CZ283950B6 - 1,5-Benzodiazepinové deriváty a jejich použití v medicíně - Google Patents
1,5-Benzodiazepinové deriváty a jejich použití v medicíně Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283950B6 CZ283950B6 CZ941736A CZ173694A CZ283950B6 CZ 283950 B6 CZ283950 B6 CZ 283950B6 CZ 941736 A CZ941736 A CZ 941736A CZ 173694 A CZ173694 A CZ 173694A CZ 283950 B6 CZ283950 B6 CZ 283950B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- solution
- give
- formula
- dioxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 279
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 116
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 claims description 9
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 abstract description 7
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 268
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 221
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 98
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 88
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 88
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 53
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 39
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylhydrazinylidene)propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C(Cl)=O)=NNC1=CC=CC=C1 DVARZUUKZACNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 9
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 9
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 9
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 8
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical class ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanato-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 QEEHTQPUAUULOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 4
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZERRLOTRSJIAW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC(C1=O)C(=O)N(CC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 RZERRLOTRSJIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CCCCC1 IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRZDVFVBNDTXDW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F PRZDVFVBNDTXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 BZJPIQKDEGXVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- UVVBLIXCOWILDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 UVVBLIXCOWILDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLMNPNUYGOXDD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 XSLMNPNUYGOXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1F OYGRPIXAYJLZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGOAJCYZNWXKGR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 VGOAJCYZNWXKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC(O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F OOVUHZCMPYRGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O FSGTULQLEVAYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- LTNZBFJHMUOGDW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N(C(=O)N)C1C(N(C2=C(N(C1=O)CCC(C)C)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C(=O)N)C1C(N(C2=C(N(C1=O)CCC(C)C)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=O LTNZBFJHMUOGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000012544 Viola sororia Nutrition 0.000 description 2
- 241001106476 Violaceae Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N adamantanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(=O)C2C3 IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003766 cholecystokinin A receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWINKOWRIYBSCO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-phenylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)NC1=CC=CC=C1 LWINKOWRIYBSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFZUKIQQPPKMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantylmethyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 BRFZUKIQQPPKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMFSDRBHSXWPW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)-3-amino-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MUMFSDRBHSXWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIAOIRXWBEDSS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)-3-isocyanato-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=C=O)C(=O)N(C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JCIAOIRXWBEDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHVPLQVBXCYHEM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)-5-phenyl-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 RHVPLQVBXCYHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVDGWUSPMGLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantylmethyl)-3-amino-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC2C3CC4CC(C3)CC2C4)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QXVDGWUSPMGLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGANBKLOBIRQBO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantylmethyl)-5-phenyl-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC2C3CC4CC(C3)CC2C4)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 VGANBKLOBIRQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCBr)C3 OVKAIZXCUJMFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUYJFNZNZOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethylbutyl)-3-isocyanato-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=C=O)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LTUYJFNZNZOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKUNCXCONKPGHP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BKUNCXCONKPGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYTZRUHINMRSQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-bromophenyl)urea Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 WYTZRUHINMRSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZVYHCWAOTEHA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 TVZVYHCWAOTEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBUHNQJVPVTJOB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 QBUHNQJVPVTJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXEYBUJREBXOGM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-nitrophenyl)urea Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 RXEYBUJREBXOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAGTUCWJFWBRMD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-hydroxy-3-methylbutyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC(O)C(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 PAGTUCWJFWBRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIPGRSQMXNQHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SJIPGRSQMXNQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIUZUFTZYRFFF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 GJIUZUFTZYRFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYLCRKKUXPQKW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-nitrophenyl)urea Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC3C4CC(C=C4)C3)C2=O)=O)=C1 RLYLCRKKUXPQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKNLDVZWTKDLOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-adamantyl)ethyl]-3-amino-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BKNLDVZWTKDLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDYRRSVCVUEAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-adamantyl)ethyl]-3-azido-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QIDYRRSVCVUEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCXLHMWPHCDNK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-adamantyl)ethyl]-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 FOCXLHMWPHCDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLQDBKCYLRNLU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F CSLQDBKCYLRNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKZHZIOBOPBJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F CYKZHZIOBOPBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGAGBPBTDARPF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-methylpentan-2-yl)-2,4-dioxo-1-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C(C)CC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 AVGAGBPBTDARPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(COS(=O)(=O)C)C3 VRBUVHIMZUMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKBLXIEYNGINC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LCKBLXIEYNGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WFDUOXJKEHADRT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1CCCNC2=CC=CC=C21 WFDUOXJKEHADRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)C(C)COS(C)(=O)=O ISLJHCWDTKKSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCC1 CEUXIAUEIGSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBKZIFIBYVMQS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-1-yl)acetate Chemical compound O=C1CC(=O)N(CC(=O)OCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 IBBKZIFIBYVMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXNWLJVKKWHJS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-[2,4-dioxo-5-phenyl-3-(phenylcarbamoylamino)-1,5-benzodiazepin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CC(=O)OCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LAXNWLJVKKWHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAYDCIZOFDHRM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyloxirane Chemical compound CC(C)(C)C1CO1 HEAYDCIZOFDHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTROTZBSDPXSM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)CCOS(C)(=O)=O DCTROTZBSDPXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWDCBLOFRYIIOL-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoylamino)benzoic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RWDCBLOFRYIIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylthiophene Chemical class CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMMIGCURXZIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(1-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(C=3C=CC=CC=3)C3=CC=CC=C3N(CC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=O)=O)=C1 GUMMIGCURXZIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKQEVZMULQCIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CC(C)C(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JYKQEVZMULQCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLBENRYVKQONH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3,3-dimethylbutyl)-5-(2-fluorophenyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F HBLBENRYVKQONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKQJWKXWUCADFO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SKQJWKXWUCADFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPCKJPVANLKIS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-butyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QCPCKJPVANLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFDKPKHRFPRGR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-methylpentan-2-yl)-1-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(C(C)CC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LIFDKPKHRFPRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDRPOLIEUOLGO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-phenyl-1-(2-phenylethyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(N)C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 YQDRPOLIEUOLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBAAGAAXAVRNO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7,8-dichloro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 QIBAAGAAXAVRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYRMDCRFMXRIH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-chloro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MJYRMDCRFMXRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRVPVDBFSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-fluoro-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(F)C=C2N1C1=CC=CC=C1 BHRVPVDBFSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFPJGHQMVWJHO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-fluoro-5-(3-methylbutyl)-1-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC(F)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 MNFPJGHQMVWJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMVCZOWKLCAPI-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-(2,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CC(C)C(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZSMVCZOWKLCAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYDDLHVSFRYAP-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-(3,3-dimethylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 QUYDDLHVSFRYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPSULNOAOXZQI-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-(3-methylbutyl)-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 AZPSULNOAOXZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAHPTCFCPKSRG-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1-butyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CCCC)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BGAHPTCFCPKSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQWTMXCQCKIGY-UHFFFAOYSA-N 3-azido-5-phenyl-1-(2-phenylethyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(N=[N+]=[N-])C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 ONQWTMXCQCKIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEGCXYQDMPMDD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 LKEGCXYQDMPMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOVQZDXSHTPBS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 GYOVQZDXSHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O PBGKNXWGYQPUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIZWNOXMBNNBU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-N-(4-fluorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1 MXIZWNOXMBNNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBITUKIIBDGTI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 MYBITUKIIBDGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSBPCTVZKCBUEA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-n-(3-methylbutyl)-1-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC(C)CCNC1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 BSBPCTVZKCBUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKVYSQBTWULPE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpentan-2-yl)-1-phenyl-3-(phenylhydrazinylidene)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NNC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C(C)CC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 XSKVYSQBTWULPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC=C1 FPKHZBVGKMTUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(4-fluorophenyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1 YUEODQKZKHMRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCGZYSUNTYXHG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-(2-phenylethyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 YSCGZYSUNTYXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UWAFEXVCRVNPBZ-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N2C(C(C(N(C3=C2C=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)(N)C)=O Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)N2C(C(C(N(C3=C2C=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)(N)C)=O UWAFEXVCRVNPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCFZZPWUHZPRF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CCN1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C(C1=O)NC(=O)C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(C)(C)CCN1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C(C1=O)NC(=O)C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 OCCFZZPWUHZPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010017807 Gastric mucosal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- VGBBJZYOAOCLLS-UHFFFAOYSA-N adamantane-2-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C=O)C2C3 VGBBJZYOAOCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUXQPFBSQFQSPW-UHFFFAOYSA-N dimethylamino(phenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)NC1=CC=CC=C1 PUXQPFBSQFQSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 UPXGGIRFDZENRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1C(C)C LCFQPTYMRQWBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZMJUPHZXOROMGT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[1-(3,3-dimethylbutyl)-5-(2-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F ZMJUPHZXOROMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJDNJWOWHBMES-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[5-(2-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)-2,4-dioxo-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1F DBJDNJWOWHBMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená fenyl, cykloalkyl, cykloalkyl nebo alkylovou skupinu, kde alkylová skupina může být substituována hydroxy, fenylem, alkoxykarbonylem, cykloalkylem nebo cykloalkylovou skupinou, R.sup.2.n. znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty mohou být 1 nebo 2 halogeny, alkyly, nitro-kyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, alkylthio nebo (CH.sub.2.n.).sub.n.n.R.sup.4.n., kde R.sup.4.n. je hydroxy, alkoxy, CO.sub.2.n.R.sup.5.n. nebo NR.sup.6.n.R.sup.7.n., R.sup.3.n. je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu, R.sup.5.n. znamená vodík nebo C.sub.1-4.n.alkylovou skupinu, R.sup.6.n. a R.sup.7.n. nezávisle na sobě představují vodík nebo C.sub.1-4.n.alkylovou skupinu. R.sup.8.n. představuje vodík nebo atom halogenu, m je 0, 1 nebo 2, n je 0 nebo 1, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky na jejich bázi, které antagonizují funkci gastrinu a CCK-B receptorů.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 1,5-bezodiazepinových derivátů, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků a farmaceutických přípravků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
V literatuře již byly popsány příbuzné látky, schopné antagonizovat gastrin a/nebo cholecystokinin (CCK). Například EP 376 849 popisuje skupinu 3-acylamino-l-alkyl-5-fenyl-l,515 benzodiazepinových derivátů, které rovněž mají svrchu uvedený typ účinku.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I
(I), kde
Rl představuje fenyl, C3_7cykloalkyl, Cy-umůstkový cykloalkyl nebo Ci^alkyIskupinu, kde alkylová skupina může být substituována hydroxy, fenyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3^cykloalkyl nebo Cy-umůstkovou cykloalkylovou skupinou,
R2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty mohou být 1 nebo 2 halogeny, C i^alkyly, nitro, kyano, trifluormethyly, trifluormethoxy, CMalkylthio nebo (CH?)nR4, kde R4 je hydroxy, C^alkoxy, CO2R5 nebo NR6R7,
R3 je fenyl, popřípadě substituovamý jedním nebo dvěma atomy halogenu,
R5 představuje vodík nebo Ci^alkylovou skupinu,
R6 a R7 nezávisle představují vodík nebo C^alkylovou skupinu,
R8 představuje vodík nebo atom halogenu, m je nula, 1 nebo 2, n je nula nebol, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich solváty.
- 1 CZ 283950 B6
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku (jmenovitě atom uhlíku, obsazující 3-polohu diazepinového kruhu) a sloučeniny podle vynálezu tak zahrnují všechny stereoisomery a jejich směsi, včetně racemátů.
Ve sloučeninách vzorce I alkyl, je-li použit jako část skupiny substituentu, znamená, že skupina může být přímá nebo rozvětvená, Cpsalkyl tak zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, 1,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl.
Pro skupinu R1 znamená výraz C3_7cykloalkyl skupinu nebo část skupiny, týkající se monocyklické alkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Výraz C7_nmůstkový cykloalkyl označuje skupiny, jako je adamantyl, norbomanyl nebo norbomenyl.
U skupiny R5, R6 a R7 výraz C^alkyi zahrnuje 3-4-cykloalkyI (např. cyklopropyl nebo cyklobutyl), jakož i přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny, jak jsou dříve definovány.
Halogen při definici sloučenin vzorce I může představovat fluor-, chlor-, brom nebo jodsubstituent.
Jestliže R2 je fenylová skupina, substituovaná jediným substituentem, může být v ortho, para nebo výhodněji v meta-poloze.
Jestliže R8 je halogen, je jím výhodně chlor nebo fluor.
Jestliže je m 1 nebo 2 jsou halogenové atomy, např. chlor nebo fluor, výhodně v polohách 7 a/nebo 8.
Sloučeniny vzorce I vykazují alespoň jeden asymetrický uhlíkový atom (jmenovitě atom uhlíku, 30 obsazující 3-polohu diazinového kruhu) a zvláště preferované sloučeniny podle vynálezu nebo ty, mající relativní stereochemií, jsou uvedeny pod vzorcem Ia
(Ia), kde plná trojúhelníková vazba označuje skupinu nad rovinou diazepinového kruhu a přerušovaná vazba označuje skupinu pod rovinou diazepinového kruhu.
Jestliže R1 představuje alkylovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinou, je jí výhodně 40 C3_6alkylová skupina, substituovaná hydroxy. Příklady takových skupin zahrnují 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methylbutyl a 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl, ze kterých jsou zvláště výhodné 2-hydroxy-3-methylbutyl a 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl.
Jestliže R1 představuje alkylovou skupinu, substituovanou C3_7cykloalkylovou skupinou, je jí 45 výhodně C2-3alkylová skupina, jako je ethyl nebo 1-methylethyl, substituovaný C3_7cykloalkylem, jako je cyklopentyl.
-2 CZ 283950 B6
Jestliže je R1 C7_ucykloalkylová skupina, může jí být například adamantylová skupina, jako je
1- adamantyl nebo 2-adamantyI-skupina, nebo 2-norbomanylová skupina.
Jestliže R1 je alkylová skupina, substituovaná C7_t cykloalkylovou skupinou, je jí výhodně ethylová skupina nebo specifičtěji methylová skupina, substituovaná můstkovou C7_ncykloalkylovou skupinou. Příklady vhodných můstkových cykloalkylových skupin zahrnují adamantyl, jako je 1-adamantyl nebo 2-adamantyl, 2-norbomanyl nebo 5 norbomenyl. Nejvýhodněji R1 představuje 1-adamantylmethyl.
Jestliže je R1 alkyl, substituovaný fenylem, může jím například být benzyl nebo fenethyl.
Jestliže je R1 alkyl, substituovaný alkoxykarbonylem, je jím výhodně methyl, substituovaný alkoxykarbonylem, jako je methoxykarbonyl, nebo jako je terc.butoxykarbonyl.
Výhodnou třídou sloučenin vzorce I jsou ty, kde R1 představuje fenyl, adamantyl, norbomanyl, fenethyl, C^alkyl, např. n-butyl, 3-methybutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, C3^hydroxyalkyl, např. 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methylbutyl, 2-hydroxy3,3-dimethylbutyl, Ci_2alkyl, substituovaný můstkovou C7_|0cykloalkylovou skupinou, např. 2norbomanylmethyl, 5-norbomenylmethyl, 2-adamantylmethyl, 2-adamantylethyl, 2-(ladamantyl)ethyl, 1-adamantylmethyl, alkoxykarbonylalkyl, např. methoxykarbonylmethyl nebo terc.butoxykarbonylmethyl nebo 2-cyklopentylethyl.
Zvláště preferovanou třídou sloučenin vzorce I jsou ty, ve kterých R1 je 3-methylbutyl, 3,3dimethylbutyl, 2-hydroxy-3-methylbutyl, 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl, 2-cyklopentylethyl, 5-norbomenylmethyl nebo 1-adamantylmethyl.
Další výhodnou třídou sloučenin vzorce I jsou ty, kde R2 představuje fenyl, popřípadě substituovaný bromem, chlorem, fluorem, methylem, methoxy, methylthio, trifluormethoxy, kyano, dimethylamino nebo (CH2)nCO2R5, kde R3 je vodík nebo ethyl. Nejvýhodněji R2 představuje fenyl, popřípadě substituovaný methoxy, dimethylamino, kyano, methylthio, CO2H nebo CO2C2H5.
Další preferovanou třídou sloučenin vzorce I jsou ty, kde R3 představuje fenyl nebo fenyl mononebo disubstituovaný fluorem, výhodně vortho a/nebo para poloze (hách). Výhodně R3 představuje nesubstituovaný fenyl nebo orthofluorfenyl.
Preferovanou třídou sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R1 představuje C^alkyl, jako je 3-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-hydroxy-3-methylbutyl,
2- hydroxy-3,3-dimethylbutyl, 2-cyklopentylethyl, 5-norbomenylmethyl nebo 1-adamantylmethyl; R2 představuje fenyl nebo fenyl substituovaný methoxy, kyano, nitro, karboxylem, ethoxy karbony lem, methylthio nebo dimethylamino, a výhodně je substituent v poloze 1 meta,
R3 představuje fenyl nebo ortho-fluorfenyl, R8 představuje vodík, chlor nebo fluor, ajejich enantiomery a soli.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin vzorce I jsou ty, kde R1 je 3-methylbutyl, R2 je fenyl, popřípadě substituovaný v meta-poloze methylthio nebo dimethylaminoskupinou, R3 je fenyl nebo ortho-fluorfenyl, R8 je vodík nebo chlor nebo fluor a m je nula, 1 nebo 2.
Další zvláště preferovanou skupinou sloučenin vzorce I jsou ty, kde R1 představuje 1-adamantylmethyl, R2 je fenyl, popřípadě substituovaný v meta-poloze methylem, methoxy, methylthio, nitro, dimethylamino, ethoxykarbonyl nebo karboxylovou skupinou, R3 je fenyl a R8 je vodík.
-3 CZ 283950 B6
Z této skupiny jsou obzvláště preferovány ty, kde R2 je fenyl, popřípadě substituovaný dimethylamino, ethoxykarbonyl nebo karboxylovou skupinou.
Preferované sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
N-fenyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-methylbutyl)-5-fenyl-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/močovinu,
N-/l-(3,3-dimethyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-3,4,5-tetrahydro-lH- l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovinu,
N-fenyl-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4—dioxo-l-(3,3-dimethylbutyl)-5-fenyl-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/močovinu,
N-fenyl-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-( l-adamantylmethyl)-5-fenyl-l H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/močovinu,
N-/2,4-dioxo-l-(2-hydroxy~3-methylbutyl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovinu,
N-(3-dimethylaminofenyl)-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-methylbutyl)-5-(2-fluorfenyl)-l H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/močovinu,
N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2.3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-ethoxykarbonylfenyl)močovinu,
N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-l,5-benzodiazepin-3yI/-N'-/3-(N,N-dimethylamino)fenyl/močovinu,
N-/1 -(1 -adamanty lmethy l)-2,4-dioxo-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-karboxyfenyl)močovinu,
N-/l-(adamantan-l-methyl)-2,4—dioxo-7-fluor-5(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'(3-dimethylamino)fenylmočovinu, ajejich (+)-enantiomery a soli.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
N-feny!-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-( l-adamantylmethyl)-5-fenyl-l H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/močovinu,
N-/l-( l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-karboxyfenyl)močovinu,
N-fenyl-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-methylbutyl)5-fenyl-lH-l,5-benzodiazepin-
3-yl/močovinu,
N-(3-dimethylaminofenyl)-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-methylbutyl)-5-(2-fluorfenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/močovinu, a jejich (+)-enentiomery a soli.
