HU221297B1

HU221297B1 - 1,5-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their producing

Info

Publication number: HU221297B1
Application number: HU9402150A
Authority: HU
Inventors: Aldo Feriani; Harry Finch; Giorgio Tarzia; David Gordon Trist
Original assignee: Glaxo Spa
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 2002-09-28
Also published as: ZA93375B; NZ245715A; TW226013B; GB9201180D0; CN1049217C; AP369A; IL104447A0; WO1993014074A1; NO305952B1; JPH07118244A; CZ173694A3; NO942720L; AU661749B2; US5637697A; IL104447A; AP9300478A0; BG98881A; CA2087672A1; SK280173B6; AU3193593A

Abstract

A találmány az új (I) általános képletű 1,5-benzodiazepin-származékokra vonatkozik, mely vegyületek specifikus an- tagonistái agasztrinnak és a kolecisztokininnek. Az (I) általános képletben R1jelentése 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 7–11 szénatomottartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoport vagy 1– 6 szénatomot tartalmazóalkilcsoport és az utóbbi adott esetben szubsztituálva vanhidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, (1–6 szénatomottartalmazó)alkoxi-karbonil-csoporttal, 3–7 szénatomot tartalmazócikloalkilcsoporttal vagy 7– 11 szénatomot tartalmazó, áthidaltcikloalkilcsoporttal; R2 jelentése adott esetben szubsztituáltfenilcsoport, melynek szubsztituense halogénatom vagy nitro-, ciano-,trifluor-me- til-, trifluor-metoxi-, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy –(CH2)nR4 csoport lehet, és az utóbbi csoportban R4jelentése 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, –CO2R5 vagy –NR6R7csoport, és az utóbbi két csoportban R5 jelentése hidrogénatom vagy1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg R6 és R7 egymástólfüggetlenül 1–4 szén- atomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbán értéke 0; R3 jelentése 1 vagy 2 halogénatommal adott esetbenszubsztituált fenilcsoport; R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;és m értéke 1 vagy 2, ha R8 jelentése halogénatom. ŕ

Description

A találmány új 1,5-benzodiazepin-származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ilyen vegyületek előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új 1,5-benzodiazepin-származékokra vonatkozik, amelyek hatékony és specifikus antagonistái a gasztrinnak és/vagy a kolecisztokininnek (angolszász rövidítéssel: CCK).

Az A 376849 számú európai közrebocsátási iratban olyan 1,5-benzodiazepin-származékokat ismertetnek, amelyek a diazepingyűrű 3-helyzetében egy -NHCOAr általános képletű csoportot hordoznak, ahol Árjelentése egy arilcsoport, például adott esetben szubsztituált fenilvagy indolilcsoport, amely szénatomján át kapcsolódik az -NHCO csoporthoz. Az említett közrebocsátási iratban megtalálható kísérleti adatok arra utalnak, hogy az itt ismertetett vegyületeknek nagyobb a CCK-A receptorokhoz az affinitása, mint a CCK-B receptorokhoz.

Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik a fenti hatást mutatják. Az (I) általános képletben R¹ jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és az utóbbi adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonilcsoporttal, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal vagy 7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoporttal;

R² jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, melynek szubsztituense halogénatom vagy nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy -(CH₂)_nR⁴ csoport lehet, és az utóbbi csoportban R⁴ jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -CO₂R⁵ vagy -NR⁶R⁷ csoport, és az utóbbi két csoportban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá n értéke 0;

R³ jelentése 1 vagy 2 halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;

R^s jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és m értéke 1 vagy 2, ha R⁸ jelentése halogénatom.

Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot, éspedig a diazepingyűrű 3-helyzetét elfoglaló szénatomot tartalmaznak, így a találmány szerinti vegyületek sztereoizomerek és ezek elegyei, beleértve a racemátokat is, formájában lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek helyettesítőjelentéseinél „alkil” - akár önálló szubsztituens, akár egy szubsztituens-csoport része - egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. így például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, η-hexil-, izohexil-, 1,3-dimetil-butil-,

3,3-dimetil-butil- vagy 2,3-dimetil-butilcsoport.

R¹ jelentésében a 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport - akár önálló csoportként, akár egy másik csoport részeként - monociklusos alkilcsoportra, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportra utal. A „7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoport” kifejezés alatt például az adamantil-, norbomanil- vagy norbomenilcsoportot értjük.

R⁵, R⁶ és R⁷ esetében az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt a korábbiakban definiált, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értjük.

Az (I) általános képletű vegyületek helyettesítő-jelentéseinél a „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Ha R² jelentése egyetlen szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, akkor ez az orto-, para- vagy - még előnyösebben - a meta-helyzetben lehet.

Ha R⁸ jelentése halogénatom, akkor előnyösen klórvagy fluoratomot jelent.

Ha m értéke 1 vagy 2, akkor a halogénatom(ok), például a klór- vagy fluoratom a 7- és/vagy 8-helyzetben lehet(nek).

Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot, éspedig a diazepingyűrű 3-helyzetét elfoglaló szénatomot tartalmaznak, így különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül az (la) általános képletű relatív sztereokémiát mutató vegyületek. Az (la) általános képletben a kivastagított háromszögletű kötés arra utal, hogy az adott csoport a diazepingyűrű síkja fölött helyezkedik el, míg a szaggatott kötés arra utal, hogy az adott csoport a diazepin-gyűrű síkja alatt helyezkedik el.

Ha R¹ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor ez előnyösen hidroxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-hidroxipropil-, 2-hidroxi-3-metil-butil- és a 2-hidroxi-3,3dimetil-butilcsoportot, amelyek közül az utóbbi kettő különösen előnyös.

Ha R¹ jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor az utóbbi előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például etil- vagy 1-metil-etilcsoport lehet, amely tehát 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal, például ciklopentilcsoporttal van szubsztituálva.

Ha R¹ jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoport, akkor például egy adamantilcsoport, így például 1-adamantil- vagy 2-adamantilcsoport, vagy pedig egy 2-norbomanilcsoport lehet.

Ha R¹ jelentése áthidalt 7-11 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor az utóbbi előnyösen etilcsoport vagy különösen előnyösen metilcsoport, melyek áthidalt 7-11 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesítettek. Az ilyen áthidalt cikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az adamantilcsoportokat, például az 1-adamantil- vagy 2-adamantilcsoportot, továbbá a 2-norbomanil- vagy 5-norbomenilcsoportot. A leginkább előnyösen R¹ jelentése 1adamantil-metilcsoport.

Ha R¹ jelentése fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor ez előnyösen benzil- vagy fenetilcsoport lehet.

HU 221 297 Β1

Ha R¹ jelentése alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor ez előnyösen egy alkoxi-karbonilcsoporttal, például metoxi-karbonil- vagy terc-butoxikarbonilcsoporttal szubsztituált metilcsoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél R¹ jelentése adamantil-, norbomanil-, fenetil-, 4-6 szénatomot tartalmazó alkil- (például η-butil-, 3-metil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil- vagy 2,3-dimetil-butil), hidroxi(3-6 szénatomot tartalmazó) alkil- (például 2-hidroxipropil-, 2-hidroxi-3-metil-butil- vagy 2-hidroxi-3,3dimetil-butil-), áthidalt 7-10 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituált 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil- (például 2-norbomanil-metil-, 5-norbomenil-metil-, 2-adamantil-metil-, 2-adamantil-etil-, 2-(l-adamantil)-etil- vagy 1-adamantil-metil-), alkoxi-karbonil-alkil- (például metoxi-karbonil-metil- vagy terc-butoxikarbonil-metil-) vagy 2-ciklopentil-etilcsoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése 3-metil-butil-, 3,3dimetil-butil-, 2-hidroxi-3-metil-butil-, 2-hidroxi-3,3dimetil-butil-, 2-ciklopentil-etil-, 5-norbomenil-metilvagy 1-adamantil-metilcsoport.

Egy további előnyös csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületeknek azok, amelyeknél R² jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van bróm-, klór- vagy fluoratommal vagy metoxi-, metil-tio-, trifluor-metoxi-, ciano-, dimetil-amino- vagy -CO₂R⁵ csoporttal, és az utóbbiban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. A leginkább előnyösen R² jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van metoxi-, dimetil-amino-, ciano-, metil-tio-, karboxil- vagy etoxi-karbonilcsoporttal.

Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél R³ jelentése fenilcsoport vagy fluoratommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, előnyösen az orto- és/vagy a parahelyzet(ek)ben. Előnyösen R³ jelentése helyettesítetlen fenilcsoport vagy orto-fluor-fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél R¹ jelentése 4-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például 3-metil-butil-,

3,3-dimetil-butil-, 2-hidroxi-3-metil-butil- vagy 2-hidroxi-3,3-dimetil-butil-), 2-ciklopentil-etil-, 5-norbomenil-metil- vagy 1-adamantil-metilcsoport; R² jelentése fenilcsoport vagy metoxi-, ciano-, nitro-, karboxil-, etoxi-karbonil-, metil-tio- vagy dimetíl-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és az utóbbi esetében a szubsztituens előnyösen a meta-helyzetben van; R³ jelentése fenil- vagy orto-fluor-fenilcsoport; és R⁸ jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom. Előnyösek ezeknek a vegyületeknek az enantiomerjei és sói is.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése 3-metil-butilcsoport; R² jelentése a meta-helyzetben adott esetben metil-tio- vagy dimetil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R³ jelentése fenil- vagy orto-fluor-fenilcsoport; R⁸ jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom; és m értéke 0,1 vagy 2.

Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél R¹ jelentése

1-adamantil-metil-csoport; R² jelentése a meta-helyzetben adott esetben metoxi-, metil-tio-, nitro-, dimetilamino-, etoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R³ jelentése fenilcsoport és R⁸ jelentése hidrogénatom. E csoporton belül különösen előnyösek azok, amelyeknél R² jelentése dimetil-amino-, etoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következő vegyületek, illetve (+)-enantiomerjeik és sóik:

N-fenil-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-l-(3-metil-butil)-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-karbamid; N-[l-(3,3-dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2fluor-fenil)-3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3il]-N ’-fenil-karbamid;

N-fenil-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-l-(3,3-dimetil-butil)-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-karbamid;

N-fenil-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-l-(l-adamantil-metil)-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]karbamid;

N-[2,4-dioxo-l-(2-hidroxi-3-metil-butil)-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid;

N-(3-dimetil-amino-fenil)-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4dioxo-1 -(3-metil-butil)-5-(2-fluor-fenil)- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il]-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-il]-N ’(3-etoxi-karbonil-fenil)-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid; és

N-[l-(adamantán-l-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin3-il]-N’-(3-dimetil-amino)-fenil-karbamid.

Különösen előnyösek az alábbi vegyületek, illetve (+)-enantiomerjeik és sóik:

N-fenil-N ’ - [2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1 -(1 -adamantil-metil)-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-karbamid;

N-[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;

N-fenil-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-1 -(3-metil-butil)-5 - fenil-1 Η-1,5-benzodiazepin-3 -il]-karbamid; és N-(3-dimetil-amino-fenil)-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4dioxo-1 -(3-meitl-butil)-5-(2-fluor-fenil)-l Η-1,5-benzodiazepin-3-il]-karbamid.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, továbbá kvatemer ammóniumsók. A célszerűen alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, perklórsavat, fumársavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat,

HU 221 297 Β1 glikolsavat, hangyasavat, tejsavat, maleinsavat, borkősavat, citromsavat, pamoesavat, malonsavat, hidroximeleinsavat, fenil-ecetsavat, glutaminsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fumársavat, toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, naftalin-2-szulfonsavat vagy a benzolszulfonsavat. Más savakkal képzett sók, például az oxalátok - bár önmagukban gyógyászatilag nem elfogadhatók - felhasználhatók köztitermékekként a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállításában.

Az R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek alkalmas kationokkal. A gyógyászatilag elfogadható kationok közé tartoznak alkálifémkationok (például nátrium- vagy káliumkationok) és alkálifoldfém-kationok (például kalcium- vagy magnézium-kationok).

A továbbiakban a találmány szerinti vegyületekre vonatkozó utalás magába foglalja mind az (I) általános képletű vegyületeket, mind ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és szolvátjait.

A találmány szerinti vegyületek hatékony és specifikus antagonisták a gasztrin és/vagy a CCK vonatkozásában. A találmány szerinti vegyületek antagonistának bizonyulnak a CCK, közelebbről a CCK-B receptorok vonatkozásában, miként ez bemutatható például úgy, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a CCK4 összehúzó hatását gátolni egy CCK-A antagonista jelenlétében, tengerimalacból izolált csípőbélből készült longitudinális izom-bélizomzat-idegfonat alkalmazásával.

A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor antagonisták a gasztrin vonatkozásában is, miként ez bemutatható úgy, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják patkányból izolált gyomornyálkahártya pentagasztrinnal stimulált savkiválasztását, a vizsgálatot Reeves, J. J. és Stables, R. által a Br. J. Pharmac., 86, 677-684 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon végezve.

A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor lényegesen gyengébb hatásúak a CCK-A receptorok vonatkozásában, mint amilyen hatásúak gasztrin és/vagy CCKB receptorok vonatkozásában, miként ez igazolható úgy, hogy a CCK-8 összehúzó hatását gátolják tengerimalacból izolált csípőbélből készült longitudinális izom-bélizomzati idegfonaton.

Az említett izom-bélizomzati idegfonat tengerimalac csípőbeléből való elkészítését Buchheit, K. H. és munkatársai ismertetik a Nauyn-Scheideberg’s Arch. Pharmacol., 329, 36-41 (1985) szakirodalmi helyen, illetve Lucaites, V. L. és munkatársai a J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 659-703 (1991) szakirodalmi helyen.

A találmány szerinti vegyületeknek a CCK-A receptorokhoz viszonyítva a CCK-B receptorokhoz jelentkező nagyobb affinitását ugyancsak a CCK receptormegkötő vizsgálatban határoztuk meg, e vizsgálatot Dal Fomos, G. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. & Ther., 261, 1056-1063 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módon végezve.

A találmány szerinti vegyületek így felhasználhatók emlősöknél, különösen az embernél olyan rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyek esetében a gasztrin vagy a CCK hatásának módosítása gyógyászati jelentőségű. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer olyan rendellenességeinek kezelésére, amelyeknél a CCK és/vagy a gasztrin szerepet játszik. így például a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szorongásos rendellenességek (beleértve a pánikkal kapcsolatos rendellenességeket, tériszonyt, szociális fóbiát, egyszerűbb fóbiát, rögeszmés kényszeres rendellenességeket, műtét utáni stresszes állapotokat és általános szorongást), retardált mozgászavarok, depresszió, Parkinson-kór vagy pszichózis kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, különösen olyanokéra, amelyeknél a gyomorsavasság csökkentése előnyös. Ilyen rendellenességként megemlíthetjük a peptikus fekélyesedést, a visszafolyásos nyelőcsőgyulladást és a Zollinger-Ellison-szindrómát. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá olyan gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, mint az irritábilis bélszindróma, fölös hasnyálmirigy-kiválasztás, akut hasnyálmirigygyulladás, bélmozgási rendellenességek, antrális Gsejt-túlfejlődés, fundális nyálkahártya-hiperplázia vagy gasztrointesztinális daganatok. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá drogoktól vagy más, megszokást okozó anyagoktól való függőség, Gilles de la Tourette-szindróma vagy az étvágyszabályzó rendszer diszfunkciói kezelésére, valamint nyelőcső alsó része, a gyomor, a belek és a vastagbél bizonyos tumorainak kezelésére. A találmány szerinti vegyületek közvetlenül felhasználhatók fájdalomcsillapításra, ópium vagy nem ópium típusú fájdalomcsillapítók hatásának fokozására, valamint érzéstelenítésre vagy a fájdalomérzet elvesztésének kiváltására.

A találmány szerinti vegyületek szorongásoldó hatást is mutatnak hagyományos farmakológiai vizsgálatokban, így például egereket alkalmazva a fekete-fehér dobozkísérletben és patkányokat alkalmazva szociálisinterakció-modellben.

