^-triizopropylobenzenosulfonylu (0,556 g) w THF (6 ml) ochłodzony przedtem do temperatury -70°C i kwas octowy (0,078 ml). Mieszaninę reakc;yj^:ąpozostawiono w temperaturze 23°C na 18 godzin, po czym dodano octan etylu (30 ml) i roztwór przemyto solanką (3 x 100 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką (20 mi), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 70:30) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,5 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,36.
Związek pośredni 44
3-ammo-1-(2,2-dimetyloetoksykafbonylometylo)-2,4-diokso-5-fenyk)-2,3,4,5teetrahydro-1H-1 ^-benzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 43 (0,354 g) w mieszaninie etanolu (10 ml) i octanu etylu (2 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atm w obecności 5% Pd/CaCO3(0,25 g) w, temperaturze 23°C przez 3 godziny, następnie dodano jeszcze 5% Pd/CaCO3 (0,183 g) i mieszano przez 15 godzin. Katalizator odsączono na warstwie celitu, przemyto dichlorometanem (9 ml) i metanolem (5 ml), a warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja DCM-metanol 96:4) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,33 g). TLC DCM-metanol (95:5) Rf=0,5.
Związek pośredni 45
-(3,3-dlmetylobuty1o)-2,4-diokso-5-felylo-2,3,4,5-tetfahydro- 1H-1 ty-benzodiazepina
Wodorek sodu, 80% dyspersję w oleju (0,100 g) dodano porcjami do roztworu związku (a) (0,7 g) w DMF (60 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie dodano metanosulfonian
3,3-dimetylobutylu (0,575 ml) w DmF (3 ml). Całość mieszano w temperaturze 90°C przez 50 minut, 23°C przez 15 godzin, 90°C przez 2 godziny i 140°C przez 40 minut, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą(30 ml) i solanką(20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elu175 340 cja CH-EA 1:1) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,4 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,39.
Związek pośredni 46
3-azydo-1-(3,3-dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5^^1^^0-1^1-1,5-0^zodiazepina
Roztwór t-butanolanu potasu (0,146 g) w THF (7 ml) ochłodzony do temperatury -70°C dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 45 (0,4 g) w THF (15 ml), ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze -70°C, następnie dodano roztwór azydku 2,4,6-tnizopropyłobernzenosulfonylu (0,530 g) w THF (7 ml) ochłodzony przedtem do -70°C i kwas octowy (0,139 ml). Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono w temperaturze 23°C i mieszano przez 18 godzin, po czym dodano octan etylu (75 ml) i roztwór przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką(2 x 30 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 30:70) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,338 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,73.
Związek pośredni 47
3-amino-1-(3,3-dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-ftnylo-2,3,4,5-tetra.hydro-1H-1,5-btnzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 46 (0,298 g) w mieszaninie etanolu (18 ml) i octanu etylu (7 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atm w obecności 5% PdCaCO3 (0,186 g) w temperaturze 23°C przez 1,5 godziny, następnie dodano jeszcze 5% Pd/CaCO3 (0,180 g) i mieszano przez 1 godzinę. Katalizator odsączono na warstwie celitu, przemyto etanolem (20 ml), a warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja DCM-metanol 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,205 g). TLC DCM-metanol (90:10) Rf=0,46.
Związek pośredni 48 ł-(3,3-dlmttylobutylo)-2,4-diokso-3-izocyjaniano-5-fenylo-2,3,4,5-tttrahydro-łH-1,5-benzodiazepina
Do roztworu związku pośredniego 47 (0,3 g) w dichlorometanie (20 ml) dodano 1,93 M roztwór COCl2 w toluenie (10 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 5 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,370 g). IR: 2218 (N=C=O), 1693, 1668 (C=O), (C=C) cm'1.
Związek pośredni 49
1-(3,3-dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-fenylo-3-fenyloksykarbonyloamino-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina
Do roztworu związku pośredniego 47 (1 g) w dichlorometanie (50 ml) dodano pirydynę (0,46 ml) i chloromrówczan fenylu (0,7 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, następnie przemyto 1% roztworem kwasu chlorowodorowego (20 ml), 5% roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), wodą (20 ml) i solanką (20 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt utarto z acetonitrylem (10 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (1,2 g). TLC CH-EA (1:1) RfO,8.
Związek pośredni 50
1-[2-(1-adamantyło)etylo]-2,4-diokso-5-fenylo-3-ftnyloksykarbonyloamino-2,3,4,5-tttrahydro- 1H- ł^-benzodiazepina
Do roztworu związku pośredniego 53 (0,1 g) w dichlorometanie (10 ml) dodano pirydynę (0,03 ml) i chloromrówczan fenylu (0,01 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 2 godziny, następnie rozcieńczono dichlorometanem (30 ml), przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu (30 ml) i solanką(20 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt utarto z acetonitrylem (10 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (0,05 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,77.
175 340
Związek pośredni 51
1-[2-(1-adamaitylo)etylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-te,r-a.hydro-1H-1,5-benzodiaz;epina
Wodorek sodu, 80% dyspersję w oleju (0,15 g) dodano porcjami do roztworu związku (a) (0,8 g) w DMF (20 ml) ochłodzonego przedtem do temperatury 0°C. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie dodano kroplami roztwór bromku 2-(1 -adamantylo)etylu (0,8 ml) w DMF (10 ml), całość mieszano w temperaturze 23°C przez 8 godzin, rozcieńczono DMF (20 ml), ogrzewano w temperaturze 80°C przez godzinę i pozostawiono w temperaturze 23°C na 2 dni, dodano octan etylu (200 ml) i przemyto solanką (3 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 70:30) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,45 g). TLC CH-EA (1:1) R^0,42.
Związek pośredni 52
1-[2-(1 -adamantylojetyoo] 33 -azydo-2,4diob>o-5-fenylo-2,3,4,5ttetnhiy<r o-1H-1,5-boizodiazepina
Roztwór t-butanolanu potasu (0,2 g) w THF (10 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 51 (0,67 g) w THF (20 ml), ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze -70°C, następnie dodano roztwór azydku
2.4.6- triizopropylobe]nzenosulfonylu (0,18 ml). Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono w temperaturze 23°C i mieszano przez 15 godzin, po czym dodano EA (150 ml) i roztwór przemyto 5% roztworem wodorowęglanu potasu (80 ml) i solanką (100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,71 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,68.
Związek pośredni 53
1-[2-(1-adamanlylo)etylo]-3--mino-2,4-diokso-5-ftnylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-btnzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 52 (0,71 g) w etanolu (30 ml) i octanie etylu (15 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atm w obecności 5% Pd/CaCO3 (0,7 g) w temperaturze 23°C przez 3 godziny. Katalizator odsączono na warstwie celitu, przemyto metanolem (50 ml) i warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografu rzutowej (elucja DCM-metanol 90:10) otrzymując związek tytuł<cwy w postaci białej piany (0,5 g). TLC DCM-etanol (90:10) Rf=0,62.
Związek pośredni 54
-(2,3 -dlmetylobutylo)-2,4-dickso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ^-benzodiazepina
Wodorek sodu, 80% dyspersję w oleju (0,06 g) dodano porcjami do roztworu związku (a) (0,38 g) w DMF (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 1 godzinę, następnie dodano metanosulfonian 2,3-dimetylobutylu (0,32 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 15 godzin, dodano wodę (70 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml), po czym połączoną warstwę organiczną przemyto solanką (2 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,23 g). TLC CH-eA (1:1) Rf=0,4.
Związek pośredni 55
-azydo-1 -(2,3-dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5 -tetrahydro- 1H-1,5-benzodi-ztpina
Roztwór t-butanolanu potasu (0,121 g) w THF (10 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 54 (0,33 g) w THF (20 ml), ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C, następnie dodano roztwór azydku
2.4.6- triizopropylobenzenosulfonylu (0,349 g) w TFT (10 ml) ochłodzony przedtem do -70°C i po 20 minutach, kwas octowy (0,06 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze 23°C i mieszano przez 24 godziny, po czym dodano octan etylu (50 ml) i roztwór przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml) i solanką(2 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszo175 340 nym ciśnieniem. Surowy yroSukt oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci białej yiany (0,1 g). TLC CH-EA (1:1) Ro=053.
Związek pośredni 56
3-amin0l( 1 -(2,3 -Simetylobuty lo)-2,4-Siokso-5-fenylo-2,3,4,5^μ3ΐ!Ζ±Ό- 1H-1,5-benzoSiazeyina
Roztwór związku yośreSniego 55 (0,19 g) w etanolu (15 ml) i octanie etylu (3 ml) mieszano w atmosferze woSom yoS ciśnieniem 1 atm w obecności 5% PS/CaCO3 (0,18 g) w temperaturze 23°C przez 4 goSzinz. Katalizator oSsączono na warstwie celitu, przemyto octanem etylu i warstwę organiczną zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem. Surowy yroSukt oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja EA-metanol 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej yiany (0,95 g). TLC EA-etanol (90:10) Rf=0,55.
Związek pośredni 57
-butylo-2,4lSiokso-5-0enylOl2,3,4,5-tetrahzSeIl 1H-1,5lbenzoSiazeyina
WoSorek soSu, 80% Syspersję w oleju (0,031 g) SoSano porcjami So roztworu związku (a) (0,3 g) w DMF (18 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze 23°C na 2 godpiny, następnie SoSano kroplami roztwór 1-bromobutanu (0,154 ml) w DMF (3 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C yrzez 2 goSziny, SoSano woSę (30 ml) i roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 x 60 ml), yo czym połączoną warstwę organiczną osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem. Surowy yroSukt oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 60:40) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,057 g). TLC CH-EA (70:30) Ro=0,53.
Związek pośredni 58
-azySo-1 -buty lo-2,4-diokso-5-feny lo-2,3,4,5-tet^:^;^<^<^-1H-1,5-benPodiapeyina
Roztwór t-butanolanu potasu (0,0418 g) w THF (2 ml) SoSano So roztworu związku yośreSniego 57 (0,104 g) w THF (2 ml), ochłoSponego So temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temyeraturze -70°C, następnie SoSano roztwór azySku
2,4,6-triipoyroyzlobenzenIsulfInylu (0,136 g) w THF (10 ml) ochłoSzony przeStem So -70°C i kwas octowy (0,019 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze 23°C i mieszano przez 24 goSziny, yo czym SoSano octan etylu (50 ml) i roztwór przemyto 5% roztworem woSorowęglanu soSu (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono i patężIno yoS zmniejszonym ciśnieniem. Surowy yroSukt oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 80:20) otrzymując związek tytułowy w postaci białej yiany (0,043 g). TLC CH-EA (60:40) Rf=0,67.
Związek pośredni 59
3lamino-1-butylo-2,4-dio]kso-5-0enylo-2,3,4,5-teteatlydro-1H-1,5lbenpodlapeyina
Roztwór związku pośreSniego 58 (0,217 g) w etanolu (4 ml) i octanie etylu (10 ml) mieszano w atmosferze woSoru yoS ciśnieniem 1 atm w obecności 5% P^CaCO3 (0,18 g) w temperaturze 23°C przez 10 goSzin. Katalizator oSsączono na warstwie celitu, przemyto octanem etylu (3x5 ml) i warstwę organiczną zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem. Surowy yroSukt oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja EA-metanol 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej yiany (0,094· g). TLC EA-metanol (95:5) Rf=0,25.
Związek pośredni 60
2,4-Siokso-5-fenylo-1-(3-metylo-2lOkso)butzll-·2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5lbenz;oSiazeylna
WoSorek soSu, 80% Sysyersję w oleju (0,4 g) SoSano porcjami So roztworu związku (a) (2 g) w DMF (50 ml) ochłoSzonego yrzeStem So temperatury 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C yrzez 15 minut, następnie SoSano kroplami roztwór 1-bromo-3-metylo-2lOksobutanu (2,6 g) w DMF (10 ml), całość mieszano w temperaturze 0°C yrzez 45 minut, SoSano octan etylu (450 ml) i roztwór przemyto solanką (4 x 100 ml), osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem. Surowy yroSukt oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 1:1) otrzymując związek tytułowy w postaci białej yiany (2,3 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,19.
Związek pośredni 61
-azydo-2,4-diokso-1 -U-metylo^-okso^utylo^-fenylo-Z^,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepma
Roztwór --bu-anolamu potasu (0,185 g) w THF (10 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 60 (0,5 g) w THF (20 ml), ochłodzonego do temperatury -70°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze -70°C, następnie dodano roztwór azydku 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonylu (0,688 g) w THF (10 ml) ochłodzony przedtem do -70°C i kwas octowy (0,2 ml). Mieszaninę reakcylnąpozos-awiomo w temperaturze 23°C i mieszano przez 15 godziny, po czym dodano octan etylu (400 ml) i roztwór przemyto . ^oankią (3 x 100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 1:1) otrzymując związek tytułowy w postaci piany. TLC CH-EA (1:1) R/=0,51.
Związek pośredni 62
3-amino-2,4-diokso-1-(3-metylo-2-okso)butylo-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1 H-benzodiazepma
Roztwór związku pośredniego 61 (0,85 g) w etanolu (35 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atm w obecności 5% Pd/CaCO3 (1 g) w temperaturze 23°C przez 2 godziny. Katalizator odsączono nawarstwię celitu, przemyto etanolem (30 ml) i warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja DCM-metanol 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,5 g). TLC EA-metanol (95:5) Rf=0,56.
Związek pośredni 63
N-[2,4-diokso-1-(3-me-ylo-2-okso)bu-ylo-5-fenylo-2,3,4,5-tetra.hydro-1H-1,5-bemzodiazepin-3 -ylo] -N ’ -fenylomocrnik
Izocyjanian fenylu (0,2 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 62 (0,43 g) w suchym acetonitrylu (15 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez godzinę, a powstały osad odsączono i przemyto acetoml-rylem (30 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,37 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,27.
Związek pośredni 64
2,4-diokso- 1-(3-metylobut-1 -ylo)-5-fenylo-2,3,4,5ttetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepina
NaH, 80% dyspersję w oleju (0,057 g) dodano do roztworu 2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5 -benzodiazepiny (0,40 g) w DMF (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i mieszano przez 15 minut, następnie dodano roztwór 1-bromo-3-me-ylo-butamu (0,23 ml) w suchym DMF (4 ml) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą. (100 ml), ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), przemyto solanką (2 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (0,75 g), który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 60:40) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,44 g). TLC CH-EA (1:1) Rf=0,36.
Związek pośredni 65
3-azydo-2,4-dlokso-1-(3-me-ylobut-1-ylo)-5-femylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-bemzodiazepina
Roztwór związku pośredniego 64 (0,397 g) w suchym THF (7 ml) dodano do roztworu t-butanolamu potasu (0,154 g) w suchym THF (6 ml), ochłodzonego do temperatury -78°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie dodano ochłodzony (-78°C) roztwór azydku
2,4,6-tmlzopropylobenzenosulfomylu (0,49 g) w suchym THF (7 ml). Po 5 minutach dodano lodowaty kwas octowy (0,07 ml) i roztworowi pozwolono się ogrzać do 23°C, mieszając przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńczomo octanem etylu (40 ml) i przemyto wodą (20 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką(20 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej (0,7 g). Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 60:40) dała związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,25 g). TLC CH-EA (60:40) Rf=0,3.