- 4 CZ 283950 B6
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují konvenční soli, vytvořené například z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin, jakož í kvartemí amoniové adiční soli s kyselinami. Příklady vhodných solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dusičnany, chloristany, fumaráty, octany, propionany, jantarany, glykoláty, mravenčany, mléčnany, vínany, citráty, pamoáty, malonáty, hydroxymaleináty, fenyloctany, glutamáty, benzoáty, salicyláty, fumaráty, toluensulfonáty, methansulfonáty, naftalen-2-sulfáty, benzensulfáty a podobně. Jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, mohou být použity pro přípravu solí, vhodných jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu ajejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny vzorce I. kde R5 znamená vodík, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli se vhodnými kationty. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty zahrnují alkakationty alkalických kovů (např. sodíku nebo draslíku) a kovů alkalických zemin (např. vápníku nebo hořčíku).
Odkazy na sloučeniny podle vynálezu zahrnují jak sloučeniny vzorce I, tak jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou potentními a specifickými antagonisty gastrinu a/nebo CCK. Sloučeniny podle vynálezu byly shledány antagonisty CCK, zejména CCK-B receptorů, jak je demonstrováno například schopností sloučenin inhibovat kontraktilní akce CCK—4 za přítomnosti CCK-A antagonisty, v izolovaném longitudálním svalu ilea morčat - myenteric plexus.
Sloučeniny podle vynálezu byly také shledány antagonisty gastrinu, jak je demonstrováno jejich schopností inhibovat pentagastrinem stimulovanou sekreci kyseliny z krysí izolované gastrické mukózy za použití postupu, popsaného J. J. Reevesem a R. Stablesem v Br. J. Pharmac., 1985, 86, str. 677-684.
Sloučeniny podle vynálezu byly také shledány jako mající významně slabší aktivitu k CCK-A receptorům ve srovnání sjejich aktivitou ke gastrin a/nebo CCK-B receptorům, jak je demonstrováno jejich schopností inhibovat kontraktilní aktivitu CCK-8 v izolovaném longitudálním svalu ilea morčat - myenteric plexus.
Příprava a použití izolovaného longitudálního svalu ilea morčat - myenteric plexus bylo popsáno K-H Buchheitem a kol. v Nauyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol., (1985), 329, str. 36-41 a V. L. Lucaitesem a kol. (1991) v J. Pharmacol, Exp. Ther., 256, 695-703.
Větší afinita sloučenin podle vynálezu pro CCK-B receptor ve srovnání s CCK-A receptorem byla také zjištěna za použití CCK receptorvazebné zkoušky, popsané G. Dal Fomosou a kol.,
J. Pharmacol, Exp. and Ther. 261, 1056-1063, 1992.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné při léčbě a/nebo prevenci poruch u savců, zejména lidí, kde modifikace účinků gastrinu nebo CCK je terapeutickým přínosem. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak vhodné pro léčbu poruch centrálního nervového systému, kde jsou zahrnuty CCK a/nebo gastrin. Například úzkostné stavy (zahrnující panické poruchy, agorafobii, sociální fóbii, obsesivní kompulzivní poruchy, stavy posttraumatického stresu a obecné poruchy úzkostné), tardivní dyskinesii, depresi, Parkinsonovu chorobu nebo psychózy. Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné pro léčbu gastrointestinálních chorob, zejména těch, kde je výhodou nízká gastrická acidita. Takové choroby zahrnují peptickou ulceraci, reflux oesofagitis a Zollinger-Ellisonův syndrom. Mohou také být vhodné pro léčbu gastrointestinálních chorob, jako je syndrom dráždivého střeva, přebytečná pankreatická sekrece, akutní pankreatitis, poruchy motility, antrální G buněčná hyperplasie, fundická mukozální hyperplasie nebo gastrointestinální neoplazmy. Mohou také být vhodné při léčbě závislosti na drogách nebo substancích abusu
- 5 CZ 283950 B6 a odebrání. Gilles de la Tourette-ova syndromu, nebo dysfunkce chuť řídících systémů, jakož i pří léčbě někteiých tumorů spodního esofágu, žaludku, střev a kolonu. Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné pro přímé indukování analgezie, nebo zvýšení opiáty nebo neopiáty zprostředkované analgezie, jakož i anestézie nebo ztráty pocitu bolesti.
U sloučenin podle vynálezu bylo také zjištěno, že vykazují anxiolytickou aktivitu v konvenčních farmakologických testech. Například na myších v testu černý - bílý box a v krysím modelu sociální interakce.
Vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití v terapii, zejména v humánní medicíně.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčbu stavů, kde je přínosem modifikace účinků gastrinu a/nebo CCK.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuta metoda léčby savců, včetně lidí, zvláště při léčbě stavů, kde je modifikace účinků gstrinu a/nebo CCK terapeutickým přínosem, kde tato metoda zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že léčbou je míněna i profylaxe, jakož i léčba chorob nebo symptomů.
Množství sloučeniny podle vynálezu, které je vyžadováno pro použití při léčbě, bude proměnlivé s charakterem léčeného stavu a věkem a stavem pacienta a bude přesně stanoveno příslušným lékařem nebo veterinářem. Nicméně obecně používané dávky pro dospělého člověka se budou typicky pohybovat v rozmezí od 0,01 do 2000 mg na den, např. 0,01 - 500 mg/den.
Požadovaná dávka může být obvykle přítomna v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách, podávaných ve vhodných intervalech, například ve dvou, třech, čtyřech nebo více subdávkách na den.
Protože sloučeniny podle vynálezu antagonizují funkci CCK u savců, mohou být také použity jako přísady do potravy pro zvýšení využití potravy u zvířat v denních dávkách okolo 1 mg/kg až 10 mg/kg.
Je možné, aby pro použití v terapii byla sloučenina podle vynálezu podávána jako surová chemikálie, ale výhodné je, aby byla přítomna jako aktivní složka ve farmaceutickém přípravku.
Vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu sjedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými přísadami. Nosič(e) musí být přijatelné v tom smyslu, aby byly kompatibilní s jinými složkami přípravku a neškodily jejich příjemci.
Přípravky podle vynálezu zahrnují ty, které jsou speciálně formulovány pro orální, parenterální, implantátové nebo rektální podání. Preferováno je orální podání.
Tablety a kapsle pro orální podání mohou obsahovat konvenční přísady, jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragant, hydroxypropylcelulóza, sliz škrobu nebo polyvinylpyrrolidonu; plniva, například laktózu, cukr, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol; lubrikanty, například hydrogenované rostlinné oleje, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý;
-6CZ 283950 B6 dezintegrační činidla, například bramborový šrob nebo sodný škrob-glykolát, nebo smáčecí činidla, jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potaženy metodami dobře v oboru známými. Orální kapalné přípravky mohou být například ve formě vodných nebo olejovitých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro konstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční aditiva, jako jsou suspendační činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup glukóza/cukr, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecitin, sorbitan mono-oleát nebo akácie, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, propylenglykol nebo ethylalkohol, a ochranné látky, například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Přípravky mohou také být formulovány jako čípky, např. obsahující běžné čípkové báze, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro bukální podání mohou mít přípravky formu tablet nebo lozengů, formulovaných obvyklým způsobem.
Přípravek podle vynálezu může být formulován pro parenterální podání injekcí nebo kontinuální infíizí. Přípravky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě v předem naplněných stříkačkách, violkách a ampulích, nebo v multidávkových kontejnerech s přidanou ochrannou látkou. Přípravky mohou mít formy, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejovitých nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může mít aktivní složka práškovou formu, která může být získána sušením vymražením pro konstituci se vhodným vehikulem, např. sterilní, apyrogenní vodou, před použitím.
Přípravek podle vynálezu může být také formulován jako depotní přípravek. Takové dlouhodobě aktivní přípravky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulámě) nebo intramuskulámí injekcí. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány se vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji), nebo iontovýměnné pryskyřice, nebo jako pomalu rozpustné deriváty, například jako pomalu rozpustná sůl.
Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat mezi 0,1 - 99 % aktivní složky, obvykle 30 až 95 % pro tablety a kapsle a 3 - 50 % pro kapalné přípravky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být připraveny obecnými metodami, uvedenými dále. V následujícím popisu jsou skupiny R1 - R8 definovány u sloučeniny vzorce I, pokud není uvedeno jinak.
Podle prvního obecného postupu A) mohou být sloučeniny vzorce I připraveny reakcí sloučeniny vzorce II, kde X znamená skupinu -N=C=O, nebo NHCOR9, kde R9 je popřípadě substituovaná fenoxyskupina nebo 1-imidazolová skupina,
(II)
- 7 CZ 283950 B6 s aminem vzorce III
H2NR2 (III) popřípadě za přítomnosti báze, jako je terciární amin (např. triethylamin). Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan) nebo ether (např. tetrahydrofuran), nebo amid, např. Ν,Ν-dimethylformamid. výhodně při teplotě od teploty místnosti do teploty refluxu rozpouštědla.
Ve výhodném provedení postupu A), je-li X skupina NHCOR9 aR9 je 1-imidazol-skupina. může být imidazolid (II) vytvořen in šitu, kdy se amin vzorce III smísí se sloučeninou vzorce IV
(IV) za přítomnosti karbonyldiimidazolu za výše zmíněných podmínek.
U způsobu A), je-li X skupina NHCOR9 a R9 je popřípadě substituovaná fenoxyskupina, provádí se reakce s primárním aminem III výhodně za přítomnosti báze, jako je terciární amin, např. triethylamin.
Je-li ve způsobu A) X isokyanátová skupina -N=C=O, provádí se reakce s primárním aminem výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, např. methylenchlorid. Obvykle je isokyanát generován in šitu před přídavkem primárního aminu III.
Sloučeniny vzorce II, kde R9 je popřípadě substituovaná fenoxyskupina, mohou být připraveny z primárního aminu IV reakcí s příslušným popřípadě substituovaným fenylchlorformiátem za přítomnosti báze, jako je pyridin. Reakce může být provedena v rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, např. dichlormethan, a při teplotách od 0 do 50 °C.
Sloučeniny vzorce II, kde R9 je 1-imidazol-skupina, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV s karbonyldiimidazolem za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan) nebo ether (např. tetrahydrofuran), při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce II, kde X je isokyanátové seskupení -N=C=O. mohou být připraveny z primárního aminu IV reakcí s fosgenem (COCI2) ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Podle dalšího obecného postupu B) mohou být sloučeniny vzorce I připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV s isokyanátem vzorce V
O=C=N-R2 (V).
-8CZ 283950 B6 nebo karbamoylchloridem vzorce VI
C1C(O)NHR2 (VI).
Reakce se provádí za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan), ether (např. tetrahydrofuran) nebo nitril (např. acetonitril), nebo jejich směsi, při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C.
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny redukcí sloučenin vzorce VII
(VII), kde
W je CH-Nj nebo C=N-NHPh.
Sloučeniny vzorce VII, kde W je CH-N3, mohou být redukovány na sloučeninu vzorce IV hydrogenaci za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na nosiči, jako je uhlík nebo uhličitan vápenatý, nebo oxid platičitý. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako je alkanol (např. ethanol), ester (např. ethylacetát) nebo kyselina octová.
Sloučeniny vzorce VII, kde W je C=N-NH-Ph, mohou být redukovány na sloučeniny vzorce IV reakcí se zinkem a kyselinou octovou. Tato reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí 0 - 50 °C.
Sloučeniny vzorce VII, kde W je CHN3, mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce VII, kde W je CH2, zpracováním se silnou bází, jako je hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný a potom s tri-isopropylbenzensulfonylazidem. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je ether (např. tetrahydrofuran), při teplotě v rozmezí -78 až 20 °C.
Sloučeniny vzorce VII, kde W je ONNHPh, mohou být připraveny reakcí ortho-fenylendiaminu vzorce VIII s chloridem dikyseliny vzorce IX ve vhodném rozpouštědle, jako je ether, např. tetrahydrofuran.
CIOC
CIOC ^>=NNPh (IX)
Sloučeniny vzorce VII, kde W je CH2, se připraví reakcí odpovídající sloučeniny vzorce X
-9 CZ 283950 B6
(X) se sloučeninou vzorce R*Y, kde Y je halogen (např. atom chloru nebo bromu) nebo mesylátová skupina, za silně bázických podmínek. Tato reakce se obvykle provádí tak, že se sloučenina vzorce X předem zpracuje se silnou bází, jako je hydrid sodný, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je amid (např. Ν,Ν-dimethyIformamid), při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty refluxu.
Ve výše uvedeném reakčním schéma, jestliže R1 obsahuje hydroxylovou skupinu, může být tato přítomna v chráněné formě, např. jako ether, jako je arylmethylether, např. benzylether.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou buď sloučeniny známé, nebo mohou být připraveny analogickými metodami. Tak například sloučenina vzorce VIII může být připravena alkylací aminu obecného vzorce XI
(Xi).
Amin vzorce XI může tak reagovat se sloučeninou RÝ, kde Y je chlor nebo brom, popřípadě za přítomnosti jodidu sodného v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid.
Sloučeniny vzorce VIII, kde R1 představuje skupinu -CH2-CH(OH)R'a, kde R'a je Ci^alkýlová skupina, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XI s epoxidem vzorce XII v rozpouštědle, jako je alkanol, např. ethanol, a za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová.
(XII)
Sloučeniny vzorce VIII, kde R1 je popřípadě substituovaná alkylová skupina, mohou také být připraveny ze sloučeniny vzorce XI reakcí se vhodným aldehydem nebo ketonem za současné nebo následné redukce reakčního produktu. Tak například sloučenina vzorce VIII, kde R1 je 1,3— dimethylbutyl, může být připravena ze sloučeniny vzorce XII reakcí s methylisobutylketonem a následující reakcí s borohydridem sodným.
Obecně jsou sloučeniny vzorce III, V a VI buď známé sloučeniny, nebo mohou být připraveny metodami, používanými pro přípravu známých sloučenin.
- 10 CZ 283950 B6
Podle dalšího postupu C) mohou být sloučeniny vzorce I převedeny na jiné sloučeniny vzorce I za použití běžných technik.
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je fenylová skupina, substituovaná karboxylovou skupinou, mohou být připraveny hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R2 je fenylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou.
Ve výše popsaných postupech mohou být R1 a R2 v meziproduktech II, III, V a VI skupiny, definované u vzorce I, nebo skupiny na ně převeditelné.
Uvedené série reakcí zahrnují mnoho alternativních cest, které mohou vycházet z 1,5benzodiazepinu vzorce X, jak je definován výše. Podle dalšího obecného postupu D) může být sloučenina vzorce I připravena reakcí sloučeniny vzorce X v jednom nebo více stupních s činidly, sloužícími k zavedení skupin R1 a NHCONHR2.
Sloučeniny vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, jmenovitě uhlíkový atom diazepinového kruhu, ke kterému je připojeno seskupení substituované močoviny. Specifické enantiomery sloučenin vzorce I mohou být získány resolucí racemické sloučeniny za použití obvyklých postupů, jako je chirální HPLC. Alternativně může být požadovaný enantiomer připraven u odpovídajícího enantiomemího aminu vzorce IV za použití jakéhokoliv z postupů, popsaných výše pro přípravu sloučenin vzorce I z aminu IV. Enantiomery aminu IV mohou být připraveny z racemických aminů vzorce IV za použití konvenčních postupů, jako je tvorba soli s vhodnou opticky aktivní kyselinou, jako je kyselina R-kafrsulfonová.
Následující příklady, které jsou neomezující, ilustrují vynález.
V přípravách a příkladech, pokud není uvedeno jinak: teploty tání (t.t.) byly stanoveny na Buchi t.t. aparátu a jsou nekorigované. Všechny teploty jsou uváděny ve °C. Infračervená spektra byla měřena v roztocích chlorifirmu-d| na zařízení FT-IR. Protonová magnetická rezonanční spektra (lH-NMR) byla zaznamenána při 300 MHz jako roztoky v chloroformu-di, Chemické posuny jsou uváděny v ppm ve směru zpět (δ) od Me4Si jako vnitřního 1 standardu a jsou popisovány jako singlety (s), dublety (d), dublet dubletů (dd) mebo multiplety (m). Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (Měrek AG Darmstadt. Německo). Roztoky byly sušeny nad bezvodým síranem sodným. Petrol označuje petrolether, t.v. 40 až 60 °C. Dichlormethan byl redestilován nad hydridem vápenatým, tetrahydrofuran byl redestilován nad sodíkem, ethylether byl redestilován nad sodíkem a ethylacetát byl sušen nad aktivovanými molekulovými síty.
V textu jsou použity následující zkratky, EA = ethylacetát, CH= cyklohexan. P = petrolether 40 - 60 °C, THF= tetrahydrofuran, DCM = dichlormethan, EE = ethylether, DMF = N,Ndimethylformamid. Tle označuje chromatografii na tenké vrstvě na destičkách silikagelu. Všechny sloučeniny jsou míněny jako racemické směsi, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
2-Fluor-2’-(3-methylbut-l-yl)amino-difeny lamin l-Brom-3-methylbutan (4,33 ml) se přidá k roztoku 2-amino-2'-fluordifenylamino (7,0 g) ajodidu sodného (5,24 g) v dimethylformamidu (250 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 120 °C 8 h, potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (300 ml) a extrahuje
- 11 CZ 283950 B6 se diethyletherem (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (300 ml), suší a zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (6,3 g). Tle CH-EA (9:1) Rf 0,75.
Meziprodukt 2
2.4- Dioxo-5-(2-flurfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-3-fenylhydrazono-2.3,4,5-tetrahydro-lH-
1.5- benzodiazepin
Meziprodukt 1 (6,3 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (6,6 g) se každý vyjme do THF (150 ml) a přikape do baňky, obsahující THF (200 ml), udržovaný na -5 °C po dusíkovou atmosférou. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřeje na 50 °C na 2 h. Roztok se zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce pomocí CH-EA 8:2) za získání titulní sloučeniny jako žluté pevné látky (5,8 g). T.t. 104 až 105 °C. Tle CH-EA (7:3) Rf 0,59.
Meziprodukt 3
3-Amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Roztok meziproduktu 2 (5,8 g) v ledové kyselině octové (50 ml) se přidá po kapkách k suspenzi zinkového prachu (6.37 g) v ledové kyselině octové (20 ml), ochlazené na 0 °C. Směs se míchá při 23 °C 3 h, potom se zředí vodou (200 ml) a dekantuje se ze zinku. Přidá se pevný uhličitan sodný do pH 9 a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (300 ml), suší a zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií (elucí gradientem CH-EA 2:1 až EA) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (2,8 g). T.t. 125 až 126 °C. Tle DMC-methanol (30:1), Rf 0,38.
Meziprodukt 4
2-(3,3-Dimethylbut-l-yl)amino-2'-fluor-difenylamin
Borohydrid sodný (22,7 g) se přidá po částech ke směsi 2-amino-2'-fluordifenylaminu (8,0 g), trihydrátu octanu sodného (16,33 g) a 3,3-dimethylbutyraldehydu (5 ml) v kyselině octové (12,8 ml), vody (50 ml) a ethanolu (40 ml), ochlazené na 0 °C. Roztok se míchá při 23 °C 30 min, potom se zředí ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného (3 x 200 ml) a solankou (200 ml), suší a zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 9:1) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (7,44 g). Tle CH-EA (9:1), Rf 0,85.