így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik felhasználhatók a gyógyászatban, különösen a humángyógyászatban. Az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban olyan megbetegedések kezelésére hasznosíthatók, amelyek vonatkozásában a gasztrin és/vagy CCK hatásának módosítása gyógyászatilag értékes. E gyógyászati készítményekből értelemszerűen olyan mennyiséget adagolunk, hogy a gasztrin és/vagy CCK vonatkozásában gyógyászatilag hatásos eredményt kapjunk. Szakember számára érthető, hogy a kezelés alatt a korábbiakban említett megbetegedések vagy szimptómák megelőző és gyógyító kezelését egyaránt értjük.

Szakember számára az is érthető, hogy egyes konkrét esetekben a találmány szerinti vegyületekből felhasznált mennyiség számos tényezőtől, így például a kezelendő állapot jellegétől, a beteg korától és állapotától, végül pedig a kezelést végző orvos vagy állatorvos döntésétől függ. Általában azonban felnőtt emberek ke4

HU 221 297 Bl zelése esetén jellegzetesen a napi dózis 0,01 mg és 2000 mg, például 0,01 mg és 500 mg közötti.

Az említett dózis szokásos módon beadható egyetlen adagban vagy több adagban megfelelő intervallumokban, például naponta kétszeri, háromszori, négyszeri vagy többszöri beadással.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek állatoknál a CCK hatását antagonizálják, felhasználhatók állati tápoknál a takarmányfelvétel növelése céljából 1 mg/kg és 10 mg/kg közötti napi dózisban.

Bár előfordulhat, hogy a találmány szerinti vegyületet terápiás célokra önmagában alkalmazzuk, előnyösen gyógyászati készítmény formájában kerül felhasználásra.

A találmány így olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a találmány értelmében hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá adott esetben más terápiás és/vagy profilaktikus hatású hatóanyaggal együtt. A hordozó- és/vagy segédanyagoknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy kémiailag összeférhetőknek kell, hogy legyenek a készítmény más komponensei vonatkozásában.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen orális, bukkális, parenterális vagy rektális beadásra alkalmas formában vagy implantátumként kerülnek felhasználásra. Előnyösnek tartjuk az orális beadást.

Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák hagyományos segédanyagokat, például kötőanyagokat, így például cukorszirupot, agar-agart, zselatint, szorbitot, tragakantgyantát, hidroxi-propil-cellulózt vagy keményítőből vagy poli(vinil-pirrolid)on-ból készült nyákot; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, mikrokristályos cellulózt, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot vagy szorbitot; csúsztatókat, például hidrogénezett növényi olajokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot; szétesést elősegítő anyagokat, például burgonyakeményítőt vagy nátrium-keményítő-glikolátot; vagy nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmaznak. A tabletták bevonhatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy pedig forgalmazhatók olyan száraz készítményekként, amelyek felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas hígítóanyaggal folyékony halmazállapotúvá tehetők. Az ilyen folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, így például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükóz-szirupot, cukorszirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett emészthető zsiradékokat; emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy agar-agart; nemvizes hígítóanyagokat (ideértve az emészthető olajokat), például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilénglikolt vagy etil-alkoholt; és konzerválószereket, például p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert vagy -propilésztert vagy szorbinsavat tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények elkészíthetők kúpok formájában is, például hagyományos kúpbázisokat, így például kakaóvajat vagy más glicerideket hasznosítva. Bukkális beadás céljából a találmány szerinti kompozíciók szokásos módon előállított tabletták vagy gyógycukrok formájában lehetnek.

A találmány szerinti kompozíciók elkészíthetők injektálásra vagy folyamatos infúzióra alkalmas parenterális készítmények formájában. Az injektálásra alkalmas készítményeket forgalmazhatjuk egységdózisonként előre letöltött fecskendők, üvegcsék és ampullák formájában vagy több dózist tartalmazó tartályokban járulékos konzerválószer felhasználása mellett. A találmány szerinti készítmények lehetnek továbbá szuszpenziók, oldatok vagy olajos vagy vizes hígítóanyaggal készült emulziók formájában, és tartalmazhatnak olyan segédanyagokat, mint a szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szerek. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amelyet fagyasztásos szárítással kaptunk, és amely egy alkalmas hígítóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel felhasználás előtt oldattá alakítható.

A találmány szerinti készítmények előállíthatok nyújtott hatású formában is. Az ilyen nyújtott hatású formák bejuttathatok a szervezetbe implantálással (például szubkután vagy intramuszkulárisan) vagy intramuszkuláris injekció formájában. így tehát a találmány szerinti vegyületek formulázhatók alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (például emulzióként egy alkalmas olajban) vagy ioncserélő gyantákkal vagy gyengén oldható formában, például gyengén oldható só formájában.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények 0,1-99 tömeg% hatóanyagot, célszerűen tabletták és kapszulák esetén 30-95 tömeg% hatóanyagot és folyékony halmazállapotú készítmények esetén 3-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik a következőkben ismertetésre kerülő általános módszerekkel állíthatók elő. A következő ismertetésben az R'-R⁸ helyettesítők jelentése az (I) általános képletű vegyületek definíciójánál megadott, ha csak másképpen nem jelezzük.

Az első általános (a) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése -N=C=O vagy -NHCOR⁹ általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R⁹ jelentése adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy 1-imidazolcsoport - valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, adott esetben egy bázis, így például egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban) vagy egy éterben (például tetrahidrofúránban) vagy egy amidban (például Ν,Ν-dimetil-formamidban) hajtjuk végre, adott esetben szobahőmérséklet és az alkalma5

HU 221 297 Β1 zott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken.

Ha X jelentése -NHCOR⁹ általános képletű csoport és R⁹ jelentése 1-imidazol-csoport, akkor az (a) eljárás egy közelebbi aspektusa az, hogy a (II) általános képletű imidazolidszármazék előállítható in situ, és így valamely (III) általános képletű aminvegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel keverünk össze karbonil-diimidazol jelenlétében a fentiekben említett reakciókörülmények betartása mellett.

Ha X jelentése -NHCOR⁹ általános képletű csoport és R⁹ jelentése adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, akkor az (a) eljárás végrehajtása során a (III) általános képletű primer aminnal való reagáltatást előnyösen egy bázis, például egy tercier amin, így például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre.

Ha X jelentése -N=C=O képletű izocianátócsoport, akkor az (a) eljárás végrehajtása során a (III) általános képletű primer aminnal való reagáltatást előnyösen egy aprotikus oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, így például metilén-kloridban végezzük. Célszerűen az izocianátot in situ állítjuk elő a (III) általános képletű primer amin adagolását megelőzően.

Az R⁹ helyén adott esetben szubsztituált fenoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (IV) általános képletű primer aminból, az utóbbit egy megfelelő, adott esetben szubsztituált fenil klór-formiáttal reagáltatva bázis, például piridin jelenlétében. A reagáltatást oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így például diklór-metánban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az R⁹ helyén 1-imidazolcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet karbonil-dimidazollal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogén (például diklór-metán) vagy egy éter (például tetrahidrofurán) jelenlétében 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten.

Az X helyén -N=C=O izocianátócsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (IV) általános képletű primer amint foszgénnel (COC1₂) reagáltatunk alkalmas oldószerben, például metilén-kloridban.

Egy további általános eljárás, azaz a (D) eljárás értelmében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy,hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű izocianátszármazékkal vagy (VI) általános képletű karbamoil-klorid-származékkal reagáltatunk. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogén (így például diklór-metán), éter (például tetrahidrofurán) vagy nitril (például acetonitril) vagy ezek valamilyen elegye jelenlétében 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok (VII) általános képletű vegyületek - a képletben W jelentése CH-N₃ vagy C=N-NHPh - redukálása útján.

A W helyén CH-N₃ csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekké redukálhatok egy alkalmas katalizátor, például palládiumkatalizátor (hordozón, például szén vagy kalcium-karbonát hordozón) vagy platina(IV)-oxid jelenlétében hidrogénezéssel. A reagáltatást célszerűen egy oldószer, például egy alkanol (például etanol), észter (például etil-acetát) vagy ecetsav jelenlétében hajtjuk végre.

A W helyén C=N-NHPh csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekké redukálhatok cinkkel és ecetsavval végzett reagáltatás útján. Ezt a reagáltatást 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A W helyén CH-N₃ csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok W helyén metiléncsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butiláttal végzett kezelése, majd triizopropil-benzol-szulfonil-aziddal való reagáltatás útján. A reagáltatássorozatot célszerűen oldószerben, például éterben (így például tetrahidrofuránban) hajtjuk végre -78 °C és +20 °C közötti hőmérsékleteken.

A W helyén C=N-NHPh csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VIII) általános képletű orto-fenilén-diamin-származékot a (IX) képletű dikarbonsav-kloriddal reagáltatunk alkalmas oldószerben, például egy éterben, így például tetrahidrofuránban.

A W helyén metiléncsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet valamely R*Y általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom vagy mezilátcsoport - reagáltatunk erősen bázikus körülmények között. így a reagáltatást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (X) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel egy alkalmas aprotikus oldószerben, például egy amidban (így például Ν,Ν-dimetil-formamidban) előkezeljük 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ennél a reagáltatásnál ha R¹ hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor ez védett formában, például éter formájában, így például egy aril-metil-éter, azaz például egy benzil-éter formájában lehet.

A (VIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (XI) általános képletű aminszármazék alkilezése útján. Ennek során tehát valamely (XI) általános képletű aminszármazékot valamely R> Y általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, adott esetben nátrium-jodid jelenlétében, oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban.

Az R¹ helyén -CH₂-CH(OH)R'_a általános képletű csoportot - a képletben R'_a jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - hordozó (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű epoxidszármazékkal reagáltatunk oldószerben, például egy alkanolban, így például etanolban, egy savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében.

HU 221 297 Β1

Az R¹ helyén adott esetben szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet egy alkalmas aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk, a reakciótermék egyidejű vagy utólagos redukálása útján. így például az R¹ helyén 1,3-dimetil-butilcsoportot hordozó (VIII) általános képletű vegyület előállítható a megfelelő (XI) általános képletű vegyületnek metil-izobutil-ketonnal való reagáltatása, majd a kapott reakciótermék nátrium-bór-hidriddel való redukálása útján.

Általában a (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállítására ismertetett módszerekkel előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá egymás között is átalakíthatok szokásos módszerekkel.

így például az R² helyén karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, R² helyén alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek hidrolizálása útján.

A fentiekben ismertetett eljárásoknál a (II), (III), (V) és (VI) általános képletű köztitermékek R¹ és R²csoportjai az (I) általános képletű vegyület definíciójánál megadott csoportok vagy ilyen csoportokká átalakítható csoportok lehetnek.

A fentiekben említett reakciósorozatok számos olyan alternatív megoldási lehetőséggel bírnak, amelynek során a korábbiakban definiált (X) általános képletű 1,5-benzodiazepin-származékokból indulunk ki. így tehát a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy vagy több lépésben olyan reagensekkel reagáltatunk, amelyek az R¹ és NHCONHR²csoportok bevitelére szolgálnak.

Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot, éspedig a diazepingyűrű azon szénatomját tartalmazzák, amelyhez a szubsztituált karbamidcsoport kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületek specifikus enantiomerjei előállíthatok a racém vegyületek hagyományos módszerekkel, például királis nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással végzett rezolválása útján. Alternatív módon a kívánt enantiomer előállítható a megfelelő (IV) általános képletű enantiomer aminból, az (I) általános képletű vegyieteknek a (IV) általános képletű aminokból kiinduló előállítására ismertetett módszerek valamelyikével. A (IV) általános képletű aminok enantiomerjei előállíthatok a megfelelő racém aminokból hagyományos módszerekkel, például egy alkalmas optikailag aktív savval, így például R-kámfor-szulfonsavval való sóképzés útján.

A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A referenciapéldákban és a példákban - ha csak másképpen nem jelezzük - az olvadáspont (olvadáspont) alatt Buchi-berendezés alkalmazásával meghatározott és nem korrigált olvadáspontértékeket értünk. Mindegyik hőmérséklet-érték °C-ban megadott érték.

Az infravörös spektrumokat Ü!-kloroformmal készült oldatokban FT-1R berendezéssel vettük fel. A magmágneses rezonanciaspektrumokat (’H-NMR) D,-kloroformmal készült oldatokban 300 MHz értéknél rögzítettük. A kémiai eltolódásokat tetrametil-szilán belső standardhoz képest „downfield” irányban adjuk meg p.p.m. dimenzióban (δ), és a megadások során a következő rövidítéseket használjuk: szingulett=s, dublett=d, dublettek dublettje=dd és multiplett=m. Az oszlopkromatográfiás vizsgálatokat a Merck AG, Darmstadt, NSZK, cég által szállított szilikagélen végezzük. Az oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A „petroléter” kifejezés alatt 40-60 °C forráspontú petrolétert értünk. A diklór-metánt kalcium-hidridről átdesztilláltuk; a tetrahidrofuránt nátriumról átdesztilláltuk; a dietilétert nátriumról átdesztilláltuk; és az etil-acetátot aktivált molekulaszitán szárítottuk. A példák megadása során a következő rövidítéseket használjuk: EA=etil-acetát, CH=ciklohexán, P=40-60 °C forráspontú petroléter, THF = tetrahidrofurán, DCM = diklór-metán, EE = dietil-éter, és DMF = N,N-dimetil-formamid. A „Tlc” rövidítés szilikagéllemezen végrehajtott vékonyrétegkromatografálásra utal. Az összes vegyület racém elegy, ha csak másképpen nem jelezzük.

1. köztitermék

2-Fluor-2’-(3-metil-but-l-il)-amino-difenil-aniin

Nitrogéngáz atmoszférában 7,0 g 2-amino-2’-fluordifenil-amin és 5,24 g nátrium-jodid 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 4,33 ml 1bróm-3-metil-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 8 órán át keverjük és ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. 300 ml vízzel végzett hígítás után 250250 ml dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 6,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (9:1) R_f=0,75.

2. köztitermék

2,4-Dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-but-l-il)-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

150 ml tetrahidrofuránnal felveszünk 6,3 g 1. köztiterméket és 6,8 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetjük egy lombikban lévő, -5 °C-on tartott 200 ml THF-hoz. Az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 50 °C-on 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 104-105 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék formájában. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,59.

HU 221 297 Β1

3. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-but1- il)-2,3,4,5-tetrahidro-JH-l, 5-benzodiazepin

6,31 g cinkpor 20 ml jégecettel készült, 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 5,8 g 2. köztitermék 50 ml jégecettel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keverjük, ezután 200 ml vízzel hígítjuk és a cinkről dekantáljuk. A dekantált folyadék pH-értékét 9-re beállítjuk szilárd nátrium-karbonát segítségével, majd 300-300 ml etilacetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve CH és EA 2:1 térfogatarányú elegye és tiszta EA között változó elegyekkel. így 2,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 125-126 °C olvadáspontú fehér hab formájában. T.l.c. DCM-metanol (30:1), R_f=0,38.

4. köztitermék

2- (3,3-Dimetil-but-l-il)-amino-2 ’-fluor-difenilamin

8,0 g 2-amino-2’-fluor-difenil-amin, 16,33 g nátriumacetát-tríhidrát és 5 ml 3,3-dimetiI-butiraldehid 12,8 ml ecetsav, 50 ml víz és 40 ml etanol elegyével készült, 0 °C-ra lehűtött keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 22,7 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük és ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 200-200 ml 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal háromszor, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (9:1), R_f=0,85.

5. köztitermék l-(3,3-Dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)3- fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

100 ml tetrahidrofuránnal felveszünk 7,73 g 4. köztiterméket és 7,97 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában becsepegtetjük 300 ml, -5 °C-on tartott THF-t tartalmazó edénybe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 50 °C-on 3 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban olajjá bepároljuk, amelyet azután flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyével. így 10,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 112-114 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék formájában. T.l.c. CH-EA (8:2), R_f=0,40.