175 340
Związek pośredni 66
3-amino-2,4-diokso-1-(3-metylqbut-1-ylo)-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina
5% Pd/CaCO3 (0,61 g) dodano do roztworu związku pośredniego 65 (1,21 g) w octanie etylu (60 ml) i etanolu (60 mi) i mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem 1 atm. przez 3,5 godziny. Katalizator odsączono, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bladożółtej piany (1,14 g). TLC DCM-metanol (95:5) Rf=0,55.
Związek pośredni 67
Sól (1 S)-(+)-10-kamforosulfonowa 3-amino-2,4-diokso-1 -(3-metylobut-1 -ylo)-5-fenylo-2,3,4,5-tehahydro- 1H- 1,5-benzodiazepiny
Do związku pośredniego 66 (2,05 g) rozpuszczonego w gorącym octanie etylu (35 ml) dodano kwas (1S)-(+)-10-^k^amforosulfonowy. Powstałą sól (5b) wykrystalizowano z zimnego roztworu dodając kroplami cykloheksan. Osad odsączono i przemyto zimnym cykloheksanem otrzymując mieszaninę 3/97 (+)(-) soli diastereomerycznej (1,11g) i ciecz macierzystą. Dwukrotna rekrystalizacja z 2-propanolu dała czysty związek tytułowy (0,49 g). IR: 2750-2600 (NH3), 1736,1712,1700 (C=O) cm4;
Ή-NMR: 9,0-7,4 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t), 6,97 (d), 5,05 (s), 4,58 (m), 3,68 (m), 3,20 (m), 2,72 (m), 2,42 (m), 2,22 (m), 2,0 (m), 1,2 (m), 1,0-0,7 (m).
Związek pośredni 68 (-)3-ami^^^^,^diolk^i^-1-(3-metylobu^-1-ylo)-5-fenylo-2,3,4^^^-^ie^trahydr^1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 67 (0,47 g) umieszczono w zawiesinie w octanie etylu i przemyto 5% roztworem amoniaku (2 x 20 ml) i solanką (2 x20 ml). Warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,27 g). TLC DCM-metanol(95:5) Rf0,55; [<x]D=-114; IR: 3377 (NH2), 1705-1670 (C=C), 1593 cm-1;
‘H-NMR: 7,5-7,1 (m),6,95 (dd), 4,55 (m), 4,23 (s),3,7(m), 1,8 (m), 1,64-1,4 (m), 0,92 (d), 0,89 (d).
Związek pośredni 69
Sól (1R)-(-)-10-kamfqrosulfonowa 3-amino-2,4-diolk3o-1-(3-metylobut-1 -ylo)-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepiny
Ciecze macierzyste otrzymane ze wstępnego wytrącania związku pośredniego 67 odparowano do suchej masy otrzymując ciało stałe (2,19 g). Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 ml), ekstrahowano 5% roztworem amomaku.(20 ml) i przemyto solanka(20 ml), warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość (1,0 g). Do roztworu pozostałości (1g) w octanie- etylu (6 ml) dodano kwas (1R)-(-)-10-kamforosulfonowy i roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Powstały osad odsączono, przemyto octanem etylu (20 ml) i osuszono otrzymując związek tytułowy (0,97g).
Ή-NMR: 9,0-7,2 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t), 6,97 (d), 5,04 (s), 4,6 (m), 3,68 (m), 3,20 (m), 2,70 (m), (2,42 (m), 2,22 (m), 2,0-1,8 (m), 1,7-1,2 (m), 1,0-0,7 (m).
Związek pośredni 70 (+)3-ami^^(^^-2,,4-dioks<^-1 -(3-metylobut- 1-ylo)-5-fenylo-2,3,4,5-tetra^^d^(^^1H- 1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 69 (0,95 g) umieszczono w zawiesinie w octanie etylu (130 ml), przemyto 5% roztworem amoniaku (70 ml) i mieszano w temperaturze 23°C przez 10 minut. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (3x70 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (elucja aceton-metanol (9:1) dało związek tytułowy w postaci białej piany (0,51 g). [x]D; IR: 3375:(NH2), 1715-1661 (C=C), 1591 cm'1;
Ή-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,95 (dd), 4,6-4,5 (m), 4,24 (s), 3,8-3,65 (m), 1,8 (m), 1,62-1,4 (m), 0,92 (d), 0,89 (d).
Związek pośredni 71 (1 R)-(-)-10-kamforosulfonian 3 -amino-2,4-diolk3o-5-(2-fluorofeny lo)-1-(3 -metylobut-1 -ylo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepiny
Gorący roztwór kwasu (1R)-(-)-10-kamforosulfonowego (1,685 g) w octanie etylu (15 ml) dodano kroplami w ciągu 30 minut do roztworu związku pośredniego 3 (3,0 g) w octanie etylu (7 ml) ogrzanego wstępnie do temperatury 90 w atmosferze azotu. Powstały roztwór ogrzano do 90 w czasie 10 minut, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z mieszaninąEE-tttr naftowy otrzymując 50/50 mieszaninę (+)/(-) soli diastereomerycznej (4,65 g). Rekrystalizacja z 2-propanolu dała związek tytułowy (0,9 g). Temp. topn. 216-7. [a]D=+67,8.
Związek pośredni 72
3-(+)-amino-2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-1-(3-mttylobut-1-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro- IH-1 ^-benzodiazepina , Związek pośredni 70 (0,85 g) rozpuszczono w 5% roztworze amoniaku (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką(60 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,5 g). Temp. topn. 125-5°; TLC DCM-metanol (30:1) Rf 0,38; [a]D = +115,2.
Związek pośredni 73
2-(adamant-2-ylo)amino-difenyloamina
Borowodorek sodu (1,873 g) dodano porcjami do mieszaniny 2-aminodifenyloaminy 1 (0,61 g), trójwodnego octanu sodu (1,36 g) i 2-adamantonu (0,5 ml) w kwasie octowym (2,1 ml), wodzie (8 ml) i etanolu (6,5 ml) ochłodzonych do 0°C. Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 1 godzinę, następnie rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą(30 ml), 10% roztworem wodorotlenku sodu (2 x 25 ml), wodą(30 ml) i solanką(20 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w DCM, a nieprzereagowany 2-adamanton odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (0,185 g). tLc CH-EA (90:10) Rf 0,73.
Związek pośredni 74
1-(adanίnttt2-ylo)-2,4-diokso-5-fenylo-3-fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 73 (0,96 g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (0,89g) rozpuszczono oddzielnie w THF (10 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (50 ml) w temperaturze -0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury pokojowej i ogrzewano go do 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 90:10) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (0,758 g). TLC CH-EA (80:20) Rf 0,60.
Związek pośredni 75
1-(adamαtt2-ylo)-3-aJmno-2,4-diokso-5-ftnylo-2,3,4,5-tet:rahydro- 1H-1,5-btnzodiazepma
Roztwór związku pośredniego 74 (0,745 g) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) dodano do mieszaniny pyłu cynkowego (0,956 g) w lodowatym kwasie octowym (5 ml) ochłodzonym do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23 °C przez 3 godziny, następnie rozcieńczono wodą (100 ml) i zlano znad cynku. Dodano stały węglan sodu aż do osiągnięcia pH 9 i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z octanem etylu otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,51 g). Temp. topn. 231-3°C (rozkład). TLC DCM-metanol (90:10) Rf 0,61.
Związek pośredni 76
1-(adamantt2-ylo)-2,4-dlokso-3-izocyjamano-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-btnzodiazepina
Fosgen w toluenie (1,93 M, 10 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 75 (0,285 g) w dichlorometanie (10 ml); powstały roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 4 godziny,
175 340 następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 w ciągu 2,5 godziny otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0,29 g).
IR: 2220 (N=C), 1697 i 1676 (C=O) cm4 1H-NMR: 7,5-7,15 (m), 7,05-6,95 (m), 4,7 (s), 4,55 (m), 2,35 (m), 1,95-1,1 (m).
Związek pośredni 77
2- (2-cyklopentylo-etylo)amino-2’-fluofO-diffnyloamma
Borowodorek sodu (17,86 g) dodano porcjami do mieszaniny 2-amino-2’-fluoro-difenyloaminy (6,47 g), trójwodnego octanu sodu (4,24 g) i cyklopentyloacetaldehydu (3,58 ml) w kwasie octowym (19,6 ml), wodzie (76 ml) i etanolu (60 ml) ochłodzonych do 0°C. Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 1,5 godziny, następnie rozcieńczono octanem etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (70 ml) i solanką (50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 9:1) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (3,35 g). TLC CH-EA (9:1) Rf 0,78.
Związek pośredni 78
1-(2-cyklopfntylo-ftylo)-2,4-diokso-5-(2-fluofofelylo)-3-ffnylohydrazolo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-be nzodiazepina
Związek pośredni 77 (3,30g) i dichlofek2-fenylohydfazonomalonylu (3,25 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (25 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (150 ml) w temperaturze -0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztworowi pozwolono się ogrzać do temperatury 23°C, następnie ogrzewano go do 55°C przez 3 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie cykloheksanu z EA 7/3 (40 ml). Osad odsączono i przemyto cykloheksanem otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (3,75 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,71.
Związek pośredni 79
3- amino-1-(2-cykk)pentylo-etylo)-2,4-dlokso-5-(2-fluorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-l·H-1,5 -benzodiazepina
Do zawiesiny pyłu cynkowego (4,70 g) ochłodzonej do 0°C dodano związek pośredni 78 (3,70 g) w lodowatym kwasie octowym (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 5 godzin, następnie rozcieńczono wodą (250 ml) i zlano znad cynku. Dodano stały węglan sodu aż do osiągnięcia pH 9, następnie EA (300 ml), ekstrakty organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 1:1, potem DCM-metanol 9:1) otrzymując związek tytułowy (2,55 g) w postaci białej piany. TLC DCM-metanol (90:10) Rf 0,63.
Związek pośredni 80
1- (2-cyklopfntylo-etylo)-2,4-dlokso-5-(2-ίluofoffnylo)-3-izocyj<mialo-2,3,4,5-tefahydro-1H- 1,5-bfnzodiazepina
Fosgen w toluenie (1,93 M, 25 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 79 (0,734 g) w dichlorometanie (60 ml); powstały roztwór mieszano w temperaturze 23°C przez 5 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego. TLC DCM-metanol (90:10) Rf 0,63.
Związek pośredni 81
2- (bicyklo[2.2.1 ]-5-heptan-2-ylo-πle1yΊo)amlmo-difflyloamma
Do roztworu 2-aminodifenyloaminy (3,06 g) w toluenie (100 ml) dodano 5-norborlflo-2karboksyaldehyd (2 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w atmosferze azotu, w obecności sit molekularnych 4A, przez 6 godzin. Roztwór zdekantowano znad sit i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano porcjami borowodorek sodu (5,70 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 12 godzin, rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto 10% roztworem węglanu potasu (2 x 100 ml) i solanką(100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 95:5) otrzymując związek tytułowy (0,92 g) w postaci żółtego szkliwa. TLC CH-EA (95:5) Rf 0,56.
Związek pośredni 82 ł-(blcyko[2.2.ł]-5-hepten-2-ylo-mttylo)-2,4-diokso-5-fenylo-3-fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina
Związek pośredni 81 (0,85 g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (0,87 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (40 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod ch^od^^i^iązwrotnąprzez 2 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 9:1) otrzymując związek tytułowy (1,27 g) w postaci żółtej piany. Temp. topn. 149-151° TLC (CH-EA 8:2) Rf 0,34.
Związek pośredni 83
3-ammo-ł-(bicyklo[2.2.1]-5-htpten-2-ylo-metylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tebahydro- 1H-1,5 -benzodiazepina
Pył cynkowy (1,5 g) dodano do roztworu związku pośredniego 82 (0,49 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 12 godzin, następnie przesączono przez warstwę celitu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (70 ml), przemyto 10% roztworem wodorotlenku sodu (2x50 ml) i solanką(2 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodąchromatografii rzutowej (elucja EA-MeOH 9:1) dała związek tytułowy (0,26 g) w postaci jasnożółtej piany. TLC (EA-MeOH 9:1) Rf 0,37.
Związek pośredni 84
3-amino-ł-(bicyklo{2.2.1]-2-heptylo-mttylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5tterrahydro-1H-1 ^-benzodiazepina
Związek pośredni 82 (0,506 g) w zawiesinie w metanolu (20 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 1 atm w obecności 5% Pd/CaCO3 (0,271 g) i stężonego kwasu chlorowodorowego (1,6 ml) przez 7 godzin. Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i przemyto 5% roztworem wodorotlenku sodu (2 x 100 ml) i solanką (100 ml). Warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja EA-MeOH 9:1) otrzymując związek tytułowy (0,31 g) w postaci białej piany.
TLC EA-MeOH (9:1) Rty 0,55.
Związek pośredni 85
2-^^^^.2.11-2-heptylo^mino-clifenyloamma
Mieszaninę 2-aminodifenyloaminy (5,0 g), 2-norbornanonu (3,0 g) i sit molekularnych w suchym toluenie (200 ml) ogrzewano w temperaturze 120°C przez 6 godzin. Mieszaninie pozwolono się ochłodzić do temperatury pokojowej, przesączono i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (200 ml), następnie dodano porcjami borowodorek sodu (3,0 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 30 minut, rozcieńczono wodą (150 ml) i ekstrahowano octanem etylu (300 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2 x 200 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 9:1) otrzymując związek tytułowy (0,92 g) w postaci żółtego oleju. TLC CH-EA (9:1) Rf 0,74.
Związek pośredni 86
-[bicyklo[2.2. ł]-2-heptylo]-2,4-diokso-5-fenylo-3-eenylohycL·azono-2,3,4,5tterrahydro- łH-ł,5-benzodiaztpma
Związek pośredni 85 (3,77 g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (3,98 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (70 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (60 ml) w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez godzinę. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 8:2) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (6,0 g). Temp. topn. 110-111°. TLC CH-EA (7:3) Rf 0,72 i 0,66.
175 340
Związek pośredni 87
3- amino-l-(bicyklo[2.2.1]-2-heptylo]-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepina
Pył cynkowy (3,26 g) dodano do roztworu związku pośredniego 86 (3,0 g) w lodowatym kwasie octowym (30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 4 godziny, następnie zlano znad cynku. Roztwór zalkalizowano do pH 9 przy pomocy 10% roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką(l 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, którąutarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w w postaci białego ciała stałego (1,34 g). Temp. topn. 172-3°. TLC EA-MeOH (95:5) Rf 0,3.