Meziprodukt 5 l-(3,3-Dimethylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-
1H-1,5-benzodiazepin
Meziprodukt 4 (7,73 g) a 2-fenylhydrazono-malonyldichlorid (7,97 g) se každý vyjme do THF (100 ml) a přikape se do baňky, obsahující THF (300 ml), udržovaný na -5 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá na 50 °C 3 h. Roztok se zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH
- 12 CZ 283950 B6
EA 8:2) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (10,8 g). T.t. 112-114 °C. Tle CH-EA (8:2) Rf 0,40.
Meziprodukt 6
3-Amino-1-(3,3-dimethy lbut-1-y l)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfeny 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5benzodiazepin
Roztok meziproduktu 5 (10,1 g) v ledové kyselině octové (80 ml) se po kapkách přidá k suspenzi zinkového prachu (10,8 g) v ledové kyselině octové (20 ml), ochlazené na 0 °C. Směs se míchá při 23 °C 2 h, potom se zředí vodou (200 ml) a dekantuje se od zinku. Přidá se pevný uhličitan sodný do pH = 9 a roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát solankou (400 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce v gradientu CH-EA 2:1 až ethylacetát) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (5,4 g). T.t. 98 až 100 °C. Tle DCM-methanol (20:0,5), Rf 0,3.
Meziprodukt 7
2.4— Dioxo-5-(2-fluorfenyl)-3-isokyanátol-(3-methylbutl-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Fosgen v toluenu (1,93M roztok, 7 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 3 (0,2 g) v dichlormethanu (3 ml). Výsledný roztok se míchá při 23 °C 5 h, potom se zahustí ve vakuu při 50 °C po 3 h a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,21 g). T.t. 167 až 168 °C.
Meziprodukt 8
2.4- Dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-3-(fenyloxykarbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro- 1 H-l ,5-benzodiazepin
Pyridin (0,137 ml) a fenylchlorformiát (0,21 ml) se přidají k roztoku meziproduktu 3 (0,3 g) v dichlormethanu (15 ml) pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se míchá při 23 °C 30 min, potom se promyje 1% roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou (20 ml). Organická vrstva se suší a zahustí ve vakuu na pevnou látku, která se trituruje s ethylacetátem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,3 g). T.t. 226 až 227 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf = 0,75.
Meziprodukt 9 l-(3,3-Dimethylbut-l-yl}-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-3-( fenyloxykarbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin
Pyridin (0,64 ml) a fenylchlorformiát (1,0 ml) se přidají k roztoku meziproduktu 6 (1,5 g) v dichlormethanu (100 ml) pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se míchá při 23 °C 30 min, potom se promyje 1% roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 70 ml) a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 70 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva se suší a zahustí se ve vakuu na pevnou látku, která se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,4 g). T.t. 199 až 200 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,82.
- 13 CZ 283950 B6
Meziprodukt 10
2- (3,3-Dimethyl-2-hydroxybut-l-yl)amino-2'-fluordifenylamin l,2-Epoxy-3,3-dimethylbutan (7 ml) se po částech přidá ke směsi 2-amino-2’-fluordifenylaminu (7,46 g) a kyseliny p-toluensulfonové (0,6 g) v ethanolu (30 ml), zahřáté na 80 °C. Směs se míchá při 80 °C 19 h, potom se zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (150 ml). Organická vrstva se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), solankou (150 ml), suší se a zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 80:20) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (3,21 g). Tle CH-DCM (1:1), Rf 0,25.
Meziprodukt 11 l-(3,3-Dimethyl-2-hydroxybut-l-yl)-2m4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-3-fenylhydrazono-
2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin
Meziprodukt 10 (1,8 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,76 g) se každý vyjme do THF (35 ml) a přikape se do baňky, obsahující THF (30 ml), udržovaný při -15 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok ohřeje na teplotu místnosti a potom se zahřeje na 50 °C na 3 h. Roztok se zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 8:2) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (2,1 g). T.t. 217 až 218 °C. Tle CH-EA (2:1) Rf0,71.
Meziprodukt 12
3- Amino-l-(3,3-dimethyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro- 1 Η-1,5-benzodiazepin
Zinkový prach (2,17 g) se po částech přidá k roztoku meziproduktu 11 (2,1 g) v ledové kyselině octové (30 ml), předem ochlazené na 0 °C. Směs se míchá při 23 °C 20 h, potom se zředí vodou (100 ml) a dekantuje ze zinku. Přidá se pevný uhličitan sodný na pH = 9 a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (200 ml), suší a zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce EA) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (1,09 g). T.t. 104 až 105 °C. Tle EA-methanoi (20:2), Rf 0,66 a 0,61.
Meziprodukt 13
3-Am ino-1 -(3,3-dimethy 1-2-hydroxybut-1 -yl)-2,4-dioxo-5(2-fluorfeny 1)-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin (diastereomer I: 13a a diastereomer II: 13b)
Diastereomemí směs, meziprodukt 12, se dělí preparativní HPLC (kolona Spherisorb 5uCN 25 x 0,46 cm) za eluce hexanem/ethanolem/isopropanolem 85:10:5 a isopropylaminem 0,05% (průtok 2 ml/min, detekce UV při 235 nm) a získá se titulní sloučenina 13a (retenční čas 7,9 min) jako bílá pevná látka (0,3 g) t.t. 164-165 °C. Tle EA-methanol (20:2), Rf 0,66, a titulní sloučenina 13b (retenční čas 6 min) jako bílá pěna (0,35 g). Tle EA-methanol (20:2) Rf 0,61.
- 14 CZ 283950 B6
Meziprodukt 14
2- (1,3-Dimethylbut-l-yl)amino-difenylamin
Borohydrid sodný (0,4 g) se po částech přidá ke směsi 2-amino-difenylaminu (0,5 g), trihydrátu octanu sodného (0,5 g) a 4-methyl-2-oxo-pentanu (0,25 ml) v kyselině octové (1,7 ml), vody (5 ml) a ethanolu (4 ml), ochlazené na 0 °C. Přidá se další množství borohydridu sodného (2,0 g) a 4-methyl-2-oxo-pentanu (3 ml) a roztok se míchá při 23 °C 30 min, potom se zředí ethylacetátem (100 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 90:10) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (0,42 g). Tle CH-EA (90:10), Rf 0,79, IR: 3420 (NH), 1599, 1514 a 1497 (C=C) cm'1.
Meziprodukt 15
1- ( 1,3-Dimethylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
Meziprodukt 14 (0,42 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,46 g) se každý vyjme do THF (20 ml) apříkape se do baňky, obsahující THF (10 ml), udržovaný pri 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na 23 °C a míchá se 20 h. Přidá se další množství 2-fenylhydrazonomalonyldichloridu (0,13 g) a v míchání se pokračuje 1 h pri 23 °C a potom při 50 °C 90 min. Reakční směs se zředí ethylacetátem (200 ml), organická vrstva se promyje dvakrát 10% roztokem hydroxidu sodného (60 ml) a solankou (2 x 70 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5, zvyšující se polarita na 90:10) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,43 g). Tle CH-EA (70:30), Rf0,73, IR: 1668, 1653 (C=O), 1591 (C=C)cm'‘.
Meziprodukt 16
3- Amino-l-( 1,3-dimethylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
Zinkový prach (0,55 g) se přidá po částech k roztoku meziproduktu 15 (0,42 g) v ledové kyselině octové (10 ml), ochlazené na 0 °C. Směs se míchá při 23 °C 8 h, potom se dekantuje ze zinku, zředí se ethylacetátem (50 ml), promyje se 10% roztokem hydroxidu sodného (60 ml), solankou (2 x 60 ml), suší a zahustí ve vakuu. Získá se olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce gradientem CH-EA 1:1 až DCM-methanol 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,22 g). Tle DCM-methanol (90:10) Rf 0,53, IR: 3500-3000 (NH;), 1703 a 1672 (C=O), 1593 (C=C)cm'‘.
Meziprodukt 17
2- Amino-5-chlor-difenylamin
Uhličitan draselný (29 g) a hydrogensiřičitan sodný (25,3 g) se po částech přidají během 1 hodiny k suspenzi 5-chlor-2-nitrodifenylaminu (8 g) v 95% ethanolu (250 ml) a vodě (250 ml). Směs se míchá při 23 °C 20 h, potom se přidá další množství hydrogensiřičitanu sodného (1 g) a v míchání se pokračuje 1 h. Reakční směs se okyselí na pH 4 konc. kyselinou chlorovodíkovou a potom se přidává 10% roztok hydroxidu sodného až do pH 10. Roztok se zahustí ve vakuu a extrahuje se ethyletherem (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty se
- 15 CZ 283950 B6 promyjí dvakrát solankou (2 x 250 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina jako žlutá pevná látka (7,8 g), která se čistí rychlou chromatografii (eluce P-EE 1:1) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pěna (4,4 g), Tle CH-EA (1:1) Rf 0,50. IR: 3412 a 3320 (NH), 1592-1589 (C=C) cm1.
Meziprodukt 18
5-Chlor-2-(3-methylbut-l-yl)amino-difenylamin
Borohydrid sodný (2 g) se po částech přidá ke směsi meziproduktu 17 (2 g), trihydrátu octanu sodného (2,28 g) a 3-methylbutyraldehydu (2 ml) v kyselině octové (8 ml) vodě (15 ml) a ethanolu (35 ml), ochlazené na 0 °C. Roztok se míchá při 23 °C 30 min, potom se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného (100 ml) a solankou (100 ml), suší se a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 95, 5) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (0,8 g). Tle CHEA (1:1), Rf 0,72.
Meziprodukt 19
7-Chlor-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1,5-benzodiazepin
Meziprodukt 18 (1,15 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,17 g) se každý vyjme do THF (30ml) apo kapkách se přidá do baňky, obsahující THF (10 ml), udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na 23 °C, míchá se 30 min, potom se zahřeje na 60 °C na 2 h. Roztok se zředí ethylacetátem (150 ml), promyje solankou (2 x 100 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 95:5, zvyšující se polarita na 70:30) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (1,12 g) Tle CH-EA (1:1), Rf 0,61, IR: 3452 (NH), 1664 (C=O) cm’1.
Meziprodukt 20
3- Amino-2,4-<lioxo-7-chlor-5-fenyl-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Roztok meziproduktu 19 (0,6 g) v ledové kyselině octové (14 ml) se přidá po kapkách k suspenzi zinkového prachu (0,76 g) v ledové kyselině octové (14 ml), ochlazené na 0 °C. Směs se míchá při 23 °C 3 h, potom se dekantuje od zinku, promyje se ethylacetátem (80 ml) a potom 10% hydroxidem sodným (100 ml) a solankou (70 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahuštěním ve vakuu poskytnou olej, který se čistí rychlou chromatografii (eluce v gradientu CH-EA 1:1 až EA-methanol 27:3) a získá se titulní sloučenina (0,3 g). Tle DCM-methanol (27:3), Rf0,5.
Meziprodukt 21
4- Chlor-2-nitrodifeny lamin
Směs 4-chlor-2-nitroanilinu (5,5 g), brombenzenu (20 ml), uhličitanu draselného (1,63 g) ajodidu měďného (0.68 g) se zahřívá na 180°C 36 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místností, potom se přidají ethylacetát (200 ml) a voda (300 ml). Organické extrakty se promyjí
- 16CZ 283950 B6 solankou (2 x 150 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina, která se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5) a získá se titulní sloučenina (3,67 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,71.
Meziprodukt 22
2- Amino-4-chlordifenylamin
Uhličitan draselný (13 g) a hydrogensiřičitan sodný (ll,4g) se po částech během 3 hodin přidávají k suspenzi 4-chlor-2-nitrodifenylaminu (3,6 g) v 95% ethanolu (100 ml) a vodě (100 ml). Směs se míchá při 23 °C 20 h. Reakční směs se potom okyselí na pH = 4 konc. kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), potom se přidá 10% roztok hydroxidu sodného (80 ml) na pH = 10 a roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 150 ml), suší se a zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina jako žlutá pevná látka (7,8 g), která se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 90:10 potom 70:30) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pěna (2,37 g). Tle CH-EA (1:1), Rf0,66.
Meziprodukt 23
4-Chlor-2-(3-methylbut-l-yl)amino-difenylamin
Brom-3-methylbutan (0,62 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 22 (1,00 g) ajodidu sodného (0,7 g) v dimethylformamidu (40 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 120 °C 12 h, potom se ochladí na 23 °C, zředí se ethylacetátem (150 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahustí se ve vaku a získá se olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (0,74 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,76.
Meziprodukt 24
8-Chlor-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1,5-benzodiazepin
Meziprodukt 23 (0,74 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,75 g) se vyjmou každý do THF (15 ml) a přikapou do baňky, obsahující THF (20 ml), udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na 23 °C, míchá se 30 min, zahřeje na 60 °C na 2 h. Roztok se zředí ethylacetátem (120 ml), promyje se solankou (2 x 100 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5, zvyšující se polarita na 70:30). Získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,91 g). Tle CH-EA (1:1), Rf0,68.
Meziprodukt 25
3- Amino-8-chlor-2,4—dioxo-1-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
K roztoku meziproduktu 24 (0,9 g) v ledové kyselině octové (20 ml) při 0 °C se po částech přidá zinkový prach (1,14 g). Směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se dekantuje ze zinku, promyje ethylacetátem (150 ml) a potom 10% hydroxidem sodným (150 ml) a solankou (100 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce
- 17 CZ 283950 B6 v gradientu od CH-EA 1:1 do EA-methanol 27:3) a získá se titulní sloučenina (0,53 g). Tle EAmethanol (27:3), Rf 0,6.
Meziprodukt 26
4, 5-Dichlor-2-nitrofenylamin
Směs 4,5-dichIor-2-nitroanilinu (5,0 g), brombenzenu (16 ml), uhličitanu draselného (1,17 g) ajodidu měďného (0,46 g) se zahřívá na 150 °C 36 h. Reakční směs se zahustí ve vakuu a získá se surová sloučenina, která se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 90:10) a získá se titulní sloučenina (4,34 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,7.
Meziprodukt 27
2-Amino-5-dichlor-difenylamin
Uhličitan draselný (13,8 g) a hydrogensiřičitan sodný (12,1 g) se po částech přidají během 3 hodin k suspenzi 4.5-dichlor-2-nitrodifenylaminu (4,34 g) v 95% ethanolu (100 ml) a vodě (100 ml). Směs se míchá při 23 °C 20 h. Reakční směs se potom okyselí na pH = 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a potom se přidá 10% roztok hydroxidu sodného (80 ml) pro úpravu pH = 10 a roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 120 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 100 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá sloučenina, která se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 90:10, pak 80:20) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pěna (2,15 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,54.
Meziprodukt 28
4,5-Dichlor-2-(3-methbut-l-yl)amino-difenylamin l-Brom-3-methylbutan (1.2 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 27 (2,15 g) ajodidu sodného (1,3 g) v dimethylformamidu (70 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 120 °C 9h a při 23 °C 20 h. Potom se přidá další množství brom-3-methylbutanu (0,5 ml) a v míchání se pokračuje při 120 °C 8 h. Reakční směs se zředí ethylacetátem (300 ml) a promyje se solankou (150 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 95:5) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (1,72 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,70.
Meziprodukt 29
7,8-Dichlor-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydrol H-l ,5-benzodiazepin
Meziprodukt 28 (1,72 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,53 g) se každý vyjme do THF (15 ml) a přikape do baňky, obsahující THF (40 ml), udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na 23 °C, míchá se 45 min, potom se zahřeje na 60 °C na lh a 30 min. Roztok se zředí ethylacetátem (150 ml), promyje se solankou (2 x 100 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 95:5, zvyšující se polarita na 80:20). Získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (1,85 g). Tle CH-EA (1: l), Rf 0,66.
- 18 CZ 283950 B6
Meziprodukt 30
3- Amino-7,8-dichlor-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
K roztoku meziproduktu 29 (1,0 g) v ledové kyselině octové (15 ml) při 0 °C se po částech přidá zinkový prach (0,65 g). Směs se míchá při 23 °C 6 h, potom se dekantuje ze zinku, promyje se ethylacetátem (150 ml) a potom 10% hydroxidem sodným (150 ml) a solankou (100 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahustí ve vakuu a získá se olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce v gradientu CH-EA 1:1 až EA-methanol 80:20), získá se titulní sloučenina (0,44 g). Tle EA-methanol (27:3) Rf 0,59.
Meziprodukt 31
4- Fluor-2-nitrodifenylamin
Směs 4-fluor-2-nitroanilinu (5,0 g), brombenzenu (20 ml), uhličitanu draselného (1,54 g) a jodidu měďného (0,61) se zahřívá na 150 °C 30 h. Reakční směs se ochladí na 23 °C, potom se přidá ethylacetát (200 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (100 ml), syší a odpaří ve vakuu. Získá se surová sloučenina, která se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5) a získá se titulní sloučenina (2,4 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,68.
Meziprodukt 32
2-Amino-4—fluor-difenylamin
Uhličitan draselný (9,3 g) a hydrogensiřičitan sodný (8,2 g) se po částech přidají k suspenzi 4— fluor-2nitrodifenylaminu (2,4 g) v 95% ethanolu (70 ml) a vody (70 ml) během 3 hodin. Směs se míchá při 23 °C 20 h. Reakční směs se pak okyselí na pH = 4 konc. kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), potom se přidá 10% roztok hydroxidu sodného (50 ml) na pH= 10 a koncentrovaný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 80 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina, která se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 90:10, potom 80:20) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pěna (1,44 g). Tle CH-EA (1:1) Rf 0,72.
Meziprodukt 33
4—Fluor-2-(3-methylbut-l-yl)amino-difenylamin l-Brom-3-methylbutan (1,0 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 32 (1,44 g) a jodidu sodného (1,1 g) v dimethylformamidu (60 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 120 °C 9 h. Reakční směs se zředí ethylacetátem (300 ml) a promyje se solankou (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (0,96 g), Tle CH-EA (1:1), Rf0,74.
- 19 CZ 283950 B6
Meziprodukt 34
2.4- Dioxo-8-fluor-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1.5- benzodiazepin
Meziprodukt 33 (0,96 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,01 g) se každý vyjme do THF (15 ml) a přikape se do baňky, obsahující THF (40 ml), udržovaný při 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti 23 °C, míchá se 30 min, potom se zahřeje na 60 °C na 2 h. Roztok se zředí ethylacetátem (120 ml), promyje se solankou (2 x 100 ml), suší a zahuštěním ve vakuu ze získá olej, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 95:5. zvyšující se polarita na 80:20) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (1,3 g). Tle CH-EA (1:1) Rf 0,74.
Meziprodukt 35
3-Amino-2,4-dioxo-8-fluor-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
K roztoku meziproduktu 34 (1,3 g) v ledové kyselině octové (20 ml) při 0 °C se po částech přidá zinkový prach (1,2 g). Směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se dekantuje od zinku, promyje se ethylacetátem (150 ml) a potom 10% hydroxidem sodným (150 ml) a solankou (100 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce gradientem od CH-EA T.l do EA-methanol 80:20) a získá se titulní sloučenina (0,72 g). Tle EA-methanol (27:3), Rf 0,47.
Meziprodukt 36
2.4- Dioxo-5-fenyl-l-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Hydrid sodný - 80% disperze v oleji - (0,13 g) se po částech přidá k roztoku 2,4-dioxo-5-fenyl-
2.3.4- tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu (sloučenina a) (1 g) v DMF (18 ml), předem ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se míchá 20 min při 0 °C, potom se přikape roztok 2-fenylethylbromidu (0,85 ml) v DMF (2 ml), směs se míchá při 23 °C 15 h, potom se zředí EA (80 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 1:1) a získá se titulní sloučenina jako bílý prášek (0,85 g) Tle CH-EA (1:1), Rf 0,27.