6. köztitermék

3-Amino-l-(3,3-dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

10,8 g cinkpor 20 ml jégecettel készült, 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 10,1 g 5. köztitermék 80 ml jégecettel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk és a cinkről dekantáljuk. Az ekkor kapott oldat pH-értékét 9-re beállítjuk szilárd nátrium-karbonáttal, majd 250-250 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve CH és EA 2:1 térfogatarányú elegyet és EA között változó összetétellel. így 5,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-100 °C olvadáspontú fehér hab alakjában. T.l.c. DCM-metanol (20:5), R_f=0,3.

7. köztitermék

2.4- Dioxo-5-(2-fluor-fenil)-3-izocianát-l-(3-metil-but-l-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,2 g 3. köztitermék 3 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 7 ml, toluollal készült 1,93 mólos foszgén-oldatot, majd az így kapott oldatot 23 °C-on 5 órán át keverjük és ezután vákuumban 50 °C-on 3 órán át koncentráljuk. így 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 167-168 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.

8. köztitermék

2.4- Dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-but-l-il)-3(fenoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,3 g 3. köztitermék 15 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,137 ml piridint és 0,21 ml fenil klór-formiátot, majd az így kapott oldatot 23 °C-on 30 percen át keverjük, ezt követően pedig egymás után 15 ml 1%-os sósavoldattal, 15 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot pedig etil-acetáttal eldörzsöljük. így 0,3 g mennyiségben 226-227 °C olvadáspontú fehér csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,75.

9. köztitermék l-(3,3-Dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)3-(fenoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-lH1.5- benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 1,5 g 6. köztitermék 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,64 ml piridint és 1,0 ml fenil klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően egymás után 70-70 ml 1%-os sósavoldattal kétszer, 70-70 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mosást végzünk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük.

HU 221 297 Β1 így 1,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 199-200 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,82.

10. köztitermék

2- (3,3-Dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-amino-2’-fluordifenil-amin

7,46 g 2-amino-2’-fluor-difenil-amin és 0,6 g p-toluol-szulfonsav 30 ml etanollal készült, 80 °C-ra felmelegített elegyéhez hozzáadunk 7 ml l,2-epoxi-3,3-dimetil-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 19 órán át keverjük. Ezt követően vákuumban bepárlást végzünk, majd a maradékot 100 ml víz és 150 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist 100-100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 3,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. T.l.c. CH-DCM(l:l),Rf=0,25.

11. köztitermék l-(3,3-Dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2fluor-fenil)-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidrolH-l,5-benzodiazepin ml tetrahidrofuránnal felveszünk 1,8 g 10. köztiterméket és 1,76 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majdnitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetjük 30 ml, -15 °C-on tartott THF-t tartalmazó edénybe. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 50 °C-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így

2,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 217-218 °C olvadáspontú sárga csapadék alakjában. T.l.c. CH-Ea (2:1), R_f=0,71.

12. köztitermék

3- Amino-l-(3,3-dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-2,4dioxo-5-(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5benzodiazepin

2,1 g 11. köztitermék 30 ml jégecettel készült, előzetesen 0 °C-ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 2,17 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán át keverjük. 100 ml víz adagolását követően a cinkről dekantálást végzünk, majd a kapott oldat pH-értékét 9-re beállítjuk szilárd nátrium-karbonáttal. Ezután 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA-t használva. így 1,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 104-105 °C olvadáspontú fehér hab alakjában. T.l.c. EA-metanol (20:2), R_f=0,66 és 0,61.

13. köztitermék

3-Amino-l-(3,3-dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-2,4dioxo-5-(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5benzodiazepin (I. diasztereomer : 13a. és II. diasztereomer: 13b.)

A 12. köztiterméket, azaz egy diasztereomerelegyet preparatív nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elválasztásnak vetjük alá 25x0,46 cm méretű, Spherisorb 5uCN márkanevű oszlopon, eluálószerként hexán, etanol és izopropanol 85:10:5 térfogatarányú, 0,05% izopropil-amint tartalmazó elegyét használva 2 ml/perc átfolyási sebesség mellett, illetve a detektálást ibolyántúli fénnyel 235 nm-nél végezve. így 8,9 perces retenciós idővel a 13a. címvegyületet kapjuk 0,3 g mennyiségben 164-165 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. EA-metanol (20:2), R_f=0,66. Továbbá 6 perces retenciós idővel a 13b. célvegyületet kapjuk 0,35 g mennyiségben fehér habként. T.l.c. EAmetanol (20:2), R_f=0,61.

14. köztitermék

2-(l ,3-Dimetil-but-l-il)-amino-difenil-amin

0,5 g 2-amino-difenil-amin, 0,5 g nátrium-acetáttrihidrát és 0,25 ml 4-metil-2-oxo-pentán 1,7 ml ecetsav, 5 ml víz és 4 ml etanol elegyével készült, 0 °C-ra lehűtött keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 0,4 g nátrium-bór-hidridet, majd ezt követően további 2,0 g nátrium-bór-hidridet és 3 ml 4-metil-2-oxo-pentánt adagolunk, és az így kapott elegyet 23 °C-on 30 percen át hígítjuk. 100 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyével való hígítást követően a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (90:10), R_f=0,79.

IR-spektrum: 3420 (NH), 1599, 1514 és 1497 (C=C) cm L

75. köztitermék l-(l,3-Dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin ml tetrahidrofuránnal felveszünk 0,42 g 14. köztiterméket és 0,46 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 10 ml, 0 °C-on tartott THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegítjük, majd 20 órán át keverjük. Ezt követően további 0,13 g 2-fenil-hidrazono-malonildikloridot adagolunk, majd a keverést 23 °C-on 1 órán át és 50 °C-on 90 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 60 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően pedig 70-70 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként

HU 221 297 Bl

CH és EA 95:5 és 90:10 közötti térfogatarányú elegyek használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként 0,43 g mennyiségben. T.l.c. CHEA (70:30), R_f=0,73.

IR-spektrum: 1668,1653 (C=O); 1591 (C=C) cm¹.

16. köztitermék

3-Amino-l-(l,3-dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,42 g 15. köztitermék 10 ml jégecettel készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,55 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 8 órán át keverjük. Ezt követően a cinkről az oldatot dekantáljuk, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 60 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 60-60 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve CH és EA 1:1, illetve DCM és metanol 90:10 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCM-metanol (90:10), R_f=O,53. IR-spektrum: 3500-3000 (NH₂), 1703 és 1672 (C=O); 1593 (C=C) cm¹.

17. köztitennék

2-Amino-5-klór-difenil-amin g 5-klór-2-nitro-difenil-amin 250 ml 95%-os etanol és 250 ml víz elegyével készült szuszpenziójához 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 29 g kálium-karbonátot és 25,3 g nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán át keverjük. További 1 g nátrium-hidrogén-szulfit adagolását követően a keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegy pH-értékét 4-re beállítjuk tömény sósavoldattal. Ezt követően a pH-értéket 10-re beállítjuk 10%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vákuumban bepárlást végzünk. A maradékot 250-250 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 250250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor a nyersterméket kapjuk 7,8 g mennyiségben sárga csapadék formájában, amelyet azután flash-kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként P és EE 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,4 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet sárga habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,50.

IR-spektrum: 3412 és 3320 (NH), 1592-1589 (C=C) cm^-1.

18. köztitermék

5-Klór-2-(3-metil-but-l-il)-amino-difenil-amin g 17. köztitermék, 2,28 g nátrium-acetát-trihidrát és 2 ml 3-metil-butiraldehid 8 ml ecetsav, 15 ml víz és 35 ml etanol elegyével készült, 0 °C-ra lehűtött keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 2 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük. 200 ml etil-acetáttal végzett hígítást követően a reakcióelegyet 100 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal és ezután 100 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,72.

19. köztitermék

7-Klór-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 1,15 g 18. köztiterméket és 1,17 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetjük 10 ml, 0 °C-on tartott THF-t tartalmazó edényhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd 30 percen át keverjük és ezután 60 °C-on 2 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva, a polaritást 70:30 irányban növelve, így 1,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,61. IR-spektrum: 3452 (NH), 1664 (C=O) cm-¹.

20. köztitermék

3- Amino-2,4-dioxo-7-klór-5-fenil-l-(3-metil-but-lil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,76 g cinkpor 14 ml jégecettel készült, 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához hozzáadjuk 0,6 g 19. köztitermék 14 ml jégecettel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keverjük és ezután a cinkről dekantáljuk. Az így kapott oldatot 80 ml etil-acetáttal, majd 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és végül 70 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve CH és EA 1:1, illetve EA és metanol 27:3 térfogatarányú elegyeivel. így 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. DCM-metanol (27:3), R_f=0,5.

21. köztitermék

4- Klór-2-nitro-difenil-amin

5,5 g 4-klór-2-nitro-anilin, 20 ml bróm-benzol, 1,63 g kálium-karbonát és 0,68 g réz(I)-jodid keverékét 180 °C-on 36 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően 200 ml etil-acetátot és 300 ml vizet adagolunk, majd a szerves extraktumot 150-150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 3,67 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,71.

HU 221 297 Bl

22. köztitermék

2- Amino-4-klór-difenil-amin

3,6 g 4-klór-2-nitro-difenil-amin 100 ml 95%-os etanol és 100 ml víz elegyével készült szuszpenziójához 3 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 13 g kálium-karbonátot és 11,4 g nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a pH-értéket 4-re beállítjuk 20 ml tömény sósavoldat adagolása útján, majd a pHértéket 10-re állítjuk be 80 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. 150-150 ml etil-acetáttal kétszer végzett extrahálást követően az egyesített extraktumot 150-150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így a nyersterméket kapjuk sárga csapadékként 7,8 g mennyiségben, amelyet azután flash-kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként CH és EA 90:10, majd 70:30 térfogatarányú elegyét használva. így 2,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,66.

23. köztitermék

4-Klör-2-(3-metil-but-l-il)-amino-difenil-amin

Nitrogéngáz atmoszférában 1,00 g 22. köztitermék és 0,7 g nátrium-jodid 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,62 ml bróm-3-metil-butánt adunk, majd az így kapott oldatot 120 °C-on 12 órán át keverjük. 23 °C-ra való lehűtése után az oldatot 150 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mosást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként 0,74 g mennyiségben. T.l.c. CHEA (1:1), R_f=0,76.

24. köztitermék

8-Klór-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-J-i!)-5-fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 0,74 g 23. köztiterméket és 0,75 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk nitrogéngáz atmoszférában 20 ml, 0 °C-on tartott THF-t tartalmazó edényhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd 30 percen át keverjük és ezután 60 °C-on 2 órán át melegítjük. Ezt követően 120 ml etil-acetáttal hígítást, majd 100100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Szárítás és vákuumban végzett bepárlás után olajat kapunk, amelyet azután flash-kromatográfiás tisztításnak vetünk alá CH és EA 95:5, majd 70:30 térfogatarányú elegyeivel. így 0,91 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,68.

25. köztitermék

3- Amino-8-klór-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,9 g 24. köztitermék 20 ml jégecettel készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához kis adagokban 1,14 g cinkport adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután a cinkről dekantáljuk. Ezt követően 150 ml etil-acetáttal, 150 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal és végül 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve CH és EA 1:1, illetve EA és metanol 27:3 térfogatarányú elegyeivel. így 0,53 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. EA-metanol (27:3), R_f=0,6.

26. köztitermék

4.5- Diklór-2-n i tro-difen il-amin

5,0 g 4,5-diklór-2-nitro-anilin, 16 ml bróm-benzol, 1,17 g kálium-karbonát és 0,46 g réz(I)-jodid keverékét 150 °C-on 36 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 4,34 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,7.

27. köztitermék

2-Amino-4,5-diklór-difenil-amin

4,34 g 4,5-diklór-2-nitro-difenil-amin 100 ml 95%os etanol és 100 ml víz elegyével készült szuszpenziójához 3 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 13,8 g kálium-karbonátot és 12,1 g nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 4-re beállítjuk 20%-os tömény sósavoldattal, majd pH-értéket 10-re beállítjuk 80 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Ezt követően 120120 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 90:10, majd 80:20 térfogatarányú elegyeit használva. így 2,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,54.

28. köztitermék

4.5- Diklór-2-(3-metil-but-l-il)-amino-difenil-amin

Nitrogéngáz atmoszférában 2,15 g 27. köztitermék és 1,3 g nátrium-jodid 70 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,2 ml l-bróm-3-metil-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 9 órán át és ezután 23 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően további 0,5 ml l-bróm-3-metil-butánt adagolunk, majd a keverést 120 °C-on 8 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, olajat kapva. Az utóbbit flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként

HU 221 297 Β1

CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,72 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,70.

29. köztitermék

7,8-Diklór-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-3fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 1,72 g 28. köztiterméket és 1,53 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetjük 40 ml, 0 °C-on tartott THF-t tartalmazó edényhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk, 45 percen át keverjük, ezután pedig 60 °C-on 1,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5, majd 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,85 g mennyiségben sárga csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f= 0,66.

30. köztitermék

3- Amino-7,8-diklór-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

1,0 g 29. köztitermék 15 ml jégecettel készült, 0 °Con tartott oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,65 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 6 órán át keverjük és ezután a cinkről dekantáljuk. Az így kapott oldatot 150 ml etil-acetáttal, 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és végül 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve CH és EA 1:1, illetve EA és metanol 80:20 térfogatarányú elegyeivel. így 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. EA-metanol (27:3), R_f=0,59.

31. köztitermék

4- Fluor-2-nitro-difenil-amin

5,0 g 4-fluor-2-nitro-anilin, 20 ml bróm-benzol, 1,54 g kálium-karbonát és 0,61 g réz(I)-jodid keverékét 150 °C-on 30 órán át melegítjük, majd 23 °C-ra lehűtjük és 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves extraktumot ezután 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 2,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,68.

32. köztitermék

2-Amino-4-fluor-difenil-amin

2,4 g 4-fluor-2-nitro-difenil-amin 70 ml 95%-os etanol és 70 ml víz elegyével készült szuszpenziójához 3 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 9,3 g kálium-karbonátot és 8,2 g nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 4-re beállítjuk 15 ml tömény sósavoldattal, majd a pHértéket 10-re állítjuk be 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal. A koncentrált oldatot 100-100 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot 80-80 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 90:10, majd 80:20 térfogatarányú elegyeit használva. így 1,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,72.

33. köztitermék

4-Fluor-2-(3-metil-but-l-il)-amino-difenil-amin

Nitrogéngáz atmoszférában 1,44 g 32. köztitermék és 1,1 g nátrium-jodid 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml l-bróm-3-metil-butánt, majd az így kapott oldatot 120 °C-on 9 órán át keverjük. Ezt követően 300 ml etil-acetáttal hígítást, majd 150-150 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mosást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,96 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,74.

34. köztitermék

2,4-Dioxo-8-fluor-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 0,96 g 33. köztiterméket és 1,01 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 40 ml, 0 °C-on tartott THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd 30 percen át keverjük és 60 °C-on 24 órán át melegítjük. Ezután 120 ml etil-acetáttal hígítást, majd 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Szárítás és vákuumban való bepárlás után olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként CH és EA 95:5, majd 80:20 térfogatarányú elegyeit használva. így 1,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,74.

35. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-8-fluor-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

1,3 g 34. köztitermék 20 ml jégecettel készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához kis adagokban hozzáadunk

1,2 g cinkport, majd a reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután a cinkről dekantáljuk. A kapott oldatot 150 ml etil-acetáttal, 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és végül 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradien12

HU 221 297 BI seluálást végezve CH és EA 1:1, illetve EA és metanol 80:20 térfogatarányú elegyeivel. így 0,72 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. EA-metanol (27:3), R_f=0,47.