Związek pośredni 88
2-(2-adamantylometylo)amino-difenyloamina
Roztwór trójwodnego octanu sodu (6,45 g) i kwasu octowego (5 ml) w wodzie dodano do mieszaniny 2-adamantanokarboksyaldehydu (2,6 ml) i 2-aminodifenyloaminy 1 (2,84 g) w etanolu (130 ml). Następnie dodano porcjami borowodorek sodu (5,97 g). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 6 godzin, następnie rozcieńczono wodą (80 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 xl50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (2,15 g). TLC CH-EA (8:2) Rf 0,86.
Związek pośredni 89 l-(2-adamantylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-3-fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepina
Roztwór dichlorku 2-fenylohydrazonomalonylu (1,78 g) dodano do roztworu związku pośredniego 8 8 (2,0 g) w THF (50 ml) w atmosferze azotu. Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez godzinę, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 9:1) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (1,95 g). Temp. top. 135-6°. TLC CH-EA (8:2) Rf 0,48.
Związek pośredni 90
-(2-adamanty lornety lo)-3 -amino-2,4-diokso-5 -fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepina
Pył cynkowy (1,84 g) dodano do roztworu związku pośredniego 89 (1,9 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 2 godziny, następnie zlano znad cynku. Roztwór zalkalizowano do pH 9 przy pomocy 10% roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu (2 x 80 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem do pozostałości, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EA 1:1 do EA) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (0,95 g). Temp. topn. 209-210°. TLC EA-MeOH (20:1) Rf 0,38.
Związek pośredni 91
5-fluoro-N-(4-fluorofenylo)-2-nitroanilina
Mieszaninę 2,4-difluoronitrobenzenu (5,5 ml), 4-fluoroaniliny (14,2 ml) i węglanu sodu (5,3 g) ogrzewano w temperaturze 180°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono DCM, przemyto wodą (50 ml), solanką (2 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek (22,6 g), który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 4:1) otrzymując związek tytułowy w postaci pomarańczowego ciała stałego (12,35 g). Temp. topn. 115-6°. TLC CH-EA (10:1) Rf 0,52.
Związek pośredni 92
4- fluoro-N'-[4-fluorofenylo]-1,2-benzenodiamma
Roztwór węglanu potasu (8,292 g) i wodorosiarczynu sodu (6,964 g) w wodzie (200 ml) dodano do zawiesiny związku pośredniego 91 (2,502 g) w 95% etanolu (350 ml). Całość mieszano w temperaturze 23°C przez 1 godzinę, następnie zakwaszono do pH 3,5 stężonym kwasem chlorowodorowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Dodano 10%
175 340 roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia pH 10 i ekstrahowano eterem etylowym (200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką(200 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek (2,93 g), który oczyszczono metodąchromatografii rzutowej (elucja CH-EA 3:2) otrzymując związek tytułowy w postaci brunatnego oleju (1,64 g). Temp. topn. 83-84°. TLC CH-EA (2:1) Rf 0,35.
Związek pośredni 93
N’--adamant;uno-1 -metylo)-4-fluoro-N’ '-(4-fluorofenylo)-1,2-benzenodiamma
Do roztworu 1-adamamtanokarboksy aldehydu (1,233 g) i związku pośredniego 92 (1,64 g) w etanolu (50 ml) dodano bufor sporządzony z trihydra-u octanu sodu (3,04 g) i lodowatego kwasu octowego (0,04 ml) w wodzie (25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C. Dodamojeszcze etanol (15 ml) dla sklarowania roztworu i dodano porcjami borowodorek sodu (2,8 g). Całość mieszano w temperaturze 23° przez 20 godzin, następnie rozcieńczono octanem etylu (30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto węglanem potasu (30 ml) i solanką (30 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czerwony olej (3,102 g), który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 15:1) otrzymując związek tytułowy w postaci pomarańczowego oleju (0,854 g). TLC CH-EA (9:1) Rf 0,59.
Związek pośredni 94
1-(adamantano-1-metylo)-2,4-diokso-7-)luoro-5-(4-fluorofemylo)-3-fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1 ^-benzodiazepma
Związek pośredni 93 (0,850 g) i dichlorek2-femylohydra.zonomalonylu (0,565 g) rozpuszczono oddzielnie w THF (30 ml) i wkroplono do kolby zawierającej THF (30 ml) w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano do temperatury 70°C przez 3 godziny. Roztwór rozcieńczono EA (100 ml), przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i solank.ą(100 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do czerwonej piany, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 3:1) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej piany (0,562 g). TLC CH-EA (3:1) Rf 0,46
Związek pośredni 95
1-(2-adamantylometylo))3-amino-2,4-diokso-7-fluoro-5-(4-fluorofemylo)-2,3,4,5-te1;rahydro- 1H-1,5-benzodiazepma
Pył cynkowy (0,673 g) dodano do roztworu pośredniego 94 (0,557 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 6 godzin, następnie odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (80 ml), roztwór zalkalizowano stałym wodorotlenkiem sodu do pH 9 i ekstrahowano EA (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 30 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą pianę (0,547 g), którą oczyszczono metodą, chromatografii rzutowej (elucja EA-metanol 9:1) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,322 g). Temp. topn. 232-3°. TLC EA-metanol (9:1) Rf 0,56.
Związek pośredni 96 (1R)-(-)-10-kam)brosulfoniam N-1-(adamamtano-1-metylo)-3-amino-5-fenylo-2,3,4,5--etrahydro-1H-1,5 -benzodiazepina
Roztwór kwasu (1R)-(-)-10-kamforosulfonowego (13,2 g) w acetomitrylu (1035 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 41 (33 g) w ace-oni-rylu (1089 ml) i mieszaną mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i przemyto acetonitrylem (80 ml), octanem etylu (50 ml) i eterem naftowym (50 ml) otrzymując po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem związek tytułowy (16,17 g) w postaci białego ciała stałego. Temp. topn. 270-2°.
Związek pośredni 97 (+)N-1 -(adamantano-1-metylo)-3 -amlno-2,4-diokso-5-)emylo-2,3,4,5--e-rahydro-1H-1 A-benzodiazepma
Zawiesinę związku pośredniego 96 (6,05 g) w octanie etylu (395 ml) zmieszano z 5% wodnym roztworem amoniaku (395 ml) w ciągu 5 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono. Przemyto ją octanem etylu (395 ml) i oddzielono fazę octanową. Połączone ekstrakty organiczne
175 340 osuszono i rozpuszczalnik oSparowano otrzymując związek tytułowy w postaci białej yiany (4,1 g). TLC EA-metanol (95:5) Rf 0,33. [a]D = +31.
Związek pośredni 98
4-fluorIlN’-(3-metylobut-1 -yloFN' '-fenylo-1,2lbenpenodiamlna
Bromo-3lmetylobutan (0,38 g) dISano So roztworu 5lfluoro-N'-fenylo-1,2lbenpenodiaminy (0,645 g) i joSku soSu (0,476 g) w dimetyloOormamidzie (25 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 120° yrzez 10 goSzin, ochłoSzono So -temperatury yokojowej, rozcieńczono woSą (30 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (2x25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanl^^(30 ml), osuszono i zatężono otrzymując czerwony olej, który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 9:1) otrzymując związek tytułowy w postaci brunatnego oleju (0,467 g). TLC CH-EA (2:1) Rf 0,78.
Związek pośredni 99
2,4-diokso-7-Ouoro-1-(3-metzlobut-1-zlo)l5-Oenzlo-3-fenylolϊzdrapono-2,3,4,5-teteahyl Sro- 1H-1,5 lbenzodiapeyina
Związek yośreSni 98 (0,454 g) i Sichlorek 2-fenylohz^^azonomalonylu (0,49 g) rozpuszczono oSSzielnie w THF (15 ml) i wkroplono So kolby zawierającej THF (15 ml) w atmosferze azotu. Po zakończeniu SoSawania roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C przez goSzinę. Roztwór rozcieńczono EA (20 ml), przemyto 5% roztworem wodoeowęglanu' soSu (20 ml) i solanką (20 ml), osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem So oleju, który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 8:2) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej yiany (0,565 g). TLC CH-EA (4:1) Rf 0,33.
Związek pośredni 100
3lammo-2,4-dlokso-7lfluoro-1-(3-metzlobut-1 lZlo)l5-fenzlOl2,3,4,5-teteahySro- 1H-1,5lbenzodlapeyina
Pył cynkowy (0,822 g) SoSano So roztworu pośreSniego 99 (0,559 g) w loSowatym kwasie octowym (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C prze^ goSzinz, następnie rozcieńczono 10% roztworem woSorotlenku soSu aż So osiągnięcia pH 9 i ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (30 ml), osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązowy olej (0,529 g), który oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-metanol 19:1) otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej piany (0,323 g). Temp. topn. 125-6°. TLC EA-metanol (19:1) Rf 0,45.
PrzykłaS 1
N-[2,4-dioksIl5l(2lfluorIfenylo)-1 -(3-metylobutzlo)-2,3,4,5-teteahySeOl 1H-1,5-benpoSial peyinl3lZlo]-N'-0enzlomouznik
Izocyjanian fenylu (0,136 ml) SoSano So roztworu związku pośreS^iego 3 (0,4 g) w suchym aceton^lu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temyeraturze 23°C przez 1 goSzinę, przesączono i ciało stałe przemyto eterem (Sietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,45 g). Temp. topn. 254-50. tLc CH-EA (1: 1) Rf 0,65; IR 3450 (NH), 1707 i 1670 (C=O), 1601 i 1533 (C=C) cm4,
Ή-NMR: 7,459 (SS), 7,4-7,1 (m), 7,03 (m), 6,989 (SS), 6,933 (bs), 6,353 (S), 5,366 (S), 4,457 (m), 3,70 (m), 1,6-1,4 (m), 0,902 (S), 0,888 (S).
PrzykłaS 2
Nl[1-(3,3ldimetzlobut-1lylo)l2,4-dioksOl5(C-0luorofenzlo)l2,3,4,5-teteahzdro-1H-1,5-benpoSiazeyin-3 lZlo]lN'-Oenylomocznlk
Izocyjanian fenylu (0,106 ml) SoSano So roztworu związku yośreSniego 6 (0,3 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 1 goSzinę, przesączono i ciało stałe przemyto eterem Sietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,27 g). Temp. topn. 271-2°. TLC CH-EA (7:3) Rf 0,32; IR: 3310 (NH), 1719, 1668 i 1639 (C=O), 1601 i 1556 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,45 (SS), 7,4-7,10 (m), 7,06-6,97 (m), 6,414 (S), 5,362 (φ, 4,476-4,373 (m), 3,757-3,656 (m), 1,503 (m), 0,924 (s).
175 340
Przykład 3
N-[2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-1-(3-metylqbutylq)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin^-yloj-N^-metylomerkaptojfenylomocznik
3-metylomerkaptoanilinę (0,065 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 7 (0,3 g) w dichlorometanie (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 3 godziny, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i utarto z acetonitrylem otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,132 g). Temp. topn. 246-7°. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,58; IR: 1711,1691,1680 i 1670 (C=O), 1595 (C=C) cm4;
‘H-NMR: 7,46 (dd), 7,4-7,3 (m), 7,26-7,10 (m), 7,04-6,9 (m), 6,82-6,76 (bm), 6,257 (d), 5,333 (d), 4,46 (m), 3,700 (m), 2,436 (s), 1,6-1,4 (m), 0,906 (d), 0,886 (d).
Przykład 4
N-[2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-1-(3-metylobut-1-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-S-ylo^N-^-dimetyloaminojfenylomocznik
Trietyloaminę (0,32 ml) i dichlorowodorek 3-dimetyloaminoaniliny (0,24 g) dodano do zawiesiny związku pośredniego 8 (0,22 g) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160° przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i utarto z acetonitrylem otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,12 g). Temp. topn. 252-3°. TLC CH-EA (1:1) Rf: 3312 (NH), 1707, 1676,1680 i 1639 (C=O), 1593 i 1558 (C=C) cm4;
‘H-NMR: 7,45 (dd), 7,41-7,28 (m), 7,25-7,1 (m), 7,134 (t), 6,981 (dd), 6,818 (t), 6,634 (bs), 6,599 (dd), 6,455 (dd), 6,365 (d), 5,359 (d), 4,509-4,409 (m), 3,741-3,645 (m), 2,918 (s), 1,6-1,42 (m), 0,908 (d), 0,896 (d).
Przykład 5
N-[1-(3,3-dimetylobut-1-ylo)-2,4-diokso-5(2-fluorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-(3-metylomerkapto)fenylomocznik 3-metylomerkaptoanilinę (0,19 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 9 (0,3 g) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) w atmosferze azotu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 160° przez 5 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i utarto z acetonitrylem otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,08 g). Temp. top. 249-50°. TLC CH-EA (7:3) Rf0,33; IR: 3308 (NH), 1707, 1676,1643 (C=O), 1607 (C=C) cm-‘;
‘H-NMR: 7,48-7,30 (m), 7,28-7,10 (m), 7,04-6,90 (m), 6,83 (bs), 6,29 (d), 5,34 (d), 4,41 (m), 3,71 (m), 2,44 (s), 1,50 (m), 0,93 (s).
Przykład 6
N-[2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-1-(3-metylobut-1-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin^-ylo^N-^-dimetyloaminofenylomocznik
Trietyloaminę (0,43 ml) i dichlorowodorek 3-dimetyloaminoaniliny (0,324 g) dodano do roztworu związku pośredniego 9 (0,3 g) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160° przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i utarto z acetonitrylem otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,16 g). Temp. topn. 255-6°. TLC CH-EA (6:4) Rf 0,28; IR: 3308 (NH), 1717 (C=O), 1637 (C=C) cm4;
‘H-NMR: 7,48-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,81 (t), 6,66-6,56 (m), 6,46 (dd), 6,34 (d), 5,36 (d), 4,41 (m), 3,70 (m).
Przykład 7A
N-[1-(3,3-dlmetylo-2-hydroksybut-1-ylo)-2,4-diqkso-5-(2-fluorofenylo)-2,3,4,5-tetrahγdro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo] -N'-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,068 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 12 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 20
175 340 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,2 g). Temp. topn. 248-9°. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,60 i 0,58; IR: 3308 (NH), 1709 i 1670 (C=O), 1639 i 1601 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,66 (d), 7,46-7,06 (m), 7,02-6,9 (m), 6,8-6,7 (bs), 6,62 (d) 5,412 (d), 5,402 (d), 4,492 (bd), 4,303 (bm), 3,936 (d), 3,95-3,85 (m), 3,613 (bt), 3,48 (bs), 2,634 (bs), 2,504 (bs), 0,918 (s).