Meziprodukt 37
3-Azido-2,4-dioxo-5-fenyl-l-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 36 (0,85 g) v THF (20 ml), ochlazený na -70 °C, se přikape k roztoku terc.butoxidu draselného (0,3 g) v THF (10 ml), ochlazenému na -70 °C, pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 20 min při -70 °C, potom se přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (0,96 g) v THF (15 ml), předem ochlazený na -70 °C, a kyselina kyselina octová (0,14 ml). Reakční směs se nechá stát při 23 °C a míchá se 1,5 h, potom se přidá další kyselina octová (0,14 ml) a směs se míchá 2 h. Přidá se ethylacetát (150 ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (3 x 100 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,38 g). Tle CH-EA (1:1) Rf = 0,57.
-20CZ 283950 B6
Meziprodukt 38
3-Amino-2,4-dioxo-5-fenyl-l-(2-fenylethyl>-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 37 (0,38 g) v ethanolu (15 ml) a ethylacetátu (15 ml) se míchá pod vodíkem při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (0,25 g) při 23 °C 3 h. Katalyzátor se odfiltruje přes sloupeček celitu, promyje se dichlormethanem (25 ml) a ethanolem (25 ml) a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce DCM-ethanol 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,3 g). Tle DCM-ethanol (90:10), Rf= 0,1.
Meziprodukt 39 l-( l-Adamantyl)methyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin
Hydrid sodný, 80% disperze v oleji (0,7 g), se po částech přidá k roztoku sloučeniny (a) (0,5 g) v DMF (50 ml). Reakční směs se míchá 30 min, potom se přidá roztok 1-adamantylmethylmethansulfonátu (0,537 g) v DMF (3 ml). Reakční směs se míchá při 120 °C 7 h a při 23 °C 15 h, potom se zahustí. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se solankou (2 x 30 ml) a vodou (50 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 1:1) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,15 g). Tle CH-EA (1:1), Rf = 0,42.
Meziprodukt 40 l-(l-Adamantyl)methyl-l-(2-fenylethyl)-3-azido-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1,5-benzodiazepin
Roztok terc.butoxidu draselného (0,146 g) v THF (7 ml) se přikape k roztoku meziproduktu 39 (0,4 g) v THF (15 ml), ochlazenému na -70 °C, pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 20 min při -70 °C, potom se přidá roztok 2,4,6-tríisopropyIbenzensulfonylazidu (0,53 g) v THF (7 ml), předem ochlazený na -70 °C, a kyselina octová (0,14 ml). Reakční směs se nechá stát při 23 °C a míchá se 15 h, potom se přidá ethylacetát (70 mi) a roztok se promyje vodou (2 x 50 ml) a solankou (2 x 30 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CE-EA 70:30) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,338 g). Tle CH-EA (1:1), Rf=0,73.
Meziprodukt 41
1—(l-Adamantyl)methyl-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
Roztok meziproduktu 40 (0,18 g) v ethanolu (10 ml) a ethylacetátu (5 ml) se míchá pod vodíkem při 0, 1 MPa, za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (0,2 g) při 23 °C, 3 h, potom se katalyzátor odfiltruje přes sloupeček celitu a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce DCM-methanolem 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,15 g). Tle DCM-methanol (90:10), Rf = 0,51.
-21 CZ 283950 B6
Meziprodukt 42 l-(2,2-Dimethylethoxykarbonylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Hydrid sodný, 80% disperze voleji (0,155 g), se po částech přidá kroztoku sloučeniny (a) (1,022 g) v DMF (30 ml), předem ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se míchá 15 min při 23 °C, potom se přidá terc.butylbromacetát (0,7 ml). Roztok se míchá při 23 °C 1 h, potom se přidá solanka (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3x3 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 60:40) a získá se titulní sloučenina jako bílý prášek (1,31 g). Tle CH-EA (60:40), Rf 0,4.
Meziprodukt 43
3-Azido-l-(2,2-dimethyIethoxykarbonylmethyl)-2,4-dioxo5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 42 (0,5 g) v THF (6 ml), ochlazený na -70 °C, se po kapkách přidá k roztoku terc.butoxidu draselného (0,168 g) v THF (6 ml), ochlazenému na -70 °C, pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 30 min při -70 °C a potom se přidá roztok 2,4,6triisopropylbenzensulfonylazidu (0,556 g) v THF (6 ml), předem ochlazený na -70 °C, a kyselina octová (0,078 ml). Reakční směs se nechá stát při 23 °C a míchá se 18 h, přidá se ethylacetát (30 ml) a roztok se promyje solankou (3 x 100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), solankou (20 ml), suší a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatograffií (eluce CH-EA 70:30) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,5 g). Tle CH-EA (1:1), Rf0,36.
Meziprodukt 44
3-Amino-l-(2,2-dimethylethoxykarbonylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 43 (0,354 g) ve směsi ethanolu (10 ml) a ethylacetátu (2 ml) se míchá pod vodíkem při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (0,183 g) při 23 °C po 3 h, potom se přidá další 5% Pd/CaCO3 (0,183 g) a reakce se míchá 15 h. Katalyzátor se odfiltruje přes sloupeček celitu, promyje se dichlormethanem (9 ml) a methanolem (5 ml) a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografíí (eluce DMC-methanolem 96:4) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,33 g). Tle DCM-methanol (95:5), Rf 0,5.
Meziprodukt 45 l-(3,3-Dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4.5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
80% disperze hydridu sodného (0,100g) voleji se po částech přidá kroztoku sloučeniny (a) (0,7 g) v DMF (60 ml). Reakční směs se míchá 30 min, potom se přidá roztok 3,3-dimethyíbutylmethansulfonátu (0,575 g) v DMF (3 ml). Reakční směs se míchá při 90 °C 50 min, při 23 °C 15 h a při 90 °C 2 h a při 140 °C 45 min, potom se zahustí. Zbytek se ředí vodou (30 ml) a solankou (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (150 ml), organická vrstva se promyje vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 1:1) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,4 g) Tle CHEA (1:1), Rf=0,39.
- 22 CZ 283950 B6
Meziprodukt 46
3-Azido-l-(3,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok terc.butoxidu draselného (0,146 g) v THF (7 ml ochlazený na -70 °C, se přidá po kapkách k roztoku meziproduktu 45 (0,4 g) v THF (15 ml), ochlazenému na -70 °C, pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá 20 min při -70 °C, potom se přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (0,530 g) v THF (7 ml), předem ochlazený na -70 °C, a kyselina octová (0,139 ml). Reakční směs se nechá ohřát při 23 °C a míchá se 18 h, potom se přidá ethylacetát (75 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 50 ml) a solankou (2 x 30 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 30:70) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,338 g). Tle CH-EA (1:1), Rf = 0,73.
Meziprodukt 47
3-Amino-l-(3,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 46 (0,298 g) ve směsi ethanolu (18 ml) a ethylacetátu (7 ml) se míchá pod vodíkem při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (0,186 g) při 23 °C po 1,5 hodiny, potom se přidá další 5% Pd/CaCO3 (0,180 g) a reakční směs se míchá 1 h. Katalyzátor se odfiltruje přes sloupeček celitu, promyje se ethanolem (20 ml) a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce DCM-methanol 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,205 g). Tle DCM-methanol (90:10), Rf 0,46.
Meziprodukt 48 l-(3,3-DimethylbutyI)-2,4-dioxo-3-isokyanáto-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
K roztoku meziproduktu 47 (0,3 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidá 1,93M roztok COCl· v toluenu (10 ml). Reakční směs se míchá 5 h při 23 °C, potom se zahustí ve vakuu při 50 °C po 3h a získá se tak titulní sloučenina jako bílá pěna (0,370 g). IR: 2218 (N=C=O), 1693, 1668 (C=O), (C=C) cm1.
Meziprodukt 49 l-(3,3-Dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylkarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
K roztoku meziproduktu 47 (1 g) v dichlormethanu (50 ml) se přidá pyridin (0,46 ml) a fenylchlorformiát (0,7 ml). Reakční směs se míchá 30 min při 23 °C, potom se promyje 1% roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou (20 ml), solankou (20 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se trituruje s acetonitrilem (10 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílý prášek (1,2 g). Tle CH-EA (1:1) Rf = 0,8.
-23 CZ 283950 B6
Meziprodukt 50 l-/2-(l-Adamantyl)ethyl/-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenyloxykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepin
K roztoku meziproduktu 53 (0,1 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá pyridin (0,03 ml) a fenylchlorformiát (0,01 ml). Reakční směs se míchá 2 h při 23 °C, potom se zředí dichlormethanem (30 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného (30 ml) a solankou (40 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se trituruje s acetonitrilem (10 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílý prášek (0,05 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,77.
Meziprodukt 51
1-/2-( l-Adamantyl)ethyl/-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin
Hydrid sodný, 80% disperze v oleji (0,15 g), se přidá po částech k roztoku sloučeniny (a) (0,8 g) v DMF (20 ml), předem ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se míchá 15 min při 0 °C, prikape se roztok 2-(l-adamantyl)ethylbromidu (0,8 g) v DMF (10 ml), směs se míchá při 23 °C Bh, potom se zředí DMF (20 ml), zahřeje na 80 °C po lha nechá ohřát na 23 °C a stát při této teplotě 2 dny. Přidá se ethylacetát (200 ml) a roztok se promyje solankou (3 x 100 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 70:30) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,45 g). Tle CH-EA (1:1), Rf = 0,42.
Meziprodukt 52
1-/2-( l-Adamantyl)ethyl/-3-azido-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
Roztok terc.butoxidu draselného (0,2 g) v THF (10 ml) se přikape k roztoku meziproduktu 51 (0,67 g) v THF (20 ml), ochlazenému na -70 °C. pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 20 min při -70 °C, potom se přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (0,65 g) v THF (10 ml), předem ochlazený na -70 °C, a kyselina octová (0,18 ml). Reakční směs se při 23 °C míchá 15 h, potom se přidá EA (150 ml) a roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (80 ml), solankou (100 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,71 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,68.
Meziprodukt 53
1-/2-( l-Adamantyl)ethyl/-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
Roztok meziproduktu 52 (0,71 g) v ethanolu (30 ml) a ethylacetátu (15 ml) se míchá pod vodíkem při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (0,7 g) při 23 °C po 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje na sloupečku celitu, promyje se methanolem (50 ml) a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce DCM-methanol 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,5 g). Tle DCM-methanol (90:10), Rf 0,62.
- 24 CZ 283950 B6
Meziprodukt 54 l-(2,3-Dimethyl)butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Hydrid sodný, 80% disperze voleji (0,06 g), se po částech přidá k roztoku sloučeniny (a) (0,38 g) v DMF (10 ml). Reakční směs se míchá při 23 °C 1 h. potom se přidá 2,3dimethylbutyl-methansulfonát (0,32 g). Směs se míchá při 23 °C 15 h, potom se přidá voda (70 ml) a roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 80:20) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,23 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,4.
Meziprodukt 55
3-Azido-l-(2,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok terc.butoxidu draselného (0,121 g) v THF (10 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 54 (0,33 g) v THF (20 ml), ochlazenému na -70 °C, pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 30 min při -70 °C, potom se přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (0,349 g) v THF (10 ml), předem ochlazený na -70 °C, a po 20 min kyselina octová (0,06 ml). Reakční směs se nechá ohřát na 23 °C a míchá se 24 h, přidá se ethylacetát (50 ml) a roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a solankou (2 x 50 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 80:20) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,1 g), Tle CH-EA (1:1), Rf 0,53.
Meziprodukt 56
3-Amino-l-(2,3-dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 55 (0,19 g) v ethanolu (15 ml) a ethylacetátu (3 ml) se míchá pod vodíkem při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (0,18 g) při 23 °C po 4 h. Katalyzátor se odfiltruje přes sloupeček celitu, promyje se ethylacetátem a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii (eluce EA-methanolem 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,95 g). Tle EA-methanol (90:10), Rf 0,55.
Meziprodukt 57 l-Butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Hydrid sodný, 80% disperze voleji (0,031 g), se přidá po částech kroztoku sloučeniny (a) (0,3 g) v DMF (18 ml) při 0 °C, pod atmosférou dusíku. Reakční směs se nechá stát při 23 °C 30 min, potom se přikape roztok l-brombutanu (0,154 ml) v DMF (3 ml). Směs se při 23 °C míchá 2 h, potom se přidá voda a roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 60 ml) a spojené organické vrstvy se suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čisti rychlou chromatografii (eluce CH-EA 60:40) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,057 g). Tle CH-EA (70:30), Rf0,53.
-25 CZ 283950 B6
Meziprodukt 58
3-Azido-l-butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok terč.butoxidu draselného (0,0418 g) v THF (2 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 57 (0,104 g) v THF (2 ml), ochlazenému na -70 °C, pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 30 min při -70 °C, potom se přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonyIazidu (0,136 g) v THF (10 ml), předem ochlazený na -70 °C, a kyselina octová (0,19 ml). Reakční směs se nechá stát při 23 °C a míchá se 24 h. Přidá se ethylacetát (50 ml) a roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), solankou (10 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 80:20) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,043 g). Tle CH-EA (60:40), Rf 0,67.
Meziprodukt 59
3-Amino-l-butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 58 (0,217 g) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (10 ml) se míchá pod vodíkem při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (0,18 g) při 23 °C po 10 h. Katalyzátor se odfiltruje přes sloupeček celitu, promyje se ethylacetátem (3x5 ml) a ethanolem (3x5 ml) a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce EA-methanolem 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,094 g). Tle EA-methanol (95:5) Rf0,25.
Meziprodukt 60
2,4-Dioxo-5-fenyl-l-(3-methyl-2-oxo)butyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Hydrid sodný, 80% disperze voleji (0,4 g), se přidá po částech k roztoku sloučeniny (a) (2g) v DMF (50 ml), předem ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se míchá 15 min při 0 °C, potom se přikape roztok l-brom-3-methyl-2-oxobutanu (2,6 g) v DMF (10 ml) a směs se míchá při 0 °C 45 min, přidá se ethylacetát (450 ml) a roztok se promyje solankou (4 x 100 ml), suší a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 1:1) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (2,3 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,19.
Meziprodukt 61
3-Azido-2,4-dioxo-l-(3-methyl-2-oxo)butyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Roztok terč.butoxidu draselného (0,185 g) v THF (10 ml) se přikape k roztoku meziproduktu 60 (0,5 g) v THF (20 ml), ochlazenému na -70 °C, pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 20 min při -70 °C, potom se přidá roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (0,688 ml) v THF (10 ml), předem ochlazený na -70 °C, a kyselina octová (0,2 ml). Reakční směs se nechá vystoupit na 23 °C a míchá se 15 h, přidá se ethylacetát (400 ml) a roztok se promyje solankou (3 x 100 ml), suší a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 1:1) a získá se titulní sloučenina jako pěna. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,51.
-26 CZ 283950 B6
Meziprodukt 62
3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-methyl-2-oxo)butyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Roztok meziproduktu 61 (0,85 g) v ethanolu (35 ml) se míchá pod vodíkem při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/CaCO3 (1 g) při 23 °C po 2 h. Katalyzátor se odfiltruje přes sloupeček celitu, promyje se ethanolem (30 ml) a organická vrstva se zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce DCM-methanolem 90:10) a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,5 g). Tle DCM-methanol (95:5), Rf 0,56.
Meziprodukt 63
N-/2,4-Dioxo-l-(3-methyl-2-oxo)butyl-5-fenyI-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,2 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 62 (0,43 g) v suchém acetonitrilu (15 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C po 1 h a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje acetonitrilem (30 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,37 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,27.
Meziprodukt 64
2,4-Dioxo-1-(3-methy lbut-1-y l)-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin
NaH 80% disperze v oleji (0, 057g) se přidá k roztoku 2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepinu (0,40 g) v suchém DMF (15 ml). Reakční směs se ochladí na 0 °C a míchá se 15 min, přidá se l-brom-3-methyl-butan (0,23 ml) v suchém DMF (4 ml) a v míchání se pokračuje 2 h. Reakční směs se pak zředí vodou (100 ml), extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml), promyje se solankou (2 x 50 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej (0,75 g), který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 60:40) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,44 g). Tle CH-EA (1:1), Rf0,36.
Meziprodukt 65
3-Azido-2,4-dioxo-1 -(3-methylbut-1 -y l)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepin
Roztok meziproduktu 64 (0,397 g) v suchém THF (7 ml) se přidá k terc.butoxidu draselnému (0,154 g) v suchém THF (6 ml), ochlazenému na -78 °C. Reakční směs se míchá po 30 min, potom se přidá studený (-78 °C) roztok 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu (0,49 g) v suchém THF (7 ml). Po 5 min se přidá ledová kyselina octová (0,07 ml) a roztok se nechá ohřát na 23 °C a míchá se 24 h. Reakční směs se zředí ethylacetátem (40 ml) a promyje se vodou (20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (20 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahuštěním se získá olej (0,7 g). Čištěním rychlou chromatografií (eluce CHEA 60:40) se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,25 g). Tle CH-EA (60:40), Rf 0,3.
- 27 CZ 283950 B6
Meziprodukt 66
3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-behzodiazepin
5% Pd/CaCO3 (0,61 g) se přidá k roztoku meziproduktu 65 (1,21 g) v ethylacetátu (60 ml) a ethanolu (60 ml) a reakční směs se hydrogenuje při 0,1 MPa po 3 h a 30 min. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako světležlutá pěna (1,14 g). Tle DCM-methanoI (95:5), Rf 0,55.
Meziprodukt 67 (lS)-(+)-10-Kafrsulfonová sůl 3-amino-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-1,5-behzodiazepinu
K meziproduktu 66 (2,05 g), rozpuštěnému v horkém ethylacetátu (35 ml), se přidá kyselina (1 S)-(+)-lokafrsulfonová. Výsledná sůl (5b) se krystaluje ze studeného roztoku přikapáváním cyklohexanu. Sraženina se odfiltruje a promyje studeným cyklohexanem a získá se (+)/(-) 3/97 směs diastereomerhí soli (1,11 g) a matečné louhy. Rekrystalizací (dvakrát) ze 2-propanolu se získá titulní sloučenina (0,49 g). IR: 2750-2600 (NH3), 1736, 1713, 1700 (C=O) cm1, 'H-NMR: 9,0-7,4 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t), 6,97 (d), 5,05 (s), 4,58 (m), 3,68 (m), 3,20 (m), 2,72 (m), 2,42 (m), 2,22 (m), 2,0 (m), 1,2 (m), 1,0-0,7 (m).
Meziprodukt 68 (-)3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Meziprodukt 67 (0,47 g) se suspenduje v ethylacetátu a promyje se 5% roztokem amoniaku (2 x 20 ml) a solankou (2 x 20 ml). Organická vrstva se suší a zahustí ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,27 g). Tle DCM-methanol (95:5) Rf 0,55./alfa/o=-l 14°. IR: 3377(NH2), 1705-1670 (C=Ců, 1593 cm’1; ‘H-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,95 (dd), 4,55 (m), 4,23 (s), 3,7 (m), 1,8 (m), 1,64-1,4 (m), 0,92 (d), 0,89 (d).