36. köztitermék

2,4-Dioxo-5-fenil-l-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin g 2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin (a. vegyület) 18 ml DMF-dal készült, előzetesen 0 °C-ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,13 g, olajjal készült 80%-os nátrium-hidriddiszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 20 percen át keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 0,85 ml 2-fenil-etil-bromid 2 ml DMF-dal készült oldatát cseppenként, majd a reakcióelegyet 23 °C-on 15 órán át keverjük. 80 ml etil-acetáttal végzett hígítást, majd 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor végzett mosást követően szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. Az így kapott nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,85 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,27.

37. köztitermék

3-Azido-2,4-dioxo-5-fenil-l-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,3 g kálium-terc-butilát 10 ml THF-nal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,85 g 36. köztitermék 20 ml THF-nal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük és ezután beadagoljuk 0,96 g 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonil-azid 15 ml THF-nal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát és 0,14 ml ecetsavat. Ezt követően a reakcióelegyet 23 °C-on állni hagyjuk, majd 1,5 órán át keverjük. További 0,14 ml ecetsav adagolását követően a keverést 2 órán át folytatjuk, majd 150 ml etil-acetátot adagolunk. Ezután 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mosást, szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 1,38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,57.

38. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-5-fenil-l-(2-fenil-etil)-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

1,01-10⁵ Pa nyomású hidrogéngáz alatt 23 °C hőmérsékleten 0,25 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalciumkarbonát hordozóra felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében 0,38 g 37. köztitermék 15 ml etanol és 15 ml etilacetát elegyével készült oldatát 3 órán át keverjük, katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagból kialakított rétegen kiszűrjük, a réteget 25 ml diklór-metánnal és 25 ml etanollal mossuk, végül a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCM-etanol (90:10), R_f=0,l.

39. köztitermék l-(l-Adamantil)-metil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrah idro-ΙΗ-1,5-diazepin

0,5 g (a.) vegyület 50 ml DMF-dal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,07 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután hozzáadjuk 0,537 g 1-adamantil-metil-metán-szulfonát 3 ml DMFdal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 7 órán át, majd 23 °C-on 15 órán át keverjük, ezután bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást 30-30 ml telített nátrium-kloridoldattal kétszer és 50 ml vízzel egyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyét használva, így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,42.

40. köztitermék l-(l-Adamantil)-metil-l-(2-fenil-etil)-3-azido-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,4 g 39. köztitermék 15 ml THF-nal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,146 g kálium-terc-butilát 7 ml THF-nal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük, ezt követően pedig hozzáadjuk 0,53 g 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonil-azid 7 ml THF-nal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát és 0,14 ml ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on állni hagyjuk, majd 15 órán át keverjük, ezután 70 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezt követően 50-50 ml vízzel, majd 30-30 ml telített nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mosást, szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 70:30 térfogatarányú elegyét használva. így 0,338 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,73.

41. köztitermék l-(l-Adamantil)-metil-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

Ι,ΟΙΊΟ⁵ Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 23 °C-on, 0,2 g 5 tömeg% fémtartalmú kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,18 g 40. köztitermék 10 ml etanol és 5 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 3 órán át keverjük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük

HU 221 297 Bl alá, eluálószerként DCM és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCMmetanol (90:10), R_f=0,51.

42. köztitermék l-(2,2-Dimetil-etoxi-karbonil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin 1,022 g (a.) vegyület 30 ml DMF-dal készült, előzetesen 0 °C-ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,155 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 15 percen át keveijük és ezután 0,7 ml terc-butil-bróm-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 23 °C-on további 1 órán át keverjük, majd 100 ml telített nátrium-kloridoldatot adunk hozzá. Ezután 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást, majd szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 60:40 térfogatarányú elegyét használva. így 1,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. T.l.c. CH-EA (60:40), R_f=0,4.

43. köztitermék

3-Azido-l-(2,2-dimetil-etoxi-karbonil-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,168 g kálium-terc-butilát 6 ml THF-dal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadjuk cseppenként 0,5 g 42. köztitermék 6 ml THF-dal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 0,556 g 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonil-azid 6 ml THF-dal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát és 0,078 ml ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk, 18 órán át keverjük 1, és 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mosást, szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 70:30 térfogatarányú elegyét használva. így 0,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,36.

44. köztitermék

3-Amino-l-(2,2-dimetil-etoxi-karbonil-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

1,01-10⁵ Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 23 °C-on 0,183 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,354 g 43. köztitermék 10 ml etanol és 2 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 3 órán át keverjük, majd további 0,183 g palládiumkatalizátort adagolunk és a keverést 15 percen át folytatjuk. Ezt követően a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük, ml diklór-metánnal és 5 ml metanollal mosást végzünk, végül a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCM-metanol (95:5), R_f=0,5.

45. köztitermék l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

0,7 g (a.) vegyület 60 ml DMF-dal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,100 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután 0,575 g 3,3-dimetil-butil-metán-szulfonát 3 ml DMF-dal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően 90 °C-on 50 percen át, 23 °C-on 15 órán át, ismét 90 °C-on 2 órán át és 140 °C-on 45 percen át keveqük, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. Ezután 150 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist 5050 ml vízzel kétszer és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 0,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,39.

46. köztitermék

3-Azido-l-(3,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin Nitrogéngáz atmoszférában 0,45 g 45. köztitermék ml THF-nal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,146 g kálium-tere-butilát 7 ml THF-nal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük, ezt követően pedig hozzáadjuk 0,530 g 2,4,6triizopropil-benzol-szulfonil-azid 7 ml THF-nal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát és 0,139 ml ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet 23 órán át állni hagyjuk, majd 18 órán át keverjük és 75 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután 50-50 ml vízzel kétszer, majd 3030 ml telített nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mosást, szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 30:70 térfogatarányú elegyét használva. így 0,338 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,73.

47. köztitermék

3-Amino-l-(3,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

1,01 10⁵ Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában °C-on 0,186 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,298 g 46. köztitermék 18 ml etanol és 7 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 1,5 órán át keverjük, majd további 0,180 g katalizátort adagolunk és a keverést

HU 221 297 Bl órán át folytatjuk. Ezt követően a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük, majd 20 ml etanollal mosást és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,205 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCM-metanol (90:10), R_f=0,46.

48. köztitermék l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-3-izocianáto-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,3 g 47. köztitermék 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml, toluollal készült 1,93 mólos COCl₂-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 5 órán át keverjük és ezután vákuumban 50 °C-on 3 órán át bepároljuk. így 0,370 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. IR-spektrum: 2218 (N=C=O); 1693, 1668 (C=O), (C=C) cm-'.

49. köztitermék l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil-3-(fenoxikarbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l ,5-diazepin g 47. köztitermék 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,46 ml piridint, 0,7 ml fenil klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően egymás után 20 ml 1%-os sósavoldattal, 20 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást, majd szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A nyersterméket 10 ml acetonitrillel eldörzsöljük, amikor 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,8.

50. köztitermék l-[2-(l-Adamantil)-etil]-2,4-dioxo-5-fenil-3-(fenoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l, 5-diazepin

0,1 g 53. köztitermék 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,03 ml piridint és 0,01 ml fenil klór-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 30 ml telített ammónium-kloridoldattal és 40 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást, ezt követően pedig szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A nyersterméket 10 ml acetonitrillel eldörzsöljük, amikor 0,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,77.

51. köztitermék l-[2-(l-Adamantil)-etil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

0,8 g (a.) vegyület 20 ml DMF-dal készült, előzetesen 0 °C-ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,15 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd ezután ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverést végzünk. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 0,8 g 2-(l-adamantil)-etil-bromid 10 ml DMF-dal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 23 °C-on 8 órán át keverjük. 20 ml DMF-dal végzett hígítást követően a reakcióelegyet 80 °C-on 1 órán át keverjük, majd 23 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. Ezután 200 ml etilacetátot adagolunk, majd 100-100 ml telített nátriumklorid-oldattal háromszor mosást, szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 70:30 térfogatarányú elegyét használva. így 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,42.

52. köztitermék l-[2-(l-Adamantil)-etil]-3-azido-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin Nitrogéngáz atmoszférában 0,67 g 51. köztitermék ml THF-nal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,2 g kálium-terc-butilát 10 ml THF-nal készült oldatát, majd -70 °C-on 20 percen át keverést végzünk. Ezt követően beadagoljuk 0,65 g 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonil-azid 10 ml THF-nal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát és 0,18 ml ecetsavat. A reakcióelegyet ezután 23 °C-on állni hagyjuk, majd 15 órán át keverjük. 150 ml EA adagolását követően a reakcióelegyet 80 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,71 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,68.

53. köztitermék l-[2-(l-Adamantil)-etil]-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l ,5-benzodiazepin 1,01-10⁵ Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában °C-on 0,7 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,71 g 52. köztitermék 30 ml etanol és 15 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 3 órán át keveijük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük. Ezután 50 ml metanollal mosást végzünk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCM-metanol (90:10), R_f=0,62.

54. köztitermék

-(2,3-Dimetil)-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l, 5 -benzodiazepin 0,38 g (a.) vegyület 10 ml DMF-dal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,06 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután 0,32 g 2,3-dimetil-butil-metán-szulfonátot adunk hozzá.

HU 221 297 Β1 °C-on 15 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyhez 70 ml vizet adunk, majd 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. A szerves fázist 5050 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,4.

55. köztitermék

3-Azido-l-(2,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,33 g 54. köztitermék ml THF-nal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadjuk 0,121 g kálium-terc-butilát 10 ml THF-nal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten -70 °C-on 30 percen át keverjük és ezután hozzáadjuk 0,349 g 2,4,6-triizopropilbenzol-szulfonil-azid 10 ml THF-nal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát, majd 20 perc elteltével 0,06 ml ecetsavat. A reakcióelegyet ezután 23 °C-on állni hagyjuk, majd 24 órán át keverjük. 50 ml etil-acetát adagolását követően a reakcióelegyet 50-50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 5050 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 0,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,53.

56. köztitermék

3-Amino-l-(2,3-dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-l H-l ,5-benzodiazepin

1,01 10⁵ Pa nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 23 °C-on 0,18 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,19 g 55. köztitermék 15 ml etanol és 3 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 4 órán át keverjük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagon kiszűrjük, etillacetáttal szűrést végzünk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. EA-metanol (90:10), R_f=0,55.

57. köztitermék l-Butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H1.5- benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,3 g (a.) vegyület 18 ml DMF-dal készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,031 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a reakcióelegyet 23 °Con 30 percen át állni hagyjuk. Ezt követően beadagoljuk cseppenként 0,154 ml 1-bróm-bután 3 ml DMF-dal készült oldatát. A reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük, majd 30 ml vizet adagolunk. Ezután 60-60 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 60:40 térfogatarányú elegyét használva. így 0,057 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (70:30), R_f=0,53.

58. köztitermék

3-Azido-l-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,104 g 57. köztitermék 2 ml THF-nal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadjuk 0,0418 g kálium-terc-butilát 2 ml THF-nal készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk és ezután beadagoljuk 0,136 g 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonil-azid 10 ml THF-nal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát és 0,019 ml ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on állni hagyjuk, majd 24 órán át keverjük. 50 ml etil-acetát adagolását követően 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást, szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 0,043 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (60:40), R_f=0,067.

59. köztitermék

3-Amino-l-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

1,0110⁵ Pa nyomású hidrogéngáz atmoszférában 23 °C-on 0,18 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,217 g 58. köztitermék 4 ml etanol és 10 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 10 órán át keverjük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük, ezt követően 5-5 ml etil-acetáttal háromszor, majd 55 ml etanollal ugyancsak háromszor mosást végzünk, végül a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,094 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. EAmetanol (95:5), R_f=0,25.

60. köztitermék

2,4-Dioxo-5-fenil-l-(3-metil-2-oxo)-butil-2,3,4,5tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin 2 g (a.) vegyület 50 ml DMF-dal készült, előzetesen °C-ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,4 g 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverést végzünk és ezután beadagoljuk 2,6 g l-bróm-3-metil-2oxo-bután 10 ml DMF-dal készült oldatát. 0 °C-on 45 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 450 ml etil-acetátot adunk, majd 100-100 ml telített nátrium-klorid-oldattal négyszer mosást, szárítást és vá16

HU 221 297 Β1 kuumban bepárlást végzünk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyét használva, így 2,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,19.

61. köztitermék

3-Azido-2,4-dioxo-l-(3-metil-2-oxo)-butil-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,5 g 60. köztitermék ml THF-nal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,185 g kálium-terc-butilát 10 ml THF-nal készült oldatát, majd ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverést végzünk. Ezt követően beadagoljuk 0,688 g 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonil-azid 10 ml THF-nal készült, előzetesen -70 °C-ra lehűtött oldatát, és ezután 0,2 ml ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on állni hagyjuk, majd 15 órán át keverjük. 400 ml etil-acetát adagolását követően 100100 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mosást, majd szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,51.

62. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-2-oxo)-butil-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin atm. nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 23 °Con 1 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 0,85 g 61. köztitermék 35 ml etanollal készült oldatát 2 órán át keverjük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyaggal kiszűrjük. 30 ml etanollal végzett mosás után a szerves fázist vákuumban bepároljuk, majd a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCMetanol (95:5), R_f=0,56.

63. köztitermék

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metil-2-oxo)-butil-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,43 g 62. köztitermék 15 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,2 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keveijük. Ezt követően a kivált csapadékot kiszűrjük, majd 30 ml acetonitrillel mossuk. így 0,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,27.

64. köztitermék

2,4-Dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin

0,40 g 2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5benzodiazepin 15 ml vízmentes DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 0,057 g 80%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és 15 percen át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 0,23 ml l-bróm-3-metil-bután 4 ml vízmentes DMFdal készült oldatát, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50-50 ml telített nátrium-kloridoldattal kétszer mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 0,75 g mennyiségben kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 60:40 térfogatarányú elegyét használva. így 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,36.

65. köztitermék

3-Azido-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,154 g kálium-terc-butilát 6 ml vízmentes THF-nal készült, -78 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadjuk 0,397 g 64. köztitermék 7 ml vízmentes THF-nal készült oldatát, majd az így kapott elegyet 30 percen át keverjük és ezután hozzáadjuk 0,49 g 2,4,6-triizopropilbenzol-szulfonil-azid 7 ml vízmentes THF-nal készült, -78 °C-ra lehűtött oldatát. 5 perc elteltével 0,07 ml jégecetet adagolunk, majd a reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk és ezután 24 órán át keverjük. 40 ml etil-acetáttal végzett hígítást követően egymás után 20 ml vízzel, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Az egyesített szerves extraktumokat megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor 0,7 g mennyiségben kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 60:40 térfogatarányú elegyét használva. így 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (60:40), R_f=0,3.

66. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

1,21 g 65. köztitermék 60 ml etil-acetát és 60 ml etanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,61 g 5 tömeg% fémtartalmú, kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet 1 atm hidrogéngáz nyomáson 3,5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ekkor 1,14 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga habként. T.l.c. DCM-metanol (95:5), R_f=0,55.

67. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-(lS)-(+)10-kámfor-szulfonsav-só

2,05 g 66. köztitermék 35 ml forró etil-acetáttal készült oldatához (lS)-( + )-10-kámfor-szulfonsavat adunk, majd a képződött sót (5b) a hideg oldatból kikristályosítjuk ciklohexán cseppenként! adagolása út17

HU 221 297 Bl ján. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd hideg ciklohexánnal mossuk. így 1,11 g mennyiségben a diasztereomer sók (+):(-)=3:97 arányú keverékét, továbbá az anyalúgot kapjuk. 2-propanolból végzett kétszeres átkristályosítást követően a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk 0,49 g mennyiségben.

IR-spektrum: 2750-2600 (NH₃); 1736, 1713, 1700 (C=O) cm i;

Ή-NMR: 9,0-7,4 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t), 6,97 (d), 5,05 (s), 4,58 (m), 3,68 (m), 3,20 (m),

2,72 (m), 2,42 (m), 2,22 (m), 2,0 (m), 1,2 (m),

1,0-0,7 (m).