Przykład 7B
N- [1 -(3,3 -dimftylo-2-hyćr·oksybut-1 -ylo)-2,4-diokso-5-(2-fluofoffnylo)-2,3,4,5-tetrahydfo-1H-1,5-bfnzodiazepin-3-ylo]-N'-felylomocznlk (diastereomer I)
Izocyjanian fenylu (0,0984 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 13a (0,29 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 20 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,29 g). Temp. topn. 255-6°. tLc CH-EA (1:1) Rf 0,6; IR: 3352, 3282 i 3253 (NH i OH), 1705 i 1680 (C=O), 1630 i 1599 (C=C) cm4;
1H-NMR: 7,905 (dd), 7,38-7,24 (m), 7,24-7,1 (m), 7,05 (bs), 6,98-6,85 (m), 6,80 (bs), 5,395 (d), 4,513 (bd), 3,936 (bs), 3,598 (bt), 2,521 (bs), 0,924 (s).
Przykład 7c
N-[1-(3,3-dimetylo-2-hydroksybut-1-ylo)-2,4-dlokso-5-(2-fluofoffnylo)-2,3,4,5-tetf·ahydiO-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik (diastereomer II)
Izocyjanian fenylu (0,12 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 13b (0,33 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 3 godziny, przesączono i ciało stałe przemyto eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,27 g). Temp. topn. 204-5°. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,58; IR: 3308 (NH i OH), 1718 i 1670 (C=O), 1601 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,86 (d), 7,4-7,12 (m), 7,02-6,94 (m) 6,577 (d) 5,414 (d), 4,312 (t), 3,931 (d), 3,454 (bs), 2,560 (bs), 0,919 (s). '
Przykład 8
N-[ 1 -(1,3-dimetylobut-1 -ylo)-2,'4-diokso-5-fenylo)-2,3,4,5-tftrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-ffnylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,1 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 16 (0,29 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 80;20) otrzymując surowąpróbkę, ,któfąutarto z mieszaniną 1/1 eteru naftowego z eterem dietylowym (30 ml) otrzymując związek tytułowy (0,12 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,53; IR: 3370 (NH), 1701 i 1670 (C=O), 1651 i 1601 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,44-7,35 (m), 7,34-7,24 (m), 7,24-7,15 (m), 6,982 (m), 6,538 (d), 6,529 (d), 5,328(d), 5,321 (d),4,576(m),4,438(q),2,11 (m), 1,74-1,64(m), 1,64-1,44(m), 1,542(d), 1,435 (d), 0,886 (d), 0,882 (d), 0,873 (d), 0,827 (d).
Przykład 9
N-[7-chlofo-2,4-dlokso-1-(3-metylobut-1-ylo)-5-ffnylo)-2,3,4,5-te1f·ahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-ffnylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,1 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 20 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (9 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0° przez 2 godziny, przesączono i ciało stałe utarto z mieszaniną eteru naftowego z eterem dietylowym (2/2 ml) w temperaturze 0°C, przesączono, przemyto mieszaniną 1/1 eteru naftowego z eterem dietylowym (10 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,17 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,59; IR: 3312 (NH), 1713 i 1684 (C=O), 1639 i 1605 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,45-7,00 (m), 7,10 (m), 6,989 (dd), 6,97 (d), 6,42 (d), 5,31 (d), 4,51 (m), 3,59 (m), 1,58-1,46 (m), 1,46-1,38 (m), 0,87 (d), 0,85 (d).
175 340
Przykład 10
N-[8-chloro-2,4-diokso- 1-(3-metylobut-1 -ylo>5-fenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin^-ylopN-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,1 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 25 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (4 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0° przez 30 minny następnie dodano eter naftowy i mieszano przez 1 godzinę, przesączono i ciało stałe przemyto mieszaniną 3/1 eteru naftowego z eterem dietylowym (15 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,22 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,63; IR: 3310 (NH), 1717,1668 i 1641 (C=O) cm-1;
Ή-NMR: 7,44-7,35 (m), 7,32 (t) 7,25-7,16 (m), 7,14 (m), 7,03 (m), 6,92 (d), 6,41 (d), 5,31 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-1,40 (m), 0,89 (d), 0,87 (d).
Przykład 11
N-[7,8-dichlooo-2,4-diokso-1-(3-metylobut-1-ylo)-5-fenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ^-benzodiazepin^-ylolN-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,09 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 30 (0,19 g) w suchym acetonitrylu (2,5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0° przez 20 minut, odparowano do suchej masy i powstałe ciało stałe utarto z mieszaniną 1/1 eteru naftowego z eterem dietylowym (10 ml) w temperaturze 0°C w ciągu godziny, przesączono, przemyto mieszaniną 1/1 eteru naftowego z eterem dietylowym (15 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,15 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,6; IR: 3375 (NH), 1711, 1684 i 1655 (C=O), 1599, 1547 (C=C) cm'1;
'H-NMR: 7,51 (s), 7,46-7,32 (m), 7,28-7,14 (m), 7,05 (s), 7,06-7,00 (m), 6,40 (d), 5,31 (d), 4,50 (m), 3,56 (m), 1,60-1,40 (m), 0,89 (d), 0,86 (d).
Przykład 12
N-ty^-diokso-S-fluoiro-1 -(3-metylobut- l2ylo)-5-fenylo)-2,3,4,52tetoahydro- 1H-1 ©-benzodiazepi^-ylopN-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,1 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 35 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (2,5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0° przez 30 minut, dodano eter dietylowy (5 ml) i mieszano jeszcze przez godzinę. Powstałe ciało stałe odsączono, przemyto mieszaniną 1/1 eteru naftowego z eterem dietylowym (10 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,25 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,53; IR: 3312 (Nh), 1718 i 1670 (C=O), 1639 i 1605 (C=C) cm4;
1H-NMR: 7,44-7,36 (m), 7,32 (t), 7,30-7,10 (m), 7,06-6,9 (m), 6,35 (d), 5,33 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-140 (m), 0,90 (d), 0,87 (d).
Przykład 13
N-[2,4-diokso-5-fenylo-1 -(2-fenyloetylo)-2,3,4,5-tetfahydro-1 H-1 ^-benzodiazepin^-ylo]-N'-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,1 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 38 (0,3 g) w suchym acetonitrylu (15 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, dodano EE (30 ml) i powstały osad mieszano w temperaturze 0°C przez 45 minut. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym (25 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,27 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,45; IR: 3310 (NH), 1707 i 1678 (C=O), 1643,1603 i 1556 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,428 (dd),7,36-7,27 (m), 7,27-7,12 (m), 7,07-6,94 (m), 6,484 (d), 5,361 (d), 4,78-4,66 (m), 3,98-3,86 (m), 2,927 (m).
Przykład 14
N-[1-(1-adan:unylo-metylo-2,4-dlokso-5-ftnylo-2,3,4,52tetrahydro-1H-1,5-btnzodlazepin-3 -ylo] -N-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,039 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 41 (0,13 g) w suchym acetonitrylu (7 inl) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny i powstały osad odsączono przemywając acttonltoyltm (3 ml) i otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,085 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,23; IR: 3294 (NH), 1717, 1705, 1680 (C=O), 1643 (C=C) cm4;
'H-NMR: 7,5-6,96 (m), 7,08 (bs), 6,50 (d), 5,31 (d),4,49 (d), 3,37 (d), 1,84 (m), 1,6-1,3 (m).
Przykład 15
N-[1-(2,2-dimetyloetoksykarbonylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo]-N-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,091 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 44 (0,244 g) w suchym acetonitrylu (16 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 2 godziny, dodano dichlorometan (30 ml) i warstwę orgamcznąprzemyto solanką (2 x 10 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja DCM-metanol 98:2) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,232 g). TLC DCM-metanol (95:5) Rf 0,8; IR: 3431, 3395 (NH), 1745, 1684 (C=O) cm4;
’H-NMR: 7,4-6,95 (m), 7,1 (bs), 6,5 (d), 5,45 (d), 4,61 (dd), 1,40 (s).
Przykład 16
N-[1-(3,3-dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-te trahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] - N-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,067 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 47 (0,190 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę i powstały osad odsączono przemywając acetonitrylem (3 ml) i otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,198 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,57; IR: 3431 3350 (NH), 1745, 1668 (C=O), 1599 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,48-7,26 (m), 7,26-7,14 (m), 7,04-6,96 (m), 6,523 (d), 5,352 (d), 4,511-4,409 (m), 1,467 (t), 0,915 (s).
Przykład 17
N-[2,4-diokso-ł-(2-hydroksy-3-mttylobutylo)-5-ftnylo-2,3,4,5-tttrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N-fenylomocznik
Do roztworu związku pośredniego 63 (0,12 g) w metanolu (20 ml) i wodzie (3 ml) dodano porcjami borowodorek sodu (1,5 g) w temperaturze 0° zachowując pH 7-7,5 dzięki dodatkowi 1M roztworu kwasu chlorowodorowego. W czasie reakcji dodano jeszcze metanol. Całość mieszano przez godzinę, następnie zatężono, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto solanką (3 x 70 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w eterze dietylowym (5 ml) i wytrącono eterem nafylowym (10 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,07 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,36; IR: 3337 (NH, OH), 1701,1647 (CO), 15*97,1553 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,6-6,65 (m), 5,37 (d), 5,35 (d), 3,92 (bm), 3,48 (bm), 4,50 (dd), 3,80 (dd), 4,34 (dd), 3,57 (dd), 2,50 (bm), 1,58 (m), 0,93-0,87 (m).
Przykład 18
N-[1-(3,3-dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-łH-1,5-benzodiaztpin-3-ylo]-N'-(3-trifuorometoksyfenylo)mocznik
Roztwór 3-trifuorometoksyfenyloaminy (0,047 g) i związku pośredniego 48 (0,100 g) w dichlorometanie (5 ml) mieszano przez 20 godzin w temperaturze 23° w atmosferze azotu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt utarto z acetonitrylem (2 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,067 g). TLC CH-EA (60:40) R0,57; IR: 3317 (NH), 1717, 1650 (C=O), 1609,1558 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,53 (bs), 7,46 (dd), 7,45-7,30 (m), 7,30-7,18 (m), 7,10 (t), 7,00 (dd), 6,88 (m), 6,77 (m), 6,66 (d), 5,35 (d), 4,44 (m), 3,70 (m), 1,54-1,42 (m), 0,91 (s).
Przykład 19
N-[ ł-(3,3-dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-ftnylo-2,3,4,5-tetrahydro-łH-ł,5-benzodlazeprn-3 -ylo]-]N-(3 -cyjanofenylo)mocznik
Roztwór 3-cyjanofenyloaminy (0,118 g) i związku pośredniego 48 (0,339 g) w dichlorometanie (10 ml) mieszano przez 5 godzin w temperaturze 23° w atmosferze azotu, następnie za38
175 340 tężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt utarto z acetonitrylem (8 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,216 g). TLC CH-EA (1:1)Rf 0,55; IR: 3319 (NH), 2230 (C=N), 1711,1647 (C=O) cm4;
Ή-NMR: 7,91 (bs), 7,52-7,30 (m), 7,30-7,12 (m), 7,01 (dd), 6,88 (d), 5,34 (d), 4,52-4,38 (m), 3,80-3,68 (m), 1,51 (m), 0,91 (s).
Przykład 20
N-[1-(3,3-dimetylobutylo)-2,4-dtokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepintó-yloj-N-^-metylotiofenylojmocznik
Do roztworu związku pośredniego 49 (0,20 g) w suchym DMF (5 ml) dodano 3-metylotiofenylo-minę (0,218 ml) i całość mieszano w temperaturze 120°C przez 4 godziny w atmosferze azotu. Dodano octan etylu (50 ml) i roztwór przemyto wodą (2 x 25 ml) i solanką (25 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt utarto z acetonitrylem (4 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,115 g), TLC CH-EA (1:1) Rf 0,62; IR 3300 (NH), 1705,1674,1641 (C=O), 1607 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,48-7,10 (m), 7,02-6,90 (m), 6,82 (s), 6,30 (d), 5,30 (d), 4,46 (m), 3,70 (m), 2,44 (s), 1,48 ,(t), 0,93 (s).
Przykład 21
N-[ 1 -(3,3 -dimetylobutylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tttrahydro-1H-1,5 -benzodiaztpin-3-ylo]-N'-(3-N,N-dimetylo-minofenylo)mocznik
Do roztworu związku pośredniego 49 (0,20 g) w suchym DMF (8 ml) dodano chlorowodorek 3-N,N-dimttyloamlnoftnyloaminy (0,177 ml) i tnetyloaminę (0,118 ml) i całość mieszano w temperaturze 120° przez 4 godziny w atmosferze azotu. Dodano octan etylu (50 ml) i roztwór przemyto wodą(2 x 25 ml) i solanką(25 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 60:40), następnie utarto z mieszaniną octanu etylu z eterem naftowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,076 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,31; IR: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (C=O), 1607, (C=C) cm-1
Ή-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,99 (dd), 6,82 (t), 6,60 (m), 6,46 (m), 6,53 (bs), 6,31 (d), 5,31 (d), 4,47 (m), 3,69 (m), 2,94 (s), 1,47 (m), 0,94 (s),
Przykład 22
N-[1-[2-(1-adamantylo)etylo]-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tefrahydro-1H-1,5-benzodiazepln-3-ylo]-N^-(3-N,N-dimetylo-minoftnylo)mocznik
Do roztworu związku pośredniego 50 (0,12 g) w suchym DMF (2ml) dodano chlorowodorek 3-N,N-dimttyloaminofenylo-miny (0,084 ml) i trietyloaminę (0,1 ml) i całość mieszano w temperaturze 120° przez 9 godzin w atmosferze azotu. Dodano octan etylu (50 ml) i roztwór przemyto nasyconym, roztworem chlorku amonu (50 ml) i solanką (3 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt utarto z acttonitryltm (10 ml) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,030 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,37; IR: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (C=O), 1595, 1580 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,45-6,35 (m), 7,34-7,26 (m), 7,22-7,15 (m), 7,116 (t), 6,978 (dd), 6,740 (bs), 6,563 (dd), 6,44 (dd), 6,418 (d), 5,314 (d), 4,523-4,420 (m), 3,721-3,621 (m), 2,911 (s), 1,936 (bs), 1,672 (bq), 1,500 (d), 1,332 (t).
Przykład 23
N-[1-(2,3-dimetylo)butylo-2,4-dlckso-5-fenyto-2,3,4,5-teU·ahydro-1H-1,5-benzodlazepm-3-ylo]-N'-ftnylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,03 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 56 (0,087 g) w suchym acetonitrylu (3 ml) w temperaturze 0° atmosferze azotu. Mieszaninę odstawiono w temperaturze 23° i mieszano przez godzinę, dodano eter naftowy i powstały osad mieszano przez 4 godziny, przesączono i przemyto eterem naftowym. Osad utarto z mieszaniną eteru naftowego z eterem dietylowym (1:1,10 ml) w ciągu godziny i przesączono otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,08 g). TLC CH-EA (1:1) Rf 0,49; IR: 3300 (NH), 1707 i 1641 (C=O), 1558,1541 (C=C)) cm-1;
Ή-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,9 (m), 6,4 (m), 5,32 (d), 5,29 (d), 4,61 (dd), 4,48 (dd), 3,60 (dd), 3,42 (dd), 1,8 (m), 1,4 (m), 0,86 (d), 0,80 (d), 0,77 (d), 0,75 (d), 0,73 (d), 0,70 (d).