Meziprodukt 69 (1R)—(-)— 10-Kafrsulfonová sůl 3-amino-2,4-dioxo-1 -(3 methylbut-1 -yl)-5-feny 1-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-1,5-benzodiazepinu
Matečné louhy, získané po počátečním vysrážení meziproduktu 67, se odpaří dosucha a získá se pevná látka (2,19 g). Zbytek se vyjme do ethylacetátu (30 ml), extrahuje se 5% roztokem amoniaku (20 ml) a promyje se solankou (20 ml), organická vrstva se suší a odpařením dosucha se získá zbytek (1,0 g). K roztoku zbytku (1 g) v ethylacetátu (5 ml) se přidá (IR)—(—)—10— kafrsulfonová kyselina v ethylacetátu (6 ml) a výsledný roztok se míchá při 0 °C po 2 h. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem (20 ml), a suší a získá se titulní sloučenina (0,97 g). 'H-NMR: 9,0-7,2 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t), 6,97 (d), 5,04 (s), 4,6 (m), 3,68 (m), 2,70 (m), 2,42 (m), 2,22 (m), 2,0-1,8 (m), 1,7-1,2 (m), 1,0-0,7 (m).
-28CZ 283950 B6
Meziprodukt 70 (+)-3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Meziprodukt 69 (0,95 g) se suspenduje v ethylacetátu (130 ml), promyje 5% roztokem amoniaku (70 ml) a míchá se při 23 °C 10 min. Organická vrstva se oddělí, pro myje se solankou (3 x 70 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina. Čištěním rychlou chromatografií (eluce aceton-methanol 9:1) se získá titulní sloučenina jako bílá pěna (0,51 g)./alfa/D, IR:3375(NH2), 1715-1661 (C=C), 1591 cm·', *H-NMR:7,5-7,1 (m), 6,95 (dd),
4,6-4,5 (m), 4,24 (s), 3,8-3,65 (m), 1,8 (m), 1,62-1,4 (m), 0,92 (d), 0,89 (d).
Meziprodukt 71
3-Amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin, (1 R}-(-)-10-kafrsulfonát
Horký roztok kyseliny (lR)-(-)-10-kafrsulfonové (1,685 g) v ethylacetátu (15 ml) se přidá po kapkách během 30' k roztoku meziproduktu 3 (3,0 g) v ethylacetátu (7 ml), předem zahřátému na90°C, pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se zahřívá na 90 °C po 10 min, potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se trituruje s EE-petroletherem a získá se (+)/(-) 50/50 směs diastereomemí soli (4,65 g). Rekrystalizací ze 2-propanolu se získá titulní sloučenina (0,9 g). T.t. 216-217 °C, /alfa/D= +67,8.
Meziprodukt 72
3-(+)- Amino-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5benzodiazepin
Meziprodukt 70 (0,85 g) se rozpustí v 5% roztoku amoniaku (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (60 ml), suší a zahuštěním se získá titulní sloučenina jako bílá pěna (0,5 g), t.t. 125 - 126 °C. Tle DCM-methanol (30:1) Rf 0,38, /alfa/D= +115,2°.
Meziprodukt 73
2-(Adamant-2-yl)amino-difenylamin
Borohydrid sodný (1,873 g) se po částech přidá ke směsi 2-aminodifenylaminu 1 (0,61 g), trihydrátu octanu sodného (1,36 g) a 2-adamantanonu (0,5 g) v kyselině octové (2,1 ml), vody (8 ml) a ethanolu (6,5 ml), ochlazené na 0 °C. Reakční směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se zředí ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (30 ml), 10% roztokem hydroxidu sodného (2 x 25 ml), vodou (30 ml), a solankou (20 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se vyjme do DCM a nezreagovaný pevný 2-adamantanon se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí ve vakuu a čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 95:5). Získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,185 g). Tle CH-EA (90:10), Rf 0,73.
-29CZ 283950 B6
Meziprodukt 74 l-(Adamant-2-yl)-2.4-dioxo-5-fenvl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Meziprodukt 73 (0,96 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,89 g) se každý vyjme do THF (10 ml) a přikape se do baňky, obsahující THF (50 ml), udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá na 50 °C 3 hodiny. Reakční směs se zahustí ve vakuu, získá se olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 90:10) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,758 f). Tle CH-EA (80:20). Rf 0,60.
Meziprodukt 75 l-(Adamant-2-yl)-3-amino-2,4--dioxo-5-fenyI-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin
Suspenze meziproduktu 74 (0,745 g) v ledové kyselině octové (10 ml) se přidá ke směsi zinkového prachu (0,956 g) v ledové kyselině octové (5 ml), ochlazené na 0 °C. Směs se míchá při 23 °C 3 h, potom se zředí vodou (100 ml) adekantuje ze zinku. Přidá se pevný uhličitan sodný, pH se upraví na 9 a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,51 g). T.t. 231-233 °C (rozkl.). Tle DCM-methanol (90:10), Rf0,61.
Meziprodukt 76
1- (Adamant-2-yl)-2.4-dioxo-3-isokyanáto-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Fosgen v toluenu (1.93M roztok, 10 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 75 (0,285 g) v dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok se míchá při 23 °C 4 h, potom se zahustí ve vakuu při 50 °C po 2,5 h a získá se titulní sloučenina jako bílá pěna (0,29 g). IR: 2220 (N=C), 1697 a 1676 (C=O) cm·', 'H-NMR: 7,50-7,15 (m), 7,05-6,95 (m), 4,7 (s), 4,55 (m), 3,05 (m), 2,35 (m). 1,95-1,1 (m).
Meziprodukt 77
2- (2-Cyklopentyl-ethyl)-amino-2'-fIuor-difenylamin
Borohydrid sodný (17,86 g) se přidá po částech ke směsi 2-amino-2'-fluor-difenylaminu (6,47 g), trihydrátu octanu sodného (4,24 g) a cyklopentylacetaldehydu (3,58 g) v kyselině octové (19,6 ml), vodě (76 ml) a ethanolu (60 ml), ochlazené na 0 °C. Reakční směs se míchá při 23 °C po lha 30 min. Potom se zředí ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (70 ml), 10% roztokem hydroxidu sodného (70 ml) a solankou (50 ml), suší se a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 9:1) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (3,35 g). Tle CH-EA (9:1), Rf 0,78.
-30CZ 283950 B6
Meziprodukt 78 l-(2-Cyklopentyl-ethyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-
Η-1,5-benzodiazepin
Meziprodukt 77 (3,30 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (3,25 g) se každý vyjme do THF (25 ml) apřikape se do baňky, obsahující THF (150 ml), udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na 23 °C, reakční směs se pak zahřeje na 55 °C na 3 h a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do cyklohexanu/EA 7/3 (40 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje se cyklohexanem a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (3,75 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,71.
Meziprodukt 79
3-Amino-l-(2-cyklopentyl-ethyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluor}-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
K suspenzi zinkového prachu (4,70), ochlazené na 0 °C, se přidá meziprodukt 78 (3,70 g) v ledové kyselině octové (50 ml). Směs se míchá při 23 °C 5 h, potom se zředí vodou (250 ml) a dekantuje ze zinku. Přidává se pevný uhličitan sodný až do pH 9, potom se přidá EA (300 ml) a organické extrakty se suší a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 1:1, potom DCM/methanolem 9:1) a získá se titulní sloučenina (2,55 g)jako bílá pěna. Tle DCM-methanol (90:10), Rf 0,63.
Meziprodukt 80
1- (2-Cyklopentyl-ethyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-3-isokyanáto-2,3.4,5-tetrahydro-lH-
1,5-benzodiazepin
Fosgen v toluenu (1,93M roztok, 25 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 79 (0,734 g) v suchém dichlormethanu (60 ml). Výsledný roztok se míchá při 23 °C 5 h, potom se zahustí ve vakuu při 50 °C po 3 h a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka. Tle DCM-methanol (90:10). Rf0,63.
Meziprodukt 81
2- (Bicyklo/2.2.1/-5-hepten-2-yl-methyl)-amino-difenylamin
K roztoku 2-aminofenylaminu (3,06 g) v toluenu (100 ml) se přidá 5-norbomen-2-karboxaldehyd (2 ml) a směs se refluxuje pod atmosférou dusíku za přítomnosti 4A molekulového síta po 6 h. Roztok se dekantuje od síta a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a borohydrid sodný (5,70 g) se přidá po částech. Směs se míchá při 23 °C po 12 h. zředí se ethylacetátem (100 ml), promyje se 10% roztokem uhličitanu draselného (2 x 100 ml) a solankou (100 ml), potom se suší a zahuštěním se získá surový materiál. Tento se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 95:5) a získá se titulní sloučenina (0.92 g) jako žluté sklo. Tle CH-EA (95:5), Rf 0,56.
-31 CZ 283950 B6
Meziprodukt 82
Meziprodukt 81 (0,85 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,87 g) se každý vyjme do suchého THF (40 ml) a nakape se do baňky, obsahující THF (10 ml). Směs se refluxuje pod dusíkem po 2 h, potom se zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml). Organická vrstva se suší, zahustí se ve vakuu a čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 9:1) a získá se titulní sloučenina (1,27 g) jako žlutá pěna. T.t. 149-151 °C. Tle (CH-EA 8:2) Rf 0,34.
Meziprodukt 83
3-Amino-l-(bicyklo/2.2.1/-5-hepten-2-yl-methyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-
H-l ,5-benzodiazepin
Zinkový prach (1,5 g) se přidá k roztoku meziproduktu 82 (0,49 g) v ledové kyselině octové (20 ml). Směs se míchá při 23 °C 12 h, potom se filtruje přes sloupeček celitu. Filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylacetátu (70 ml) a promyje se 10% roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a solankou (2 x 50 ml). Potom se suší a zahustí se ve vakuu. Čištěním rychlou chromatografií (eluce EA-MeOH 9:1) se získá titulní sloučenina (0,26 g) jako světle žlutá pěna. Tle (EA-MeOH 9:1), Rf 0,37.
Meziprodukt 84
3-Amino-1 -(bicyklo/2.2.1 /-2-heptylmethyl)-2,4-dioxo-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5benzodiazepin
Meziprodukt 82 (0.506 g) se suspenduje v methanolu a hydrogenuje se při 0,1 MPa za přítomnosti 5% Pd/C (0,27 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,6 ml) po 7 hodin. Potom se směs zfíltruje přes sloupeček celitu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (100 ml) a promyje se 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva se suší, zahustí se ve vakuu a Čistí se rychlou chromatografií (eluce EA-MeOH 9:1). Získá se titulní sloučenina (0,31 g) jako bílá pěna. Tle (EA-MeOH)91) Rf 0,55.
Meziprodukt 85
2-/Bicyklo/2.2.1/-2-heptyl/amino-difenylamin
Směs 2-aminodifenylaminu (5,0 g), 2-norbomanonu (3,0 g) a molekulárního síta v suchém toluenu (200 ml) se zahřívá na 120 °C po 6 h. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfíltruje a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu (200 ml), potom se po částech přidá borohydrid sodný (3,0 g). Výsledná směs se míchá při 23 °C 30 min, zředí se vodou (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 200 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 9:1) a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (3,5 g). Tle CH-EA (9:1), Rf0,74.
-32 CZ 283950 B6
Meziprodukt 86
1- /Bicyklo/2.2.1/-2-heptyl/-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Meziprodukt 85 (3,77 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (3,98 g) se každý vyjme do THF (70 ml) a přikape se do banky, obsahující THF (60 ml) pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok zahřeje na 50 °C po 1 h. Roztok se zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 8:2) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka 10 (6,0 g). T.t. 110 až 111 °C. Tle CH-EA (7:3), Rf 0,72 a 0, 66.
Meziprodukt 87
3-Amino-I-/bicyklo/2.2. l/-2-hepty 1/-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
Zinkový prach (3,26 g) se přidá k roztoku meziproduktu 86 (3,0 g) v ledové kyselině octové (30 ml). Směs se míchá při 23 °C 4 h, potom se dekantuje od zinku. Roztok se alkalizuje na pH 9 20 pomocí 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (150 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,34 g), t.t. 172-173 °C. Tle EA-MeOH (95:5), Rf0,3.
Meziprodukt 88
2- (2-Adamantylmethyl)amino-difenylamin
Roztok trihydrátu octanu sodného (6,45 g) a kyseliny octové se přidá ke směsi 2-adamantankarboxaldehydu (2,6 g) a 2-aminodifenylaminu 1 (2,84 g) v ethanolu (130 ml). Potom se po částech přidá borohydrid sodný (5,97 g). Výsledná směs se míchá při 23 °C 6 h, potom se zředí vodou (80 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (150 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se čistí rychlou chromato35 grafu' a získá se titulní sloučenina jako žlutý olej (2,15 g). Tle CH-EA (8:2), Rf 0,86.
Meziprodukt 89 l-(2-Adamantylmethyl)-2,4—dioxo-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin
Roztok 2-fenylhydrazonomalonyldichloridu (1,78 g) v THF (50 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 88 (2,0 g) v THF (50 ml) pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se zahřívá na 50 °C 45 po 1 h, potom se zahustí ve vakuu na zbytek, který se čistí rychlou chromatografíí (eluce CH-EA 9:1) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (1,95 g), t.t. 135-136 °C (rozkl.), tle CH-EA (8:2) Rf 0,48.
-33 CZ 283950 B6
Meziprodukt 90 l-(2-Adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Zinkový prach (1,84 g) se přidá k roztoku meziproduktu 89 (1,9 g) v ledové kyselině octové (20 ml). Směs se míchá při 23 °C 2 h a potom se slije ze zinku. Roztok se alkalizuje na pH = 9 za použití 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (2 x 80 ml). Spojené extrakty se promyjf solankou (100 ml), suší a zahustí se ve vakuu na zbytek, který se čistí rychlou chromatografií (eluce gradientem od CH-EA 1:1 do EA). Získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (0,95 g). T.t. 209-210 °C. Tle EA-MeOH (20:1), Rf 0,38.
Meziprodukt 91
5-Fluor-N-(4-fluorfenyl)-2-nitroanilin
Směs 2,4-difluomitrobenzenu (5,5 ml), 4—fluoranilinu (14,2 ml) a uhličitanu sodného (5,3 g) se zahřívá na 180 °C 3 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, potom se zředí DCM, promyje se vodou (50 ml), solankou (2 x 50 ml), suší a odpařením ve vakuu se získá surová sloučenina (22,6 g), která se čistí rychlou chromatografií s CH-EA 4/1 a získá se titulní sloučenina jako oranžová pevná látka (12,35 g). T.t. 115-116 °C. Tle CH-EA(10:l), Rf 0,52.
Meziprodukt 92
4-FIuor-N*-/4-fluorfenyl/-l,2-benzendiamin
Roztok uhličitanu draselného (8,292 g) a hydrogensiřičitanu sodného (6,964 g) ve vodě (200 ml) se přidá k suspenzi meziproduktu 91 (2,502 g) v 95% ethanolu (350 ml). Směs se míchá při 23 °C 1 h, reakční směs se okyselí na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se ve vakuu na polovinu objemu. Přidá se 10% roztok hydroxidu sodného na pH 10 a roztok se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (200 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (2,93 g), která se čistí rychlou chromatografií za použití CH-EA 3/2 jako elučního činidla a získá se titulní sloučenina jako hnědý olej (1,64 g). T.t. 83-84 °C. Tle CH-EA (2:1), Rf 0,35.
Meziprodukt 93
N'-(Adamantyl-l-methyl)-4-fluor-N -(4-fluorfenyl)-l ,2-benzendiamin
K. roztoku 1-adamantankarboxyaldehydu (1,223 g) a meziproduktu 92 (1,64 g) v ethanolu (50 ml) se přidá pufr, připravený z trihydrátu octanu sodného (3,04 g) a ledové kyseliny octové (0,004 ml) ve vodě (25 ml), a směs se míchá při 23 °C. Přidá se další množství ethanolu (15 ml) a roztok se vyčeří a po částech se přidá borohydrid sodný (2,8 g). Směs se míchá při 23 °C po 20 h a potom se zředí ethylacetátem (30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí uhličitanem draselným (30 ml), solankou (30 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá červený olej (3,102 g), který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 15:1) a získá se titulní sloučenina jako oranžový olej (0,854 g). Tle CH-EA (9:1), Rf 0,59.
- 34 CZ 283950 B6
Meziprodukt 94 l-(Adamantan-l-methyl)-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenyl)-3-fenylhydrazono-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5benzodiazepin
Meziprodukt 93 (0,850 g) a fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,565 g) se vyjmou každý do THF (30 ml) apřikapou se do baňky, obsahující THF (30 ml), udržovaný pod atmosférou dusíku. Po kompletním přidání se roztok zahřívá na 70 °C po 3 h. Roztok se zředí EA (100 ml), promyje se 5% roztokem hydrogensiřičitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), suší se a zahuštěním ve vakuu se získá červená pěna (1,268 g), která se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 3:1) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pěna (0,562 g). Tle CH-EA (3:1), Rf 0,46.
Meziprodukt 95 l-(Adamantan-l-methyl)-3-amino-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepim
Zinkový prach (0,673 g) se přidá k roztoku meziproduktu 94 (0,557 g) v ledové kyselině octové (20 ml). Směs se míchá při 23 °C 6 h, filtruje a odpaří se dosucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (60 ml), roztok se zalkalizuje pevným hydroxidem sodným na pH 9, extrahuje se EA (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 30 ml), suší se a zahuštěním ve vakuu se získá žlutá pěna (0,547 g), která se čistí rychlou chromatografií (eluce EA-methanol 9/1) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,322 g), t.t. 232-233 °C. Tle EA-methanol (9:1), Rf0,56.
Meziprodukt 96 (IR)-(-)-10-kafrsulfonát N-l-(adamantan-l-methyl)-3-amino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepinu
Roztok (IR)-(-)-10-kafrsulfonové kyseliny (13,2 g) v acetonitrilu (1035 ml) se přikape k roztoku meziproduktu 41 (33 g) v acetonitrilu (1089 ml) a v míchání směsi se pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se filtruje a promyje acetonitrilem (80 ml), ethylacetátem (50 ml) a petroletherem (50 ml) a získá se po sušení ve vakuu titulní sloučenina (16,17 g) jako bílá pevná látka, t.t. 270-272 °C.
Meziprodukt 97 (+)-N-l-(Adamantan-l-methyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin
Suspenze meziproduktu 96 (6,05 g) v ethylacetátu (395 ml) se míchá s 5% vodným amoniakem (395 ml) po 5 minut a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (395 ml) a potom se ethylacetátová vrstva oddělí. Spojené organické extrakty se suší a odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina jako bílá pěna (4,1 g). Tle EA-methanol (95:5), RfO,33,/alfa/D = +31°.
- 35 CZ 283950 B6
Meziprodukt 98
4-Fluor-N'-(3-methylbut-l-yl)-N-fenyl-l,2-benzendiamin
Brom-3-methylbutan (0,38 ml) se přidá k roztoku 5-fluor-N'-fenyl-l,2-benzendiaminu (0,645 g) ajodidu sodného (0,476 g) v dimethylformamidu (25 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 120 °C 10 h, potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (30 ml) a extrahuje ethyletherem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší a zahustí se ve vakuu. Získá se červený olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 9:1) a získá se titulní sloučenina jako hnědý olej (0,467 g). Tle CH-EA (2:1), Rf 0,78.
Meziprodukt 99
2,4-Dioxo-7-fluor-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lHl ,5-benzodiazepin
Meziprodukt 98 (0,454 g) a fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,49 g) se vyjmou každý do THF (15 ml) apřikapou se do baňky, obsahující THF (15 ml), udržovaný pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se roztok zahřeje na 70 °C na 1 h. Roztok se zředí EA (20 ml), promyje se 5% roztokem hydrogensiřičitanu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), suší se a zahustí ve vakuu na olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 8:2) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pěna (0,565 g). Tle CH-EA (4:1), Rf 0,33.