68. köztitermék (-)-3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,47 g 67. köztiterméket etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 20-20 ml 5%-os ammónium-hidroxid-oldattal kétszer, ezután 20-20 ml telített nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCM-metanol (95:5), R_f=0,55 [a]_D=-114.

IR-spektrum: 3377 (NH₂), 1705-1670 (C = C),

1593 cra-i;

Ή-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,95 (dd), 4,55 (m), 4,23 (s),

3,7 (m), 1,8 (m), 1,64-1,4 (m), 0,92 (d), 0,89 (d).

69. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-(lR)-(-)10-kámfor-szulfonsav-só

A 67. köztitermék kezdeti kicsapása után kapott anyalúgokat szárazra pároljuk, 2,19 g mennyiségben szilárd anyagot kapva. Ezt azután felvesszük 30 ml etilacetáttal, majd a kapott oldatot 20 ml 5%-os ammónium-hidroxid-oldattal és ezután 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 1,0 g mennyiségben kapott maradék 5 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadjuk (lR)-(-)-10-kámfor-szulfonsav 6 ml etil-acetáttal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 20 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 0,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ή-NMR: 9,0-7,2 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t),

6,97 (d), 5,04 (s), 4,6 (m), 3,68 (m), 3,20 (m), 2,70 (m), 2,42 (m), 2,22 (m), 2,0-1,8 (m), 1,7-1,2 (m),

1,0-0,7 (m).

70. köztitermék (+)-3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin 130 ml etil-acetátban 0,95 g 69. köztiterméket szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 70 ml 5%-os ammónium-hidroxid-oldattal mossuk és 23 °C-on 10 percen át keverjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, 7070 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként aceton és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,51 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként.

IR-spektrum: 3375 (NH₂), 1715-1661 (C = C),

1591 cm-¹;

Ή-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,95 (dd), 4,6-4,5 (m), 4,24 (s), 3,8-3,65 (m), 1,8 (m), 1,62-1,4 (m), 0,92 (d),

0,89 (d).

71. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-but1- il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin(lR)-(-)-10-kámfor-szulfonsav-sö

3,0 g 3. köztitermék 7 ml etil-acetáttal készült, előzetesen 90 °C-ra felmelegített oldatához nitrogéngáz atmoszférában 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,685 g (lR)-(-)-10-kámfor-szulfonsav 15 ml etil-acetáttal készült, forró oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on 10 percen át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot EE és petroléter elegyével eldörzsöljük, amikor 4,65 g mennyiségben a diasztereomer sók (+):(-)=50:50 arányú keverékét kapjuk. 2-propanolból végzett átkristályosítás után 0,9 g mennyiségben 216-217 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. [a]_D=+67,8°.

72. köztitermék

3-(+)-Amino-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-but-l-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,85 g 70. köztiterméket feloldunk 50 ml 5%-os ammónium-hidroxid-oldatban, majd 40-40 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 60 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 125-126 °C olvadáspontú fehér habként. T.l.c. DCMmetanol (30:1), R_f=0,38 [a]_D= +115,2°.

73. köztitermék

2- (Adamant-2-il)-amino-difenil-amin

0,61 g 2-amino-difenil-amin, 1,36 g nátrium-acetáttrihidrát és 0,5 g 2-adamantanon 2,1 ml ecetsav, 8 ml víz és 6,5 ml etanol elegyével készült, 0 °C-ra lehűtött keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 1,873 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 30 ml vízzel, 25-25 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, 30 ml vízzel és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk a megadott sorrendben, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot felvesszük DCM-nal, majd a reakcióba nem lépett szilárd 2-adamantanont szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,185 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. T.l.c. CH-EA (90:10), R_f=0,73.

HU 221 297 Β1

74. köztitermék l-(Adamant-2-il)-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin 10 ml THF-nal felveszünk 0,96 g 73. köztiterméket és 0,89 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd a kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 50 ml, 0 °Con tartott THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 50 °C-on 3 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,758 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. T.l.c. CH-EA (80:20), R_f=0,60.

75. köztitermék l-(Adamant-2-il)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,956 g cinkpor és 5 ml jégecet 0 °C-ra lehűtött keverékéhez hozzáadjuk 0,745 g 74. köztitermék 10 ml jégecettel készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keveijük, ezután 100 ml vízzel hígítjuk és a cinkről dekantáljuk. Az oldathoz a pH-érték 9-re való beállításához szükséges mennyiségű szilárd nátrium-karbonátot adunk, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, amikor 0,51 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 231-233 °C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadék alakjában. T.l.c. DCM-metanol (90:10), R_f=0,61.

76. köztitermék

1- (Adamant-2-il)-2,4-dioxo-3-izocianáto-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,285 g 75. köztitermék 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml toluollal készült, 1,93 mólos foszgén-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 4 órán át keverjük és ezután vákuumban 50 °C-on 2,5 órán át bepároljuk. így 0,29 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. IR-spektrum: 2220 (N=C), 1697 és 1676 (C=O) cm¹;

H-NMR: 7,50-7,15 (m), 7,05-6,95 (m), 4,7 (s),

4,55 (m), 3,05 (m), 2,35 (m), 1,95-1,1 (m).

77. köztitermék

2- (2-Ciklopentil-etil)-amino-2 ’-fluor-difenil-amin

6,47 g 2-amino-2’-fluor-difenil-amin, 4,24 g nátrium-acetát-trihidrát és 3,58 g ciklopentil-acetaldehid 19,6 ml ecetsav, 76 ml víz és 60 ml etanol elegyével készült, 0 °C-ra lehűtött keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 17,86 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1,5 órán át keverjük és ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 70 ml vízzel, 70 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva, így 3,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (9:1), R_f=0,78.

78. köztitermék l-(2-Ciklopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-3fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 3,30 g 77. köztiterméket és 3,25 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 150 ml, 0 °C-on tartott THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 23 °C-ra felmelegedni hagyjuk, majd 55 °C-on 3 órán át melegítjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük ciklohexán és EA 7:3 térfogatarányú elegyéből 40 ml-rel, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és ciklohexánnal mossuk. így 3,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,71.

79. köztitermék

3-Amino-l-(2-ciklopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluorfenil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

4,70 g cinkpor 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához hozzáadjuk 3,70 g 78. köztitermék 50 ml jégecettel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °Con 5 órán át keverjük, ezután 250 ml vízzel hígítjuk és a cinkről dekantáljuk. Az oldathoz a pH-érték 9-re való beállításához szükséges mennyiségű szilárd nátriumkarbonátot adunk, majd 300 ml etil-acetát adagolását követően a szerves fázisokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyét, majd DCM és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. DCM-metanol (90:10), R_f=0,63.

80. köztitermék

1- (2-Ciklopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-3izocianáto-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin

0,734 g 79. köztitermék 60 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 25 ml toluollal készült, 1,93 mólos foszgénoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 5 órán át keverjük és ezután vákuumban 50 °C-on 3 órán át betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. DCM-metanol (90:10), R_f=0,63.

81. köztitermék

2- (Biciklo[2.2.1]-5-heptén-2-il-metil)-amino-difenil-amin

3,06 g 2-amino-difenil-amin 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml 5-norbomén-2-karboxaldehidet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz atmoszférában 4A típu19

HU 221 297 BI sú molekulaszita jelenlétében 6 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet a molekulaszitáról dekantáljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metanolban, majd az oldathoz kis adagokban 5,70 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 23 °C-on 12 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően 100-100 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal kétszer, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mosást végzünk, ezután szárítást és vákuumban bepárlást. Az így kapott nyersanyagot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként TH és EA 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,92 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga üveges csapadékként. T.l.c. CH-EA (95:5), R_f=0,56.

82. köztitermék l-(Biciklo[2.2.1]-5-heptén-l-il-metil)-2,4-dioxo-5fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5benzodiazepin ml vízmentes THF-nal felveszünk 0,85 g 81. köztiterméket és 0,87 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd a kapott oldatot 10 ml THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. A kapott szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként TH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 149-151 °C olvadáspontú sárga habként. T.l.c. CH-EA (8:2), R_f=0,34.

83. köztitermék

3-Amino-l-(biciklo[2.2.1]-5-heptén-2-il-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin

0,49 g 82. köztitermék 20 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 1,5 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 12 órán át keverjük. Ezt követően Celite márkanevű szűrési segédanyaggal szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 ml etil-acetáttal felvesszük, majd az így kapott oldatot 50-50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd 50-50 ml telített nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, ezután szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,26 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga habként. T.l.c. EA-MeOH (9:1), R_f=0,37.

84. köztitermék

3-Amino-l-(biciklo[2.2.1]-2-heptil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin 0,506 g 82. köztitermék 20 ml metanollal készült szuszpenzióját 0,271 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,6 ml tömény sósav jelenlétében 7 órán át hidrogénezzük 1 atm nyomáson, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyaggal szűrjük, a szűrletből pedig az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük 100 ml etil-acetáttal, majd 100-100 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer és ezután 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mosást végzünk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és MeOH 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,31 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. EA-MeOH (9:1), R_f=0,55.

85. köztitermék

2- [Biciklo[2.2.1]-2-heptil]-amino-difenil-amin

5,0 g 2-amino-difenil-amin, 3,0 g 2-norbomanon és molekulaszita 200 ml vízmentes toluollal készült keverékét 120 °C-on 6 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz kis adagokban 3,0 g nátrium-bórhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 23 °C-on 30 percen át keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 200-200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,5 megfelelőben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. T.l.c. CH-EA (9:1), R_f=0,74.

86. köztitermék l-[Biciklo[2.2.1]-2-heptil]-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 3,77 g 85. köztiterméket és 3,98 g 2-fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd a kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 60 ml THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C-on 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 6,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-111 °C olvadáspontú sárga csapadék formájában. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,72 és 0,66.

87. köztitermék

3- Amino-l-[biciklo[2.2.1]-2-heptil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

3,0 g 86. köztitermék 30 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 3,26 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 4 órán át keverjük és ezután a cinkről dekantáljuk. A kapott oldat pH-értékét 9re beállítjuk 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük,

HU 221 297 Β1 amikor 1,43 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 172-173 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. EA-MeOH (95:5), R_f=0,3.

88. köztitermék 5

2-(2-Adamantil-metil)-amino-difenil-amin

2,6 g 2-adamantán-karboxaldehid és 2,84 g 2-amino-difenil-amin 130 ml etanollal készült keverékéhez hozzáadjuk 6,45 g nátrium-acetát-trihidrát és 5 ml ecetsav vízzel készült oldatát, majd ezt követően kis 10 adagokban 5,97 g nátrium-bór-hidridet. Az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 6 órán át keverjük, majd 80 ml vízzel hígítjuk. Ezután 150-150 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal 15 mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 2,15 g mennyiségben sárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. CH-EA (8:2), R_f=0,86. 20

89. köztitermék l-(2-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-3-fenilhidrazono-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin 25

Nitrogéngáz atmoszférában 2,0 g 88. köztitermék ml THF-nal készült oldatához hozzáadjuk 1,78 g 2fenil-hidrazono-malonil-diklorid 50 ml THF-nal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °Con 1 órán át melegítjük. Ezt követően vákuumban be- 30 párlást végzünk, majd a kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 135-136 °C olvadáspontú (bomlik) sárga csapadék 35 alakjában. T.l.c. CH-EA (8:2), R_f=0,48.

90. köztitermék l-(2-Adamantil-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin 40

1,9 g 89. köztitermék 20 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 1,84 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük és ezután a cinkről dekantáljuk. Az így kapott oldat pHértékét 9-re beállítjuk 10%-os nátrium-hidroxid-oldat- 45 tál, majd 80-80 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk.

Az egyesített szerves extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 50 CH és EA 1:1 térfogatarányú elegye és tiszta EA között változó összetételű elegyekkel. így 0,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 209-210 °C olvadáspontú sárga csapadék alakjában. T.l.c. EA-MeOH (20:1), R_f=0,38. 55

91. köztitermék

5-Fluor-N-(4-fluor-fenil)-2-nitro-anilin

5,5 ml 2,4-difluor-nitro-benzol, 14,2 ml 4-fluoranilin és 5,3 g nátrium-karbonát keverékét 180 °C-on 60 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és ezután DCM-nal hígítjuk. Az így kapott hígítást 50 ml vízzel, majd 50-50 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 22,6 g mennyiségben kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá CH és EA 4:1 térfogatarányú elegyével. így 12,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-116 °C olvadáspontú, narancsszínű csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (10:1), R_f=0,52.

92. köztitermék

4-Fluor-N’-[4-fluor-fenil]-l,2-fenilén-diamin

2,502 g 91. köztitermék 350 ml 95%-os etanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 8,292 g kálium-karbonát és 6,964 g nátrium-hidrogén-szulfit 200 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 23 °Con 1 órán át keverjük, majd pH-értékét 3,5-re tömény sósavval beállítjuk. Ezután eredeti térfogatának felére a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a koncentrátumhoz pH-értékének 10-re való beállításához 10%os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően 200 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 2,93 g mennyiségben kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá CH és EA 3:2 térfogatarányú elegy ével mint eluálószerrel. így 1,64 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 83-84 °C olvadáspontú barna olaj formájában. T.l.c. CH-EA (2:1), R_f=0,35.

93. köztitermék

N'-(Adamantil-l-metil)-4-fluor-N’’-(4-fluor-fenil)1,2-fenilén-diamin

1,223 g 1-adamantán-karboxaldehid és 1,64 g 92. köztitermék 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,04 g nátrium-acetát-trihidrátból és 4 ml jégecetet tartalmazó 25 ml vízből készült pufferelegyet, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on keverjük. Ezután további 15 ml etanolt adagolunk ahhoz, hogy az oldat tisztává váljon, majd kis adagokban 2,8 g nátrium-bórhidridet adagolunk. A reakcióelegyet ezután 23 °C-on 20 órán át keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 30 ml kálium-karbonáttal, majd 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 3,102 g mennyiségben kapott vörös színű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,854 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában. T.l.c. CH-EA (9:1), R_f=0,59.

94. köztitermék l-(Adamantil-l-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4-fluorfenil)-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 0,850 g 93. köztiterméket és 0,565 g fenil-hidrazono-malonil-dikloridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 30 ml

HU 221 297 Β1

THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 70 °C-on 3 órán át melegítjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 1,268 g mennyiségben kapott vörös színű habot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,562 g mennyiség a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga habként. T.l.c. CH-EA (3:1), R_f=0,46.

95. köztitermék l-(Adamantil-l-metil)-3-amino-2,4-dioxo-7-fluor5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin

0,557 g 94. köztitermék 20 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 0,673 g cinkport, majd az így kapott keveréket 23 °C-on 6 órán át keverjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 80 ml vízzel, majd a kapott oldat pH-értékét 9-re beállítjuk szilárd nátrium-hidroxiddal. Ezt követően 100 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 30-30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,547 g mennyiségben sárga habot kapunk, amelyet azután flash-kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként EA és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,322 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 232-233 °C olvadásponttá fehér csapadékként. T.l.c. EA-metanol (9:1), R_f=0,56.

96. köztitermék

N-l-(Adamantil-l-metil)-3-amino-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-(IR)-(-)-10kámfor-szulfonát g 41. köztitermék 1089 ml acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 13,2 g (IR)-(-)10-kámfor-szulfonsav 1035 ml acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a képződött csapadékot kiszűrjük, majd egymás után 80 ml acetonitrillel, 50 ml etil-acetáttal és 50 ml petroléterrel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 16,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 270-272 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.

97. köztitermék (+)-N-l-(Adamantil-l-metil)-3-amino-2,4-dioxo-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin 6,05 g 96. köztitermék 395 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hozzákeverünk 5 perc leforgása alatt 395 ml 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 395 ml etilacetáttal mossuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 4,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként. T.l.c. EAmetanol (95:5), R_f=0,33 [a]_D=+31°.

98. köztitermék

4-Fluor-N’-(3-metil-but-l-il)-N” -fenil-1,2-feniléndiamin

Nitrogéngáz atmoszférában 0,645 g 5-fluor-N’-fenil- 1,2-fenilén-diamin és 0,476 g nátrium-jodid 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,38 ml bróm-3-metil-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 30 ml vízzel hígítjuk, ezután pedig 25-25 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott vörös színű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,467 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna olajként. T.l.c. CH-EA (2:1), R_f=0,78.

99. köztitermék

2,4-Dioxo-7-fluor-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-3-fenil-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin ml THF-nal felveszünk 0,454 g 98. köztiterméket és 0,49 g fenil-hidrazono-malonil-dikoridot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz atmoszférában 15 ml THF-t tartalmazó edénybe csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 70 °C-on 1 órán át melegítjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,565 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga habként. T.l.c. CH-EA (4:1), R_f=0,33.

100. köztitermék

3-Amino-2,4-dioxo-7-fluor-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin 0,559 g 99. köztitermék 20 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 0,822 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a pH-érték 9-re való beállításához szükséges mennyiségű 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal hígítást végzünk, majd 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást. Az egyesített szerves extraktumot 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 0,529 g mennyiségben kapott barna színű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,323 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 125-126 °C olvadáspontú sárga hab formájában. T.l.c. EA-metanol (19:1), R_f=0,45.

1. példa

N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluor-feml)-l-(3-metil-but-l-il)2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin-3-il]-N ’fenil-karbamid

HU 221 297 Bl

Nitrogéngáz atmoszférában 0,4 g 3. köztitermék 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,136 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük, szűrjük és a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mossuk. így 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 254-250 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA(l:l),Rf=0,65.

IR-spektrum: 3450 (NH), 1707 és 1670 (C = O),

1601 és 1533 (C=C) cm>;

‘H-NMR: 7,459 (dd), 7,4-7,1 (m), 7,03 (m), 6,989 (dd), 6,933 (széles s), 6,353 (d), 5,366 (d), 4,457 (m), 3,70 (m), 1,6-1,4 (m), 0,902 (d), 0,888 (d).

2. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]N ’-fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,3 g 6. köztitermék 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,106 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük, szűrjük és a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mossuk. így 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 271-272 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,32.

IR-spektrum: 3310 (NH), 1718, 1668 és 1639 (C=O),

1601 és 1556 (C=C) cnr‘;

‘H-NMR: 7,45 (dd), 7,4-7,10 (m), 7,06-6,97 (m),

6,414 (d), 5,362 (d), 4,476-4,373 (m),

3,757-3,656 (m), 1,503 (m), 0,924 (s).

3. példa

N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-but-l-il)2.3.4.5- tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N'(3-metil-merkapto)-fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 7. köztitermék ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,065 ml 3-metil-merkapto-anilint, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután vákuumban bepárlást végzünk, majd a kapott maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. így 0,132 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 246-247 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,58.

IR-spektrum: 1711, 1691, 1680 és 1670 (C=O), 1595 (C=C) cm-i;

‘H-NMR: 7,46 (dd), 7,4-7,3 (m), 7,26-7,10 (m),

7,04-6,9 (m), 6,82-6,76 (széles m), 6,257 (d),

5,333 (d), 4,46 (m), 3,700 (m), 2,436 (s), 1,6-1,4 (m), 0,906 (d), 0,886 (d).

4. példa

N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-but-l-il)2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N (3-dimetil-amino)-fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,22 g 8. köztitermék ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,32 ml trietil-amint és 0,24 g 3dimetil-amino-anilin-dihidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet 160 °C-on 2 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, ezután pedig 20-20 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. így 0,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 252-253 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,5.

IR-spektrum: 3312 (NH), 1707, 1676 és 1639 (C=O), 1593 és 1558 (C=C) cm ‘;

H-NMR: 7,45 (dd), 7,41-7,28 (m), 7,25-7,1 (m), 7,134 (t), 6,981 (dd), 6,818 (t), 6,634 (széles s), 6,599 (dd), 6,455 (dd), 6,365 (d), 5,359 (d), 4,509-4,409 (m), 3,741-3,645 (m), 2,918 (s), 1,6-1,42 (m), 0,908 (d), 0,896 (d).

5. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]N’-(3-metil-merkapto)-fenil-karbamid Nitrogéngáz atmoszférában 0,3 g 9. köztitermék ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,19 ml 3-metil-merkapto-anilint, majd az így kapott oldatot 160 °C-on 5 órán át hevítjük. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel hígítjuk, ezután pedig 20-20 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. így 0,08 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 249-250 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,33.

IR-spektrum: 3308 (NH), 1707, 1676 és 1643 (C=O), 1607 (C=C) cm-‘;

‘H-NMR: 7,48-7,30 (m), 7,28-7,10 (m), 7,04-6,90 (m), 6,83 (széles s), 6,29 (d), 5,34 (d), 4,41 (m), 3,71 (m), 2,44 (s), 1,50 (m), 0,93 (s).

6. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-(2fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-dimetil-amino)-fenilkarbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,3 g 9. köztitermék ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,43 ml trietil-amint és 0,324 g 3-dimetilamino-anilin-dihidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet 160 °C-on 2 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel hígítjuk, végül 20-20 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. így 0,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 255-256 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (6:4), R_f=0,28.

IR-spektrum: 3308 (NH), 1717 (C=O), 1637 (C=C) cm-';

‘H-NMR: 7,48-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,81 (t),

6,66-6,56 (m), 6,46 (dd), 6,34 (d), 5,36 (d), 4,41 (m), 3,70 (m).

HU 221 297 Bl

7A. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-2,4-dioxo-5(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l, 5-benzodiazepin-3-il] -N ’-fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 12. köztitennék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,068 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán át keverjük és ezután vákuumban betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 248-249 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,60 és 0,58.

IR-spektrum: 3308 (NH), 1709 és 1670 (C = O),

1639 és 1601 (C=C) cm-';

'H-NMR: 7,66 (d), 7,46-7,06 (m), 7,02-6,9 (m),

6,8-6,7 (széles s), 6,62 (d), 5,412 (d) és 5,402 (d),

4,492 (széles d), 4,303 (széles m), 3,936 (d),

3,95-3,85 (m), 3,613 (széles t), 3,48 (széles s),

2,634 (széles s), 2,504 (széles s), 0,918 (s).

7B. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-2,4dioxo-5-(2-fluro-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH1,5-diazepin-3-il]-N ’-fenil-karbamid (I diasztereomer)

Nitrogéngáz atmoszférában 0,29 g 13a. köztitermék 5 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,0984 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 20 órán át keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,29 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 255-256 °C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,6.

IR-spektrum: 3352,3282 és 3253 (NH és OH), 1705 és

1680 (C=O), 1630 és 1599 (C=C) cm ';

'H-NMR: 7,905 (dd), 7,38-7,24 (m), 7,24-7,1 (m),

7,05 (széles s), 6,98-6,85 (m), 6,80 (széles s),

5,395 (d), 4,513 (széles d), 3,936 (széles s), 3,598 (széles t), 2,521 (széles s), 0,924 (s).

7C. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-2-hidroxi-but-l-il)-2,4-dioxo5-(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid (II diasztereomer)

Nitrogéngáz atmoszférában 0,33 g 13b. köztitermék 5 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,12 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keverjük, szűrjük és a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mossuk. így 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 204-205 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,58.

IR-spektrum: 3308 (NH és OH), 1718 és 1670 (C=O),

1601 (C=C) cm-';

'H-NMR: 7,86 (d), 7,4-7,12 (m), 7,02-6,94 (m),

6,577 (d), 5,414 (d), 4,312 (t), 3,931 (d), 3,454 (széles s), 2,560 (széles s), 0,919 (s).

8. példa

N-[l-(l,3-Dimetil-but-l-il)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l H-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,22 g 16. köztitermék 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 80:20 térfogatarányú elegyét használva. A kapott nyers mintát petroléter és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 30 ml-nyi mennyiséggel eldörzsöljük, amikor 0,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf=0,53.

IR-spektrum: 3370 (NH), 1701 és 1670 (C = O),

1651 és 1601 (C=C) cm-';

'H-NMR: 7,44-7,35 (m), 7,34-7,24 (m), 7,24-7,15 (m), 6,982 (m), 6,538 (d), 6,529 (d), 5,328 (d),

5,321 (d), 4,576 (m), 4,438 (q), 2,11 (m), 1,74-1,64 (m), 1,64-1,44 (m), 1,542 (d), 1,435 (d), 0,886 (d),

0,882 (d), 0,873 (d), 0,827 (d).

9. példa

N-[7-Klör-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-l H-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N ’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 20. köztitermék 9 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, szűrjük és a kiszűrt csapadékot petroléter és dietil-éter 2:2 térfogatarányú elegyével 0 °C-on eldörzsöljük. A csapadékot ezután kiszűrjük, majd petroléter és dietiléter 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-rel mossuk, így 0,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,59.

IR-spektrum: 3312 (NH), 1713 és 1684 (C = O),

1639 és 1605 (C=C) cm-';

'H-NMR: 7,45-7,00 (m), 7,10 (m), 6,989 (dd), 6,97 (d), 6,42 (d), 5,31 (d), 4,51 (m), 3,59 (m),

1,58-1,46 (m), 1,46-1,38 (m), 0,87 (d), 0,85 (d).

10. példa

N-[8-Klór-2,4-dioxo-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il]-N ’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 25. köztitermék 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután petrolétert adagolunk, majd a keverést 1 órán át folytatjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, végül petroléter és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyéből 15 ml-rel mossuk. így 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,63.

IR-spektrum: 3310 (NH), 1717, 1668 és 1641 (C=O) cm';

HU 221 297 Β1

Ή-NMR: 7,44-7,35 (m), 7,32 (t), 7,25-7,16 (m), 7,14 (m), 7,03 (m), 6,92 (d), 6,41 (d), 5,31 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-1,40 (m), 0,89 (d), 0,87 (d).

11. példa

N-[7,8-Diklór-2,4-dioxo-l-(3-metiTbut-l-il)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]N ’-fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,19 g 30. köztitermék

2,5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,09 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 20 percen át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A kapott csapadékot petroléter és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-rel 0 °Con 1 órán át dörzsöljük, majd kiszűrjük, és az említett oldószerelegyből 15 ml-rel mossuk. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,6.

IR-spektrum: 3375 (NH), 1711, 1684 és 1655 (C=O), 1599, 1547 (C=C) cm-¹;

Ή-NMR: 7,51 (s), 7,46-7,32 (m), 7,28-7,14 (m), 7,05 (s), 7,06-7,00 (m), 6,40 (d), 5,31 (d), 4,50 (m), 3,56 (m), 1,60-1,40 (m), 0,89 (d), 0,86 (d).

12. példa

N-[2,4-Dioxo-8-Fluor-l-(3-metil-but-l-il)-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N ’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 35. köztitermék

2,5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. 5 ml dietil-éter adagolását követően a keverést 1 órán át folytatjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, végül petroléter és dietiléter 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-rel mossuk. így 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,53. IR-spektrum: 3312 (NH), 1718, 1670 (C=O), 1639,

1605 (C=C) cm-¹;

Ή-NMR: 7,44-7,36 (m), 7,32 (t), 7,30-7,10 (m), 7,06-6,9 (m), 6,35 (d), 5,33 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-1,40 (m), 0,90 (d), 0,87 (d).

13. példa

N-[2,4-Dioxo-5-fenil-l-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N ’-fenilkarbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,3 g 38. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. 30 ml EE adagolását követően a képződött csapadékot 45 percen át 0 °C-on keverjük, majd kiszűrjük és 25 ml dietil-éterrel mossuk. így 0,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,45. IR-spektrum: 3310 (NH), 1707, 1678 (C=O), 1643,

1603,1556 (C=C), cm-¹;

Ή-NMR: 7,428 (dd), 7,36-7,27 (m), 7,27-7,12 (m), 7,07-6,94 (m), 6,484 (d), 5,361 (d), 4,78-4,66 (m), 3,98-3,86 (m), 2,927 (m).

14. példa

N-[l-(l-Adamantil)-metil-2,4-dioxo~5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,13 g 41. köztitermék 7 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,039 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd 3 ml acetonitrillel mossuk, így 0,085 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,23.

IR-spektrum: 3294 (NH), 1717, 1705, 1680 (C=O);

1643 (C=C) cm-¹;

•H-NMR: 7,5-6,96 (m), 7,08 (széles s), 6,50 (d), 5,31 (d), 4,49 (d), 3,37 (d), 1,84 (m), 1,6-1,3 (m).

75. példa

N-[l-(2,2-Dimetil-etoxi-karboml-meül)-2,4-dioxo5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3il]-N ’-fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,244 g 44. köztitermék 16 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,091 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük és ezután 30 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztása után 10-10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,232 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. DCM-metanol (95:5), R_f=0,8.

IR-spektrum: 3431, 3395 (NH), 1745, 1684 (C=O) cm-¹;

Ή-NMR: 7,4-6,95 (m), 7,1 (széles s), 6,5 (d), 5,45 (d), 4,61 (dd), 1,40 (s).

16. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenilkarbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,190 g 47. köztitermék 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,067 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át kevetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd 3 ml acetonitrillel mossuk, így 0,198 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,57.

IR-spektrum: 3431, 3350 (NH), 1745, 1668 (C=O);

1599 (C=C) cm-¹;

Ή-NMR: 7,48-7,26 (m), 7,26-7,14 (m), 7,04-6,96 (m), 6,523 (d), 5,352 (d), 4,511-4,409 (m), 1,467 (t), 0,915 (s).

17. példa

N-[2,4-Dioxo-l-(2-hidroxi-3-metil-butil)-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il] -N ’fenil-karbamid

HU 221 297 Bl

0,12 g 63. köztitermék 20 ml metanol és 3 ml víz elegyével készült oldatához 0 °C-on kis adagokban hozzáadunk 1,5 g nátrium-bór-hidridet, az adagolás során a pH-értékét 7 és 7,5 között tartva 1 mólos sósavoldat adagolása útján. A reakció során további mennyiségű metanolt adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd bepároljuk, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, a hígítást pedig 70-70 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk 5 ml dietil-éterben, majd 10 ml petroléterrel kicsapást végzünk. így 0,07 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,36.

IR-spektrum: 3337 (NH, OH), 1701, 1647 (C=O);

1597,1553 (C=C) cm-';

'H-NMR: 7,6-6,65 (m), 5,37 (d), 5,35 (d), 3,92 (széles m), 3,48 (széles m), 4,50 (dd), 3,80 (dd), 4,34 (dd), 3,57 (dd), 2,50 (széles m), 1,58 (m), 0,93-0,87 (m).

18. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-trifluor-metoxi-fenil)-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,047 g 3-trifluor-metoxi-fenil-amin és 0,100 g 48. köztitermék 5 ml diklórmetánnal készült oldatát 23 °C-on 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 2 ml acetonitrillel eldörzsöljük, amikor 0,067 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (60:40), R_f=0,57.

IR-spektrum: 3317 (NH), 1717, 1650 (C=O); 1609,

1558 (C=C) cm-i;

‘H-NMR: 7,53 (széles s), 7,46 (dd), 7,45-7,30 (m),

7,30-7,18 (m), 7,10 (t), 7,00 (dd), 6,88 (m), 6,77 (m), 6,66 (d), 5,35 (d), 4,44 (m), 3,70 (m),

1,54-1,42 (m), 0,91 (s).

19. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-(3ciano-fenil)-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,118 g 3-ciano-fenilamin és 0,339 g 48. köztitermék 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 23 °C-on 5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 8 ml acetonitrillel eldörzsöljük, majd szűrjük és 3 ml acetonitrillel mossuk. így 0,216 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,55.

IR-spektrum: 3319 (NH), 22,30 (C=N), 1711, 1647 (C=O) cm-';

‘H-NMR: 7,91 (széles s), 7,52-7,30 (m), 7,30-7,12 (m), 7,01 (dd), 6,88 (d), 5,34 (d), 4,52-4,38 (m),

3,80-3,68 (m), 1,51 (m), 0,91 (s).

20. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metiltio-fenil)-karbamid

0,20 g 49. köztitermék 5 ml vízmentes DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 0,218 ml 3-metil-tio-fenilamint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 120 °C-on 4 órán át keverjük. 50 ml etilacetát adagolását követően 25-25 ml vízzel kétszer, majd 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mosást, ezután szárítást és végül vákuumban bepárlási végzünk. A kapott nyersterméket 4 ml acetonitrillel eldörzsöljük, amikor 0,115 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,62.

IR-spektrum: 3300 (NH), 1705, 1674, 1641 (C=O);

1607 (C=C) cm-';

‘H-NMR: 7,48-7,10 (m), 7,02-6,90 (m), 6,82 (s),

6,30 (d), 5,30 (d), 4,46 (m), 3,70 (m), 2,44 (s), 1,48 (t), 0,93 (s).

21. példa

N-[l-(3,3-Dimetil-butil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-N,Ndimetil-amino-fenil)-karbamid

0,20 g 49. köztitermék 8 ml vízmentes DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 0,177 g 3-N,N-dimetil-amino-fenil-amin-hidrokloridot és 0,118 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 120 °C-on 4 órán át keverjük. 50 ml etil-acetát adagolását követően a reakcióelegyet 25-25 ml vízzel kétszer, majd 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 60:40 térfogatarányú elegyét használva. Végül etil-acetát és petrol-éter elegyével végzett eldörzsölés után 0,076 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,31.

IR-spektrum: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (C=O);

1607 (C=C) cm-‘;

‘H-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,99 (dd), 6,82 (t), 6,60 (m), 6,46 (m), 6,53 (széles s), 6,31 (d), 5,31 (d),

4,47 (m), 3,69 (m), 2,94 (s), 2,93 (s), 1,47 (m),

0,94 (s).

22. példa

N-[l-/2-(l-Adamantil)-etil/-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’(3-N,N-dimetil-amino-fenil)-karbamid

0,12 g 50. köztitermék 2 ml vízmentes DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 0,084 g 3-N,N-dimetil-amino-fenil-amin-dihidrokloridot és 0,1 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 120 °C-on 9 órán át keverjük. 50 ml etil-acetát adagolását követően a reakcióelegyet 50 ml telített ammónium-klorid-oldattal, majd 50-50 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 10 ml acetonitrillel eldörzsöljük, amikor 0,030 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,37.

IR-spektrum: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (C=O);

1595,1580 (C=C) cm-';

HU 221 297 Bl

Ή-NMR: 7,45-6,35 (m), 7,34-7,26 (m), 7,22-7,15 (m), 7,116 (t), 6,978 (dd), 6,740 (széles s), 6,563 (dd), 6,44 (dd), 6,418 (d), 5,314 (d), 4,523-4,420 (m), 3,721-3,621 (m), 2,911 (s), 1,936 (széles s), 1,672 (széles q), 1,500 (d), 1,332 (t).

23. példa

N-[l-(2,3-Dimetil)-butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenilkarbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,087 g 56. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,03 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on állni hagyjuk és ezután 1 órát keverjük. Petroléter adagolását követően a képződött csapadékos elegyet 4 órán át keverjük, majd szűrjük és a kiszűrt csapadékot petroléterrel mossuk. Ezután a csapadékot petroléter és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-rel eldörzsöljük 1 órán át, majd kiszűrjük. így 0,08 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,49.

IR-spektrum: 3300 (NH), 1707, 1641 (C=O); 1558, 1541 (C=C) cm-i;

Ή-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,9 (m), 6,4 (m), 5,32 (d), 5,29 (d), 4,61 (dd), 4,48 (dd), 3,60 (dd), 3,42 (dd), 1,8 (m), 1,4 (m), 0,86 (d), 0,80 (d), 0,77 (d), 0,75 (d), 0,73 (d), 0,70 (d).

24. példa

N-[l-Butil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lHl,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid Nitrogéngáz atmoszférában 0,09 g 59. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 23 °Con hozzáadunk 0,04 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. 30 ml diklórmetán adagolását követően a reakcióelegyet 50 ml vízzel mossuk, szilícium-dioxidból álló szűrőrétegen átszűrjük, DCM-nal eluálva. így 0,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. DCM-metanol (95:5), R_f=0,65.

IR-spektrum: 3431 (NH), 1707, 1670 (C=O); 1599 (C=C) cm-i;

Ή-NMR: 7,4-7,00 (m), 6,66 (széles s), 6,22 (d), 5,3 (d), 4,55 (m), 3,7 (m), 1,53 (m), 1,3 (m), 0,88 (t).

25. példa

N-[2,4-Dioxo-5-fenil-l-(3-metil-but-l-il)-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N'-fenilkarbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,206 g 66. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,08 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután diklór-metánt adagolunk a csapadék komplett feloldódásáig. A szerves fázist elválasztjuk 20-20 ml telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 0,3 g mennyiségben kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. DCM-metanol (95:5), R_f=0,87.

IR-spektrum: 3440-3350 (NH), 1701 és 1680 (C=O);

1616 és 1599 (C=C) cm-';

Ή-NMR: 7,44-7,16 (m), 7,00 (m), 6,4 (m), 5,33 (d),

4,53 (m), 3,68 (m), 1,6-1,4 (m), 0,89 (d), 0,86 (d).

26. példa (+)-N-[2,4-Dioxo-5-fenil-l-(3-metil-but-l-il)2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N'fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,42 g 70. köztitermék 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,15 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel mossuk és szárítjuk. így 0,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. [a]_D= + 116°, T.l.c. DCM-metanol (95:5), R_f=0,87.

IR-spektrum: 3308 (NH), 1703-1674 (C=O); 1645 és

1601 (C=C) cm-i;

Ή-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,98 (m), 6,58 (d), 5,34 (d),

4,53 (m), 3,68 (m), 1,58-1,4 (m), 0,87 (d), 0,84 (d).

27. példa (+)-N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluor-fenil)-l-(3-metil-butl-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3il]-N’-[3-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-karbamid Nitrogéngáz atmoszférában 0,47 g 72. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,257 g 3-(N,N-dimetil-amino)-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrve 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként, illetve a (+) és (-) enantiomerek 93:7 tömegarányú keverékeként. Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás úton tisztított minta a tiszta cím szerinti vegyületet adja, melynek olvadáspontja 252-253 °C. T.l.c. CHEA (1:1), R_f=0,50. [a]_D= +109,6°.

IR-spektrum (nujol): 3420 (NH), 1717, 1701, 1690 és

1649 (C=O); 1616 és 1560 (C=C) cm^->;

Ή-NMR: 7,45 (dd), 7,42-7,28 (m), 7,25-7,1 (m),

6,98 (dd), 8,82 (t), 6,60 (m), 6,45 (dd), 6,356 (d),

5,36 (d), 4,52-4,38 (m), 3,80-3,60 (m), 2,92 (s),

1,66-1,4 (m), 0,90 (d), 0,89 (d).

28. példa

N-[l-(Adamant-2-il)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N,N-dimetil-amino-fenil)]-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,1 g 76. köztitermék 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,065 ml trietil-amint és 0,049 g 3-dimetil-amino-anilindihidro-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 3 órán át keverjük. Vákuumban végzett bepárlás és flash-kromatográfiás tisztítás után (eluálószerként CH és EA 1:1 térfogatarányú elegyét használva) 0,052 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. DCM-metanol (95:0,5), R_f=0,72.

HU 221 297 Β1

IR-spektrum: 3300 (NH), 1713 és 1676 (C = O);

1637 és 1610 (C=C) cm ·;

H-NMR: 7,4-7,1 (m), 6,99 (m), 6,80 (t), 6,62 (m),

6,56 (dd), 6,45 (dd), 6,31 (d), 5,31 (d), 4,52 (m),

2,91 (m), 2,32 (m), 2,0-1,1 (m).

29. példa

N-(2-Ciklopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-ilJ-N’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,154 g 79. köztitermék 5 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,044 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, majd 2 ml acetonitrillel mossuk. így 0,163 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 255-257 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában. T.l.c. CH-EA (l:l),R_f=0,58.

IR-spektrum: 3400 (NH), 1718 és 1650 (C=O); 1600 (C=C) cm ';

H-NMR: 7,46 (dd), 7,4-7,1 (m), 7,0 (t), 6,98 (d),

6,52 (d), 5,38 (d), 4,44 (m), 3,66 (m), 1,84-1,40 (m), 1,20-1,00 (m).

30. példa

N-[l-(2-Ciklopentil-etil)-2,4-dioxo-5-(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]N ’-[4-(dimetil-ammo)-fenil]-karbamid Nitrogéngáz atmoszférában 0,270 g 80. köztitermék ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,184 ml trietil-amint és 0,138 g 4-(dimetil-amino)-anilint. Az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 4 órán át keverjük, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. A hígítást egymás után 20 ml vízzel, 20 ml 5%-os sósavoldattal, 20 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként DCM és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,077 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. T.l.c. DCM-metanol (9:1), R_f=0,81. IR-spektrum: 3304 (NH), 1718-1641 (C = O);

1605-1549 (C=C) cm-·;

H-NMR: 7,46 (dd), 7,40-710 (m), 6,98 (dd), 6,68 (d), 6,28 (széles s), 6,07 (d), 5,32 (d), 4,41 (m), 3,66 (m), 2,91 (s), 1,84-1,00 (m).

31. példa

N-[l-(Biciklo[2.2.1]-5-heptén-2-il-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-fenil-karbamid

0,074 g 83. köztitermék 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,026 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 23 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a kivált csapadék teljes feloldódásához 50 ml diklór-metánt adagolunk, majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást, ezután szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. A kapott maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 0,0521 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk

184-186 °C olvadáspontú, szürkésfehér színű csapadék formájában. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,32.

IR-spektrum: 3308 (NH), 1715-1670 (C = O);

1639-1599 (C=C) cm-';

H-NMR: 7,5-7,0 (m), 6,84 (széles s), 6,80 (széles s),

6,33 (d), 6,31 (d), 6,18-6,10 (m), 6,12-5,96 (m),

5,90-5,84 (m), 5,64-5,60 (m), 5,32 (d), 5,29 (d),

4,64 (m), 4,4-4,2 (m), 3,8 (m), 3,45-3,30 (m), 2,80 (széles s), 2,74 (széles s), 2,6-0,60 (m).

32. példa

N-[ l-(Biciklo[2.2.1]-5-heptén-2-il-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-nitro-fenil)-karbamid

0,072 g 83. köztitermék 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,048 g 3-nitro-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,0712 g mennyiségben a 195-197 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,24.

IR-spektrum: 3300 (NH), 1713 (C=O); 1651 (C=O),

1556 (C=C) cm-·;

H-NMR: 8,26-6,92 (m), 6,13-5,58 (m), 5,34-5,25 (m), 4,70-3,83 (m), 2,80-0,45 (m).

33. példa

N-[l-(Biciklo[2.2.1]-2-heptil)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,45-tetrah idro-lH-1,5-benzodiazepin-3-il]-N ’-fenil-karbamid

0,088 g 84. köztitermék 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,03 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 23 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,0858 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 255-256 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,29.

IR-spektrum: 3400-3200 (NH), 1711 és 1705 (C=C) cm-';

H-NMR: 7,50-7,10 (m), 7,02 (m), 6,38 (m), 6,91 (széles s), 6,42-6,34 (m), 5,35-5,27 (m),

4,71-4,61 (dd), 4,48 (dd), 4,38 (dd), 3,65 (dd), 3,59 (dd), 3,37 (dd), 3,55 (dd), 2,3-0,50 (m).

34. példa

N-[l-(Biciklo[2,2.1]-2-heptil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]N’-(3-metoxi-fenil)-karbamid

0,0883 g 84. köztitermék 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3-metoxi-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on nitrogéngáz-áramban 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,0858 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 255-256 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (7:3), R_f=0,29.

IR-spektrum: 3400-3200 (NH), 1711 és 1705 (C=C) cm“';

HU 221 297 Β1

Ή-NMR: 7,5-6,9 (m), 6,75-6,69 (m), 6,60-6,55 (m), 6,44 (m), 5,31 (m), 4,71-4,62 (m), 4,49 (dd),

4.38 (dd), 3,75 (s), 3,65 (dd), 3,59 (dd), 3,56 (dd),

3.38 (dd), 2,25-0,6 (m).

35. példa

N-[l-(Biciklo[2.2. l]-2-heptil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,15 g 87. köztitermék 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,056 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és szűrjük. Az így kapott csapadékot dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 0,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 267-268 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,62. IR-spektrum: 3300 (NH), 1705, 1678 és 1645 (C=O);

1599 és 1556 (C=C) cm¹;

Ή-NMR: 7,46-7,12 (m), 7,026-6,94 (m), 6,423 (d),

6,436 (d), 5,328 (d), 5,321 (d), 4,5-4,4 (m), 3,459 (s), 2,637 (s), 2,396 (m), 2,180 (m), 1,958 (m), 1,6 (m), 1,54-1,38 (m), 1,38-1,1 (m), 0,99 (m), 0,864 (m).

36. példa

N-[l-(2-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-l H-l,5-benzodiazepin-3-il]-N ’fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 90. köztitermék 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,063 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután szűrjük. Az ekkor kapott csapadékot dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 192-193 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,73.

IR-spektrum: 3306 (NH), 1717 és 1701 (C = O);

1643 és 1620 (C=C) cm¹;

Ή-NMR: 7,5-7,14 (m), 7,00 (m), 7,049 (m), 6,47 (d), 5,33 (d), 5,05 (m), 3,59 (m), 2,02 (m),

1,84-1,36 (m).

7. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l H-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N'(3 -metoxi-fen il)-karbam id

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 41. köztitermék 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,066 ml 3-metoxi-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 16 órán át keverjük. 15 ml diklór-metánnal végzett hígítást követően 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást, majd szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. Az így kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként CH és EA 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott szilárd anyagot dietil-éterrel végzett eldörzsölés útján tovább tisztítjuk. így 0,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 267-268 °C olvadáspontú fehér csapadékként. T.l.c. CH-EA (2:1), R_f=0,2.

IR-spektrum: 3302 (NH), 1713, 1674 és 1641 (C=O); 1612 és 1558 (C=C) cm-¹;

Ή-NMR: 7,492 (dd), 7,45-7,35 (m), 7,35-7,25 (m), 7,162 (m), 7,120 (t), 7,041 (t), 6,992 (dd), 6,904 (s), 6,738 (m), 6,578 (m), 6,413 (m), 5,292 (d), 4,496 (d), 3,744 (s), 3,382 (d), 1,857 (s), 1,66-1,32 (m).

38. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l, 5-benzodiazepin-3-il]-N ’(3-metil-fenil)-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 41. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,064 ml 3-metil-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután 15 ml diklór-metánnal hígítjuk. A hígítást 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 244-246 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (2:1), R_f=0,32.

IR-spektrum: 3300 (NH), 1715 és 1672 (C = O); 1645 és 1616 (C=C) cm-¹;

Ή-NMR: 7,493 (dd), 7,45-7,35 (m), 7,35-7,25 (m), 7,21-7,15 (m), 7,135 (t), 7,034 (m), 6,992 (dd), 6,854 (m), 6,751 (s), 6,318 (d), 5,293 (d), 4,498 (d), 3,384 (d), 2,287 (s), 1,865 (s), 1,68-1,3 (m).

39. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N '(3-nitro-fenil)-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 41. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,082 g 3-nitro-fenil-izocianát 8 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 2 órán át keverjük. 15 ml diklór-metánnal végzett hígítás, majd 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal végzett mosás után a kapott szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 0,229 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 213-215 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (2:l),Rf=0,33.