Przykład 24
N-[ 1-butylo-2,4-dlokso-5-fenylo-2,3,4,5--etrahy<dΌ-1H-1,5-bemzodiazepm-3-ylo]-N’-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,04 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 59 (0,09 g) w suchym acetonittylu (10 ml) w temperaturze 23° w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, dodano dichlorometan (30 ml) i roztwór przemyto wodą (50 ml), oczyszczono filtrując przez warstwę krzemionki (elucja DCM) i otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,1 g). TLC DCM-metanol (95:5) Rf 0,65; IR:3431 (NH), 1707, 1670 (C=O), 1599 (C=C) cm4;
'H-NMR: 7,4-7,00 (m), 6,66 (bs), 6,22 (d), 5,3 (d), 4,55 (m), 3,7 (m), 1,53 (m), 1,3 (m), 0,88 (t).
Przykład 25
N- [2,4-diokso-5 -fenylo-1 -(3 -metylobut-1 -ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N'-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,08 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 66 (0,206 g) w suchym acetomi-rylu (12 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, następnie dodano dichlorometan aż do całkowitego rozpuszczenia się osadu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką (3 x 20 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek (0,3 g), który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja DCM-metanol 98:2) otrzymując związek w postaci białego ciała stałego (0,06 g). TLC DCM-metanol (95:5) Rf 0,87; IR: 3440-3350 (NH), 1701 i 1680 (C=O), 1616 i 1599 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,44-7,16 (m), 7,00 (m), 6,4 (bs), 5,33 (d), 4,53 (m), 3,68 (m), 1,6-1,4 (m), 0,89 (d), 0,86-(d).
Przykład 26 (+)-N- [2 ,4-diokso-5-fenylo-1 -(3 -metylobut-1 -ylo)-2,3,4,5-te-rahydro- 1H-1 ^-benzodiazepin-3 -ylo]-N'-fenylomoczmik
Izocyjanian fenylu (0,15 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 70 (0,42 g) w suchym ace-omi-rylu (20 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, osad odsączono i przemyto ace-omltrylem (10 ml) oraz osuszono otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,52 g). [a]D = +116. TLC DCM-metanol (95:5) Rf 0,87; IR: 3308 (NH), 1703-1674 (C=O), 1645 i 1601 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,98 (m), 6,58 (d), 5,34 (d), 4,53 (m), 3,68 (m), 1,58-1,4 (m), 0,87 (d), 0,84 (d). '
Przykład 27 (+)-N-[2,4-diokso-5-(2-fluorofemylo-1-(3-metylobut-1-ylo)-2,3',4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’-[3-(N,N-dimetyloammo)fenylo]mocznik
Izocyjanian 3-(N,N-dimetyloamlmo)femylu (0,257 g) dodano do roztworu związku pośredniego 72 (0,47 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, powstały osad odsączono otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,58 g) w stosunku enancjomerycznym (+)/(-)=93/7. Próbkę oczyszczono metodą wysokowydajniej chromatografii cieczowej otrzymując czysty związek tytułowy. Temp. topn. 252-3. [a]D=+109,6. tR(nujol): 3420 (NH), 1717,1701,1690 i 1649 (C=O), 1616 i 1560 (C=C) cm-1;
'H-NMR: 7,45 (dd), 7,42-7,28 (m) 7,25-7,1 (m), 6,98 (dd), 6,82 (t), 6,60 (m), 6,45 (dd), 6,356 (d), 5,36 (d), 4,52-4,38 (m), 3,80-3,60 (m), 2,92 (s), 1,66-1,4 (m), 0,90 (d), 0,89 (d).
Przykład 28
N-[ 1 -(adamant-2-ylo)-2,4-diokso-5-femylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,5-benzodiazepm3 -ylo] -N’-(3 -N,N-dlmetyloamimofemylo)mocznlk
Trietyloaminę (0,0658 ml) chlorowodorek 3-dimetyloaminoamlmy (0,049 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 76 (0,1 g) w dichlorometanie (5 ml) w atmosferze azotu. Całość
175 340 mieszano w temperaturze 23° przez 3 goSzinz, następnie zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 1:1) otrzymując związek tytułowy (0,052 g) w postaci białego ciała stałego. TlC DCM-metanol (95:0,5) Rf 0,72; IR: 3300 (NH), 1713 i 1676 (CO), 1637 i 1610 (CC?) cm4;
Ή-NMR: 7,4-7,1 (m), 6,99 (m), 6,80 (t), 6,62 (m), 6,56 (SS), 6,45 (SS), 6,31 (S), 5,31 (S), 4,52 (m), 2,91 (m), 2,32 (m), 2,0-1,1 (m).
PrzykłaS 29
N-[(C-uzkloyentylo-etylo)-C,4ldiokso-5-(Clfluoeo0enylo)-2,3,4,5lteteahzdeOl1Hl -1,5-benzoSiazeyinl3lylo]lN,lfenzlomocznlk
Izocyjanian fenylu (0,044 ml) SoSano So roztworu związku yośreSniego 79 (0,154 g) w acetonitrzlu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez goSzinę, powstałe ciało oSsączono i przemyto acetmittyłem (2 ml) otrzymując związek tytułowy (0,163 g) w postaci białego ciała stałego. Temp. topn. 255-257° TlC CH-EA (1:1) Rf 0,58; IR: 3400 (NH), 1718 i 1650 (C=O), 1600 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,46 (SS), 7,4-7,1 (m), 7,0 (t), 6,98 (S), 6,52 (S), 5,38 (S), 4,44 (m), 3,66 (m), 1,84-1,40 (m), 1,20-1,00 (m).
PrzykłaS 30
N-[1-(2-czkloyentylo-etylo)l2,4ldlokso-5-(2l0luorofenylo)-2,3,4,5-tetrahySro- 1H-1,5lbenzIdiazeym-3-ylo]lN'-[4-(dimetyloa;mmo)0enylo]mocz:nlk
Trietyloaminę (0,184 ml) 4-(Simetzloamino)anilinę (0,138 g) SoSano So roztworu związku pośreSiniego 80 (0,270 g) w suchym Sichlorometanie (50 ml) w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze 23° przez 4 goSzinz, następnie rozcieńczono Sichlorometanem (20 ml) i przemyto woSą (20 ml), 5% roztworem HCl (20 ml), woSą (20 ml) i solanką (15 ml). Warstwę organicznąosuszono, zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metoSą chromatografii rzutowej (elucja DCM-metanol 95:5) otrzymując związek tytułowy (0,077 g) w postaci białego ciała stałego. TLC DCM-metanol (9:1) Rf 0,81 IR: 3304 (NH), 1718-1641 (CO), 1605-1549 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,46 (SS), 7,40-7,10 (m), 6,98 (SS), 6,68 (S), 6,28 (bs), 6,07 (S), 5,32 (S), 4,41 (m), 3,66 (m), 2,91 (s), 1,84-1,00 (m).
PrzykłaS 31 ^[1-^^1^10(2.2.1]-5lheytaQ-2-ylo-metylo)-2,4-diokso-5-fenylOl2,3,4,5ltetrahzdro-1H-1 ri-benzoSiazepintó-zloFNOenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,026 ml) SoSano So roztworu związku yośreSniego 83 (0,0074 g) w suchym aceton^lu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez goSzinę w atmosferze azotu. DoSano diuhlorometan (50 ml) So całkowitego rozpi^zczenia osaSu i roztwór przemyto solanką (20 ml), osuszono i zatężono yoS zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z eterem Metylowym otrzymując związek tytułowy (0,0521 g) w postaci białawego ciała stałego. Temp. topn. 184-6°. TLC CH-EA (7:3) Rf 0,32; IR: 3308 (NH), 1715-1670 (CO), 1639-1599 (CO) cm4;
Ή-NMR: 7,5-7,0 (m), 6,84 (bs), 6,80 (bs), 6,33 (S), 6,31 (S), 6,18-6,10 (m), 6,12-5,96 (m), 5,90-5,84 (m), 5,64-5,60 (m), 5,32 (S), 5,29 (S), 4,64 (m), 4,4-4,2 (m), 3,8 (m), 3,45-3,30 (m), 2,80 (bs), 2,74 (bs) , 2,6-0,60 (m).
PrzykłaS 32
N-[1l(bluyklo[2.2.1]-5-heytan-2lylIlmetylo)l2,4lSloksOl5lfenzlI>-2,3,4,5-te2rahzd2o-1H-1,5lbenzoSiazeyml3-zlo]-N'l(3lnlt2o0enylo)moupnik
Do roztworu związku yośreSniego 83 (0,072 g) w suchym auetonlteylu (10 ml) SoSano izocyjanian 3lnlt2o0enylu (0,048 g) i mieszaninę mieszano w temyeraturze 23° przez goSzinę w atmosferze azotu. Powstały osaS przesączono, przemyto eterem Sietylowym i osuszono otrzymując związek tytułowy (0,0712 g). Temp. topn. 195-7°. TLC CH-EA (7:3) Rf 0,24; IR:3300 (NH), 1713 (0=0), 1651 (CO), 1556 (CO) cm-’;
Ή-NMR: 8,26-6,92 (m), 6,13-5,58 (m), 5,34-5,25 (m), 4,70-3,83 (m), 2,80-0,45 (m).
Przykład 33
N-[1-(bicyklo[2.2.1]-2-heptylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1 ^-benzodiazepin-S-yloj-N-fenylomocznik:
Izocyjanian fenylu (0,03 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 84 (0,088 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę w atmosferze azotu. Powstały osad przesączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono otrzymując związek tytułowy (0,0858 g) w postaci białego ciała stałego. Temp. topn. 255-6°. TLC CH-EA (7:3) Rf 0,29; IR: 3400-3200 (NH), 1711 i 1705 (C=C) cm4, ‘H-NMR: 7,50-7,10 (m), 7,02 (m), 6,38 (m), 6,91 (bs), 6,42-6,34 (m), 5,35-5,27 (m), 4,71-4,61 (dd), 4,48 (dd), 4,38 (dd), 3,65 (dd), 3,59 (dd), 3,37 (dd), 3,55 (dd), 2,3-0,50 (m).
Przykład 34
N-[1-(bicyklo[2.2.1]-2-heptylometylo)-2,4-diqkso-5-fenylo-2,3,4,5tferrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N'-(3-metoksyfenylo)mocznik
Roztwór związku pośredniego 84 (0,0883 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę w atmosferze azotu. Powstały osad przesączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono otrzymując związek tytułowy (0,0858 g) w postaci białego ciała stałego Temp. topn. 255-6°. TLC CH-EA (7:3) Rf 0,29; IR: 3400-3200 (NH), 1711 i 1705 (C=C) cm4;
‘H-nMr: 7,5-6,9 (m), 7,75-6,69 (m), 6,60-6,55 (m), 6,44 (m), 5,31 (m), 4,71-4,62 (m),
4,49 (dd), 4,38 (dd), 3,75 (s), 3,65 (dd), 3,56 (dd), 3,38 (dd), 2,25-0,6 (m).
Przykład 35
N-[1-(blcyklo[2.2.1]-2-hfptylo)-2,4-dloksq-5-ffnylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-'1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,056 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 87 (0,15 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, następnie przesączono. Powstałe ciało stałe praemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,12 g). Temp. topn. 267-8°. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,62; IR: 3300 (NH), 1705, 1678 i 1645 (C=O), 1599 i 1556 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,46-7,12 (m), 7,026-6,94 (m), 6,423 (d), 6,436 (d), 5,328 (d), 5,321 (d), 4,5-4,4 (m), 3,459 (s), 2,637 (s), 2,396 (m), 2,180 (m), 1,958 (m), 1,6 (m), 1,54-1,38 (m), 1,38-1,1 (m), 0,99 (m), 0,864 (m).
Przykład 36
N-[ 1-(1 -adamantylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tehahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N-fenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,063 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 90 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, następnie przesączono. Powstałe ciało stałe przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,22 g). Temp. topn. 192-3°. TLC CH-EA (1:1) Rf0,73; IR: 3306 (NH), 1717i 1701 (C=O), 1643 i 1620 (C=C) cm-‘;
Ή-NMR: 7,5-7,14 (m), 7,00(m), 7,049 (m), 6,47 (d), 5,33 (d), 5,05 (d), 3,59 (m), 2,02 (m), 1,84-1,36 (m).
Przykład 37
N-[ 1 -(1 -adamantylomety lo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] - N-(3 -metoksyfenylo)mocznik
Izocyjanian 3-mftoksyfenylu (0,066 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 41 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 16 godzin, następnie rozcieńczono dichlorometanem (15 ml) i przemyto solanką (15 ml). Roztwór organiczny osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja CH-EA 2:1), a powstałe ciało stałe oczyszczono dalej przez ucieranie eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała
175 340 stałego (0,2 g). Temp. topn. 267-8°. TLC CH-EA (2:1) Rf 0,2; IR: 3302 (NH), 1713 i 1674 i 1641 (CO), 1612 i 1558 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,492 (dd), 7,45-7,35 (m), 7,35-7,25 (m), 7,162 (m), 7,041 (t), 6,992 (dd), 6,904 (s), 6,738 (m), 6,578 (m), 6,413 (m), 5,292 (d), 4,496 (d), 3,744 (s), 3,382 (d), 1,857 (s), 1,66-1,32 (m).
Przykład 38
N- [ 1 -(1 -adamanny1omefy1o)-2,4-diokso-5-ffnylo-2,3 ,4,5-tetTahydro-1H- 1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’-(3-metylofenylo)mocznik
Izocyjanian 3-metylofenylu(0,064 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 41 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, następnie rozcieńczono dichlorometanem (15 ml) i przemyto solanką (15 ml). Roztwór organiczny osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,2 g). Temp. topn. 244-6°. TLC CH-EA (2:1) Rf 0,32; IR: 3300 (NH), 1715 i 1672 (C=O), 1645 i 1616 (C=C) cm-1;
Ή-NMR: 7,493 (dd), 7,45-7,35 (m), 7,35-7,25 (m), 7,21-7,15 (m), 7,135 (t), 7,034 (m), 6,992 (m), 6,854 (m), 6,751 (s), 6,318 (d), 5,293 (d), 4,498 (d), 3,384 (d), 2,287 (s), 1,865 (s), 1,68-1,3 (m).