Meziprodukt 100
3-Am ino-2,4-dioxo-7-fluor-1 -(3-methy lbut-1 -y l)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5benzodiazepin
Zinkový prach (0,822 g) se přidá k roztoku meziproduktu 99 (0,559 g) v ledové kyselině octové (20 ml). Směs se míchá při 23 °C 2 h, potom se zředí 10% roztokem hydroxidu sodného na pH 9 a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (30 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá hnědý olej (0,529 g). který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-methanol 19/1) a získá se titulní sloučenina jako žlutá pěna (0,323 g). T.t. 125-126 °C. Tle EA-methanol (19:1), Rf 0,45.
Příklad 1
N-/2,4-Dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,136 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 3 (0,4 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, filtruje a pevná látka se promyje diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0.45 g). T.t. 254-255 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf0,65, IR: 3450 (NH), 1707 a 1670 (C=O), 1601 a 1533 (C=C) cm1, ‘H-NMR: 7,459 (dd). 7,4-7,1 (m), 7,03 (m), 6,989 (dd), 6,933 (šs), 6,353 (d), 5,366 (d), 4,457 (m), 3,70 (m), 1.6-1,4 (m), 0,902 (d), 0,888 (d).
-36CZ 283950 B6
Příklad 2
N-/1 -(3,3-Dimethyl-but-1 -y l)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,106 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 6 (0,3 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C po 1 h, filtruje a pevná látka se promyje diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,27 g). T.t. 271-272 °C. Tle CH-EA (7:3), Rf 0,32, IR: 3310 (NH), 1718, 1668 a 1639 (C=Oú), 1601 a 1556 (C=C) cm1, 'H-NMR: 7,45 (dd). 7,4-7,10 (m), 7,06-6,97 (m), 6,414 (d), 5,362 (d), 4,476-4,373 (m), 3,7573,656 (m), 1,503 (m). 0,924 (s).
Příklad 3
N-/2,4-Dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N’-(3-methylmerkapto)fenylmočovina
3-Methylmerkaptoanilin (0,065 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 7 (0,2 g) v dichlormethanu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 23 °C 3 h, potom se zahustí ve vakuu atrituruje s acetonitrilem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,132 g). T.t. 246247 °C, tle CH-EA (1:1), Rf 0,58, IR: 1711, 1691, 1680 a 1670 (C=O), 1595 (C=C) cm1, *HNMR: 7,46 (dd), 7,4-7,3 (m), 7,26-7,10 (m), 7,04-6,9 (m), 6,82-6,76 (šm), 6,257 (d), 5,33 (d), 4,46 (m), 3,700 (m). 2.436 (s), 1,6-1,4 (m, 0,906 (d), 0,886 (d).
Příklad 4
N-/2,4-Dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-dimethylamino)fenylmočovina
Triethylamin (0,32 ml) a 3-dimethylaminoanilin-dihydrochlorid (0,24 g) se přidá k suspenzi meziproduktu 8 (0,22 g) v suchém dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se zahřívá na 160 °C 2 h, potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší, zahustí ve vakuu atriturují s acetonitrilem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,12 g), t.t. 252-253 °C, tle CH-EA (1:1), Rf 0,5. IR: 3312 (NH), 1707, 1676 a 1639 (C=O), 1593 a 1558 (C=C) cm'1, 'H-NMR: 7,45 (dd), 7,41-7,28 (m), 7,25-7,1 (m), 7,134 (t), 6,981 (dd), 6,818 (t), 6,634 (šs), 6,599 (dd). 6,365 (d), 5,359 (d), 4,509-4,409 (m), 3,741-3,645 (m), 2,918 (s), 1,6-1,42 (m), 0,908 (d), 0,896 (d).
Příklad 5
N-/1 -(3,3-Dimethylbut-1 -yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfeny 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-methylmerkapto)fenylmočovina
3-Methylmerkaptoanilin (0,19 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 9 (0,3 g) v suchém dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se zahřívá na 160 °C 5 h, potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší, zahustí se ve vakuu atriturují s acetonitrilem, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,08 g). T.t. 249-250 °C. Tle CH-EA (7:3), Rf 0,33. IR: 3308 (NH), 1707, 1676 a 1643 (C=O), 1607 (C=C) cm ', 'H-NMR: 7,48-7,30 (m), 7,28-7,10 (m), 7,04-6,90 (m), 6,83 (šs), 6,29 (d), 5,34 (d). 4,41 (m), 3,71 (m), 2,44 (s), 1,50 (m), 0,93 (s).
- 37 CZ 283950 B6
Příklad 6
N-/l-(3,3-Dimethylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-dimethylamino)fenylmočovina
Triethylamin (0,43 ml) a dihydrochlorid 3-dimethylaminoanilinu (0,324 g) se přidá k roztoku meziproduktu 9 (0,3 g) v suchém dimethylformamidu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se zahřívá na 160 °C po 2 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší, zahustí ve vakuu atriturují s acetonitrilem. Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,16 g). T.t. 255-256 °C. Tle CH-EA (6:4), Rf 0,28. IR: 3308 (NH), 1717 (C=O), 1637 (C=C) cm '. 'H-NMR: 7,48-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,81 (t), 6,66-6.56 (m), 6,46 (dd), 5,36 (d), 4,41 (m), 3,70 (m).
Příklad 7A
N-/l-(3,3-Dimethyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,068 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 12 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 20 h, zahustí se ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,2 g). T.t. 248249°C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,60 a 0,58. IR: 3308 (NH), 1709 a 1670 (C=O), 1639 a 1601 (C=C) cm’’, ‘H-NMR: 7,66 (d), 7,46-7,06 (m), 7,02-6,9 (m), 6,8-6,7 (šs), 6,62 (d), 5,412 (d) a 5,402 (d), 4,492 (šd), 4,303 (šm), 3,936 (d), 3,95-3,85 (m), 3,613 (št), 3,48 (šs), 2,634 (šs), 2,504 (šs), 0,918 (s).
Příklad 7B
N-/l-(3,3-Dimethyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina (diastereomer I)
Fenylisokyanát (0,0984 ml) se přidá k suspenzi meziproduktu 13a (0,29 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 20 h, zahustí se ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,29 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,6. IR: 3352, 3282 a 3253 (NH a OH), 1705 a 1680 (C=O), 1630 a 1599 (C=C) cm1, ‘H-NMR: 7,905 (dd), 7,38-7,24 (m), 7,24-7,1 (m), 7,05 (šs), 6,98-6,85 (m), 6,80 (šs), 5,395 (d), 4,513 (šd), 3,936 (šs), 3,936 (šs), 3,598 (št), 2,521 (šs), 0,924 (s).
Příklad 7C
N-/l-(3,3-Dimethyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-IH- l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina (diastereomer II)
Fenylisokyanát (0,12 ml) se přidá k suspenzi meziproduktu 13b (0,33 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 3 h, filtruje a pevná látka se promyje diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,27 g). T.t. 204-205 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,58. IR: 3308 (NH aOH), 1718 a 1670 (C=O), 1601 (C=C) cm ', ’ΗNMR: 7,86 (d), 7,4-7,12 (m), 7,02-6,94 (m), 6,577 (d), 5,414 (d), 4,312 (t), 3,931 (d), 3,454 (šs), 2,560 (šs), 0,919 (s).
-38CZ 283950 B6
Příklad 8
N-/l-( 1,3-Dimethylbut—l-y 1)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5—tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,1 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 16 (0,22 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, zahuštěním ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 80:20) a získá se surový vzorek, který se trituruje s 1/1 směsí petroleum/ethylether (30 ml) a získá se titulní sloučenina (0.12 g). Tle CHEA (1:1), Rf0,53. IR: 3370 (NH), 1701 a 1670 (C=O), 1651 a 1601 (C=C)cm·', 'H-NMR: 7,447,35 (m), 7,34-7,24 (m), 7,247, 15 (m), 6,982 (m), 6,538 (d), 6,529 (d), 5,328 (d), 5,321 (d), 4,576 (m), 4,438 (q), 2,11 (m), 1,74-1,64 (m), 1,64-1,44 (m), 1,542 (d), 1,435 (d), 0,886 (d), 0,882 (d), 0,873 (d), 0,827 (d).
Příklad 9
N-/7-Chlor-2,4—dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1.5benzodiazepin-3-yl/-N’-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,1 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 20 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (9 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 0 °C 2 hodiny, filtruje a pevná látka se trituruje s petroletherem/ethyletherem (2/2 ml) při 0 °C, filtruje, promyje směsí 1/1 petrolether/ethylether (10 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,17 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,59. IR: 3312 (NH), 1713 a 1684 (C=O), 1639 a 1605 (C=C) cm4, 'H-NMR: 7,54-7,00 (m), 7,10 (m), 6,989 (dd), 6,97 (d), 6,42 (d), 5,31 (d), 4,51 (m), 3.59 (m), 1,58-1,46 (m), 1,46-1,38 (m), 0,87 (d), 0,85 (d).
Příklad 10
N-/8-Ch lor-2,4-dioxo-1 -(3-methy lbut-1 -y l)-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1.5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,1 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 25 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (4 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 0 °C 30 min, potom se přidá petrolether a v míchání se pokračuje 1 h. Pevná látka se odfiltruje, promyje 3/1 směsí petrolether/ethylether (15 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,22 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,63. IR: 3310 (NH), 1717, 1668 a 1641 (C=O) cm’1. 'H-NMR: 7,44-7,35 (m), 7,32 (t). 7.25-7,16 (m), 7,14 (m), 7,03 (m), 6,92 (d), 6,41 (d), 5,31 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-1,40 (m). 0,89 (d), 0,87 (d).
Příklad 11
N-/7,8-Dichlor-2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,09 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 30 (0,19 g) v suchém acetonitrilu (2,5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 0 °C 20 min, potom se odpaří dosucha a výsledná pevná látka se trituruje s 1/1 směsí petrolether/ethylether (10 ml) při 0 °C 1 h, odfiltruje se, promyje 1/1 směsí petrolether/ethylether (15 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,15 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,6. IR: 3375 (NH), 1711, 1684 a 1655 (C=O),
-39CZ 283950 B6
1599, 1547 9 (C=C) cm'1, 'H-NMR: 7,51 (s), 7,46-7,32 (m), 7,28-7,14 (m), 7,05 (s), 7,06-7,00 (m), 6,40 (d), 5,31 (d), 4,50 (m), 3,56 (m), 1,60-1,40 (m), 0,89 (d), 0,86 (d).
Příklad 12
N-/2,4-Dioxo-8-fluor-1 -(3-methy lbut-1 -y l)-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5benzodiazepin-3-yl/-N’-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,1 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 35 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (2,5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 0 °C 30 min, potom se přidá diethylether (5 ml) a v míchání se pokračuje 1 h. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se 1/1 směsí petrolether/ethylether (10 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,25 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,53. IR: 3312 (NH), 1718, 1670 (C=O) cm'1, 'H-NMR: 7,44-7,36 (m), 7,32 (t), 7,30-7,10 (m), 7,06-6,9 (m), 6,35 (d), 5,33 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-1,40 (m), 0,90(d), 0,87 (d).
Příklad 13
N-/2,4-Dioxo-5-fenyl-l-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,1 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 38 (0,3 g) v suchém acetonitrilu (15 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h. Přidá se EE (30 ml) a vytvořená sraženina se míchá 45 min při 0 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem (25 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,27 g) Tle CH-EA (1:1), Rf = 0,45. IR: 3310 (NH), 1707, 1678 (C=O), 1643, 1603, 1556 (C=C) cm'1. ‘H-NMR: 7,428 (dd), 7,367, 27 (m), 7,27-7,12 (m), 7,07-6,94 (m), 6,484 (d), 5,361 (d), 4,78-4,66 (m), 3,98-3,86 (m), 2,927 (m).
Příklad 14
N-/l-(l-Adamantyl)methyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N’-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,039 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 41 (0,13 g) v suchém acetonitrilu (7 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 1,5 h a vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje acetonitrilem (3 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,085 g). Tle CH-EA (1:1), Rf = 0,23. IR: 3294 (NH), 1717, 1705, 1680 (C=O), 1643 (C=C) cm1, 'H-NMR: 7,5-6,96 (m), 7,08 (šs), 6,50 (d), 5,31 (d), 4,49 (d), 3,37 (d), 1,84 (m), 1,6-1,3 (m).
Příklad 15
N-/l-(2,2-Dimethylethoxykarbonylmethyl)-2,4—dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l, 5benzodiazepin-3-yl/-N’-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,091 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 44 (0,244 g) v suchém acetonitrilu (16 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 2 h, přidá se dichlormethan (30 ml) a organická vrstva se promyje solankou (2 x 10 ml), suší a zahuštěním se získá surový produkt (ve vakuu). Tento se čistí rychlou chromatografií (eluce DCM-methanol 98:2) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,232 g). Tle DCM-methanol (95:5), Rf = 0,8. IR: 3431,
-40 CZ 283950 B6
3395 (NH), 1745, 1684 (C=O) cm·', 'H-NMR: 7,4-6,95 (m), 7,1 (šs), 6,5 (d), 5,45 (d), 4,61 (dd), 1,40 (s).
Příklad 16
N-/l-(3,3-Dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,067 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 47 (0,190 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h a vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje acetonitrilem (3 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,198 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,57, IR: 3431, 3350 (NH), 1745, 1668 (C=O), 1599 (C=C) cm'1, 'H-NMR: 7,48-7,26 (m), 7,26-7,14 (m), 7,04-6,96 (m), 6,523 (d), 5,352 (d), 4,511-4,409 (m), 1,467 (t), 0,915 (s).
Příklad 17
N-/2,4-Dioxo-l-(2-hydroxy-3-methylbutyl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazeepin-3-yl/-N'-fenvlmočovina
K roztoku meziproduktu 63 (0,12 g) v methanolu (20 ml) a vodě (3 ml) se po částech přidá natriumborohydrid (1.5 g) při 0 °C při udržování pH na 7-7,5 přídavkem 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Během reakce se přidá další methanol. Reakční směs se míchá 1 h, zahustí, zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se solankou (3 x 70 ml), suší a zahustí ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v diethyletheru (5 ml) avysráží petroletherem (10 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,07 g). Tle CH-EA (1:1), Rf=0,36. IR: 3337 (NH, OH). 1701, 1647 (C=O), 1597, 1553 (C=C) cm1. 'H-NMR: 7,6-6,65 (m), 5,37 (d), 5,35 (d), 3,92 (šm), 4,50 (dd), 3,80 (dd), 4,34 (dd), 3,57 (dd), 2,50 (šm), 1,58 (m), 0,93-0,87 (m).
Příklad 18
N-/l-(3,3-Dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina
Roztok 3-trifluormethoxyfenylaminu (0,047 g) a meziproduktu 48 (0,100 g) v dichlormethanu (5 ml) se míchá 20 h při 23 °C pod atmosférou dusíku, potom se zahustí ve vakuu. Surový produkt se trituruje s acetonitrilem (2 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,067 g). Tle CH-EA (60:40), Rf 0,57. IR: 3317 (NH) 1717, 1650 (C=O), 1609, 1558 (C=C) cm'1, 'H-NMR: 7,53 (šs), 7,46 (dd), 7,45-7,30 (m), 7,30-7,18 (m), 7,10 (t), 7,00 (dd), 6,88 (m), 6,77 (m), 6,66 (d), 5,35 (d), 4,44 (m), 3,70 (m), 1,54-1,42 (m), 0,91 (s).
Příklad 19
N-/l-(3,3-Dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N -(3-kyanofenyl)močovina
Roztok 3-kyanofenylaminu (0,118 g) a meziproduktu 48 (0,339 g) v dichlormethanu (10 ml) se míchá 5 h při 23 °C pod atmosférou dusíku, potom se zahustí ve vakuu. Surový produkt se trituruje s acetonitrilem (8 ml), filtruje a promyje se acetonitrilem (3 ml). Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,216 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,55. IR: 3319 (NH),
-41 CZ 283950 B6
2230 (C=N), 1711, 1647 (C=O) cm’1, 'H-NMR: 7,91 (šs), 7,52-7,30 (m), 7,30-7,12 (m), 7,01 (dd), 6,88 (d), 5,34 (d), 4,52-4,38 (m), 3,80-3,68 (m), 1,51 (m), 0,91 (s).
Příklad 20
N-/l-(3,3-Dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3y l/-N-(3-methy Ith iofeny 1 )močovina
K. roztoku meziproduktu 49 (0,20 g) v suchém DMF (5 ml) se přidá 3-methylthiofenylamin (0,218 ml) a reakční směs se míchá 4 h při 120 °C pod atmosférou dusíku. Přidá se ethylacetát (50 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 25 ml) a solankou (25 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se trituruje s acetonitrilem (4 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,115 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,62. IR: 3300 (NH), 1705, 1674, 1641 (C=O), 1607 (C=C) cm'1, ’H-NMR: 7,48-7,10 (m), 7,02-6,90 (m), 6,82 (s), 6,30 (d), 5,30 (d), 4,46 (m), 3,70 (m), 2,44 (s), 1,48 (t), 0,93 (s).
Příklad 21
N-/l-(3,3-Dimethylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyI-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-N,N-dimethylaminofenyl)močovina
K roztoku meziproduktu 49 (0,20 g) v suchém DMF (8 ml) se přidá 3-N,N-dimethylaminofenylamin-hydrochlorid (0,177g) a triethylamin (0,118 ml) a reakční směs se míchá 4h při 120 °C pod atmosférou dusíku. Přidá se ethylacetát (50 ml) a roztok se promyje vodou (2 x 25 ml) a solankou (25 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 60:40), potom se trituruje se směsí ethylacetátu a petroletheru a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,076 g). Tle CH-EA (1:1) Rf = 0,31. IR: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (C=O) cm'1, 1 H-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,99 (dd), 6,82 (t), 6,60 (m), 6,46 (m), 6,53 (šs), 6,31 (d), 5,31 (d), 4,47 (m), 3,69 (m), 2,94 (s), 2,93 (s), 1,47 (m), 0,94 (s).
Příklad 22
N-/l-/2-( l-Adamantyl)ethyl/-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin3-yl/-N-(3-N,N-dimethylaminofenyl)močovina
K roztoku meziproduktu 50 (0,12 g) v suchém DMF (2 ml) se přidá dihydrochlorid 3-N,Ndimethylaminofenylaminu (0,084 g) a triethylamin (0,1 ml) a reakční směs se míchá 9h při 120 °C pod atmosférou dusíku. Přidá se ethylacetát (50 ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml) a solankou (3 x 50 ml), suší se a zahustí ve vakuu. Surový produkt se trituruje s acetonitrilem (10 ml) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,030 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,37. IR: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (C=O), 1595, 1580 (C=C) cm'1, ’Η-NMR: 7,45-6,35 (m), 7,34-7,26 (m), 7,22-7,15 (m), 7,116 (t), 6,978 (dd), 6,740 (šs), 6,563 (dd), 6,44 (dd), 6,418 (d), 5,314 (d), 4,523-4,420 (m), 3,721-3,621 (m), 2,911 (s), 1,936 (šs), 1,672 (šq), 1,500 (d), 1,332 (t).