IR-spektrum: 3296 (NH), 1713 és 1645 (C=O); 1597 (C=C) cm¹;

Ή-NMR: 8,25 (s), 8,15 (t), 7,64 (m), 7,52 (dd), 7,45 (m), 7,36-7,29 (m), 7,24-7,17 (m), 7,13 (t), 7,06 (d), 7,02 (dd), 5,27 (d), 4,51 (d), 3,40 (d), 1,86 (s),

1,66-1,34 (m).

40. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin-3-il]-N’(3-bróm-fenil)-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 41. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,063 ml 3-bróm-fenil-izocianátot, majd az így

HU 221 297 Β1 kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután szűrjük. A kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mosva 0,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 254-256 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (2:1), R_f=0,53.

IR-spektrum: 3290 (NH), 1717 és 1672 (C=O) cm-'; 'H-NMR: 7,56-7,15 (m), 7,03-6,88 (m), 6,99 (dd),

6,93 (dd), 6,73 (d), 5,29 (d), 4,49-3,38 (m), 1,83 (m), 1,64-1,30 (m).

41. példa

N-[l-(1 -Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N (3-etoxi-karbonil-fenil)-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,415 g 41. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,1 g 3-etoxi-karbonil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. 20 ml diklór-metánnal végzett hígítás, majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal végzett mosás után a kapott szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 0,407 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 246-248 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (2:1), R_f=0,37.

IR-spektrum: 1709, 1690 és 1670 (C=O) cm¹; ‘H-NMR: 7,93 (t), 7,64-7,50 (m), 7,44-7,39 (m),

7,38 (s), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 6,89 (dd),

6,58 (d), 5,31 (d), 4,50 (d), 4,34 (m), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,61-1,51 (m), 1,45-1,37 (m), 1,35 (t).

42. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’[3-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,2 g 41. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 0,122 g 3-(N,N-dimetil-amino)-fenil-izocianát 7 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően 20 ml diklór-metánnal hígítást, majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. A kapott szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 0,221 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 263-265 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,52.

IR-spektrum: 3300 (NH), 1717 és 1674 (C=O) cm-'; 'H-NMR: 7,48 (dd), 7,45-7,24 (m), 7,19-7,10 (m),

6,98 (dd), 6,93 (dd), 6,61 (s), 6,58-6,45 (m), 6,38 (d), 5,29 (d), 4,49-3,37 (m), 2,92 (s), 1,87 (m),

1,63-1,53 (m), 1,44-1,34 (m).

43. példa

N-[l-(l-AdamantU-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’83-karboxi-fenil)-karbamid

0,2 g 41. példa szerinti vegyület 15 ml THF-nal készült, előzetesen 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 6,6 ml 0,1 mólos vizes lítium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 16 órán át, ezután 60 °C-on 1 órán át és 80 °C-on 13 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 23 °C-ra visszahűtjük, ecetsavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve először CH és EA 3:1 térfogatarányú elegye és DCM változó arányú elegyeivel, végül DCM és MeOH 10:1 térfogatarányú elegyével. így 0,183 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan fehér csapadékként, amely még nyomokban szervetlen sókat tartalmaz. Egy mintát tovább tisztítunk úgy, hogy feloldjuk DCM-ban, majd a kapott oldatot 10%-os sósavoldattal mossuk, ezután a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 260-270 °C (bomlik). T.l.c. EA, R_f=0,64. IR-spektrum: 3354 (NH és OH), m, 1701 és 1684 (C=O) cm ';

'H-NMR: 9,21 (s), 7,9-7,8 (m), 7,6-7,16 (m),

7,0-6,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d), 1,83 (s),

1,65-1,2 (m).

44. példa

N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-7-fluor-5-(4fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N ’-(3-dimetil-amino)-fenil-karbamid Nitrogéngáz atmoszférában 0,079 g 95. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 0,043 g 3-dimetil-amino-fenil-izocianát 3 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően DCM-mal hígítást, majd 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosást és végül bepárlást végzünk. Az ekkor 0,145 g mennyiségben kapott nyersterméket dietiléterrel eldörzsöljük, amikor 0,046 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 270 °C-nál magasabb olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,61.

IR-spektrum: 3439, 3333 (NH), 1715 (C=O); 1610 és

1590 (C=C) cm-';

'H-NMR: 7,46 (dd), 7,38-7,3 (m), 7,20-7,10 (m),

7,06-7,00 (m), 6,78 (t), 6,69-6,58 (m), 6,49 (dd),

6,27 (d), 5,26 (d), 4,49 (d), 3,28 (d), 2,93 (s), 1,88 (széles s), 1,67-1,30 (m).

45. példa (+)-N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin-3-il]-N’fenil-karbamid

0,096 g 97. köztitermék 9 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,033 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük. Ezt követően 40 ml diklór-metánnal hígítást, majd 2020 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mosást végzünk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyers termék etil-acetátból végzett kristályosításakor 0,075 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 264-265 °C olvadáspontú fehér

HU 221 297 Bl tűkristályok alakjában. T.l.c. CH-EA (50:50), R_f=0,77 [a]_D=+38,4°.

IR-spektrum (nujol): 3400 (NH), 1707 és 1653 (C=O);

1597 és 1551 (C=C) cm->;

‘H-NMR: 7,48 (d), 7,46-7,20 (m), 7,16 (m),

7,04-6,94 (m), 6,92 (s), 6,37 (d), 5,29 (d), 4,48 (d),

3,38 (d), 1,85 (m), 1,64-1,30 (m).

46. példa (+)-N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l ,5-benzodiazepin-3-il]-N ’(3-etoxi-karbon il-fen il)-karbam id

Nitrogéngáz atmoszférában 0,490 g 97. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,152 ml 3-etoxi-karbonil-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 1 órán át keverjük és ezután 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,543 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-221 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. [a]_D = + 60,8°, (CHC1₃, c=l,020), T.l.c. CH-EA (2:1), R_f=0,35. IR-spektrum: 1709,1670 és 1690 (C=O) cm^-1; ‘H-NMR: 7,93 (t), 7,64 (m), 7,44-7,39 (m), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 7,38 (széles s), 6,89 (dd), 6,58 (d), 5,31 (d), 4,50 (d), 4,34 (q), 3,38 (d), 1,85 (m),

1,61 (m), 1,51 (m), 1,45 (m), 1,37 (m), 1,35 (t).

47. példa (+)-N-[l-(l-Adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’(3-karboxi-fenil)-karbamid

0,10 g 46. példa szerinti vegyület 10 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,137 g alumínium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 6 órán át keverjük és ezután 23 °C-ra lehűtjük. 30 ml diklór-metánnal végzett hígítás után a kapott elegyet 10 g jégre öntjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, 1 ml 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, 20 ml 5%-os nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, végül 25-25 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30 ml vízzel, majd 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 0,118 g mennyiségben kapott fehér csapadékot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként először CH és EA 1:1, majd EA és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 41 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. T.l.c. EA, R_f=0,64.

IR-spektrum: 3354 (NH és OH), 1701 és 1684 (C=O) cm*;

‘H-NMR: 9,21 (s), 7,9-7,8 (m), 7,6-7,16 (m),

7,0-6,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d), 1,83 (s),

1,65-1,2 (m).

48. példa

N-[2,4-Dioxo-7-fluor-l-(3-metil-but-l-il)-5-feml2.3.4.5- tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-N ’(3-dimetil-amino)-fenil-karbamid

Nitrogéngáz atmoszférában 0,08 g 100. köztitermék ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,55 g 3-dimetil-amino-fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 30 percen át keverjük. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,086 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 249-251 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában. T.l.c. CH-EA (1:1), R_f=0,5. IR-spektrum: 1705,1672 és 1636 (C=O); 1607 (C=C) cm-‘;

‘H-NMR: 7,0-7,50 (m), 6,81 (széles t), 6,68 (dd), 6,62-6,46 (dd), 6,51 (széles s), 6,28 (d), 5,31 (d), 4,54-3,60 (m), 2,92 (s), 1,6-1,40 (m), 0,95-0,85 (d).

Készítmény-előállítási példa Kapszulák vagy tabletták	mg/dózis forma
Hatóanyag	0,1
Polietilénglikol	15,0
Laktóz	52,4
Keményítő	30,0
Magnézium-sztearát	0,5
Szilícium-dioxid	1,0
N átrium-lauril-szulfát	1,0
	100,00
A hatóanyagot alkalmas oldószerben, például eta-
nolban diszpergáljuk a polietilénglikollal együtt, majd
az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott port összekever-
jük a többi komponenssel. A	keveréket használjuk
zselatin-kapszulák töltésére vagy tabletták sajtolására
megfelelő berendezésben. A kapott tabletták hagyomá-
nyos módszerekkel és bevonóanyagokkal bevonhatók.
	mg/dózis forma
Hatóanyag	0,1
Povidon	15,4
Laktóz	74,0
Hidrogénezett növényi olajok	3,0
Szilícium-dioxid	1,0
Nátrium-lauril-szulfát	1,5
Crospovidone	5,0

100,00

A hatóanyagot alkalmas oldószerben, például etanolban diszpergáljuk a povidone-nal együtt. Az így kapott oldatot ezután a laktózra rápermetezzük, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott port összekeverjük a többi komponenssel, majd a keveréket használjuk zselatinkapszulák töltésére vagy tabletták sajtolására. A tabletta hagyományos módszerekkel és bevonóanyaggal bevonható.

A hatóanyagot alkalmas oldószerben, például etanolban diszpergáljuk a polietilénglikollal együtt, majd az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott port összekeverjük a többi komponenssel. A keveréket használjuk zselatin-kapszulák töltésére vagy tabletták sajtolására megfelelő berendezésben. A kapott tabletták hagyományos módszerekkel és bevonóanyagokkal bevonhatók.

HU 221 297 BI

Orálisan beadható folyadék

Hatóanyag	70-100 pg/dózis
Etanol	5-15%
Nátrium-szacharinát	0,1-1%
Propilénglikol Injekciós készítmény	100%-hoz szükséges mennyiség
Hatóanyag	0,1-100 pg
Nátrium-foszfát	1,50 mg/ml
Nátrium-hidroxid	a pH 3 és 9 közé beállításához szükséges mennyiségben
Glicerin	10-500 mg/ml
Injektálásra alkalmas víz	0,5-10 ml térfogat beállításához szükséges mennyiségben

A fenti készítmények gumidugóval ellátott üvegampullákba, edényekbe vagy fecskendőkbe tölthetők, illetve az edények elláthatók műanyagból vagy fémből készült zárórésszel. Közömbös gáz, például nitrogén vezethető be a tartály üresen maradt részeibe.

CCK-antagonista aktivitás

A találmány szerinti vegyületek CCK-A antagonista és CCK-B antagonista hatását tengerimalac izolált csípőbeléből készített longitudinális izom-bélizomzati idegfonaton határozzuk meg. A vegyületek vizsgálatát G Dal Fomo és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. & Ther. 261, 1056-1063 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozzuk meg, megadva mindegyik vegyület esetében a pKb értéket.

Néhány reprezentatív találmány szerinti vegyület esetében a kapott eredmények a következők:

Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma pKb

	CCK-A	CCK-B
4.	5,5	10,1
4.	6,8	8,5
25.	<6,0	9,1
26.	<5,5	8,7
45.	5,9	8,9

CCK-receptor megkötése

A találmány szerinti vegyületeknek a CCK-A receptorok (hasnyálmirigy-vizsgálat), illetve a CCK-B receptorok (tengerimalac kortexének vizsgálata) vonatkozásában kifejtett megkötő képességét G Dal Fomo és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. & Ther. 261, 1056-1063 szakirodalmi helyen ismertetett módszert használjuk. E reprezentatív találmány szerinti vegyülettel meghatározott pKi-értékeket a következőkben adunk meg:

Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma pKi

	CCK-A	CCK-B
4.	6,9	9,6
7A.	6,33	8,71
9.	6,02	8,31
1.	5,80	8,01
4.	6,15	8,64

Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma pKi

	CCK-A	CCK-B
6.	6,95	9,17
25.	6,49	8,81
26.	6,30	8,81
27.	6,83	9,54
30.	7,00	9,14
31.	6,76	8,82
39.	6,52	8,72
41.	6,09	8,53
45.	5,95	9,02

A találmány szerinti vegyületek lényegében nem mérgezők terápiásán hasznosítható dózisokban. így például semmilyen hátrányos hatás nem volt észlelhető a 45. példa szerinti vegyület esetében, ha azt orálisan egereknek és patkányoknak beadtuk olyan dózisokban, amelyekben a vegyület szorongásoldó hatást fejtett ki.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik egyes sztereoizomerek vagy ezek elegyei formájában - az (I) általános képletben

R¹ jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és az utóbbi adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoporttal, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal vagy 7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoporttal;

R² jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, melynek szubsztituense halogénatom vagy nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy -(CH2)nR⁴ csoport lehet, és az utóbbi csoportban R⁴ jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -CO2R⁵ vagy -NR⁶R⁷ csoport, és az utóbbi két csoportban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá n értéke 0;

R³ jelentése 1 vagy 2 halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és m értéke 1 vagy 2, ha R⁸ jelentése halogénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése fenetil-, 7-10 szénatomot tartalmazó áthidalt cikloalkil-, 4-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, 7-10 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoporttal helyettesített, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil-, alkoxi-karbonil-metil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal szubsztituált, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

HU 221 297 Bl
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése 3-metil-butil-, 3,3dimetil-butil-, 2-hidroxi-3-metil-butil-, 2-hidroxi-3,3dimetil-butil-, 2-ciklopentil-etil-, 5-norbomenil-metilvagy 1-adamantil-metil-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R² jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van bróm-, klór- vagy fluoratommal vagy metoxi-, metil-tio-, trifluor-metoxi-, ciano-, dimetil-amino- vagy CO₂R⁵ csoporttal, és az utóbbiban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R² jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van metoxi-, dimetil-amino-, ciano-, nitro-, metil-tio-, karboxil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R³ jelentése adott esetben az orto- vagy para-helyzetben fluoratommal szubsztituált fenilcsoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R⁸ jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az Nfenil-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-l-(l-adamantilmetil)-5-fenil-lH-l,5-benzodiazepin-3-il]-karbamid és (+)-enantiomerje, valamint sóik.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N[l-(l-adamantil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l,5-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;

N-fenil-N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2,4-dioxo-l-(3-metil-butil)-5-fenil-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il]-karbamid;

N-(3-dimetil-amino-fenil)-N’-[2,3,4,5-tetrahidro2,4-dioxo-l-(3-metil-butil)-5-(2-fluor-fenil)-lH-l,5benzodiazepin-3-il]-karbamid; és (+)-enantiomerjeik, valamint sóik.
11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik egyes sztereoizomerek vagy ezek elegy ei formájában való előállítására - az (I) általános képletben

R¹ jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és az utóbbi adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoporttal, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal vagy 7-11 szénatomot tartalmazó, áthidalt cikloalkilcsoporttal;

R² jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, melynek szubsztituense halogénatom vagy nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio- vagy -(CH2)nR⁴ csoport lehet, és az utóbbi csoportban R⁴ jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, -CO2R⁵ vagy -NR⁶R⁷ csoport, és az utóbbi két csoportban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, továbbá n értéke 0;

R³ jelentése 1 vagy 2 halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;

R⁸ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és m értéke 1 vagy 2, ha R⁸ jelentése halogénatom; azzal jellemezve, hogy (a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R>, R³, R⁸ és m jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése -N=C=O vagy -NHCOR⁹ általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R⁹ jelentése adott esetben szubsztituált fenoxiesoport vagy 1-imidazolcsoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel

- a képletben R² jelentése a tárgyi körben megadott vagy ilyen csoporttá alakítható csoport - reagáltatunk, vagy (b) valamely (IV) általános képletű amint - a képletben R¹, R³, R⁸ és m jelentése a tárgyi körben megadott

- valamely (V) általános képletű izocianátszármazékkal vagy (VI) általános képletű karbamoil-klorid-származékkal - a képletekben R² jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben (i) R² helyén alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R² helyén karboxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, és/vagy (ii) a sztereokémiái izomert különítünk el ismert módon és/vagy (iii) gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.