Przykład 39
N-[1-(1-adamίmny1omety1o)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetfahydro-1H-1,5-belzodiazepin-3 -ylo]-NT-(3 -nitrofenylo)mocznik
Roztwór izocyjanianu 3-nitro fenylu (0,082 ml) w suchym acetonitrylu (8 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 41 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 2 godziny, następnie rozcieńczono dichlorometanem (15 ml) i przemyto solanlką(15 ml). Roztwór organiczny osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,229 g). Temp. topn. 2ł3-5°. TLC CH-EA (2:1) Rf 0,33; IR: 3296 (NH), 1713 i 1645 (C=O), 1597 (C=C) cm'1;
Ή-NMR: 8,25 (s), 8,15 (t), 7,64 (m), 7,52 (dd), 7,45 (m), 7,36-7,29 (m), 7,24-7,17 (m), 7,13 (t), 7,06 (d), 7,02 (dd), 5,27 (d), 4,51 (d), 3,40 (d), 1,86 (s), 1,66-1,34 (m).
Przykład 40
N-[1-(1-adam^mny1omefy1o))2,4-diokso-5-ffnylo-2,3,4,5-tftrahydro-1H-1,5-benιzodlazepll-3-ylo]-N'-(3-bfomofe]nylo)mocznlk
Izocyjanian 3-bromofenylu (0,063 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 41 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, następnie przesączono. Otrzymane ciało stałe przemyto eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,25 g). Temp. topn. 254-6°. TLC CH-EA (2:1) Rf 0,53; IR: 3290 (NH), 1717 i 1672 (C=O) cm4;
Ή-NMR: 7,56-7,15 (m), 7,03-6,88 (m), 6,99 (dd), 6,93 (dd), 6,73 (d), 5,29 (d), 4,49-3,38 (m),
1,83 (m), 1,64-1,30 (m).
Przykład 41
N-[1-(1-adamίaly1omety1o))2,4-diokso-5-ffnylo-2,3,4,5-tftrahydro-1H-1,5-benzodiazepln-3-ylo]-N'-(3-ftokSykarbonyloffnylo)mocznlk
Izocyjanian 3-nitrofenylu (0,1 g) dodano do roztworu związku pośredniego 41 (0,415 g) w suchym acetonitrylu (13 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, następnie rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i przemyto solariką(20 ml). Roztwór organiczny osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,407 g). Temp. topn. 246-8°. TLC CH-EA (2:1) Rf 0,37; IR: 1709, 1690 i 1670 (C=O) cm4;
Ή-NMR: 7,93 (t), 7,64-7,50 (m), 7,44-7,39 (m), 7,38 (s), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 6,89 (dd), 6,58 (d), 5,31 (d), 4,50 (d), 4,34 (m), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,61-1,51 (m), 1,45-1,37 (m), 1,35 (t).
175 340
Przykład 42
N2[1-(l2adamantyl(-metylo)-2,4-diokso252fenylo22,3,4,5-tetoahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N+P-fN/N-dimetyloaminofeny^mocznik
Izocyjanian 32(N,N-dimttyloamlno)fenylu (0,122 g) w suchym acetonitrylu (7 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 41 (0,2 g) w suchym acetonitrylu (7 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 30 minut, następnie rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i przemyto solanką(20 ml). Roztwór organiczny osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,221 g). Temp. topn. 263-5°. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,52; IR: 3300 (NH), 1717 i 1674 (C=O) cm4;
1H-NMR: 7,348 (dd), 7,45-7,24 (m), 7,19-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,93 (dd), 6,61 (s), 6,58-6,45 (m), 6,38 (d), 5,29 (d), 4,49-3,37 (m), 2,92 (s), 1,87 (m), 1,63-1,53 (m), 1,44-1,34 (m).
Przykład 43
N2[1-(1-adamantylometylo--2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetoatlydro-lH-1,5-benzodia2 zepin-3-ylo]-N'-(32kaoboksyftnylo]mocznik
Wodny 0,1 M roztwór wodorotlenku litu (6,6 ml) dodano do roztworu z przykładu 41 (0,2 g) w THF (15 ml) ochłodzonym uprzednio do temperatury 0°. Roztwór mieszano w temperaturze 23° przez 16 godzin, następnie ogrzano do 60° w ciągu godziny i do 80° w ciągu 13 godzin. Roztwór ochłodzono do 23°C zobojętniono kwasem octowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientem CH-EH 3:1 do DCM i DCM-MeOH 10:1) otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,183 g), zawierającego ślady soli nieorganicznych. Próbkę oczyszczono rozpuszczając ją w DCM i przemywając 10% kwasem chlorowodorowym; warstwę organiczną osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując czysty związek tytułowy. Temp. topn. 260-70°. TLC EA Rf 0,64; IR: 3354 (NH i OH), 1701 i 1684 (C=O) cm4;
Ή-NMR: 9,21 (s), 7,9-7,8 (m), 7,6-7,16 (m), 7,0-6,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d),
1,83 (s), 1,65-1,2 (m).
Przykład 44
N-[1-(1~adamantylometylo)-2,4~dlokso-5-fenylo22,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-btnzodiazepin-3-ylo] -N'-(3 -dimetyloaminojfenylomocznik
Izocyjanian 32dimetyloaminofenylu (0,043 g) w suchym acetonitrylu (3 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 95 (0,079 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, rozcieńczono DCM, przemyto solanką (30 ml) i odparowano otrzymując surowy związek (0,145 g), który utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,046 g). Temp. topn. ponad 270°. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,61; IR: 3349, 3333 (NH), 1715 (O=O), 1610 i 1590 (C=C) cm4;
1H-NMR: 7,46 (dd), 7,38-7,31 (m), 7,20-7,10 (m), 7,06-7,00 (m), 6,78 (t), 6,69-6,58 (m),
6,49 (dd), 6,27 (m), 5,26 (d), 4,49 (d), 3,28 (d), 2,93 (s), 1,88 (bs), 1,67-1,30 (m).
Przykład 45 (+)-N-[1-(1-adamantanometylo--2,4-dlokso-5-fenylo-2,3,4,52tetoahydro-1H-1,5-benzodiazepin^-ylolNfenylomocznik
Izocyjanian fenylu (0,033 g) dodano do roztworu związku pośredniego 97 (0,096 g) w suchym acetonitrylu (9 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę w atmosferze azotu, następnie rozcieńczono dichlorometanem (40 ml) i przemyto solanką (2 x 20 ml) Warstwę organiczną osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja surowego związku z octanu etylu dała związek tytułowy (0,075 g) w postaci białych igieł. Temp. topn. 264-5°. TLC CH-EA (50:50) Rf 0,77; [a]D=+38,4. IR: (nujol): 3400 (NH), 1707 i 1653 (C=O), 1597 i 1551 (C=C)cm4;
Ή-NMR: 7,48 (d), 7,46-7,20 (m), 7,16 (m), 7,04-6,94 (m), 6,92 (t), 6,37 (d), 5,29 (d), 4,48 (d), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,64-1,30 (m).
175 340
Przykład 46 (+)-N-[l -(adamantylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-(3-etoksykarbonylofenylo)mocznik
Izocyjanian 3-etoksykarbonylofenylu (0,152 ml) dodano do roztworu związku pośredniego 97 (0,490 g) w suchym acetonitrylu (20 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez godzinę, następnie rozcieńczono dichlorometanem (20 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,543). Temp. topn. 220-1°. [a]D = +60,8 (CHC13, c=l,020). TLC CH-EA(2:1) Rf0,37. IR: 1709,1690 i 1670 (C=O) cm4;
Ή-NMR: 7,93 (t), 7,64 (m), 7,44-7,39 (m), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 7,38 (bs), 6,89 (dd), 6,58 (d), 5,31 (d), 4,50 (d), 4,34 (q), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,61 (m), 1,51 (m), 1,45 (m), 1,37 (m), 1,35 (t).
Przykład 47 (+)-N-[ 1 -(adamantylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-ylo] -1^-(3 -karboksyfenylo)mocznik
Jodek glinu (0,137 g) dodano do zawiesiny z przykładu 46 (0,10 g) w w suchym acetonitrylu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80° przez 6 godzin, ochłodzono do 23°, rozcieńczono dichlorometanem (30 ml) i wylano na lód. Wodną warstwę zakwaszono 10% roztworem kwasu chlorowodorowego (1 ml), przemyto 5% roztworem tiosiarczanu sodu (20 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Zebrane fazy organiczne przemyto wodą (30 ml) i solanką (10 ml), osuszono i odparowano otrzymując białe ciało stałe (0,118 g). Oczyszczono je na żelu krzemionkowym eluując CH/EA 1/1 i następnie EA/metanol 1/1 otrzymując związek tytułowy (41 mg), TLC EA Rf 0,64. IR: 3354 (NH i OH), 1701 i 1684 (C=O) cm4;
Ή-NMR: 9,21 (s), 7,9-7,8 (m), 7,6-7,16 (m), 7,0-6,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d), 1,83 (s), 1,65-1,2 (m).
Przykład 48
N-[2,4-diokso-7-fluoro-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'- [3 -dimetyloamino)fenylomocznik
Izocyjanian 3-dimetyloaminofenyhi (0,055 g) dodano do roztworu związku pośredniego 100 (0,08 g) w suchym acetonitrylu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23° przez 30 minut; otrzymany osad odsączono i przemyto eterem etylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (0,086 g). Temp. topn. 249-51°. TLC CH-EA (1:1) Rf 0,5; IR: 1705,1672 i 1636 (C=O), 1607 (C=C) cm4;
Ή-NMR: 7,0-7,50 (m), 6,81 (bt), 6,68 (dd), 6,62-6,46 (dd), 6,51 (bs), 6,28 (d), 5,31 (d), 4,54-3,60 (m), 2,92 (s), 1,6-1,40 (m), 0,95-0,85 (d).
Przykład farmaceutyczny Kapsułki lub tabletki mg/postać dawki składnik aktywny 0,1 glikol polietylenowy 15,0 laktoza 52,4 skrobia 30,0 stearynian magnezu 0,5 ditlenek krzemu 1,0 laurylosiarczan sodu 1,0
100,0
Składnik aktywny dysperguje się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. etanolu) wraz z glikolem polietylenowym. Rozpuszczalnik usuwa się. Tak otrzymany proszek miesza się z inny175 340 mi składnikami. Mieszaninę można zastosować do napełniania kapsułek żelatynowych lub prasować odpowiednimi- stemplami. Tabletki można powlekać stosując konwencjonalne techniki i powłoki.
składnik aktywny
Povidone (poliwinylopirolidon) laktoza uwodornione oleje roślinne ditlenek krzemu laurylosiarczan sodu CrospoUdone (sieciowany poliwinylopirolidon)
0,1
11,41
74,0
3,0
ID
L5
5,0
100,0
Składnik aktywny dysperguje się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. etanolu) wraz z Povidone. Roztworem spryskuje się laktozę i rozpuszczalnik usuwa. Proszek miesza się z innymi zaróbkami. Mieszaninę można zastosować do napełniania kapsułek -żelatynowych lub prasować odpowiednimi stemplami. Tabletki można powlekać stosując konwencjonalne techniki i powłoki. Płyn doustny składnik aktywny 70-100 mg/dawkę etanol 5-15% sacharynian sodu 0,1-1 % glikol propylenowy q.b. 10 010
Receptura do iniekcji składnik aktywny OJ ^100 mg fosforan sodu 1,5 0 mg/ml
NaOH qs żądanego pH (zakres 3-9) gliceryna 10-500 mg/rU woda do iniekcji qs do 0,5-10 im
Zapakować w szkło (ampułki) z gumowymi korkami (fiolki, strzykawki) i plastykowymi/metalowymi uszczelnieniami (tylko fiolki). W ma^i^przest^eń pojemnika można wprowadzić gaz obojętny (np. azot).
Aktywność antagonistyczna CCK
Aktywność antagonistyczną wobec CCK-A i CCK-B związków według wynalazku określono stosując preparat izolowanego splotu nerwów błony mięśniowej mięśnia podłużnego jelita krętego świnki morskiej. Związki testowano stosując procedurę G. Dal Fomo i in., J. Phannacol. Exp. & Ther. 261,10565l063,1992, po czym określono wartości pKb dla każdego związku.
Wyniki otrzymane dla reprezentatywnych związków według wynalazku były następuj ące:
Związek z przykładu nr pKb
45
CCK-A
5,5
6,8 <6,0 <5,5
5,9
CCK-B
10,1
8,5
9,1
8,7
8,9
Wiązanie receptora CCK
175 340
Zdolność wiążącąreceptorów CCK-A związków według wynalazku (test pankreatyczny) i receptorów CCK-B (test korowy świnki morskiej) określono według procedury G. Dal Forno i in., J. Pharmacol. Exp. & Ther, 261,1056-1063. Wartości pKi dla reprezentatywnych związków według wynalazku były następujące:
Związek z przykładu nr pKb
| 4 | CCK-A 6,9 | CCK-B 9,6 |
| 7A | 6,33 | 8,71 |
| 9 | 6,02 | 8,31 |
| 11 | 5,80 | 8,01 |
| 14 | 6,15 | 8,64 |
| 25 | 6,49 | 8,81 |
| 26 | 6,30 | 8,81 |
| 27 | 6,83 | 9,54 |
| 30 | 7,00 | 9,14 |
| 31 | 6,76 | 8,82 |
| 39 | 6,52 | 8,72 |
| 41 | 6,09 | 8,53 |
| 45 | 5,95 | 9,02 |
Związki według wynalazku są całkowicie nietoksyczne w terapeutycznie przydatnych dawkach. Tak więc np. nie zaobserwowano niekorzystnych skutków, gdy związek z przykładu 45 podano doustnie myszom i szczurom w dawkach, przy których związek wykazuje działanie anksjolityczne.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 1,5-benzodiazepiny o wzorze ogólnym (I) w którymR1 oznacza grupę fenylową, cykloallklowąC3.7, mostkowaną cykloalkilową C7.n lub alkilową Ομ6, która może być podstawiona grupą hydroksylową, fenylową, alkoksykarbonylową Cj.6, cykloalkilową C3.7 lub mostkowaną cykloalkilową C7.11R2 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, gdzie podstawnikami mogą być jedna lub dwie grupy chlorowcowe, alkilowe CM, nitrowe, cyjanowe, trifluorometylowe, trifluorometoksylowe, alkilotiowe CM lub (CH2)nR4, w której R4 oznacza grupę hydroksylową, alkł^^^s^ll^AwiąC!^, CO2R5 lubNR6R7;R3 oznacza grupę fenylowąpodstawioną ewentualnie jednym lub dwoma atomami chlorowca;R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową CM;R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową €1-4;R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca;m wynosi 0, 1 lub 2, n wynosi 0 lub 1;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową, fenetylową, mostkowaną grupę cykloalkilową C7.D, alkilową C4-6, hydroksyalkilową C3-6, alkilową^-podstawioną mostkowaną grupą cykloalkilową C7.D, alkoksykarbonyloalkilową lub alkilową C2.3 podstawioną grupą cykloalkilową C3.7.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 oznacza grupę 3-metylobutylową3,3-dimetylobutylową, 2-hydroksy-3-metylobutylową, 2-hydroksy-3,3-dimetylobutylową, 2-cyklopentyloetylową, 5-norl^(^i^(^i^n^y(^r^e^et^ll^\^cąlub 1-adamantylometylową.