-42 CZ 283950 B6
Příklad 23
N-/l-(2,3-Dimethyl)butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3y l/-N'-feny lmočov ina
Fenylisokyanát (0,03 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 56 (0,087 g) v suchém acetonitrilu (3 ml) pri 0 °C pod atmosférou dusíku. Směs se nechá ohřát na 23 °C a míchá se 1 h, potom se přidá petrolether a vytvořená sraženina se míchá 4 h, filtruje a promyje se petroletherem. Sraženina se trituruje se směsí petroletheru/diethyletheru (1:1,10 ml) 1 h a filtrací se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,08 g). Tle CH-EA (1:1), Rf 0,49. IR: 3300 (NH), 1707, 1641 (C=O), 1558, 1541 (C=C) cm'1, ‘H-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,9 (m), 6,4 (m), 5,32 (d), 5,29 (d), 4,61 (dd), 4,48 (dd), 3,60 (dd), 3,42 (dd), 1,8 (m), 1,4 (m), 0,86 (d), 0,80 (d), 0,77 (d), 0,75 (d), 0,73 (d), 0,70 (d).
Příklad 24
N-/1 -Butyl-2,4-dioxo-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-l Η-1,5-benzodiazepin-3-y I/-Nfenylmočovina
Fenylisokyanát (0,04 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 59 (0,09 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) při 23 °C pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 3 h, přidá se dichlormethan (30 ml) a roztok se promyje vodou (50 ml), čistí se filtrací na sloupečku silikagelu (eluce DCM) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,1 g). Tle DCM-methanol (95:5), Rf 0,65. IR: 3431 (NH), 1707, 1670 (C=O), 1599 (C=C) cm1, 'H-NMR: 7,4-7,00 (m), 6,66 (šs), 6,22 (d), 5,3 (d), 4,55 (m), 3,7 (m), 1,53 (m), 1,3 (m), 0,88 (t).
Příklad 25
N-/2,4-Dioxo-5-fenyl-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,08 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 66 (0,206 g) v suchém acetonitrilu (12 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá pri 23 °C 1 h, potom se přidá dichlormethan do úplného rozpuštění sraženiny. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou (3 x 20 ml), suší a zahuštěním ve vakuu se získá surová sloučenina (0,3 g), která se čistí rychlou chromatografií (eluce DCM-methanol 98:2) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,06 g). Tle DCM-methanol (95:5), Rf 0,87. IR: 3440-3350 (NH), 1701 a 1680 (c=O), 1616 a 1599 (C=C) cm’1, 'H-NMR: 7,44-7,16 (m), 7,00 (m), 6,4 (m), 5,33 (d), 4,53 (m), 3,68 (m), 1,6-1,4 (m), 0,89 (d), 0,86 (d).
Příklad 26 (+}-N-/2,4-Dioxo-5-fenyl-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,15 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 70 (0,42 g) v suchém acetonitrilu (20 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se sraženina odfiltruje a promyje se acetonitrilem (10 ml) a suší. Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,52 g). /alfa/D=+116°. Tle DCM-methanol (95:5) Rf 0,87. IR: 3308 (NH), 1703-1674 (C=O), 1645 a 1601 (C=C) cm'1, 'H-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,98 (m), 5,34 (d), 4,53 (m), 3,68 (m), 1,58-1,4 (m), 0,87 (d), 0,84 (d).
-43 CZ 283950 B6
Příklad 27 (+)-N-/2,4-Dioxo-5-(2-fluorfenyl)-l-(3-methylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-/3(N,N-dimethylamino)fenyl/močovina
3-/N,N-Dimethylamino/fenylisokyanát (0,257 g) se přidá k roztoku meziproduktu 72 (0,47 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při 23 °C 1 h a vytvořená sraženina se odfiltruje a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,58 g) v enantiomemím poměru (+)/(-) 93/7. Vzorek se čistí pomocí HPLC a získá se čistá titulní sloučenina. T.t. 252-253 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,50. /alfa/D = +109, 6°. IR (nujol): 3420 (NH), 1717, 1701, 1609 (C=O), 1616 a 1560 (C=C) cm'. ‘H-NMR: 7,45 (dd), 7,42-7,28 (m), 7,25-7,1 (m), 6,98 (dd), 6,82 (t), 6,60 (m), 6,45 (dd), 6,356 (d), 5,36 (d), 4,52-4,38 (m), 3,80-3,60 (m), 2,92 (s), 1,66-1,4 (m), 0,90 (d), 0,89 (d).
Příklad 28
N-/l-(Adamant-2-yl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'/3-(N,N-dimethylaminofenyl)močovina
Triethylamin (0,065 ml) a dihydrochlorid 3-dimethylaminoanilinu (0,094 g) se přidají k roztoku meziproduktu 76 (0,1 g) v dichlormethanu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 23 °C 3 h, potom se zahustí ve vakuu a čistí rychlou chromatografii (eluce CH-EA 1:1) a získá se titulní sloučenina (0,052 g) jako bílá pevná látka. Tle DCM-methanol (95:0,5), Rf 0,72. IR: 3300 (NH), 1713 a 1676 (C=O), 1637 a 1610 (C=C) cm'1, 'H-NMR: 7,4-7,1 (m), 6,99 (m). 6,80 (t), 6,62 (m), 6,56 (dd), 6,45 (dd), 6,31 (d), 5,31 (d), 4,52 (d), 2,91 (m), 2,32 (m), 2,ΟΙ, 1 (m).
Příklad 29
N-(2-Cyklopentyl-ethyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,044 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 79 (0,154 g) v acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, získaná pevná látka se zfíltruje a promyje se acetonitrilem (2 ml) a získá se titulní sloučenina (0,163 g) jako bílá pevná látka. T.t. 255-257 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,58. IR: 3400 (NH), 1718 a 1650 (C=O), 1600 (C=C) cm1, ‘H-NMR: 7,46 (dd), 7,4-7,1 (m), 7,0 (t), 6,98 (d), 6,52 (d), 5,38 (d), 4,44 (m), 3.66 (m), 1,84-1,40 (m), 1,20-1,00 (m).
Příklad 30
N-/l-(2-CykIopentyl-ethyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(dimethylamino)fenyl/močovina
Triethylamin (0,184 ml) a 4-(dimethylamino)anilin (0,138 g) se přidá k roztoku meziproduktu 80 (0,270 g) v suchém dichlormethanu (50 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se míchá při 23 °C 4 h, potom se zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje se vodou (20 ml), 5% roztokem HCI (20 ml), vodou (20 ml) a solankou (15 ml). Organická vrstva se suší, zahustí ve vakuu a zbytek se čistí rychlou chromatografii (eluci DCM-methanolem 95:5) a získá se titulní sloučenina
-44 CZ 283950 B6 (0,077 g) jako bílá pevná látka. Tle DCM-methanol (9:1), Rf 0,81. IR: 3304 (NH), 1718-1641 (C=O), 1605-1549 (C=C) cm1, 'H-NMR: 7,46 (dd), 7,40-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,68 (d), 6,28 (šs), 6,07 (d), 5,32 (d), 4,41 (m), 3,66 (m), 2,91 (s), 1,84-1,00 (m).
Příklad 31
N-/l-(Bicyklo/2.2.2.1/-hepten-2-ylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenyImočovina
Fenylisokyanát (0,026 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 83 (0,074 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) a směs se míchá při 23 °C pod dusíkem po 1 h. Přidá se dichlormethan (50 ml) až do úplného rozpuštění sraženiny, potom se roztok promyje solankou (20 ml) a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina (0,0521 g) jako špinavě bílá pevná látka. T.t. 184-186°C. Tle (CH-EA 7:3), Rf 0,32. IR: 3308 (NH), 1715-1670 (C=O), 1639-1599 (C=C), 'H-NMR: 7,5-7,0 (m), 6,84 (šs), 6,80 (šs), 6,33 (d), 6,31 (d), 6,18-6,10 (m), 6,12-5,96 (m), 5,90-5,84 (m), 5,64-5,60 (m), 5,32 (d), 5,29 (d), 4,64 (m), 4,4-4,2 (m), 3,8 (m), 3,45-3,30 (m), 2,80 (šs), 2,74 (šs), 2,6-0,60 (m).
Příklad 32
N-/l-(Bicyklo/2.2.1/-5-hepten-2-ylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-nitrofenyl)-močovina
K roztoku meziproduktu 83 (0,072 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) se přidá 3-nitrofenylisokyanát (0,048 g) a směs se míchá při 23 °C pod dusíkem 1 h. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a sušením se získá titulní sloučenina (0,0712 g). T.t. 195-197 °C. Tle (CH-EA 7:3), Rf 0,24, IR: 3300 (NH), 1713 (C=O), 1651 (C=O), 1556 (C=C) cm1, 'H-NMR: 8,26-6,92 (m), 6,13-5,58 (m), 5,34-5,25 (m), 4,70-3,83 (m), 2,80-0,45 (m).
Příklad 33
N-/l-(Bicyklo/2.2.1/-2-heptylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,03 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 84 (0,088 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) a směs se míchá při 23 °C pod dusíkem 1 h. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a suší a získá se titulnní sloučenina (0,0858 g) jako bílá pevná látka. T.t. 255-256 °C. Tle (CH-EA 7:3). Rf 0,29. IR: 3400-3200 (NH), 1711 a 1705 (C=C), 'H-NMR: 7,50-7,10 (m), 7,02 (m), 6,38 (m), 6,91 (šs), 6,42-6,34 (m), 5,35-5,27 (m), 4,714, 61 (dd), 4,48 (dd), 4,38 (dd), 3,65 (dd), 3,59 (dd), 3,37 (dd), 3,55 (dd), 2,3-0,50 (m).
Příklad 34
N-/l-(Bicyklo/2.2.2/-2-heptylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-methoxyfenyl)močovina
Fenylisokyanát (0,02 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 84 (0,0883 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) a směs se míchá při 23 °C pod dusíkem. Výsledná sraženina se filtruje, promyje se diethyletherem a sušením se získá titulní sloučenina (0,0858 g) jako bílá pevná látka. T.t. 255256 °C. Tle (CH-EA 7:3), Rf 0,29. IR: 3400-3200 (NH), 1711 a 1705 (C=C), 'H-NMR: 7,5-6,9
-45 CZ 283950 B6 (m), 6,75-6,69 (m), 6,44 (m), 5,31 (m), 4,71-4,62 (m), 4,49 (dd), 4,38 (dd), 3,75 (s), 3,65 (dd), 3,59 (dd), 3,56 (dd), 3,38 (dd), 2,25-0,6 (m).
Příklad 35
N-/l-/Bicyklo/2.2. l/-2-heptyI/-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,056 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 87 (0,15 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C lha potom se filtruje. Získaná pevná látka se promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,12 g). T.t. 267-268 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,62. IR: 3300 (NH), 1705, 1678 a 1645 (C=O), 1599 a 1556 (C=C) cm. 'H-NMR: 7,46-7,12 (m), 7,026-6,94 (m), 6,423 (d), 6,436 (d), 5,328 (d), 5,321 (d), 4,5-4,4 (m), 3,459 (S), 2,637 (m), 2,180 (m), 1,958 (m), 1,54-1,38 (m), 1,38-1,1 (m), 0,99 (m), 0,864 (m).
Příklad 36
N-/ l-(2-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin-3yl/-N'-fenylmočovina
Fenylisokyanát (0,063 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 90 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se filtruje. Získaná pevná látka se promyje diethyletherem ve vakuu a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,22 g). T.t. 192-193 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,73. IR: 3306 (NH). 1717 a 1701 (C=O), 1643 a 1620 (C=C) cm'1. 'H-NMR: 7,5-7,14 (m), 7,00 (m), 7,049 (m), 6,47 (d), 5,33 (d), 5,05 (m), 3,59 (m), 2,02 (m), 1,84-1,36 (m).
Příklad 37
N-/l-(l-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-methoxyfenyl)močovina
3-Methoxyfenylisokyanát (0,066 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 41 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 16 h, potom se zředí dichlormethanem (15 ml) a promyje se solankou (15 ml). Organický roztok se suší, zahustí se ve vakuu a zbytek se čistí rychlou chromatografií (eluce CH-EA 2:1). Získá se pevná látka, která se dále čistí triturací s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,2 g). T.t. 267-268 °C. Tle CH-EA (2:1), Rf 0,2. IR: 3302 (NH), 1713, 1674 a 1641 (C=O), 1612 a 1558 (C=C) cm'1. 'H-NMR: 7,492 (dd), 7,457, 35 (m), 7,35-7,25 (m), 7,162 (m), 7,120 (t), 7,041 (t) 6,992 (dd), 6,904 (s), 6,738 (m), 6,578 (m), 6,413 (m), 5,292 (d), 4,496 (d), 3,744 (s), 3,382 (d), 1,857 (s), 1,66-1,32 (m).
Příklad 38
N—/1—(l-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l, 5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-methylfenyl)močovina
3-Methylfenylisokyanát (0,064 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 41 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se zředí dichlor
-46CZ 283950 B6 methanem (15 ml) a promyje se solankou (15 ml). Organický roztok se suší, zahustí se ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,2 g). T.t. 244-246 °C. Tle CH-EA (2:1), Rf 0,32. IR: 3300 (NH), 1715 a 1672 (C=O) 1645 a 1616 (C=C) cm’1. 'H-NMR: 7,493 (dd), 7,45-7,35 (m), 7,35-7,25 (m), 7,21-7,15 (m), 7,135 (t), 7,034 (m), 6,992 (dd), 6,854 (m), 6,751 (s), 6,318 (s), 5,293 (d), 4,498 (d), 3,384 (d), 2,287 (s), 1,865 (s), 1,68-1,3 (m).
Příklad 39
N-/l-(l-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-nitrofenyl)močovina
Roztok 3-nitrofenylisokyanátu (0,082 g) v suchém acetonitrilu (8 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 41 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 2 h, potom se zředí dichlormethanem (15 ml) a promyje se solankou (15 ml). Organický roztok se suší, zahustí ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,229 g). T.t. 213-215 °C. Tle CH-EA (2:1), Rf 0,33. IR: 3296 (NH), 1713 a 1645 (C=O), 1597 (C=C)cm '. 1 H-NMR: 8,25 (s), 8,15 (t), 7,64 (m), 7,52 (dd), 7,45 (m), 7,367,29 (m), 7,24-7,17 (m), 7,13 (t), 7,06 (d), 7,02 (dd), 5,27 (d), 4,51 (d), 3,40 (d), 1,86 (s), 1,661,34 (m).
Příklad 40
N-/l-(l-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-bromfenyl)močovina
3-Bromfenylisokyanát (0,063 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 41 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se filtruje. Získaná pevná látka se promyje diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,25 g). T.t. 254-256 °C. Tle CH-EA (2:1), Rf 0,53. IR: 3290 (NH), 1717 a 1672 (C=O) cm'1. 'H-NMR: 7,56-7,15 (m), 7,03-6,88 (m), 6,99 (dd), 6,93 (dd), 6,73 (d), 5,29 (d), 4,49-3,38 (m), 1,83 (m), 1,64-1,30 (m).
Příklad 41
N-/l-( l-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin-3yl/-N'-{3-ethoxykarbonylfenyl)močovina
3-nitrofenylisokyanát (0,1 g) se přidá k roztoku meziproduktu 41 (0,415 g) v suchém acetonitrilu (13 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 1 h, potom se zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje se solankou (20 ml). Organický roztok se suší, zahustí se ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,407 g). T.t. 246248 °C. Tle CH-EA (2:1), Rf 0,37. IR: 1709, 1690 a 1670 (C=O) cm1. 'H-NMR: 7,93 (t), 7,647,50 (m), 7,447, 39 (m), 7,38 (s), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 6,89 (dd) 6,58 (d), 5,31 (d), 4,50 (d), 4,34 (m), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,61-1,51 (m), 1,45-1,37 (m), 1,35 (t).
-47 CZ 283950 B6
Příklad 42
N-/l-( l-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin-3yl/-N'-/3-(N,N-dimethylamino)fenyl/močovina
Roztok 3-(N,N-dimethylamino)fenylisokyanátu (0,122 g) v suchém acetonitrilu (7 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 41 (0,2 g) v suchém acetonitrilu (7 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C 30 min, potom se zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje se solankou (20 ml). Organický roztok se suší, zahustí ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,221 g). T.t. 263-265 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,52. IR: 3300 (NH), 1717 a 1674 (C=O) cm’1. ‘H-NMR: 7,48 (dd), 7,45-7,24 (m), 7,19-7,10 (m), 6,98 (dd),
6,93 (dd), 6,61 (s), 6,58-6,45 (m), 6,38 (d), 5,29 (d), 4,49-3,37 (m), 2,92 (s), 1,87 (m), 1,63-1,53 (m), 1,44-1,34 (m).
Příklad 43
N-/l-( l-Adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(3-karboxyfenyl)močovina
0,lM vodný roztok hydroxidu lithného (6,6 ml) se přidá k roztoku z příkladu 41 (0,2 g) v THF (15 ml), předem ochlazenému na 0 °C. Roztok se míchá při 23 °C 16 h, potom se zahřeje na 60 °C po 1 h a na 80 °C 13 h. Roztok se ochladí na 23 °C, neutralizuje kyselinou octovou zahustí se ve vakuu a zbytek se čistí rychlou chromatografíí (eluce gradientem CH-EA 3:1 až DCM a nakonec DCM-MeOH 10:1) a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,183 g), obsahující ještě stopy anorganických solí. Vzorek se dále čistí disolucí v DCM a promytím 10% kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se suší, zahustí ve vakuu a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se čistá titulní sloučenina. T.t. 260 až 270 °C (rozkl.). Tle EA Rf 0,64. IR: 3354 (NH a OH), m 1701 a 1684 (C=G) cm *. ‘H-NMR: 9,21 (s), 7,9-7,8 (m), 7,67, 16 (m), 7,0-6,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d), 1,83 (s), 1,65-1,2 (m).
Příklad 44
N-/1 -(Adamantanmethy l)-2,4—dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfeny 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l, 5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-dimethylamino)fenylmočovina
Roztok 3-dimethylaminofenyIisokyanátu (0,043 g) v suchém acetonitrilu (3 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 95 (0,079 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod dusíkem a směs se míchá při 23 °C 1 h, zředí se DCM, promyje solankou (30 ml), odpaří a získá se surová sloučenina (0,145 g), která se trituruje s ethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,046 g) T.t. <270 °C. Tle CH-EA (1:1), Rf 0,61. IR: 3439, 3333(NH), 1715 (C=O), 1610 a 1590 (C=C) cm1, ‘H-NMR: 7,46 (dd), 7,38-7,3 (m), 7,20-7,10 (m), 7,06-7,00 (m), 6,78 (t), 6,696, 58 (m), 6,49 (dd), 6,27 (d), 5,26 (d), 4,49 (d), 3,28 (d) 2,93 (s), 1,88 (šs), 1,67-1,30 (m).
Příklad 45 (+}-N-/l-(Adamantanmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin3-yl/-N'-fenylmočovina
Fenyíisokyanát (0,33 mí) se přidá k roztoku meziproduktu 97 (0,096 g) v suchém acetonitrilu (9 ml). Směs se míchá při 23 °C pod atmosférou dusíku 1 h. Potom se zředí dichlormethanem (40 ml) a promyje se solankou (2 x 20 ml). Organická vrstva se suší a zahustí ve vakuu.
-48 CZ 283950 B6
Krystalizací surového materiálu z ethylacetátu se získá titulní sloučenina (0,075 g) jako bílé jehly. T.t. 264-265 °C. Tle CH-EA (50:50), Rf 0,77 /alfa/D = +38,4°. IR (nujol): 3400 (NH), 1707 a 1653 (C=O), 1597 a 1551 (C=C) cm·'. 'H-NMR: 7,48 (d), 7,46-7,20 (m), 7,16 (m), 7,04-
6,94 (m), 6,92 (s), 6,37 (d), 5,29 (d), 4,48 (d), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,64-1,30 (m).
Příklad 46 (+)-N-/l-(Adamantylmethy!)-2,4—dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin3-yl/-N'-(3-ethoxykarbonylfenyl)močovina
3-Ethoxykarbonylfenylisokyanát (0,152 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 97 (0,490 g) v suchém acetonitrilu (20 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při 23 °C po 1 h, potom se zředí dichlormethanem (20ml). zahustí se za vakua a zbytek se trituruje s diethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,543 g). T.t. 220-221 °C. /alfa/o = +60,8°, (CHC13, c= 1,020). Tle CH-EA (2:1), Rf 0,35. IR: 1709, 1670 a 1690 (C=O) cm1, ‘H-NMR: 7,93 (t), 7,64 (m), 7,44-7,39 (m), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 7,38 (šs), 6,89 (dd), 6,58 (d), 5,31 (d), 4,50 (d), 4,34 (q), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,61 (m), 1,51 (m) 1,45 (m), 1,37 (m), 1,35 (t).
Příklad 47 (+)-N-/1 -(1 -Adamanty lmethy 1)—2,4-dioxo-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-karboxyfenyl)močovina
Jodid hlinitý (0,137 g) se přidá k suspenzi z příkladu 46 (0,10 g) v suchém acetonitrilu (10 ml). Reakční směs se míchá 6 h při 80 °C, potom se ochladí na 23 °C, zředí se dichlormethanem (30 ml) a nalije na led (10 g). Vodná vrstva se okyselí 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 ml), promyje se 5% roztokem thiosíranu sodného (20 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x25 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (30 ml) a solankou (10 ml), suší a odpařením se získá bílá pevná látka (0,118 g). Tento materiál se čistí na silikagelu, eluuje se CH/EA 1/1 a potom EA/methanolem 1/1 a získá se titulní sloučenina (41 mg). Tle EA, Rf 0,64. IR: 3354 (NH a OH), 1701 a 1684 (C=O) cm1. 'H-NMR: 9,21 (s), 7,97, 8 (m), 7,6-7,16 (m), 7,06,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d), 1,83 (s), 1,65-1,2 (m).
Příklad 48
N-/2,4-Dioxo-7-fluor-l-(3-methylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(3-dimethylamino)fenylmočovina
3-Dimethylaminofenylisokyanát (0,055 g) se přidá k roztoku meziproduktu 100 (0,08 g) v suchém acetonitrilu (5 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 23 °C 30 min. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje se ethyletherem a získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,086 g). T.t. 249-251 °C. Tle CH-EA (1:1) Rf 0,5. IR: 1705, 1672 a 1636 (C=O), 1607 (C=C) cm’1. 'H-NMR: 7,0-7,50 (m), 6,81 (št), 6,68 (dd), 6,62-6,46 (dd), 6,51 (šs), 6,28 (d), 5,31 (d), 4,54-3,60 (m), 2,92 (s), 1,6-1,40 (m), 0,95-0,85 (d).
-49CZ 283950 B6
Farmaceutické příklady
Kapsle nebo tablety mg/dávková forma aktivní složka0,1 polyethylenglykol15,0 laktóza52,4 škrob30,0 stearát hořečnatý0,5 oxid křemičitý1,0 laurylsulfát sodný1,0
100,0
Aktivní složka se disperguje ve vhodném rozpouštědle (např. ethanolu) spolu s polyethylenglykolem. Rozpouštědlo se odstraní. Takto získaný prášek se smísí s dalšími přísadami. Směs se může použít pro naplnění želatinových kapslí nebo lisování za použití vhodné raznice. Tablety mohou být potaženy za použití obvyklých technik a potahů.
aktivní složka0,1 povidone15,4 laktóza74,0 hydrogenované rostlinné oleje3,0 oxid křemičitý1,0 laurylsulfát sodný1,5 crospovidone5,0
100,0
Aktivní složka se disperguje ve vhodném rozpouštědle (např. ethanolu) spolu s povidonem. Tento roztok se nastříká na laktózu a rozpouštědlo se odstraní. Prášek se smísí s dalšími přísadami. Směs se použije k naplnění želatinových kapslí nebo se slisuje za použití vhodných raznic. Tablety mohou být potaženy obvyklými technikami a potahy.
| Orální kapalina | ||
| aktivní složka | 70-100 mikrogramů/dávka | |
| ethanol | 5-15% | |
| sacharinát sodný | 0,1-1 % | |
| propylenglykol | q. s. | 100 % |
| Injekční přípravek | ||
| aktivní složka | 0,1-100 mikrogramů | |
| fosforečnan sodný | 1,50 mg/ml | |
| NaOH | q. s. | pro požadované pH (rozmezí 3-9) |
| glycerol | 10-500 mg/ml | |
| voda pro injekce | q. s. | 0,5-10 ml |
Balení ve skle (ampule) s gumovou zátkou (violky, stříkačky) a plastickým/kovovým uzávěrem přes zátku (pouze violky). Do kontejneru může být zavedena atmosféra inertního plynu (například dusíku).
-50CZ 283950 B6
Aktivita CCK-antagonisty
Aktivity CCK-A aCCK-B antagonisty sloučenin podle vynálezu byly stanoveny za použití preparátu izolovaného ileum longitudálního svalu myenteric plexus z morčat.
Sloučeniny byly testovány za použití postupu G. Dal Fomo a spol., J. Pharmacol. Exp. and Ther. 261-1056-1063, 1992 a pro každou sloučeninu byly stanoveny pKb hodnoty.
Získané výsledky pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou následující:
Sloučeniny z příkladu č. pKb
| CCK-A | CCK-B | |
| 4 | 5,5 | 10,1 |
| 14 | 6,8 | 8,5 |
| 25 | <6,0 | 9,1 |
| 26 | ^5,5 | 8,7 |
| 45 | 5,9 | 8,9 |
Vazba CCK-receptorů
Vazebná afinita sloučenin podle vynálezu pro CCK-A receptor (pankreas-studie) aCCK-B receptor (morče-cortexstudie) byly provedeny za použití postupu G. Dal Fomo a kol. J. Pharmacol. Exp. and Ther. 261-1056-1063. pKi hodnoty, stanovené s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu, jsou následující:
| Sloučenina př. č. | CCK-A | pKi | CCK-B |
| 4 | 6,9 | 9,6 | |
| 7A | 6,33 | 8,71 | |
| 9 | 6,02 | 8,31 | |
| 11 | 5,80 | 8,01 | |
| 14 | 6,15 | 8,64 | |
| 16 | 6,95 | 9,17 | |
| 25 | 6,49 | 8,81 | |
| 26 | 6,30 | 8,81 | |
| 27 | 6,83 | 9,54 | |
| 30 | 7,00 | 9,14 | |
| 31 | 6,76 | 8,82 | |
| 39 | 6,52 | 8,72 | |
| 41 | 6,09 | 8,53 | |
| 45 | 5,95 | 9,02 |
Sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě netoxické a terapeuticky použitelné v dávkách. Například nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky při podání sloučeniny 45 orálně myším nebo krysám v takových dávkách, kdy sloučenina vykazuje anxiolytickou aktivitu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I (I), kdeR1 představuje fenyl, C3.7cykloalkyl, C7-nmůstkový cykloalkyl nebo C^alkylskupinu, kde alkylová skupina může být substituována hydroxy, fenyl, C|.6alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl 15 nebo C7.1 imůstkovou cykloalkylovou skupinou,R2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty mohou být 1 nebo 2 halogeny, CMalkyly, nitro, kyano, trifluormethyly, trifluormethoxy, Ci-ialkylthio nebo (CH2)nR4, kde R4 je hydroxy, Ct_»alkoxy, CO2R5 nebo NRSR7,R3 je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu,R představuje vodík nebo CMalkylovou skupinu,25 R6 a R7 nezávisle na sobě znamenají vodík nebo Cwalkylovou skupinu,R8 představuje vodík nebo atom halogenu, m je nula, 1 nebo 2, n je nula nebo 1, a jejich enantiomery a farmaceuticky přijatelné soli a deriváty.
- 2. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 představuje fenyl, fenethyl, můstkový C7_i0cykloalkyl, C^alkyl, C3_6hydroxyalkyl, C]_2alkyl substiuovaný můstkovým C7-|0cykloalkylem, alkoxykarbonylmethyl nebo C2_3alkyl substituovaný C3_7cyklo-35 alkylem.
- 3. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R1 představuje 3-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-hydroxy-3-methylbutyl, 2-hydroxy-3,3dimethylbutyl, 2-cyklopentylethyl, 5-norbomenylmethyl nebo 1-adamantylmethyl.
- 4. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kde R představuje fenyl, popřípadě substituovaný bromem, chlorem, fluorem, methylem, methoxy, methylthio, trifluormethoxy, kyano, dimethylamino nebo (CH2)nCO2R5, kde R5 je vodík nebo Ci^alkyl.- 52 CZ 2839S0 B6
- 5. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, kde R2 představuje fenyl, popřípadě substituovaný methoxy, kyano, nitro, methylthio, dimethylamino, ethoxykarbonylem nebo karboxylem.
- 6. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, kde R3 představuje fenyl, popřípadě substituovaný fluorem v ortho- nebo para-poloze.
- 7. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R8 představuje vodík, chlor nebo fluor.
- 8. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce Ia podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, mající konfiguraci (Ia)
- 9. 1,5-Benzodiazepinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je N-fenyl-N'/2,3,4,5-tetrahydro-2,4—dioxo-l-( l-adamantylmethyl)-5-fenyl-l H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/močovina a její (+)-enantiomer a její soli.
- 10. 1,5-Benzodiazepinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je N—/l—(l— adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-(3karboxyfenyl)močovina, N-fenyl-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-methylbutyl-5-fenyl1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/močovina,N-(3-dimethylaminofenyl)-N'-/2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-methylbutyl)-5-(2-fluorfenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/močovina, a jejich (+)-enanciomery a soli.
- 11. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 10 pro použití v terapii u stavů, u nichž je zapotřebí modifikovat účinky gastrinu a/nebo CCK.
- 12. Použití 1,5-benzodiazepinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčbu stavů, kde je přínosem modifikace účinků gastrinu anebo CCK.
- 13. Farmaceutické přípravky pro léčbu stavů, kde je přínosem modifikace účinků gastrinu a nebo CCK, vyznačující se tím, že obsahují 1,5-benzodiazepinové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo přísadami.
- 14. Způsob výroby 1,5-benzodiazepinového derivátu podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje-53 CZ 283950 B6 (Π), kde R1, R3, R8 a m mají význam definovaný u vzorce I, a X představuje skupinu -N=C=O nebo NHCOR9, kde R9 je popřípadě substituovaná fenoxyskupina nebo 1-imidazol-skupina s aminem vzorce IIINH2R2 (ΙΠ), kde R2 má význam definovaný u vzorce I,b) acylaci aminu vzorce IV (IV) reakcí s isokyanátem vzorce V nebo karbamoylchloridem vzorce VI,OC=NR2 (V), · C1C(O)NHR2 (VI),c) hydrolýzu sloučeniny vzorce I, kde R2 je fenylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R2 je fenylová skupina, substituovaná karboxylem, a je-li to nezbytné nebo žádoucí, převede se výsledná sloučenina buď před, nebo po jakékoliv separaci na své stereochemické isomery, nebo se obmění substituenty ve vymezeném rámci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929201180A GB9201180D0 (en) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ173694A3 CZ173694A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ283950B6 true CZ283950B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=10708914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941736A CZ283950B6 (cs) | 1992-01-21 | 1993-01-19 | 1,5-Benzodiazepinové deriváty a jejich použití v medicíně |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5580895A (cs) |
| JP (1) | JP3253723B2 (cs) |
| KR (1) | KR100263625B1 (cs) |
| CN (1) | CN1049217C (cs) |
| AP (1) | AP369A (cs) |
| AU (2) | AU3450193A (cs) |
| BG (1) | BG61876B1 (cs) |
| CA (1) | CA2087672C (cs) |
| CZ (1) | CZ283950B6 (cs) |
| FI (1) | FI111632B (cs) |
| GB (1) | GB9201180D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20001968B (cs) |
| HU (2) | HU221297B1 (cs) |
| IL (1) | IL104447A (cs) |
| IS (1) | IS3970A (cs) |
| MX (1) | MX9300261A (cs) |
| MY (1) | MY131307A (cs) |
| NO (1) | NO305952B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245715A (cs) |
| OA (1) | OA09964A (cs) |
| PH (1) | PH30894A (cs) |
| PL (1) | PL175340B1 (cs) |
| RO (1) | RO114128B1 (cs) |
| RU (1) | RU2124009C1 (cs) |
| SK (1) | SK280173B6 (cs) |
| TW (1) | TW226013B (cs) |
| UA (1) | UA29416C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993014074A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA93375B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9225492D0 (en) * | 1992-12-05 | 1993-01-27 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
| AU688316B2 (en) * | 1993-04-15 | 1998-03-12 | Glaxo Wellcome Inc. | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity |
| GB9307833D0 (en) * | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
| GB9308421D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9308431D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9314977D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9314981D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB2280182A (en) * | 1993-07-20 | 1995-01-25 | Glaxo Spa | Benzodiazepine derivatives |
| GB9315018D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| US5739129A (en) * | 1994-04-14 | 1998-04-14 | Glaxo Wellcome Inc. | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines |
| DK0756602T3 (da) * | 1994-04-14 | 2000-01-31 | Glaxo Wellcome Inc | CCK- eller gastrin-modulerende 5-heterocyclo-1,5-benzodiazepiner |
| PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
| GB9420748D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
| US5780464A (en) * | 1994-10-14 | 1998-07-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity |
| EP0869975B1 (en) | 1995-12-11 | 2007-08-15 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for and uses of peptide hormone receptor ligands |
| US5750353A (en) * | 1995-12-11 | 1998-05-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for non-peptide agonists to peptide hormone receptors |
| KR100531235B1 (ko) * | 1996-12-10 | 2006-01-12 | 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 | 1,5-벤조디아제핀 유도체 |
| RU2321583C2 (ru) * | 2001-01-22 | 2008-04-10 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | Применение производных анилина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 |
| JP4613157B2 (ja) | 2003-01-14 | 2011-01-12 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| JP2007511559A (ja) * | 2003-11-18 | 2007-05-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 固形医薬製剤 |
| TWI359812B (en) | 2004-06-17 | 2012-03-11 | Cytokinetics Inc | Compounds, compositions and methods |
| US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| WO2007070683A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
| US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
| US7718657B2 (en) | 2005-12-16 | 2010-05-18 | Cytokinetics, Inc. | Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere |
| JP5178526B2 (ja) | 2005-12-19 | 2013-04-10 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| CU20090172A7 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| DK2738255T3 (en) | 2011-07-29 | 2017-03-06 | Univ Tokushima | ERAP1-Derived Peptide and its Use |
| CN103435562B (zh) * | 2013-08-26 | 2016-02-24 | 华东理工大学 | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 |
| SMT202200437T1 (it) | 2015-07-22 | 2023-01-13 | Enanta Pharm Inc | Derivati benzodiazepinaci come inibitori del rsv |
| CN108699077B (zh) | 2016-01-15 | 2021-03-02 | 英安塔制药有限公司 | 作为rsv抑制剂的杂环化合物 |
| JP7076459B2 (ja) | 2017-02-16 | 2022-05-27 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピン誘導体の製造プロセス |
| US10752598B2 (en) * | 2017-06-07 | 2020-08-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors |
| WO2019006295A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| US10851115B2 (en) | 2017-06-30 | 2020-12-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| AU2018339068B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-12-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Combination pharmaceutical agents as RSV inhibitors |
| WO2019094920A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors |
| WO2019199908A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| EP3889264A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-10-12 | Tokushima University | Therapeutic agent for breast caner comprising big3-phb2 interaction-inhibiting peptide derived from phb2 |
| WO2020190935A1 (en) | 2019-03-18 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors |
| WO2020210246A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
| UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
| WO2022010882A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors |
| WO2022086840A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
| AR129003A1 (es) | 2022-04-07 | 2024-07-03 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos antivirales |
| WO2023211997A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3984398A (en) * | 1966-12-14 | 1976-10-05 | Roussel-Uclaf | 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones |
| US4207228A (en) * | 1977-09-21 | 1980-06-10 | The B. F. Goodrich Company | UV-Light-stabilized compositions containing substituted 1,5-diazacycloalkanes, novel compounds and synthesis thereof |
| JPS60158190A (ja) * | 1984-01-30 | 1985-08-19 | Eisai Co Ltd | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 |
| US4647561A (en) * | 1985-08-05 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,5-benzodiazepine compounds |
| FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1992
- 1992-01-21 GB GB929201180A patent/GB9201180D0/en active Pending
- 1992-01-21 GE GEAP19922651A patent/GEP20001968B/en unknown
-
1993
- 1993-01-15 US US08/256,359 patent/US5580895A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 AU AU34501/93A patent/AU3450193A/en not_active Abandoned
- 1993-01-19 SK SK864-94A patent/SK280173B6/sk unknown
- 1993-01-19 RO RO94-01216A patent/RO114128B1/ro unknown
- 1993-01-19 HU HU9402150A patent/HU221297B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 PL PL93304684A patent/PL175340B1/pl unknown
- 1993-01-19 UA UA94005364A patent/UA29416C2/uk unknown
- 1993-01-19 WO PCT/EP1993/000098 patent/WO1993014074A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-19 CZ CZ941736A patent/CZ283950B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 KR KR1019940702491A patent/KR100263625B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 RU RU94037768A patent/RU2124009C1/ru active
- 1993-01-20 NZ NZ245715A patent/NZ245715A/en unknown
- 1993-01-20 ZA ZA93375A patent/ZA93375B/xx unknown
- 1993-01-20 JP JP02483193A patent/JP3253723B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 IS IS3970A patent/IS3970A/is unknown
- 1993-01-20 AU AU31935/93A patent/AU661749B2/en not_active Ceased
- 1993-01-20 CA CA002087672A patent/CA2087672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-20 MX MX9300261A patent/MX9300261A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 IL IL104447A patent/IL104447A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 MY MYPI93000093A patent/MY131307A/en unknown
- 1993-01-20 PH PH45583A patent/PH30894A/en unknown
- 1993-01-20 AP APAP/P/1993/000478A patent/AP369A/en active
- 1993-01-21 CN CN93101143A patent/CN1049217C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-02 TW TW082100666A patent/TW226013B/zh active
-
1994
- 1994-06-27 BG BG98881A patent/BG61876B1/bg unknown
- 1994-07-18 OA OA60539A patent/OA09964A/en unknown
- 1994-07-19 FI FI943421A patent/FI111632B/fi active
- 1994-07-20 NO NO942720A patent/NO305952B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00242P patent/HU211295A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-01 US US08/674,259 patent/US5637697A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283950B6 (cs) | 1,5-Benzodiazepinové deriváty a jejich použití v medicíně | |
| DE69426624T2 (de) | 1,5 benzodiazepinoderivate mit cck-antagonisierender und oder agonisierender wirkung | |
| AU687858B2 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives useful as CCK or gastrin antagonists | |
| US5686449A (en) | 1,5-benzodiazepines useful as gastrinor CCK-antagonists | |
| AU688316B2 (en) | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
| US5486514A (en) | Carbamate derivatives | |
| US5641775A (en) | 3-phenylureido-1,5-benzodiazepine-diones useful as gastrin or antagonists | |
| DE69319945T2 (de) | 1,5-Benzodiazepinderivate und deren Verwendung in Heilmittel | |
| SI9300328A (sl) | Derivati 1,5-benzodiazepina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060119 |