- 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem bromu, chloru, fluoru, grupą metylową, metoksylową, metylotiową, trifluorometoksylową, cyjanową, dimetyloaminową lub (CH2)nCO2R5, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową CM.
- 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, cyjanową, nitrową, metylotiową, dimetyloaminową, etoksykarbonylową lub karboksylową.
- 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną fluorem w pozycji orto lub para.
- 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R8 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru.175 340
- 8. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma konfigurację przedstawioną wzorem (1a) (la)
- 9. N-[1ty1-adaimaitylo)metylo-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepm-3-ylo]-N'-fenylomocznik.
- 10. N-[1 -(1 -adamantylometylo^^diokso-S-fenylo-^AS-teirahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’-(3-karboksyfenylo)moczmk;N-[2,4-diokso-5-fenylo-1-(3-metylobut-l-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N' -feny lomocznk;;N-2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-1-(3-metylobut-1-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N' -(3-dimetyloaminofenylomocmik.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z jednym lub wieloma fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami lub zaróbkami, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 1,5-benzodiazepiny o wzorze ogólnym (I) w którymR1 oznacza grupę fenylową, cykloalkilową C3.7. mostkowaną cykloałkioi^!ąC7.11 lub alkilową C16 która może być podstawiona grupą hydroksylową, fenylową, alkoksykarbonylową C1-5, cykloalkilową C3_7 lub mostkowaną cykloalkilową C7.11;R2 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, gdzie podstawnikami mogą być jedna lub dwie grupy chlorowcowe, alkilowe CM, nitrowe, cyjanowe, trifluorometylowe, tnfluorometoksylowe, alkilotiowe CM lub (CH2)nR4, w której R4 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową CM, CO2R5 lub NR6R7;R3 oznacza grupę fenylową podstawioną ewentualniejednym lub dwoma atomami chlorowca;R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową CM;R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową CM;R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca;m wynosi 0, 1 lub 2, n wynosi 0 lub 1;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.175 340
- 12. Sposób wywamzarnia pochodnych benzodimepiny o wzorze vza»n» ogólnym (I) w którymR1 oznacza grupę fenylową, cykloałkilową C3.7, mostkowaną cykloałkilową C7.n lub alkilową Cj.6, która może być podstawiona grupą hydroksylową, fenylową, alkoksykarbonylową C1-5, cykloalkilową C3-7 lub mostkowaną cykloalkilową C7-11;R2 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylową, gdzie podstawnikami mogą być jedna lub dwie grupy chlorowcowe, alkilowe Cw, nitrowe, cyjanowe, trifluorometylowe, trifluorometoksylowe, alkilotiowe CM lub (CH^R4, w której R4 oznacza grupę hydroksylową, alkok3ylowąCM, CO2R5 lub NR6R7;R3 oznacza grupę fenylowąpodstawioną ewentualnie jednym lub dwoma atomami chlorowca;R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową CM;R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową CM;R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca; m wynosi 0, 1 lub 2, n wynosi 0 lub 1;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów, znamienny tym, że (Q) podaje się reakcji związek o wzorze (II), (Π) w którym R1, R2, R8 i m mają znaczenia określone dla wzoru (I), a X oznacza grupę -N=C=O lub -NHCOR9, w której R9 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową lub1-imidazolową, z aminą o wzorze (III)NH2R2 (III) w której R2 ma znaczenie podane we wzorze (I) lub oznacza grupę, którą można przeprowadzić w odpowiednią;b) poddaje się acylacji aminę o wzorze (IV) (IV)175 340 w reakcji z izocyjanianem o wzorze (V)O-C-N-R2 0V albo chlorkiem karbamoilu o wzorze (VI)Cl C(O)NHR2 (VI);c) poddaj esię hydrolizie owiieek o wzorce (I), w którym R2 oznacoa gaupa feuylowąpodstawionągrupą alkoksykarbonylową z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza gruyę fenylową yoSdtawioną grupą karboksylową; a następnie w razie potrzeby lub konieczności yrowaSzi się konwersję powstałego związku, yrzei lub yo Sowolnym rozSzielaniu na izomery stereochemiczne, w inny związek weSług wynalazku.PrzeSmiotem wynalazku sąnowe yochoSne 1,5-benpoSiapeyiny, komyozycje farmaceutyczne je zawierające oraz syosRb wytwarzania yochoSnych 1,5-benPoSiazeyiny W szczególności yrzeSmiotem wynalazku sąpwiąpki bęSące silnymi i syecyOicznymi antagonistami gastryny i/lub uholeuzstokininz (CCK). Pochodne 1,5-benzoSiazeyiny o wzorce ogólnym (I) w którymR1 oznacza gruyę fenylową, cykloalkiłową C3.7, modtkσwanąuykloalkilowąC7.11 lub alkilową Cj-s, która może być yoSdtawiona grupą hySrolkylową fenylową, alkoksykarlbonyłową Cb6, cykloalkiłową C3.7 lub mostkowaną cykloalk-^lową C7.H;Rc oznacza yoSstawioną lub nieyoSstawtóną grupę fenylową gSzie yoSstawnikami mogą być jeSna lub Swie gr^yy chlorowcowe, alkilowe CM, nitrowe, cyjanowe, trifluorometylową, tπO1uorometoksylowe, alkilotiowe Cj- lub (CHc)nR4, w której R4 oznacza gruyę hySroksylową, alkoksyyowąCiii, COcR5 lub NR6R7;R3 oznacza grupę fenylowąyoSstawioną ewentualnie jeSnym lub Swoma atomami chlorowca;R5 oznacza atom woSom lub gruyę alkilową CM;R6 i R7 oznaczają niezależnie atom woSom lub grupę alkilową CM;R8 oznacza atom woSoru lub chlorowca;m wynosi 0,1 lub C, n wynosi 0 lub 1;oraz ich farmaceutycznie Soyuszczalne sole i solwaty.Należy rozumieć, że związki o wzorce (I) zawierają co najmniej jeSen asymetryczny atom węgla (SokłaSnie atom węgla zajmujący yozycję 3 yierścienia Siazeyinowego) i związki weSług wynalazku obejmują więc wszystkie stereoizomery i ich mieszaniny włącznie z recematami.W związkach o wzorze (I) “alkil” stosowanyjako yoSdtawnik lub część yoSstawnika oznacza gruyę yrostą lub rozgałęzioną. Tak więc alkil Cj obejmuje metyl, etyl, n-yropyl, izoyroyyl, n-butyl, izobutyl lub t-butyl, n-yentyl, izoyentyl, neoyentyl, n-heksyl, izoheksyl, 1,3-Simetylobutyl, 3,3lSlmetylobutyl, ^^ζ^ζ^^ιΙ.Dla grupy Ri termin cykloalkil C3-7 jako gruya lub część gruyy oSnosi się So monocyklicznej gruyy alkilowej takiej jak cykloyroyzl, cyklobutyl, cykloyentyl, cykloheksyl lub cyktóhey6175 340 tyl. Termin mostkowany cykloalkil C741 odnosi się do grup takich jak adamantyl, norbornanyl lub norbornenyl.Dla grup R5, R6 i R7 termin alkil CM obejmuje cykloalkil C3- (np. cyklopropyl lub cyklobutyl), a także proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zdefiniowane powyżej.Chlorowiec w definicji związków o wzorze (I) może reprezentować podstawnik fluorowy, chlorowy, bromowy lub jodowy.Gdy R2 reprezentuje grupę fenylową podstawionąpojedynczym podstawnikiem, może się on znajdować w położeniu orto, para lub korzystniej meta.Gdy R8 reprezentuje atom chlorowca, jest to korzystnie chlor lub fluor.Gdy m wynosi 1 lub 2, atomy chlorowca, np. chloru lub fluoru, znajdują się korzystnie w pozycjach 7 i/lub 8.Związki o wzorze (I) zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla (dokładnie atom węgla zajmujący pozycję 3 pierścienia diazepinowego) i szczególnie korzystne związki według wynalazku to związki o względnej stereochemii jak we wzorze (1a) (la) w którym wiązanie w kształcie klina wskazuje na grupę powyżej płaszczyzny pierścienia diazepinowego, a wiązanie przerywane na grupę poniżej płaszczyzny pierścienia diazepinowego.Gdy R1 reprezentuje grupę alkilową podstawioną grupą hydroksylową, korzystnie jest to grupa alkilowa C3-6 podstawiona grupąhydroksylową. Przykłady takich grup obejmują 2-hydroksypropyl, 2-hydroksy-3 -metylobutyl i 2-hydroksy-3,3-dimetylobutyl, spośród których szczególnie korzystny jest 2-hydroksy-3-metylobutyl i 2-hydroksy-3,3-dimetylobutyl.Gdy R1 reprezentuje grupę alkilowąpodstawionągrupącykloalkilową C3.7, korzystnie jest to grupa alkilowa C2.3, taka jak etylowa lub 1-metyloetylowa, podstawiona grupą cykloalkilową C3.7 taką jak grupa cyklopentylowa.Gdy R1 reprezentuje mostkowaną grupę cykloalkilową C7.11, może to być np. grupa adamantylowa, taka jak 1-adamantylowa lub 2-adamantylowa, albo grupa 2-norbomanylowa.Gdy R1 reprezentuje grupę alkilową podstawioną mostkowaną grupą cykloalkilową C7.11, korzystnie jest to grupa etylowa, a szczególnie grupa metylowa podstawiona mostkowaną grupą cykloalkilową C7-H. Przykłady odpowiednich mostkowanych grup cykloalkilowych obejmują grupy adamantylowe, takie jak 1-adamantylowa lub 2-adamantylowa, albo grupa 2-norbomanylowa. Najkorzystniej R1 reprezentuje grupę 1-admramtylometylową.Gdy R1 reprezentuje grupę alkilową podstawioną grupą fenylową, może to być np. grupa benzylowa lub fenetylowa.Gdy R1 reprezentuje grupę alkilową podstawioną grupą alkoksykabonyyowią korzystnie jest to grupa metylowa podstawiona grupą alkoksykarbonylową, takąjak grupa metoksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa.Korzystnąklasązwiązków o wzorze (I) sąte, w których R1 reprezentuje grupę fenylowa^, adamantylową, norbornanylową, fenetylową, alkilową C4-5, np. n-butylową, 3-metylobutylową,3,3-dimetylobutyyowią 1,3-011^17101x117^·% 2,3-dimetylobutylową, hydroksyalkilową C3.6, np.2-hydroksypropylową, 2-hydroksy-3-metylobutylową, 2-hydroksy-3,3-dimetylobutylową, alkilową C12 podstawioną mostkowaną grupą cykloalkilową np. 2-norbomanylometylow^ą5-norbornanylometylową, 2-adamantylometylową, 2-adai^:^!^i^yl^iet;ylową, 2-(1-adamantylo)ety175 340 lową, 1-adamantylometylową, alkoksykarbonyloalkilową, np. metoksykarbonylometylową lub t-butoksykarbonyłometylową, albo 2-cyklopentyloetylową.Szczególnie korzystnąklasązwiązków o wzorze (I) sązwiązki, w których R1 reprezentuje grupę 3-metylobutylową, 3,3-dimetylobutylową, 2-hydroksy-3-metylobutylową, 2-hydroksy-3,3-dimetylobutylową, 2-cyklopentyloetylową, lub 1-adamantylometylową.Kolejną korzystnąklasązwiązków o wzorze (I) sązwiązki, w których R2 reprezentuje grupę fenylową ewentualnie podstawionąatomem bromu, chloru, fluoru, grupąmetylową, metoksylową, metylotiową, trifluórometoksylową, cyjanową, dimetyloaminową lub (CH2)nCO2R5, w której R5 reprezentuje atom wodoru lub grupę etylową. Najkorzystniej R2 reprezentuje grupę fenylową podstawioną ewentualnie grupą metoksylową, dimetyloaminową, cyjanową, metylotiową, CO2H lub CO2CH5.Kolejną korzystnąklasą związków o wzorze (I) sązwiązki, w których R3 reprezentuje grupę fenylową lub fenylowąpodstawionąjednym lub dwoma atomami fluoru, korzystnie w położeniach orto i/lub para. Korzystnie R3 reprezentuje niepodstawioną grupę fenylową lub grupę ortofluorofenylową.Korzystną grupą związków o wzorze (I) są związki, W których R1 reprezentuje grupę alkilową C4-5, takąjak 3-metylobutylową, 3,3-dimetylobutylową, 2-hydroksy-3-metylobutylową, 2-hydroJksy-3,3-dimetylobutylową, 2-cyklopentylową, 5-nod^(^i^<^]^^l^l^i^(^1t^l^l^^ą. lub 1-adamantylometyłową, R2 reprezentuje grupę fenylową łub fenylowąpodstawioną grupąmetoksylową, cyjanową, nitrową, karboksylową, etoksykarbonylową, metylotiowąlub dimetyloaminową, a podstawnik znajduje się korzystnie w położeniu meta, R3 reprezentuje grupę fenylową lub ortofluorofenylową, R8 reprezentuje atom wodoru, chloru lub fluoru, a także ich enencjomery i sole.Szczególnie korzystną grupązwiązków o wzorze (I) sązwiązki, w których R1 reprezentuje grupę 3-metylobutylową, R2 reprezentuje grupę fenylowąpodstawioną ewentualnie w pozycji meta grupą metylotiową lub dimetyloaminową, R3 reprezentuje grupę fenylową lub ortofluorofenylową, R8 reprezentuje atom wodoru, chloru lub fluoru, a m wynosi 0,1 lub 2.Kolejną szczególnie korzystną grupą związków o wzorze (I) są związki, w których R1 reprezentuje grupę 1-adamantylometylową, R2 reprezentuje grupę fenylową podstawioną ewentualnie w pozycji meta grupąmetylową, metoksylową, metylotiową, nitrową, dimetyloaminową, etoksykarbonylową lub karboksylową, R3 reprezentuje grupę fenylową, R8 reprezentuje atom wodoru. W grupie tej szczególnie korzystne związki to te, w których R2 reprezentuje grupę fenylowąpodstawioną ewentualnie grupądimetyloammową, etoksykarbonyyową lub karboksylową.Korzystne związki według wynalazku obejmują:N-[1-(1-adamiartylo)metylo-2,4-diokso-5-femylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepm-3-ylo]-N’-fenylomocznik.N-[1 -(3,3-dmetylo-2-hydroksybut-1 -ylo)-2,4-diokso-5-(2f fluorofenylo)-3,4,5-terrihydro- 1 H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’-fenylomocznik.N-fenylo-N’-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-1-(3,3-dimetylobutylo)-5-fenylo-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylojmocznik;N-fenylo-N’-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-diokso-1-(1-adamantylometylo)-5-fenylo-1H-1,5-benzodiazepm-3-ylo]mocznik;N-[2,4-diokso-1 -(2-hydroksy-3-metylobutylo)-5-feaylo-2,3,4,5-tertahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo]-N ’ -fenylomocznik;N-[2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-1 -(3-metylobut- 1-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo)-N ’-(3 -dimetyloamino) fenylomocrnik.N-[1 -(1 -adanantylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo]-N ’-(3 -etolslykίr-bony lofemylo)mocmlik;N-[1-(1 -adamaitylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N’- [3 -(N,N-dimety1.oammo)feny lo]moc;rnik;N-[1-(1-adamantylometylo)-2,4-diokso-5)fenylo-2,3,4,5tterahlydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo] -N’-(3 -karboksyfeny^mocznik;175 340Ν-[ 1 -(adamantano-1 -metylo)-2,4-diokso-7-fluoro-5-(4-fluorofenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’-(3-dimetyloammo)fenylomocznik;oraz (+)enancjomery i sole.Szczególnie korzystne związki według wynalazku obejmują:N- [ 1 -(1 -adamantylo)metylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’ -fenylomocznik.N-[ 1 -(1 -adamantylometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’-(3-karboksyfenylo)mocznik;N-[2,4-diokso-5-fenylo-1-(3-metylobut-1-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N’-fenylomocznik;N-[2,4-diokso-5-(2-fluorofenylo)-l-(3-metylobut-l-ylo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepiu-3-ylo]-N’-(3-dimetyloamino)fenylomocznik;oraz ich (+)enancjomery i sole.Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują konwencjonalne sole powstające np. z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych lub organicznych, a także czwartorzędowe amoniowe sole addycyjne. Przykłady odpowiednich soli obejmują chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, azotany, nadchlorany, fumarany, octany, propioniany, bursztyniany, glikolany, mrówczany, mleczany, maleiniany, winiany, cytryniany, pamoiniany, maloniany, hydromaleiniany, fenylooctany, glutaminiany, benzoesany, salicylany, fumarany, toluenosulfoniany, metanosulfoniany, naftaleno-2-sulfoniany, benzenosulfoniany i tym podobne. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, chociaż same niedopuszczalne farmaceutycznie, mogą przydawać się do wytwarzania soli przydatnych jako produkty pośrednie do wytwarzania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Związki o wzorze (I), w których R5 reprezentuje atom wodoru, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z odpowiednimi kationami. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne kationy obejmują kationy metali alkalicznych (np. sodu lub potasu) i wapniowców (np. wapnia lub magnezu).Dalsze odniesienia do związku według wynalazku obejmuj ązarówno związki o wzorze (I), jak ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.Związki według wynalazku są silnymi i specyficznymi antagonistami gastryny i/lub CCK. Wykazano, że związki według wynalazku są antagonistami CCK, szczególnie na receptorach CCK-B, jak wykazała np. zdolność związku do inhibicji skurczowego działania CCK-4 w obecności antagonisty CCK-A w izolowanym splocie nerwów błony mięśniowej mięśnia podłużnego jelita krętego świnki morskiej.Wykazano, że związki według wynalazku są antagonistami gastryny, jak wykazała ich zdolność do inhibicji stymulowanego pentagastryną wydzielania kwasu z izolowanej błony śluzowej żołądka szczura według procedury opisanej przez J. J. Reevesa i R. Stablesa w Br. J. Pharmac, 1985, 86, str. 677-684.Odkryto, że związki według wynalazku wykazują znacznie mniej sząktywność na receptorach CCK-A w porównaniu z ich aktywnością na receptorach gastryny i/lub CC-B, jak wykazała ich zdolność do inhibicji skurczowego działania CCK-8 w izolowanym splocie nerwów błony mięśniowej mięśnia podłużnego jelita krętego świnki morskiej.Wytwarzanie i stosowanie izolowanego splotu nerwów błony mięśniowej mięśnia podłużnego jelita krętego świnki morskiej opisują K-H Buchheit i in. w Nauyn-Schmeideberg’s Arch. Pharmacol., (1985), 329, str. 36-41 i V.L. Lucaites i in. (1991) w J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703.Większe powinowactwo związków według wynalazku do receptorów CCK-B w porównaniu z receptorami CCK-A ustalono w testach wiązania receptorów CCK opisanych przez G.Dal Fomos i in., J. Pharmacol, Exp.& Ther., 261, 1056-1063,1992.Związki według wynalazku są więc przydatne do leczenia i/ lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, szczególnie u ludzi, w przypadkach, gdy modyfikacja działania gastryny lub CCK daje korzyści lecznicze. Tak więc związki według wynalazku sąprzydatne do leczenia zaburzeń cen175 340 traL^iego układu nerwowego związanych z gastryną i/lub CCK, na przykład zaburzeń lękowych (np. panik, agorafobii, fobii społecznej, fobii zwykłej, obsesyjnych natręctw, stresów pourazowych i ogólnego stanu lękowego), opóźnionej dyskinezy, depresji, choroby Parkinsona lub psychozy. Związki według wynalazku przydatne sątakże do leczenia zaburzeńjelitowo-żołądkowych, szczególnie takich, w których korzystne jest zmniejszenie kwasowości żołądka. Zaburzenia takie obejmująwrzody przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku żołądkowe i zespół Ellisona-Zollingera. Mogąbyć one także przydatne do leczenia zaburzeń układu pokarmowego takich jak zespół podrażnienia jelit, nadmierne wydzielanie trzustkowe, ostre zapalenie trzustki, zaburzenia ruchów jelit, rozrozst zatokowych komórek G, rozrost śluzówki dennej i nowotwory przewodu pokannowego. Mogąbyć także przydatne do leczenia zależności od leków lub substancji wprowadzanych w dużych ilościach i wycofywanych, zespołu Gillesa de la Tourette lub dysfunkcji układów regulacji apetytu, a także do leczenia niektórych nowotworów niższej części przełyku, żołądka, jelit i okrężnicy. Związki według wynalazku są także przydatne do bezpośredniego działania przeciwbólowego lub wzmacniania takiego działania opiatowego i nieopiatowego, a także znieczulania lub usuwania odczucia bólu.Ustalono, że związki według wynalazku wykazują także działanie anksjolityczne w konwencjonalnych testach farmOcologiczych. Na przykład u myszy w teście biało-czarnego pudełka i w modelu oddziaływań socjalnych szczurów.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929201180A GB9201180D0 (en) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | Chemical compounds |
| PCT/EP1993/000098 WO1993014074A1 (en) | 1992-01-21 | 1993-01-19 | 1,5-benzodiazepine derivatives and their use in medicine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL175340B1 true PL175340B1 (pl) | 1998-12-31 |
Family
ID=10708914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93304684A PL175340B1 (pl) | 1992-01-21 | 1993-01-19 | Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5580895A (pl) |
| JP (1) | JP3253723B2 (pl) |
| KR (1) | KR100263625B1 (pl) |
| CN (1) | CN1049217C (pl) |
| AP (1) | AP369A (pl) |
| AU (2) | AU3450193A (pl) |
| BG (1) | BG61876B1 (pl) |
| CA (1) | CA2087672C (pl) |
| CZ (1) | CZ283950B6 (pl) |
| FI (1) | FI111632B (pl) |
| GB (1) | GB9201180D0 (pl) |
| GE (1) | GEP20001968B (pl) |
| HU (2) | HU221297B1 (pl) |
| IL (1) | IL104447A (pl) |
| IS (1) | IS3970A (pl) |
| MX (1) | MX9300261A (pl) |
| MY (1) | MY131307A (pl) |
| NO (1) | NO305952B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ245715A (pl) |
| OA (1) | OA09964A (pl) |
| PH (1) | PH30894A (pl) |
| PL (1) | PL175340B1 (pl) |
| RO (1) | RO114128B1 (pl) |
| RU (1) | RU2124009C1 (pl) |
| SK (1) | SK280173B6 (pl) |
| TW (1) | TW226013B (pl) |
| UA (1) | UA29416C2 (pl) |
| WO (1) | WO1993014074A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA93375B (pl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9225492D0 (en) * | 1992-12-05 | 1993-01-27 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
| GB9307833D0 (en) * | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
| NZ265271A (en) * | 1993-04-15 | 1997-06-24 | Glaxo Wellcome Inc | 1-aminocarbonylmethyl-3-aminocarbonylamino-2,4-dioxo-1, 5-benzodiazepin derivatives pharmaceutical compositions thereof |
| GB9308431D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9308421D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB2280182A (en) * | 1993-07-20 | 1995-01-25 | Glaxo Spa | Benzodiazepine derivatives |
| GB9314981D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9314977D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9315018D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| KR970702274A (ko) * | 1994-04-14 | 1997-05-13 | 앨런 헤스케쓰 | 콜레시스토키닌 또는 가스트린을 조절하는 5-헤테로시클릭-1, 5-벤조디아제핀(CCK or Gastrin Modulating 5-Heterocyclic-1,5-Benzodiazepines) |
| US5739129A (en) * | 1994-04-14 | 1998-04-14 | Glaxo Wellcome Inc. | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines |
| PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
| US5780464A (en) * | 1994-10-14 | 1998-07-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity |
| GB9420748D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
| US5750353A (en) * | 1995-12-11 | 1998-05-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for non-peptide agonists to peptide hormone receptors |
| JP4442930B2 (ja) | 1995-12-11 | 2010-03-31 | タフツ メディカル センター インコーポレイテッド | ペプチドホルモンレセプターリガンドに関するアッセイ法およびその使用 |
| CA2274669C (en) * | 1996-12-10 | 2006-11-14 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5-benzodiazepine derivatives |
| RU2321583C2 (ru) * | 2001-01-22 | 2008-04-10 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Применение производных анилина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 |
| US7399866B2 (en) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| EP1686965A2 (de) * | 2003-11-18 | 2006-08-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Feste pharmazeutische zubereitungsform |
| MXPA06014495A (es) | 2004-06-17 | 2007-03-01 | Cytokinetics Inc | Compuestos, composiciones y metodos. |
| US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
| TW200808321A (en) | 2005-12-15 | 2008-02-16 | Cytokinetics Inc | Certain chemical entities, compositions and methods |
| EP1959962A2 (en) | 2005-12-16 | 2008-08-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| US7989455B2 (en) | 2005-12-19 | 2011-08-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| CU20090172A7 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| ES2613808T3 (es) | 2011-07-29 | 2017-05-26 | Oncotherapy Science, Inc. | Péptido derivado de ERAP1 y uso del mismo |
| CN103435562B (zh) * | 2013-08-26 | 2016-02-24 | 华东理工大学 | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 |
| AU2016297024B2 (en) | 2015-07-22 | 2021-03-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors |
| EP3402799B1 (en) | 2016-01-15 | 2022-05-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| AU2018221820B2 (en) | 2017-02-16 | 2023-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives |
| WO2018226801A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors |
| WO2019006291A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| WO2019006295A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| WO2019067864A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV |
| WO2019094920A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors |
| US10975094B2 (en) | 2018-04-11 | 2021-04-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| US20220098256A1 (en) | 2018-11-30 | 2022-03-31 | Tokushima University | Therapeutic agent for breast cancer comprising big3-phb2 interaction-inhibiting peptide derived from phb2 |
| JP7558189B2 (ja) | 2019-03-18 | 2024-09-30 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体 |
| US11179400B2 (en) | 2019-04-09 | 2021-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
| UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
| US11534439B2 (en) | 2020-07-07 | 2022-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors |
| US11945824B2 (en) | 2020-10-19 | 2024-04-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
| AR129003A1 (es) | 2022-04-07 | 2024-07-03 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos antivirales |
| WO2023211997A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3984398A (en) * | 1966-12-14 | 1976-10-05 | Roussel-Uclaf | 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones |
| US4207228A (en) * | 1977-09-21 | 1980-06-10 | The B. F. Goodrich Company | UV-Light-stabilized compositions containing substituted 1,5-diazacycloalkanes, novel compounds and synthesis thereof |
| JPS60158190A (ja) * | 1984-01-30 | 1985-08-19 | Eisai Co Ltd | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 |
| US4647561A (en) * | 1985-08-05 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,5-benzodiazepine compounds |
| FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1992
- 1992-01-21 GB GB929201180A patent/GB9201180D0/en active Pending
- 1992-01-21 GE GEAP19922651A patent/GEP20001968B/en unknown
-
1993
- 1993-01-15 US US08/256,359 patent/US5580895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 KR KR1019940702491A patent/KR100263625B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 AU AU34501/93A patent/AU3450193A/en not_active Abandoned
- 1993-01-19 CZ CZ941736A patent/CZ283950B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 RO RO94-01216A patent/RO114128B1/ro unknown
- 1993-01-19 UA UA94005364A patent/UA29416C2/uk unknown
- 1993-01-19 RU RU94037768A patent/RU2124009C1/ru active
- 1993-01-19 WO PCT/EP1993/000098 patent/WO1993014074A1/en not_active Ceased
- 1993-01-19 HU HU9402150A patent/HU221297B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 SK SK864-94A patent/SK280173B6/sk unknown
- 1993-01-19 PL PL93304684A patent/PL175340B1/pl unknown
- 1993-01-20 CA CA002087672A patent/CA2087672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 AU AU31935/93A patent/AU661749B2/en not_active Ceased
- 1993-01-20 ZA ZA93375A patent/ZA93375B/xx unknown
- 1993-01-20 PH PH45583A patent/PH30894A/en unknown
- 1993-01-20 IL IL104447A patent/IL104447A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 AP APAP/P/1993/000478A patent/AP369A/en active
- 1993-01-20 MX MX9300261A patent/MX9300261A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 NZ NZ245715A patent/NZ245715A/en unknown
- 1993-01-20 IS IS3970A patent/IS3970A/is unknown
- 1993-01-20 MY MYPI93000093A patent/MY131307A/en unknown
- 1993-01-20 JP JP02483193A patent/JP3253723B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-21 CN CN93101143A patent/CN1049217C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-02 TW TW082100666A patent/TW226013B/zh active
-
1994
- 1994-06-27 BG BG98881A patent/BG61876B1/bg unknown
- 1994-07-18 OA OA60539A patent/OA09964A/en unknown
- 1994-07-19 FI FI943421A patent/FI111632B/fi active
- 1994-07-20 NO NO942720A patent/NO305952B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00242P patent/HU211295A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-01 US US08/674,259 patent/US5637697A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL175340B1 (pl) | Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny | |
| AU687858B2 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives useful as CCK or gastrin antagonists | |
| US5686449A (en) | 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists | |
| AU1650301A (en) | Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same | |
| EP0558104B1 (en) | 1,5-Benzodiazepine derivatives and their use in medicine | |
| US5486514A (en) | Carbamate derivatives | |
| US5641775A (en) | 3-phenylureido-1,5-benzodiazepine-diones useful as gastrin or antagonists | |
| SI9300328A (sl) | Derivati 1,5-benzodiazepina | |
| CA2245926C (en) | 7-phenyl-1,4-diazepane compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |