CN1074678A - 1,5-苯并二氮杂衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物是促胃液素和CCK-B受体的拮
抗剂。式(I)中各基团定义如说明书中所述。
Description
具体讲,本发明涉及强的和特异性的促胃液素和/或缩胆囊素(CCK)拮抗剂。
因此,本发明提供了通式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐和溶剂化物:
式中:
R1代表苯基、C3-7环烷基、C7-11桥环烷基或C1-6烷基,其中烷基可被羟基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7环烷基或C7-11桥环烷基取代;
R2代表取代的或未取代的苯基,其中的取代基可以是下列取代基中的一个或两个:囟素、C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷硫基或(CH2)nR4,其中R4为羟基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7;
R3为被一个或两个囟原子任意取代的苯基;
R5代表氢或C1-4烷基;
R6和R7独立地代表氢或C1-4烷基;
R8代表氢或囟原子;
m为0、1或2;
n为0或1。
在式(Ⅰ)化合物中,当用作取代基或取代基的一部分时,“烷基”意味着该基团可以是直链或支链。因此,C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基。
对于基团R1,作为基团或基团的一部分的C3-7环烷基是指单环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。术语C7-11桥环烷基是指基团如金刚烷基、降冰片基或降冰片烯基。
对于基团R5、R6和R7,术语C1-4烷基包括3-4环烷基(如环丙基或环丁基)以及上述定义的直链或支链烷基。
在式(Ⅰ)化合物的定义中囟素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。
当R2是被单一取代基取代的苯基时,取代基可在邻、对或最好是间位。
当R8是囟素时,它优选为氯或氟。
当m为1或2时,囟原子如氯或氟优选在7和/或8位。
当R1代表被羟基取代的烷基时,它优选是被羟基取代的C3-6烷基。这样的基团的实例包括2-羟基丙基、2-羟基-3-甲基丁基和2-羟基-3,3-二甲基丁基,其中,特别优选的是2-羟基-3-甲基丁基和2-羟基-3,3-二甲基丁基。
当R1代表被C3-7环烷基取代的烷基时,它优选是被C3-7环烷基如环戊基取代的C2-3烷基如乙基或1-甲基乙基。
当R1是桥C7-11环烷基时,它可以是例如金刚烷基如1-金刚烷基或2-金刚烷基或2-降冰片基。
当R1是被桥C7-11环烷基取代的烷基时,它优选是被桥C7-11环烷基取代的乙基或更特别地是甲基。合适的桥环烷基的实例包括金刚烷基如1-金刚烷基或2-金刚烷基、2-降冰片基或5-降冰片烯基。最优选地,R1代表1-金刚烷基甲基。
当R1是被苯基取代的烷基时,它可以是例如苄基或苯乙基。
当R1是烷氧羰基取代的烷基时,它优选是被烷氧羰基如甲氧羰基或叔丁氧羰基取代的甲基。
优选的一类式(Ⅰ)化合物是下列化合物,其中,R1代表苯基、金刚烷基、降冰片基、苯乙基、C4-6烷基如正丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、C3-6羟基烷基如2-羟基丙基、2-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-3,3-二甲基丁基、被桥C7-10环烷基取代的C1-2烷基如2-降冰片基甲基、5-降冰片烯基甲基、2-金刚烷基甲基、2-金刚烷基乙基、2-(1-金刚烷基)乙基、1-金刚烷基甲基、烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基、或2-环戊基乙基。
特别优选的一类式(Ⅰ)化合物是下列化合物,其中,R1为3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-3,3-二甲基丁基、2-环戊基乙基、5-降冰片烯基甲基或1-金刚烷基甲基。
一类更优选的式(Ⅰ)化合物是下列化合物,其中,R2代表被下列基团任意取代的苯基:溴、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基、氰基、二甲氨基或(CH2)nCO2R5,其中R5为氢或乙基。最优选地,R2代表被甲氧基、二甲氨基、氰基、甲硫基、CO2H或CO2C2H5任意取代的苯基。
一类更优选的式(Ⅰ)化合物是下列化合物,其中,R3代表苯基或被氟最好在邻位和/或对位单或二取代的苯基。优选地,R3代表未取代的苯基或邻氟苯基。
一类优选的式(Ⅰ)化合物是下列化合物及其对映体和盐,其中,R1代表C4-6烷基如3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-3,3-二甲基丁基、2-环戊基乙基、5-降冰片烯基甲基或1-金刚烷基甲基;R2代表苯基或被甲氧基、氰基、硝基、羧基、乙氧羰基、甲硫基、或二甲氨基取代的苯基,优选地,取代基在间1位;R3代表苯基或邻氟苯基;R8代表氢、氯或氟。
一类特别优选的式(Ⅰ)化合物是下列化合物,其中,R1为3-甲基丁基;R2是被甲硫基或二甲氨基在间位任意地取代的苯基;R3是苯基或邻氟苯基;R8是氢或氯或氟;m是0、1或2。
一类更特别优选的式(Ⅰ)化合物是下列化合物,其中,R1代表1-金刚烷基甲基;R2是被下列基团在间位任意地取代的苯基:甲基、甲氧基、甲硫基、硝基、二甲氨基、乙氧羰基或羧基;R3是苯基;R8是氢。在该类化合物中,特别优选的化合物是下列化合物,其中R2是被二甲氨基、乙氧羰基或羧基任意地取代的苯基。
优选的本发明化合物包括下列化合物及其(+)对映体和盐:
N-〔1-(金刚烷-1-甲基)-2,4-二氧代-7-氟-5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-(3-二甲氨基)苯基脲;
特别优选的本发明化合物包括下列化合物及其(+)对映体和盐:
式(Ⅰ)化合物的可药用盐包括常规的例如从药学上可接受的无机或有机酸形成的盐以及季铵酸加成盐。合适的盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、过氯酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐(pamoic)、丙二酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐等。其他的酸如草酸虽然其本身不是药学上可接受的,但也可以用于制备盐,这些盐可用作获得本发明化合物和其可药用的盐的中间体。
其中R5代表氢的式(Ⅰ)化合物可与合适的阳离子形成可药用的盐。合适的药学上可接受的阳离子包括碱金属(如钠或钾)离子和碱土金属(如钙或镁)离子。
下文引用的本发明化合物“包括式(Ⅰ)化合物和它们的可药用的盐和溶剂化物。
本发明化合物是强的和特异性的促胃液素和/或缩胆囊素(CCK)的拮抗剂。已表明,本发明化合物是CCK的拮抗剂,特别是在CCK-B受体上,正如例如通过用豚鼠的离体回肠纵肌-肠肌丛进行的在CCK-A拮抗剂存在下本发明化合物抑制CCK-4的收缩作用的能力实验所证明的那样。
也已表明,本发明化合物是促胃液素的拮抗剂,正如,通过用J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac.,1985,86,p677-684上所述的方法测定本发明化合物抑制五肽促胃液素刺激的大鼠离体胃粘膜的酸分泌的能力实验所证明的那样。
也已发现,与在促胃液素和/或CCK-B受体上的活性相比,本发明化合物在CCK-A受体上具有非常弱的活性,正如在用豚鼠的离体回肠纵肌-肠肌丛进行的其抑制CCK-8的收缩活性的能力实验中所证明的那样。
在下列文献中已公开了豚鼠的离体回肠纵肌-肠肌丛的制备和应用:K-H Buchheit等人,Nauyn-Schmeideberg′s Arch.Pharmacol,(1985),329,p36-41和V.L.Lucaites等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,256,695-703(1991)。
也已用G Dal Fornos等人在J.Pharmcol.Exp & Ther.,261,1056-1063(1992)上所述的CCK受体结合试验确定了本发明化合物对CCK-B受体比对CCK-A受体有较大的亲和力。
因此,本发明的化合物可用于治疗和/或预防哺乳动,特别是人类的一些疾病,这些疾病中对促胃液素或CCK的作用的改变具有治疗好处。这样,本发明的化合物可用于治疗其中涉及CCK和/或促胃液素的中枢神经系统疾病,例如,焦虑性疾病(包括恐慌症、旷野恐慌、社交恐怖、单纯恐怖、强迫观念与行为失调、创伤后应力失调及一般性焦虑疾病)、迟发性运动障碍、抑郁、帕金森氏病或精神病。本发明化合物也可用于治疗胃肠疾病,特别是其中降低胃酸是有利的那些胃肠疾病。这样的疾病包括消化性溃病、反流食管炎和Zollinger Ellison综合征。它们也可以用于治疗胃肠疾病如应激性肠综合征、过量胰分泌、急性胰腺炎、能动性失调、窦G细胞增生、底粘膜增生或胃肠瘤。它们也可以用于治疗滥用和戒断引起的对药物或物质的依赖性、Gilles de la Tourette综合征、或食欲调节系统机能障碍;以及治疗某些下部食管、胃、肠和结肠的肿瘤。本发明的化合物还可用于直接诱导止痛,或增强鸦片制剂或非鸦片制剂介导的止痛,以及增强麻醉或疼感消失。
通过常规药理学试验,例如,在暗-明(黑-白)箱试验中和在大鼠群体相互作用模型中,也已发现,本发明化合物具有抗焦虑活性。
因此,本发明提供了用于治疗,特别是用于人体医学中的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
按照本发明的另一方面,它提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或溶剂化物在生产用于治疗其中对促胃液素和/或CCK的作用改变具有治疗好处的疾病的药物中的应用。
按照本发明的另一方面,本发明提供了一种治疗哺乳动物,包括人,特别是治疗其中对促胃液素和/或CCK的作用改变具有治疗好处的疾病的方法,该方法包括,使病人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本技术领域的专业人员应该理解,这里所说的“治疗”包括预防及治疗所确定的疾病或症状。
还应理解,治疗所要求的本发明化合物的量将随所治疗的疾病的性质和病人的年龄和情况而变,并且最终由主治医生或兽医决定。但是,通常,成年人治疗所用的剂量一般为每天0.01-2000mg,例如每天0.01-500mg。
所需剂量通常是以单剂量或作为多个分剂量以适当的间隔例如在一天内分2、3、4或更多个分剂量服用。
由于本发明化合物在动物体内中拮抗CCK作用,所以它们也可用作食物添加剂以增加动物食物摄取,其剂量每天为大约1mg/kg-10mg/kg。
对于治疗应用,虽然可以把本发明化合物以原化学品使用,但优选是将其作为药物制剂的活性组分。
因此,本发明还提供了一种药物制剂,其中包括式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐和一种或多种适用的可药用载体和,任选地,其它治疗和/或预防组分。载体必须在与制剂中的其它组分可配伍的意义上是“可接受的”,并且对其受者无害。
本发明的组合物包括特别是配制供口服、颊给药、非经胃肠道给药、植入给药或直肠给药用的形式的那些组合物。优选口服给药。
口服用的片剂和胶囊剂可以含有常规的赋形剂如结合剂如糖浆、金合欢胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、羟丙基纤维素、淀粉粘质或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇;润滑剂如氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠;或湿润剂如月桂基硫酸钠。还可以按照本领域中已知的方法对片剂进行包衣。口服液制剂可以为例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂等形式,或者也可以是干物,供使用前用水或其他合适的载体配制。这样的液体制剂可以含有常规的添加剂如助悬剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪;乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或金合欢胶;非水载体(可以包括食用油)如杏仁油、分馏过的椰子油、油性酯类、丙二醇或乙醇;以及保鲜剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。本发明的组合物也可以配制成栓剂,如含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯的栓剂。
对于颊部给药,本发明组合物可以为按常规方法配制的片剂或锭剂形式。
本发明的组合物可以配制成供注射或输注用的非经胃肠道给药形式。注射制剂可以是在预填充的注射管、管瓶和安瓿中的单位剂量形式,或在加有保鲜剂的多剂量容器中。所述组合物可以是这样的形式如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液,并且可以含有配制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外,活性成分也可以是粉末形式,它可以通过冷冻干燥得到,在使用前用合适的载体如无菌、无热原的水配制。
本发明的组合物也可配制成积存(depot)制剂。这种长作用制剂可以通过植入法(如皮下或肌内)或肌内注射法给药。因此,例如,可以将本发明化合物用合适的聚合物或疏水性物质(如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制,或作为难溶衍生物例如作为难溶的盐配制。
本发明的组合物可以含有0.1-99%的活性组分,通常,对于片剂和胶囊为30-95%,而对液体制剂为3-50%。
本发明的化合物及其盐可以通过下面概括的一般方法制备。在下面的描述中,除非另有指明,否则基团R1-R8如对式(Ⅰ)化合物所定义。
按照第一种一般方法(A),式(Ⅰ)化合物可以任意地在碱如叔胺(如三乙胺)存在下由其中X代表基团-N=C=O或代表其中R9是任意地取代的苯氧基或1-咪唑基的NHCOR9的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)胺反应制备,
该反应通常在合适的溶剂如囟代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃)或酰胺如N,N-二甲基甲酰胺中,任意地在室温至溶剂的回流温度下进行。
在方法(A)的一个具体方面,当X为基团NHCOR9且R9为1-咪唑基时,可以就地地形成酰咪唑(Ⅱ),在此情况下,在上述条件下在羰基二咪唑存在下将式(Ⅲ)胺将与式(Ⅳ)化合物混合。
对于方法(A)中当X为基团NHCOR9而R9为任意取代的苯氧基时,与伯胺(Ⅲ)的反应最好在碱如叔胺如三乙胺存在下进行。
对于方法A中当X为异氰酸根-N=C=O时,与伯胺(Ⅲ)的反应最好在非质子性溶剂如囟代烃如二氯甲烷中进行。通常,异氰酸酯在伯胺(Ⅲ)加成之前就地产生。
其中R9为任意取代的苯氧基的式(Ⅱ)化合物可以通过在碱如吡啶存在下由伯胺(Ⅳ)与相应的任意取代的氯甲酸苯酯反应而从伯胺(Ⅳ)制备。该反应可以在溶剂如囟代烃如二氯甲烷中在0-50℃下进行。
其中R9为1-咪唑基的式(Ⅱ)化合物可以通过在合适的溶剂如囟代烃(如二氯甲烷)或醚(如四氢呋喃)存在下在0℃-80℃(通常室温)下由式(Ⅳ)化合物与羰基二咪唑反应制备。
其中X为异氰酸根-N=C=O的式(Ⅱ)化合物可以在合适的溶剂如二氯甲烷中由伯胺(Ⅳ)与光气(COCl2)反应制备。
按照另一种一般方法(B),式(Ⅰ)化合物可通过式(Ⅳ)化合物与式O=C=N-R2(Ⅴ)的异氰酸酯或式ClC(O)NHR2(Ⅵ)的氨甲酰氯反应来制备。该反应通常在合适的溶剂如囟代烃(如二氯甲烷)、醚(如四氢呋喃)或腈(如乙腈)或其混合物存在下在0℃-80℃的温度范围内进行。
式(Ⅳ)化合物可由其中W为CH-N3或C=N-NHPh的式(Ⅶ)化合物还原来制备。
其中W为CH-N3的式(Ⅶ)化合物可通过在合适的催化剂如在载体如碳或碳酸钙上的钯或氧化铂(Ⅳ)存在下氢化还原成式(Ⅳ)化合物。该反应通常在溶剂如链烷醇(如乙醇)、酯(如乙酸乙酯)或乙酸存在下发生。
其中W为C=N-NHPh的式(Ⅶ)化合物可通过与锌和乙酸反应而还原成式(Ⅳ)化合物。该反应可以在0-50℃的温度下进行。
其中W为CHN3的式(Ⅶ)化合物可从其中W为CH2的式(Ⅶ)化合物通过用强碱如氢化钠或叔丁醇钾处理,然后用三异丙基苯磺酰基叠氮处理来制备。该反应通常在溶剂如乙醚(如四氢呋喃中在-78°-20℃的温度下进行)。
其中W为C=NNHPh的式(Ⅶ)化合物可以通过在合适的溶剂如醚如四氢呋喃中使邻亚苯基二胺(Ⅷ)与二酰氯(Ⅸ)反应来制备。
其中W为CH2的式(Ⅱ)化合物通过在强碱性条件下相应的化合物(Ⅹ)与其中Y为囟素(如氯或溴原子)或甲磺酸酯基团的化合物R1Y反应制备。这样,该反应通常可以在合适的非质子性溶剂如酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺)中在0℃至回流的温度下用强碱如氢化钠预处理式(Ⅹ)化合物来进行。
在上述反应式中,当R1含有羟基时,那么它可以以被保护的形式如作为醚如芳甲基醚如苄醚存在。
式(Ⅷ)化合物或为已知化合物,或可以通过相似的方法制备。这样,例如,式(Ⅷ)化合物可以通过胺(Ⅺ)的烷基化来制备。
这样,可以任意地在碘化钠存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中使胺(Ⅺ)与其中Y为氯或溴的化合物R1Y反应。
其中R1代表其中Ra1为C1-4烷基的-CH2-CH(OH)Ra1的式(Ⅷ)化合物可以在溶剂如链烷醇如乙醇中并在酸催化剂如对甲苯磺酸存在下由化合物(Ⅺ)与环氧化物(Ⅻ)反应制备:
其中R1是任意地取代的烷基的式(Ⅷ)化合物也可以从化合物(Ⅺ)通过与合适的醛或酮反应并伴随着或随后还原反应产物来制备。这样,例如,其中R1是1,3-二甲基丁基的化合物(ⅩⅢ)可以从化合物(Ⅻ)通过与甲基异丁基酮反应,然后与硼氢化钠反应来制备。
通常,式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物或是已知的,或可以按照用于制备已知化合物的方法进行制备。
按照另一种方法(C),用常规技术可将一种式(Ⅰ)化合物转化成另一种式(Ⅰ)化合物。
因此,其中R2是被羧基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物可以通过相应的其中R2是被烷氧羰基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物水解来制备。
在上述方法中,中间体Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅵ中的基团R1和R2可以是如在式(Ⅰ)中所定义的基团或可转化成此基团的基团。
上述一系列反应包含许多变化途径,它们可以从上述定义的式(Ⅹ)的1,5-苯并二氮杂䓬
开始。因此,按照另一种一般方法(D),式(Ⅰ)化合物可以通过用用来引入基团R1和NHCONHR2的试剂分一步或多步使式(Ⅹ)化合物反应来制备。
下述非限制性实施例用来具体说明本发明。
除非另有指明,否则在所述的制备例和实施例中,熔点(m.p.)是在Buchi熔点仪上测定的并且未校正。所有温度都指摄氏度。红外光谱在FT-IR仪上在氯仿-d1溶液中测定的。质子核磁共振(1H-NMR)谱在300MHz作为在氯仿-d1中的溶液记录的。化学位移以ppm低场(δ)表示,用Me4Si作为内标,并确定为单峰(s)、双重峰(d)、双双重峰(dd)和多重峰(m)。柱层析在硅胶(Merck AG Darmstadt,Germany)上进行。溶液用无水硫酸钠干燥。“Petrol”指石油醚,b.p.40-60℃。二氯甲烷用氢化钙重蒸过;四氢呋喃用钠重蒸过;乙醚用钠重蒸过,乙酸乙酯用活化的分子筛干燥。在本文中使用了下列缩写:EA=乙酸乙酯,CH=环己烷,P=石油醚,b.p.40-60℃,THF=四氢呋喃,DCM=二氯甲烷,EE=乙醚,DMF=N,N-二甲基甲酰胺。Tlc指硅胶板上的薄层层析。除非另有说明,否则所有化合物都作为外消旋体混合物。
中间体1
2-氟-2′-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺
在氮气气氛下将1-溴-3-甲基丁烷(4.33ml)加到2-氨基-2′-氟二苯基胺(7.0g)和碘化钠(5.24g)在二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液中。将溶液在120℃搅拌8小时,然后冷却至室温,用水(300ml)稀释,用乙醚(2×250ml)提取。合并有机提取液,用盐水(300ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(6.3g)。T.l.c.CH-EA(9∶1) Rf0.75。
中间体2
将中间体1(6.3g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(6.8g)各溶于THF (150ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在-5℃下的含THF(200ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至室温,然后加热至50℃ 2小时。将溶液真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 8∶2洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(5.8g)。m.p.104-105°。T.l.c.CH-EA(7∶3)Rf 0.59。
中间体3
将中间体2(5.8g)在冰乙酸(50ml)中的溶液滴加到冷却至0°的锌粉(6.37g)在冰乙酸(20ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌3小时,然后用水(200ml)稀释,从锌粉中倾出。加入固体碳酸钠至pH9,用乙酸乙酯(2×300ml)提取混合物,合并有机提取液,用盐水(300ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 2∶1→EA梯度洗脱)纯化,得到白色泡沫状标题化合物(2.8g)。m.p. 125-6°T.l.c.DCM-甲醇(30∶1) Rf 0.38。
中间体4
2-(3,3-二甲基丁-1-基)氨基-2′-氟二苯基胺
将硼氢化钠(22.7g)分批加到冷却至0°的2-氨基-2′-氟二苯基胺(8.0g)、乙酸钠三水合物(16.33g)和3,3-二甲基丁醛(5ml)在乙酸(12.8ml)、水(50ml)和乙醇(40ml)中的混合物中。将该溶液在23°搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯(300ml)稀释。有机层用10%氢氧化钠溶液(3×200ml)和盐水(200ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 9∶1洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(7.44g)。T.l.c.CH-EA(9∶1),Rf 0.85。
中间体5
将中间体4(7.73g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(7.97)各溶于THF(100ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在-5℃下的含THF(300ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至室温,然后加热至50℃ 3小时。将溶液真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 8∶2洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(10.8g)。m.p. 112-114°。T.l.c. CH-EA(8∶2) Rf 0.40。
中间体6
将中间体5(10.1g)在冰乙酸(80ml)中的溶液滴加到冷却至0°的锌粉(10.8g)在冰乙酸(20ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌2小时,然后用水(200ml)稀释,从锌粉中倾出。加入固体碳酸钠至pH9,用乙酸乙酯(3×250ml)提取混合物,合并有机提取液,用盐水(400ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 2∶1→EA梯度洗脱)纯化,得到白色泡沫状标题化合物(5.4g)。m.p.98-100°T.l.c.DCM-甲醇(20∶0.5) Rf 0.3。
中间体7
2,4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-异氰酸根合-1-(3-甲基丁-1-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
将在甲苯中的光气(1.93M溶液,7ml)加到中间体3(0.2g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中。所得溶液在23°搅拌5小时,然后在50°真空浓缩3小时,得到标题化合物,为白色固体(0.21g)。m.p. 167-8°。
中间体8
在氮气氛下,将吡啶(0.137ml)和氯甲酸苯酯(0.21ml)加到中间体3(0.3g)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将所得溶液在23°搅拌30分钟,然后用1%盐酸溶液(15ml)、5%碳酸氢钠溶液(15ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥有机层,真空浓缩,得到固体物,用乙酸乙酯研制,得到白色固状的标题化合物(0.3g)。m.p.226-7°。T.l.c. CH-EA(1∶1),Rf 0.75。
中间体9
在氮气氛下,将吡啶(0.64ml)和氯甲酸苯酯(1.0ml)加到中间体6(1.5g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将所得溶液在23°搅拌30分钟,然后用1%盐酸溶液(2×70ml)、5%碳酸氢钠溶液(2×70ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥有机层,真空浓缩,得到固体物,用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(1.4g)。m.p.199-200°。T.l.c. CH-EA(1∶1),Rf 0.82。
中间体10
2-(3,3-二甲基-2-羟基丁-1-基)氨基-2′-氟二苯基胺
将1,2-环氧-3,3-二甲基丁烷(7ml)分批加到加热至80°的2-氨基-2′-氟二苯基胺(7.46g)和对甲苯磺酸(0.6g)在乙醇(30ml)中的混合物中。将该混合物在80°搅拌19小时,然后真空浓缩,在水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配。有机层用5%碳酸氢钠溶液(2×100ml)和盐水(150ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 80∶20洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(3.21g)。T.l.c.CH-DCM(1∶1),Rf 0.25。
中间体11
将中间体10(1.8g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(1.76g)各溶于THF(35ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在-15℃下的含THF(30ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至室温,然后加热至50℃ 3小时。将溶液真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 8∶2洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(2.1g)。m.p.217-8°。T.l.c.CH-EA(2∶1) Rf 0.71。
中间体12
将锌粉(2.17g)分批加到预先冷却至0°的中间体11(2.1g)在冰乙酸(30ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌20小时,然后用水(100ml)稀释,从锌粉中倾出。加入固体碳酸钠至pH9,用乙酸乙酯(3×100ml)提取混合物。合并有机提取液,用盐水(200ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,经闪式层析(用EA洗脱)纯化,得到白色泡沫状标题化合物(1.09g)。m.p.104-5°。T.l.c.EA-甲醇(20∶2),Rf 0.66和0.61。
中间体13
3-氨基-1-(3,3-二甲基-2-羟基丁-1-基)-2,4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
(非对映异构体Ⅰ:13a和非对映异构体Ⅱ:13b)
通过制备性HPLC(柱Spherisorb 5uCN 25×0.46cm)用己烷/乙醇/异丙醇85∶10∶5和异丙胺0.05%洗脱(flux 2ml/min,UV检测(235nm)),分离非对映异构体混合物中间体12,得到白色固状的标题化合物13a(0.3g,保留时间8.9分钟)。m.p.164-5°。T.l.c.EA-甲醇(20∶2),Rf 0.66和白色泡沫状标题化合物13b(0.35g,保留时间6分钟)。T.l.c.EA-甲醇(20∶2),Rf 0.61。
中间体14
2-(1,3-二甲基丁-1-基氨基二苯基胺
将硼氢化钠(0.4g)分批加到冷却至0°的2-氨基二苯基胺(0.5g)、乙酸钠三水合物(0.5g)和4-甲基-2-氧代戊烷(0.25ml)在乙酸(1.7ml)、水(5ml)和乙醇(4ml)中的混合物中。再加入硼氢化钠(2.0g)和4-甲基-2-氧代戊烷(3ml)。将该溶液在23°搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀释。有机层用10%氢氧化钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 90∶10洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(0.42g)。T.l.c.CH-EA(90∶10),Rf 0.79。IR:3420(NH),1599,1514和1497(C=C)cm-1。
中间体15
将中间体14(0.42g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(0.46g)各溶于THF(20ml)中,在氮气氛下滴加到维持在0°的装有THF(10ml)的烧瓶中。加完后,使溶液温热至23°搅拌20小时。再加入2-苯基亚肼基丙二酰二氯(0.13g),继续在23°搅拌1小时,然后在50°搅拌90分钟。用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物,有机层用10%氢氧化钠溶液(60ml)和盐水(2×70ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通式闪式层析(用CH-EA 95∶5,极性增至90∶10,洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(0.43g)。T.l.c.CH-EA(70∶30),Rf 0.73。IR:1668,1653(C=O);1591(C=C)cm-1。
中间体16
将锌粉(0.55g)分批加到冷却至0℃的中间体15(0.42g)在冰乙酸(10ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌8小时,然后从锌粉中倾出,用乙酸乙酯(50ml)稀释,用10%氢氧化钠溶液(60ml)和盐水(2×60ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,经闪式层析(用CH-EA 1∶1→DCM-甲醇90∶10梯度洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.22g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10),Rf 0.53。IR:3500-3000(NH),1703和1672(C=O),1593(C=C)cm-1。
中间体17
2-氨基-5-氯二苯基胺
用1小时时间,将碳酸钾(29g)和亚硫酸氢钠(25.3g)分批加到5-氯-2-硝基二苯基胺(8g)在95%乙醇(250ml)和水(250ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌20小时,然后再加入亚硫酸氢钠(1g),继续搅拌1小时。用浓盐酸将反应混合物酸化至pH4,然后加入10%氢氧化钠溶液至pH10,减压下浓缩该溶液,用乙醚(2×250ml)提取。合并有机提取液,用盐水(2×250ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到黄色固状的化合物粗品(7.8g),经闪式层析(用P-EE 1∶1洗脱)纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(4.4g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.50。IR:3412和3320(NH),1592-1589(C=C)cm-1。
中间体18
5-氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基二苯基胺
将硼氢化钠(2g)分批加到冷却至0°的中间体17(2g)、乙酸钠三水合物(2.28g)和3-甲基丁醛(2ml)在乙酸(8ml)、水(15ml)和乙醇(35ml)中的混合物中。将该溶液在23°搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯(200ml)稀释。有机层用10%碳酸钾溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(0.8g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.72。
中间体19
将中间体18(1.15g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(1.17g)各溶于THF(30ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在0℃下的含THF(10ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至23°搅拌30分钟,然后加热至60℃ 2小时。将溶液用乙酸乙酯(150ml)稀释,用盐水(2×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5,增加极性至70∶30洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(1.12g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf 0.61。IR:3452(NH),1664(C=O)cm-1。
中间体20
3-氨基-2,4-二氧代-7-氯-5-苯基-1-(3-甲基丁-1-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
将中间体19(0.6g)在冰乙酸(14ml)中的溶液滴加到冷却至0℃的锌粉(0.76g)在冰乙酸(14ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌3小时,然后从锌粉中倾出,用乙酸乙酯(80ml)洗涤,然后用1%氢氧化钠(100ml)和盐水(70ml)洗涤。合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物,经闪式层析(用CH-EA 1∶1→EA-甲醇27∶3梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(0.3g)。T.l.c.DCM-甲醇(27∶3),Rf 0.5。
中间体21
4-氯-2-硝基二苯基胺
将4-氯-2-硝基苯胺(5.5g)、溴苯(20ml)、碳酸钾(1.63g)和碘化铜(Ⅰ)(0.68g)的混合物加热至180°维持36小时。将反应混合物冷却至室温,然后加入乙酸乙酯(200ml)和水(300ml),有机提取液用盐水(2×150ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到化合物粗品,经闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化,得到标题化合物(3.67g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.71。
中间体22
2-氨基-4-氯二苯基胺
用3小时时间,将碳酸钾(13g)和亚硫酸氢钠(11.4g)分批加到4-氯-2-硝基二苯基胺(3.6g)在95%乙醇(100ml)和水(100ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌20小时,然后用浓盐酸(20ml)将反应混合物酸化至pH4,然后加入10%氢氧化钠溶液(80ml)至pH10,并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。合并有机提取液,用盐水(2×150ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到黄色固状的化合物粗品(7.8g),经闪式层析(用CH-EA90∶10然后70∶30洗脱)/纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(2.37g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.66。
中间体23
4-氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺
在氮气气氛下将溴代3-甲基丁烷(0.62ml)加到中间体22(1.00g)和碘化钠(0.7g)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中。将溶液在120°搅拌12小时,然后在23°冷却,用乙酸乙酯(150ml)稀释,用盐水(3×100ml)洗涤。合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(0.74g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.76。
中间体24
将中间体23(0.74g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(0.75g)各溶于THF(15ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在0℃下的含THF(20ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至23°搅拌30分钟,然后在60°加热2小时。用乙酸乙酯(120ml)稀释,用盐水(2×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5,增加极性至70∶30洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(0.91g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf 0.68。
中间体25
将锌粉(1.14g)分批加到冷却在0℃的中间体24(0.9g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,然后从锌粉中倾出,先用乙酸乙酯(150ml),再用10%氢氧化钠溶液(150ml)和盐水(100ml)洗涤,合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物,经闪式层析(用CH-EA 1∶1→EA-甲醇27∶3梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(0.53g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3),Rf 0.6。
中间体26
4,5-二氯-2-硝基二苯基胺
将4,5-二氯-2-硝基苯胺(5.0g)、溴苯(16ml)、碳酸钾(1.17g)和碘化铜(Ⅰ)(0.46g)的混合物加热至150°维持36小时。将反应混合物真空浓缩,得到化合物粗品,经闪式层析(用CH-EA 90∶10洗脱)纯化,得到标题化合物(4.34g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.7。
中间体27
2-氨基-4,5-二氯二苯基胺
用3小时时间,将碳酸钾(13.8g)和亚硫酸氢钠(12.1g)分批加到4,5-二氯-2-硝基二苯基胺(4.34g)在95%乙醇(100ml)和水(100ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌20小时,然后用浓盐酸(20ml)将反应混合物酸化至pH4,然后加入10%氢氧化钠溶液(80ml)至pH10,用乙酸乙酯(2×120ml)提取,合并有机提取液,用盐水(2×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到黄色固状的化合物粗品,经闪式层析(用CH-EA 90∶10然后80∶20洗脱)纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(2.15g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.54。
中间体28
4,5-二氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺
在氮气气氛下将1-溴-3-甲基丁烷(1.2ml)加到中间体27(2.15g)和碘化钠(1.3g)在二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液中。将溶液在120℃搅拌9小时,并在23°搅拌20小时,然后加入溴-3-甲基丁烷(0.5ml),继续在120°搅拌8小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释,用盐水(150ml)洗涤。合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(1.72g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.70。
中间体29
将中间体28(1.72g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(1.53g)各溶于THF(15ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在0℃下的含THF(40ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至23°搅拌45分钟,然后加热至60℃1.5小时。将溶液用乙酸乙酯(150ml)稀释,用盐水(2×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5,增加极性至80∶20洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(1.85g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf 0.66。
中间体30
将锌粉(0.65g)分批加到冷却在0℃的中间体29(1.0g)在冰乙酸(15ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌6小时,然后从锌粉中倾出,用乙酸乙酯(150ml)洗涤,再用10%氢氧化钠溶液(150ml)和盐水(100ml)洗涤,合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物,经闪式层析(用CH-EA 1∶1→EA-甲醇80∶20梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(0.44g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3),Rf 0.59。
中间体31
4-氟-2-硝基二苯基胺
将4-氟-2-硝基苯胺(5.0g)、溴苯(20ml)、碳酸钾(1.54g)和碘化铜(Ⅰ)(0.61g)的混合物加热至150°维持30小时。将反应混合物冷却至23°,然后加入乙酸乙酯(200ml),有机提取液用盐水(100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到化合物粗品,经闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化,得到标题化合物(2.4g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.68。
中间体32
2-氨基-4-氟二苯基胺
用3小时时间,将碳酸钾(9.3g)和亚硫酸氢钠(8.2g)分批加到4-氟-2-硝基二苯基胺(2.4g)在95%乙醇(70ml)和水(70ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌20小时,然后用浓盐酸(15ml)将反应混合物酸化至pH4,再加入10%氢氧化钠溶液(50ml)至pH10,减压下浓缩该溶液,用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并有机提取液,用盐水(2×80ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到化合物粗品,经闪式层析(用CH-EA90∶10然后80∶20)纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(1.44g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.72。
中间体33
4-氟-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺
在氮气气氛下将1-溴-3-甲基丁烷(1.0ml)加到中间体32(1.44g)和碘化钠(1.1g)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中。将溶液在120℃搅拌9小时,用乙酸乙酯(300ml)稀释,用水(3×150ml)洗涤。合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(0.96g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.74。
中间体34
将中间体33(0.96g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(1.01g)各溶于THF(15ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在0℃下的含THF(40ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至23°搅拌30分钟,然后加热至60℃ 2小时。将溶液用乙酸乙酯(120ml)稀释,用盐水(2×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 95∶5,增加极性至80∶20洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(1.3g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf 0.74。
中间体35
将锌粉(1.2g)分批加到冷却在0℃的中间体34(1.3g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,然后从锌粉中倾出,用乙酸乙酯(150ml)稀释,然后用10%氢氧化钠溶液(150ml)和盐水(100ml)洗涤。合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物,经闪式层析(用CH-EA 1∶1→EA-甲醇80∶20梯度洗脱)纯化,得到标题化合物(0.72g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3),Rf 0.47。
中间体36
将氢化钠的80%油分散体(0.13g)分批加到2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
(化合物a)(1g)在DMF(18ml)中的预先冷却在0℃的溶液中。将反应物在0°搅拌20分钟,然后滴加2-苯乙基溴(0.85ml)在DMF(2ml)中的溶液,将混合物在23°搅拌15小时,然后用EA(80ml)稀释,用盐水(3×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 1∶1洗脱)纯化,得到白色粉状的标题化合物(0.85g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.27。
中间体37
在氮气气氛中,将中间体36(0.85g)在THF(20ml)中的冷却至-70°的溶液滴加到叔丁醇钾(0.3g)在THF(10ml)中的冷却至-70°的溶液中。将混合物在-70°搅拌20分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.96g)在THF(15ml)中的溶液及乙酸(0.14ml)。将反应混合物在23°放置并搅1.5小时,然后加入另外的乙酸(0.14ml),将混合物搅拌2小时。加入乙酸乙酯(150ml),用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(3×100ml)洗涤所述溶液,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.38g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.57。
中间体38
在23°、1 atm氢压下和5% Pd/CaCO(0.25g)存在下,将中间体37(0.38g)在乙醇(15ml)和乙酸乙酯(15ml)中的溶液搅拌3小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,用二氯甲烷(25ml)和乙醇(25ml)洗涤,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用DCM-乙醇90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.3g)。T.l.c.DCM-乙醇(90∶10),Rf 0.1。
中间体39
1-(1-金刚烷基)甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1.5-苯并二氮杂䓬
将氢化钠的80%油分散体(0.07g)分批加到化合物a(0.5g)在DMF(50ml)中的溶液中。将反应物搅拌30分钟,然后加入1-金刚烷基甲基甲磺酸酯(0.537g)在DMF(3ml)中的溶液,将混合物在120°搅拌7小时并在23°搅拌15小时,然后浓缩,残留物用EA(100ml)稀释,用盐水(2×30ml)和水(50ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 1∶1洗脱)纯化,得到白色粉泡沫的标题化合物(0.15g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.42。
中间体40
在氮气气氛中,向中间体39(0.4g)在THF(15ml)中的冷却至-70°的溶液中滴加叔丁醇钾(0.146g)在THF(17ml)中的溶液中。将混合物在-70°搅拌20分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.53g)在THF(7ml)中的溶液及乙酸(0.14ml)。将反应混合物在23°放置并搅15小时,然后加入乙酸乙酯(70ml),用水(2×50ml)和盐水(2×30ml)洗涤所述溶液,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 70∶30洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.338g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.73。
中间体41
在23°、1 atm氢压下和5% Pd/CaCO3(0.2g)存在下,将中间体40(0.18g)在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(5ml)中的溶液搅拌3小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用DCM-甲醇90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.15g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10),Rf 0.51。
中间体42
将氢化钠的80%油分散体(0.155g)分批加到化合物a(1.022g)在DMF(30ml)中的预先冷却至0℃的溶液中。将反应物在23°搅拌15分钟,然后加入溴乙酸叔丁酯(0.7ml)。将该溶液在23°搅拌1小时,然后加入盐水(100ml),用乙酸乙酯(3×30ml)提取,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 60∶40洗脱)纯化,得到白色粉状的标题化合物(1.31g)。T.l.c.CH-EA(60∶40),Rf 0.4。
中间体43
3-叠氮基-1-(2,2-二甲基乙氧羰基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
在氮气气氛中,将中间体42(0.55g)在THF(6ml)中的冷却至-70°的溶液滴加到叔丁醇钾(0.168g)在THF(6ml)中的冷却至-70°的溶液中。将混合物在-70°搅拌30分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.556g)在THF(6ml)中的溶液及乙酸(0.078ml)。将反应混合物在23°放置并搅拌18小时,然后加入乙酸乙酯(30ml),用盐水(3×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤所述溶液,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 70∶30洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.5g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.36。
中间体44
3-氨基-1-(2,2-二甲基乙氧羰基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
在23°、1 atm氢压下和5% Pd/CaCO3(0.183g)存在下,将中间体43(0.354g)在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中的溶液搅拌3小时。然后再加入5%Pd/CaCO3(0.183g)并搅拌15小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,用二氯甲烷(9ml)和甲醇(5ml)洗涤,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用DCM-甲醇96∶4洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.33g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5),Rf 0.5。
中间体45
将氢化钠的80%油分散体(0.100g)分批加到化合物a(0.7g)在DMF(60ml)中的溶液中。将反应物在搅拌30分钟,然后加入3,3-二甲基丁基甲磺酸酯(0.575g)在DMF(3ml)中的溶液,将混合物在90°搅拌50分钟,在23°搅拌15小时,在90°搅拌2小时,在140°搅拌45分钟,然后浓缩,残留物用水(30ml)和盐水(20ml)稀释,用乙酸乙酯(150ml)提取,有机层用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 1∶1洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.4g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.39。
中间体46
在氮气气氛中,向中间体45(0.4g)在THF(15ml)中的冷却至-70°的溶液中滴加叔丁醇钾(0.146g)在THF(7ml)中的冷却至-70°的溶液中。将溶液在-70°搅拌20分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.530g)在THF(7ml)中的溶液及乙酸(0.139ml)。将反应混合物在23°放置并搅拌18小时,然后加入乙酸乙酯(75ml),用水(2×50ml)和盐水(2×30ml)洗涤所述溶液,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 30∶70洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.338g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.73。
中间体47
3-氨基1-(3,3-二甲基丁基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
在23°、1 atm氢压下和5% Pd/CaCO3(0.186g)存在下,将中间体46(0.298g)在乙醇(18ml)和乙酸乙酯(7ml)的混合物中的溶液搅拌1.5小时。然后加入另外的5% Pd/CaCO3(0.180g),并将反应物搅拌1小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,用乙醇(20ml)洗涤,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用DCM-甲醇90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.205g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10),Rf 0.46。
中间体48
向中间体47(0.3g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入1.93M COCl2的甲苯溶液(10ml)。将反应混合物在23°搅拌5小时,然后在50°真空浓缩3小时,得到白色泡沫状的标题化合物(0.370g)。IR:2218(N=C=O);1693,1668(C=O),(O=C)cm-1。
中间体49
向中间体47(1g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入吡啶(0.46ml)和氯甲酸苯酯(0.7ml)。将反应混合物在23°搅拌30分钟,然后用1%盐酸溶液(20ml)、5%碳酸氢钠溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物用乙腈(10ml)研制,得到白色粉状的标题化合物(1.2g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf 0.8。
中间体50
1-〔2-(1-金刚烷基)乙基〕-2,4-二氧代-5-苯基-3-苯氧羰基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
向中间体53(0.1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入吡啶(0.03ml)和氯甲酸苯酯(0.01ml)。将反应混合物在23°搅拌2分钟,然后用二氯甲烷(30ml)稀释,再用饱和氯化铵溶液(30ml)和盐水(40ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物用乙腈(10ml)研制,得到白色粉状的标题化合物(0.05g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf 0.77。
中间体51
将氢化钠的80%油分散体(0.15g)分批加到化合物a(0.8g)在DMF(20ml)中的预先冷却在0℃的溶液中。将反应物在0°搅拌15分钟,然后滴加2-(1-金刚烷基)乙基溴(0.8g)在DMF(10ml)中的溶液,将混合物在23°搅拌8小时,然后用DMF(20ml)稀释,在80°加热1小时,并在23°放置2天,加入乙酸乙酯(200ml),用盐水(3×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 70∶30洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.45g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.42。
中间体52
在氮气气氛中,向中间体51(0.67g)在THF(20ml)中的冷却至-70°的溶液中滴加叔丁醇钾(0.2g)在THF(10ml)中的溶液。将混合物在-70°搅拌20分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.65g)在THF(10ml)中的溶液及乙酸(0.18ml)。将反应混合物在23°放置并搅15小时,然后加入EA(150ml),将溶液用5%的碳酸氢钠溶液(80ml)和盐水(100ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.71g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.68。
中间体53
在23°、1atm氢压下和5% Pd/CaCO3(0.7g)存在下,将中间体52(0.71g)在乙醇(30ml)和乙酸乙酯(15ml)中的溶液搅拌3小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,用甲醇(50ml)洗涤,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用DCM-甲醇90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.5g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10),Rf 0.62。
中间体54
1-(2,3-二甲基)丁基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
将氢化钠的80%油分散体(0.06g)分批加到化合物a(0.38g)在DMF(10ml)中的溶液中。将反应物在23°搅拌1分钟,然后加入2,3-二甲基丁基甲磺酸酯(0.32g),将混合物在23°搅拌15小时,然后加水(70ml),用EA(2×50ml)提取,合并有机提取液,用盐水(2×50ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 80∶20洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.23g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.4。
中间体55
3-叠氮基-1-(2,3-二甲基丁基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
在氮气气氛中,向中间体54(0.33g)在THF(20ml)中的冷却至-70°的溶液中滴加叔丁醇钾(0.121g)在THF(10ml)中的冷却至-70°的溶液。将混合物在-70°搅拌30分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.349g)在THF(10ml)中的溶液,20分钟后,加入乙酸(0.06ml)。将反应混合物在23°放置并搅拌24小时,然后加入EA(50ml),用5%的碳酸氢钠溶液(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤所述溶液,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 80∶20洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.1g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.53。
中间体56
3-氨基1-(2,3-二甲基丁基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
在23°、1 atm氢压下和5% Pd/CaCO3(0.18g)存在下,将中间体55(0.19g)在乙醇(15ml)和乙酸乙酯(3ml)中的溶液搅拌4小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,用乙酸乙酯洗涤,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用EA-甲醇90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.95g)。T.l.c.EA-甲醇(90∶10),Rf 0.55。
中间体57
在氮气气氛下,将氢化钠的80%油分散体(0.031g)分批加到化合物a(0.3g)在DMF(18ml)中的0℃的溶液中。将反应物在23°搅拌30分钟,然后滴加1-溴丁烷(0.154ml)在DMF(3ml)中的溶液,将混合物在23°搅拌2小时,然后加水(30ml),用EA(2×60ml)提取,合并有机层,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 60∶40洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.057g)。T.l.c.CH-EA(70∶30),Rf 0.53。
中间体58
在氮气气氛中,向中间体57(0.104g)在THF(2ml)中的冷却至-70°的溶液中滴加叔丁醇钾(0.0418g)在THF(2ml)中的溶液。将混合物在-70°搅拌30分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.136g)在THF(10ml)中的溶液及乙酸(0.019ml)。将反应混合物在23°放置并搅24小时,加入乙酸乙酯(50ml),用5%的碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤所述溶液,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 80∶20洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.043g)。T.l.c.CH-EA(60∶40),Rf 0.67。
中间体59
在23°、1 atm氢压下和5% Pd/CaCO3(0.18g)存在下,将中间体58(0.217g)在乙醇(4ml)和乙酸乙酯(10ml)中的溶液搅拌10小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,用乙酸乙酯(3×5ml)和乙醇(3×5ml)洗涤,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用EA-甲醇90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.094g)。T.l.c.EA-甲醇(95∶5),Rf 0.25。
中间体60
将氢化钠的80%油分散体(0.4g)分批加到化合物a(2g)在DMF(50ml)中的预先冷却至0℃的溶液中。将反应物在0°搅拌15分钟,然后滴加1-溴-3-甲基-2-氧代丁烷(2.6g)在DMF(10ml)中的溶液,将混合物在0°搅拌45分钟,然后加入EA(450ml),用盐水(4×100ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 1∶1洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(2.3g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.19。
中间体61
3-叠氮基-2,4-二氧代1-(3-甲基-2-氧代)丁基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
在氮气气氛中,向中间体60(0.5g)在THF(20ml)中的冷却至-70°的溶液中滴加叔丁醇钾(0.185g)在THF(10ml)中的冷却至-70°的溶液中。将混合物在-70°搅拌20分钟,然后加入预先冷却至-70°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.688g)在THF(10ml)中的溶液及乙酸(0.2ml)。将反应混合物在23°放置并搅15小时,加入乙酸乙酯(400ml),用盐水(3×100ml)洗涤所述溶液,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 1∶1洗脱)纯化,得到泡沫状的标题化合物。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.51。
中间体62
3-氨基-2,4-二氧代-1-(3-甲基-2-氧代)丁基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
在23°、1 atm氢压下和5% Pd/CaCO3(1g)存在下,将中间体61(0.85g)在乙醇(35ml)中的溶液搅拌2小时。通过硅藻土垫滤除催化剂,用乙醇(30ml)洗涤,真空下浓缩有机层。粗产物经闪式层析(用DCM-甲醇90∶10洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.5g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5),Rf 0.56。
中间体63
N-〔2,4-二氧代-1-(3-甲基-2-氧代)丁基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在氮气气氛下将异氰酸苯酯(0.2ml)加到中间体62(0.43g)在无水乙腈(15ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,滤出形成的沉淀,用乙腈(30ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.37g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)。Rf 0.27。
中间体64
2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
将氢化钠的80%油分散体(0.057g)加到2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
(0.40g)在无水DMF(15ml)中的溶液中。将反应物冷却至0°搅拌15分钟,然后加1-溴-3-甲基丁烷(0.23ml)在无水DMF(4ml)中的溶液,继续搅拌2小时。然后用水(100ml)稀释,用EA(3×100ml)提取,用盐水(2×50ml)洗涤,干燥,真空浓缩得到油状物(0.75g),经闪式层析(用CH-EA 60∶40洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物(0.44g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)。Rf 0.36。
中间体65
将中间体64(0.397g)在无水THF(7ml)中的溶液加到叔丁醇钾(0.154g)在无水THF(6ml)中的冷却至-78°的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟,然后加入预先冷却至-78°的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮(0.49g)在无水THF(7ml)中的溶液,5分钟后加入冰乙酸(0.07ml)。将反应混合物温热至23°放置并搅24小时,将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释,用水(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤所述溶液,合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到油状物(0.7g),经闪式层析(用CH-EA60∶40洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物(0.25g)。T.l.c.CH-EA(60∶40),Rf 0.3。
中间体66
将5% Pd/CaCO3(0.61g)加到中间体65(1.21g)在乙酸乙酯(60ml)和乙醇(60ml)中的溶液中,并将反应混合物在1 atm下氢化3小时30分钟。滤除催化剂,真空下蒸发溶剂,得到浅黄色泡沫状的标题化合物(1.14g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5),Rf 0.55。
中间体67
3-氨基-2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐
向溶解在热乙酸乙酯(35ml)中的中间体66(2.05g)中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸,通过滴加环己烷,生成的盐从冷溶液中结晶析出,滤出沉淀,用冷环己烷洗涤,得到(+)/(-)3/97非对映异构的盐的混合物(1.11g)和母液。用异丙醇重结晶两次,得到纯的标题化合物(0.49g)。
IR:2750-2600(NH3),1736,1713,1700(C=O)cm-1;1H-NMR:9.0-7.4(m);7.5(d):7.45-7.2(m);7.18(t);6.97(d);5.05(s);4.58(m);3.68(m);3.20(m);2.72(m);2.42(m);2.22(m);2.0(m);1.2(m);1.0-0.7(m).
中间体68
将中间体67(0.47g)悬浮在乙酸乙酯中,用5%的氨水(2×20ml)和盐水(2×20ml)洗涤。干燥有机层,真空浓缩,得到白色泡沫状的标题化合物(0.27g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶50),Rf0.55.[α]D=-114.IR:3377(NH2),1705-1670(C=C),1593cm-1;1H-NMR:7.5-7.1(m);6.95(dd);4.55(m),4.23(s);3.7(m);1.8(m);1.64-1.4(m);0.92(d);0.89(d).
中间体69
将中间体67初始沉淀后得到的母液蒸发至干,得到固体(2.19g)。将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)中,用5%氨水(20ml)提取,用盐水(20ml)洗涤,干燥有机层,并真空蒸发,得到残留物(1.0g)。将在乙酸乙酯(6ml)中的1R-(-)-10-樟脑磺酸加到残留物(1g)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中,将所得溶液在0°搅拌2小时,滤出产生的沉淀,用乙酸乙酯(20ml)洗涤,干燥后,得到标题化合物(0.97g)。
1H-NMR:9.0-7.2(m);7.5(d):7.45-7.2(m);7.18(t);6.97(d);5.04(s);4.6(m);3.68(m);3.20(m);2.70(m);2.42(m);2.22(m);2.0-1.8(m);1.7-1.2(m);1.0-0.7(m).
中间体70
将中间体69(0.95g)悬浮在乙酸乙酯(130ml)中,用5%氨水(70ml)洗涤,在23°搅拌10分钟。分离有机层,用盐水(3×70ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到化合物粗品。闪式层析(用丙酮-甲醇9∶1洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.51g)。〔α〕D,IR:3375(NH2),1715-1661(C=C),1591cm-1;1H-NMR:7.5-7.1(m);6.95(dd);4.6-4.5(m),4.24(s);3.8-3.65(m);1.8(m);1.62-1.4(m);0.92(d);0.89(d).
中间体71
在氮气气氛下,用30分钟时间将(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(1.685g)在乙酸乙酯(15ml)中的热溶液滴加到中间体3(3.0g)在乙酸乙酯(7ml)中的预热至90°的溶液中。将所得溶液加热至90°保持10分钟,然后真空浓缩,残留物用EE-石油醚研制,得到(+)/(-)50/50非对映异构的盐的混合物(4.65g)。用异丙醇重结晶,得到标题化合物(0.9g)。m.p.216-7°。〔α〕D=+67.8。
中间体72
将中间体70(0.85g)溶于5%氨水(50ml)中,用乙酸乙酯(2×40ml)提取。合并有机提取液,用盐水(60ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到白色泡沫状的标题化合物(0.5g)。m.p.125-6°。T.l.c.DCM-甲醇(30∶1)Rf0.38。〔α〕D=+115.2。
中间体73
2-(金刚烷-2-基)氨基二苯基胺
将硼氢化钠(1.873g)分批加到冷却至0°的2-氨基二苯基胺(0.61g)、乙酸钠三水合物(1.36g)和2-金刚烷酮(0.5g)在乙酸(2.1ml)、水(8ml)和乙醇(6.5ml)中的混合物中。将反应混合物在23°搅拌1小时,然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。有机层用水(30ml)、10%氢氧化钠溶液(2×25ml)、水(30ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到残留物,溶于DCM中,滤去未反应的固体2-金刚烷酮,真空浓缩滤液,通过闪式层析(用CH-EA95∶5洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(0.185g)。T.l.c.CH-EA(90∶10),Rf 0.73。
中间体74
将中间体73(0.96g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(0.89g)各溶于THF(10ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在0℃下的含THF(50ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至室温,然后加热至50℃ 3小时。将溶液真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 90∶10洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(0.758g)。T.l.c.CH-EA(8∶2)Rf 0.60。
中间体75
将中间体74(0.745g)在冰乙酸(10ml)中的悬浮液加到冷却至0°的锌粉(0.956g)在冰乙酸(5ml)中的混合物中。将混合物在23°搅拌3小时,然后用水(100ml)稀释,从锌粉中倾出。加入固体碳酸钠至pH9,用乙酸乙酯(3×100ml)提取混合物,合并有机提取液,干燥,真空浓缩,得到残留物,用乙酸乙酯研制,得到白色固状标题化合物(0.51g)。m.p.231-3°(分解)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)Rf 0.61。
中间体76
1-(金刚烷-2-基)-2,4-二氧代-3-异氰酸根合-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
将在甲苯中的光气(1.93M溶液,10ml)加到中间体75(0.285g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。所得溶液在23°搅拌4小时,然后在50°真空浓缩2.5小时,得到标题化合物,为白色泡沫体(0.29g)。
IR:2220(N=C),1697;和1676(C=O)cm-1;
1H-NMR:7.50-7.15(m);7.05-6.95(m);4.7(s);4.55(m);3.05(m);2.35(m);1.95-1.1(m).
中间体77
2-(2-环戊基乙基)氨基-2′-氟二苯基胺
将硼氢化钠(17.86g)分批加到冷却至0°的2-氨基-2′-氟-二苯基胺(6.47g)、乙酸钠三水合物(4.24g)和环戊基乙醛(3.58g)在乙酸(19.6ml)、水(76ml)和乙醇(60ml)中的混合物中。将反应混合物在23°搅拌1小时30分钟,然后用乙酸乙酯(200ml)稀释。有机层用水(70ml)、10%氢氧化钠溶液(70ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到残留物,通过闪式层析(用CH-EA 9∶1洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(3.35g)。T.l.c.CH-EA(9∶1),Rf 0.78。
中间体78
将中间体77(3.30g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(3.25g)各溶于THF(25ml)中,然后在氮气气氛下滴入维持在0°下的含THF(150ml)的烧瓶中。加完后,将溶液温热至23°,然后加热至55℃3小时。将溶液真空浓缩,残留物溶于环己烷/EA 7/3(40ml)中,滤出沉淀,用环己烷洗涤,得到黄色固状的标题化合物(3.75g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf 0.71。
中间体79
将中间体78(3.70g)在冰乙酸(50ml)中的溶液滴加到冷却至0°的锌粉(4.70g)的悬浮液中。将混合物在23°搅拌5小时,然后用水(250ml)稀释,从锌粉中倾出。加入固体碳酸钠至pH9,然后加入乙酸乙酯(300ml),干燥有机提取液,真空浓缩,得到残留物,通过闪式层析(用CH-EA 1∶1,然后DCM/甲醇9∶1洗脱)纯化,得到白色泡沫状标题化合物(2.55g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)Rf 0.63。
中间体80
将在甲苯中的光气(1.93M溶液,25ml)加到中间体79(0.734g)在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液中。所得溶液在23°搅拌5小时,然后在50°真空浓缩3小时,得到标题化合物,为白色固体。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10),Rf 0.63。
中间体81
2-(双环〔2.2.1〕-5-庚烯-2-基甲基)氨基二苯基胺
在氮气氛下在4
分子筛存在下向2-氨基二苯基胺(3.06g)在甲苯(100ml)中的溶液中加入5-降冰片烯-2-甲醛(2ml),并将混合物回流6小时。从分子筛中倾出溶液,蒸发溶剂。残留物溶于甲醇(100ml)中,分批加入硼氢化钠(5.70g)。将混合物在23°搅拌12小时,用乙酸乙酯(100ml)稀释,用10%碳酸钾溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤,然后干燥,真空浓缩。闪式层析(用CH-EA 95∶5洗脱)纯化粗产物,得到黄色玻璃状的标题化合物(0.92g)。T.l.c.CH-EA(95∶5)。Rf 0.56。
中间体82
将中间体81(0.85g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(0.87g)各溶于无水THF(40ml)中,然后在氮气气氛下滴入含THF(10ml)的烧瓶中。回流2小时,然后用乙酸乙酯(50ml)稀释,用5%碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤,干燥有机层,真空浓缩,通过闪式层析(用CH-EA 9∶1洗脱)纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(1.27g)。m.p.149-151°。T.l.c.CH-EA(8∶2)Rf 0.34。
中间体83
向中间体82(0.49g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中加入锌粉(1.5g)。将混合物在23°搅拌12小时,然后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯(70ml)中,用10%氢氧化钠溶液(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤,干燥,真空浓缩。闪式层析(用EA-MeOH 9∶1洗脱)纯化,得到浅黄色泡沫状的标题化合物(0.26g)。T.l.c.(EA-MeOH9∶1),Rf 0.37。
中间体84
3-氨基-1-(双环〔2.2.1〕-2-庚基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
将中间体82(0.506g)悬浮在甲醇(20ml)中,在5% Pd/C(0.271g)和浓盐酸(1.6ml)存在下于1 atm下氢化7小时。然后通过硅藻土垫过滤,蒸发溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中,用5%氢氧化钠溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤,干燥有机层,真空浓缩,闪式层析(用EA-MeOH 9∶1洗脱)纯化,得到白色泡沫状的标题化合物(0.31g)。T.l.c.(EA-MeOH 9∶1),Rf 0.55。
中间体85
2-(双环〔2.2.1〕-2-庚基〕氨基二苯基胺
将2-氨基二苯基胺(5.0g)、2-降冰片酮(3.0g)和分子筛在无水甲苯(200ml)中的混合物加热至120°6小时。使混合物冷却室温,过滤,真空浓缩。残留物溶于乙醇(200ml)中,分批加入硼氢化钠(3.0g)。将混合物在23°搅拌30分钟,用水(150ml)稀释,用乙酸乙酯(300ml)提取,有机层用盐水(2×200ml)洗涤,然后干燥,真空浓缩,得到油状物。闪式层析(用CH-EA 9∶1洗脱)纯化,得到黄色油状的标题化合物(3.5g)。T.l.c.CH-EA(9∶1),Rf 0.74。
中间体86
将中间体85(3.77g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(3.98g)各溶于THF(70ml)中,然后在氮气气氛下滴入含THF(60ml)的烧瓶中。加完后,将溶液加热至50℃1小时。将溶液真空浓缩,得到油状物,通过闪式层析(用CH-EA 8∶2洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(6.0g)。m.p.110-111°。T.l.c.CH-EA(7∶3)Rf 0.72和0.66。
中间体87
向中间体86(3.0g)在冰乙酸(30ml)中的溶液中加入锌粉(3.26g)。将混合物在23°搅拌4小时,然后从锌粉中倾出。用10%氢氧化钠溶液将溶液碱化至pH9,用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并有机提取液,用盐水(150ml)洗涤,干燥,减压下浓缩,得到残留物,用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(1.34g)。m.p.172-3°。T.l.c.EA-MeOH(95∶5),Rf 0.3。
中间体88
2-(2-金刚烷基甲基)氨基二苯基胺
将乙酸钠三水合物(6.45g)和乙酸(5ml)在水中的溶液加到2-金刚烷甲醛(2.6g)和2-氨基二苯基胺(2.84g)在乙醇(130ml)中的混合物中。然后分批加入硼氢化钠(5.97g)。将所得混合物在23°搅拌6小时,然后用水(80ml)稀释,用乙酸乙酯(2×150ml)提取。合并有机提取液,用盐水(150ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到残留物,经闪式层析纯化,得到黄油状的标题化合物(2.15g)。T.l.c.CH-EA(8∶2),Rf 0.86。
中间体89
在氮气气氛下,将2-苯基亚肼基丙二酰二氯(1.78g)在THF(50ml)中的溶液加到中间体88(2.0g)在THF(50ml)中的溶液中。将所得溶液加热至50°保持1小时,然后真空浓缩,得到残留物,经闪式层析(用CH-EA 9∶1洗脱)纯化,得到黄色固状的标题化合物(1.95g)。m.p.135-6°(分解)。T.l.c.CH-EA(8∶2),Rf 0.48。
中间体90
1-(2-金刚烷基甲基)-3-氨基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
将锌粉(1.84g)加到中间体89(1.9g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中,将混合物在23°搅拌2小时,从锌中倾出。用10%氢氧化钠溶液碱化该溶液至pH9,用乙酸乙酯(2×80ml)提取。合并有机提取液,用盐水(100ml)洗涤,真空浓缩,得到残留物,经闪式层析(用CH-EA 1∶1→EA洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物(0.95g)。m.p.209-210°T.l.c.EA-MeOH(20∶1),Rf 0.38。
中间体91
5-氟-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺
将2,4-二氟硝基苯(5.5ml)、4-氟苯胺(14.2ml)和碳酸钠(5.3g)的混合物在180°加热3小时。将反应混合物冷却至室温,然后用DCM稀释,用水(50ml)和盐水(2×50ml)洗涤,干燥,真空蒸发,得到化合物粗品(22.6g),经闪式层析(用CH-EA 4/1洗脱)纯化,得到橙色固状的标题化合物(12.35g)。m.p.115-6°。T.l.c.CH-EA(10∶1),Rf 0.52。
中间体92
4-氟-N′-〔4-氟苯基〕-1,2-苯二胺
将碳酸钾(8.292g)和亚硫酸氢钠(6.964g)在水(200ml)中的溶液加到中间体91(2.502g)在95%乙醇(350ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌1小时,用浓盐酸盐化至pH3.5,真空浓缩至一半体积。加入10%氢氧化钠溶液至pH10,用乙酸乙酯(200ml)提取。合并有机提取液,用盐水(200ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到化合物粗品(2.93g),经闪式层析(用CH-EA 3/2洗脱)纯化,得到棕色油状的标题化合物(1.64g)。m.p.83-84°。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf 0.35。
中间体93
N′-(金刚烷-1-甲基)-4-氟-N″-(4-氟苯基)-1,2-苯二胺
向1-金刚烷甲醛(1.223g)和中间体92(1.64g)在乙醇(50ml)中的溶液中加入用乙酸钠三水合物(3.04g)和冰乙酸(004ml)在水(25ml)中制得的缓冲液,并在23°搅拌混合物。再加入乙醇(15ml)得到清亮溶液,分批加入硼氢化钠(2.8g)。将混合物在23°搅拌20小时,然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。合并有机提取液,用碳酸钾(30ml)和盐水(30ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到红色油状物(3.102g),经闪式层析(用CH-EA 15∶1洗脱)纯化,得到橙色油状的标题化合物(0.854g)。T.l.c.CH-EA(9∶1),Rf 0.59。
中间体94
将中间体93(0.850g)和2-苯基亚肼基丙二酰二氯(0.565g)各溶于THF(30ml)中,然后在氮气气氛下滴入含THF(30ml)的烧瓶中。加完后,将溶液加热至70°3小时。将溶液用EA(100ml)稀释,用5%碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到红色泡沫体(1.268g),通过闪式层析(用CH-EA 3∶1洗脱)纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(0.562g)。T.l.c.CH-EA(3∶1)Rf 0.46。
中间体95
将锌粉(0.673g)加到中间体94(0.557g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌6小时,过滤,蒸发至干,残留物溶于水(80ml)中,将溶液用固体氢氧化钠碱化至pH9,用乙酸乙酯(100ml)提取混合物。合并有机提取液,用盐水(2×30ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到黄色泡沫体(0.547g),经闪式层析(用EA-甲醇9/1洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物(0.322g)。m.p.232-3°。T.l.c.EA-甲醇(9∶1),Rf 0.56。
中间体96
将(IR)-(-)-10-樟脑磺酸(13.2g)在乙腈(10.35ml)中的溶液滴加到中间体41(33g)在乙腈(10.89ml)中的溶液中,在室温下将混合物搅拌过夜。滤出沉淀,用乙腈(80ml)、乙酸乙酯(50ml)和石油醚(50ml)洗涤,真空干燥后,得到白色固状的标题化合物(16.17g)。m.p.270-2°。
中间体97
将中间体96(6.05g)在乙酸乙酯(395ml)中的悬浮液与5%氨水(395ml)混合物5分钟,分出有机层。水层用乙酸乙酯(395ml)洗涤,分离乙酸乙酯相。合并有机提取液,干燥,蒸发溶剂,得到白色泡沫状的标题化合物(4.1g)。T.l.c.EA-甲醇(95∶5),Rf 0.33。〔α〕=+31。
中间体98
4-氟-N′-(3-甲基丁-1-基)-N″-苯基-1,2-苯二胺
在氮气气氛下,将溴代-3-甲基丁烷(0.38ml)加到5-氟-N′-苯基-1,2-苯二胺(0.645g)和碘化钠(0.476g)在二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中。将该溶液在120°下搅拌10小时,然后冷却至室温,用水(30ml)稀释,用乙醚(2×25ml)提取。合并有机提取液,用盐水(20ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到红色油状物,经闪式层析(用CH-EA洗脱)纯化,得到棕色油状的标题化合物(0.467g)。T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.78。
中间体99
将中间体98(0.454g)和苯基亚肼基丙二酰二氯(0.49g)各溶于THF(15ml)中,然后在氮气气氛下滴入装有THF(15ml)中的烧瓶中。加完后,将溶液加热至70°1小时,将该溶液用EA(20ml)稀释,用5%碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到油状物,经闪式层析(用CH-EA 8∶2洗脱)纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(0.565g)。T.l.c.CH-EA(4∶1),Rf 0.33。
中间体100
将锌粉(0.822g)加到中间体99(0.559g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌2小时,然后用10%氢氧化钠溶液稀释至pH9,用乙酸乙酯(2×30ml)提取。合并有机提取液,用盐水(30ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到棕色油状物(0.529g),经闪式层析(用CH-甲醇19/1洗脱)纯化,得到黄色泡沫状的标题化合物(0.323g)。
m.p.125-6℃。T.l.c.EA-甲醇(19∶1),Rf 0.45。
实施例1
在氮气气氛下向中间体3(0.4g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.136ml)。将混合物在23°搅拌1小时,过滤,用乙醚洗涤固体物,得到白色固状的标题化合物(0.45g)。
M.p.254-50.T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.65.IR:3450(NH),1707;和11670(C=O),1601和1533(C=C)cm-1;1H-NMR:7.459(dd);7.4-7.1(m);7.03(m);6.989(dd);6.933(bs);6.353(d);5.366(d);4.457(m);3.70(m);1.6-1.4(m);0.902(d);0.888(d).
实施例2
在氮气气氛下向中间体6(0.3g)在无水乙腈(5ml)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.106ml)。将混合物在23°搅拌1小时,过滤,用乙醚洗涤固体物,得到白色固状的标题化合物(0.27g)。
M.p.271-2°.T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf0.32.IR:3310(NH),1718,1668和1639(C=O),1601和1556(C=C)cm-1;1H-NMR:7.45(dd);7.4-7.10(m);7.06-6.97(m);6.414(d);5.362(d);4.476-4.373(m);3.757-3.656(m);1.503(m);0.924(s).
实施例3
在氮气气氛下,将3-甲硫基苯胺(0.065ml)加到中间体7(0.2g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将溶液在23°搅拌3小时,然后真空浓缩,用乙腈研制,得到白色固状的标题化合物(0.132g)。
M.p.246-7°.T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.58.IR:1711,1691,1680和1670(C=O),1595(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46(dd);7.4-7.3(m);7.26-7.10(m);7.04-6.9(m);6.82-6.76(bm);6.257(d);5.333(d);4.46(m);3.700(m);2.436(s);1.6-1.4(m);0.906(d);0.886(d).
实施例4
在氮气气氛下,将三乙胺(0.32ml)和3-二甲氨基苯胺二盐酸盐(0.24g)加到中间体8(0.22g)在无水DMF(5ml)中的悬浮液中。将所得混合物加热至160°2小时,然后冷却至室温,用水(20ml)稀释,用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并有机提取液,干燥,真空下浓缩,用乙腈研制,得到白色固状的标题化合物(0.12g)。m.p.252-3°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.5.IR:3312(NH),1707,1676和1639(C=O),1593和1558(C=C)cm-1;1H-NMR:7.45(dd);7.41-7.28(m);7.25-7.1(m);7.134(t);6.981(dd);6.818(t);6.634(bs);6.599(dd);6.455(dd);6.365(d);5.359(d);4.509-4.409(m);3.741-3.645(m);2.918(s);1.6-1.42(m);0.908(d);0.896(d).
实施例5
N-〔1-(3,3-二甲基丁-1-基)-2,4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-(3-甲硫基)苯基脲
在氮气气氛下,将3-甲硫基苯胺(0.19ml)加到中间体9(0.3g)在无水DMF(5ml)中的溶液中。将溶液加热至160°5小时,然后冷却至室温,用水稀释,用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并提取液,干燥,真空下浓缩,用乙腈研制,得到白色固状的标题化合物(0.08g)。m.p.249-50°.T.l.c.CH-EA(7∶3),Rf0.33.IR:3308(NH),1707,1676和1643(C=O),1607(C=C)cm-1;1H-NMR:7.48-7.30(m);7.28-7.10(m);7.04-6.90(m);6.83(bs);6.29(d);5.34(d);4.41(m);3.71(m);2.44(s);1.50(m);0.93(s).
实施例6
N-〔1-(3,3-二甲基丁-1-基)-2,4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-(3-二甲氨基)苯基脲
在氮气气氛下,将三乙胺(0.43ml)和3-二甲氨基苯胺二盐酸盐(0.324g)加到中间体9(0.3g)在无水DMF(5ml)中的溶液中。将溶液加热至160°保持2小时,然后冷却至室温,用水稀释,用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并有机提取液,干燥,真空浓缩,用乙腈研制,得到白色固状的标题化合物(0.16g)。
M.p.255-6°.T.l.c.CH-EA(6∶4),Rf0.28.IR:3308(NH),1717(C=O),1637(C=C)cm-1;1H-NMR:7.48-7.10(m);6.98(dd);6.81(t);6.66-6.56(m);6.46(dd);6.34(d);5.36(d);4.41(m);3.70(m);
实施例7A
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.068ml)加到中间体12(0.2g)在无水乙腈(5ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌20小时,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(0.2g)。
M.p.248-9°.T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.60和0.58.IR:3308(NH),1709和1670(C=O),1639和1601(C=C)cm-1;1H-NMR:7.66(d);7.46-7.06(m);7.02-6.9(m);6.8-6.7(bs);6.62(d);5.412(d);和5.402(d);4.492(bd);4.303(bm);3.936(d);3.95-3.85(m);3.613(bt);3.48(bs);2.634(bs);2.504(bs);0.918(s).
实施例7B
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.0984ml)加到中间体13a(0.29g)在无水乙腈(5ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌20小时,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(0.29g)。
M.p.255-6°(dec).T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.6.IR
:3352,3282和13253(NH和OH),1705和1680(C=O),1630和1599(C=C)cm-1;1H-NMR:7.905(dd);7,38-7.24(m);7.24-7.1(m);7.05(bs);6.98-6.85(m);6.80(bs);5.395(d);4.513(bd);3.936(bs);3.598(bt);2.521(bs);0.924(s).
实施例7C
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.12ml)加到中间体13b(0.33g)在无水乙腈(5ml)中的悬浮液中。将混合物在23°搅拌3小时,过滤固体物,用乙醚洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.27g)。
M.p.204-5°.T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.58.IR:3308(NH和OH),1718和11670(C=O),1601(C=C)cm-1;1H-NMR:7.86(d);7.4-7.12(m);7.02-6.94(m);6.577(d);5.414(d);4.312(t);3.931(d);3.454(bs);2.560(bs);0.919(s).
实施例8
N-〔1-(1,3-二甲基丁-1-基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.1ml)加到中间体16(0.22g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,真空浓缩,得到油状物,闪式层析(用CH-EA 80∶20洗脱)纯化,得到粗样品,用石油醚/乙醚的1∶1混合物(30ml)研制,得到标题化合物(0.12g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.53.IR:3370(NH),1701和1670(C=O),1651和1601(C=C)cm-1;1H-NMR:7.44-7.35(m);7.34-7.24(m);7.24-7.15(m);6.982(m);6.538(d);6.529(d);5.328(d);5.321(d);4.576(m);4.438(q);2.11(m);1.74-1.64(m);1.64-1.44(m);1.542(d);1.435(d);0.886(d);0.882(d);0.873(d);0.827(d).
实施例9
N-〔7-氯-2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.1ml)加到中间体20(0.2g)在无水乙腈(9ml)中的溶液中。将混合物在0°搅拌2小时,过滤,固体物用石油醚/乙醚(2/2ml)在0°研制,过滤,用石油醚/乙醚1∶1混合物(10ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.17g)。
T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.59.IR:3312(NH),1713和1684(C=O),1639和1605(C=C)cm-1;1H-NMR:7.45-7.00(m);7.10(m);6.989(dd);6.97(d);6.42(d);5.31(d);4.51(m);3.59(m);1.58-1.46(m);1.46-1.38(m);0.87(d);0.85(d).
实施例10
N-〔8-氯-2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.1ml)加到中间体25(0.2g)在无水乙腈(4ml)中的溶液中。将混合物在0°搅拌30分钟,然后加入石油醚,继续搅拌1小时,滤出固体,用石油醚/乙醚的3∶1混合物(15ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.22g)。
T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.63.IR:3310(NH),1717,1668和1641(C=O),cm-1;1H-NMR:7.44-7.35(m);7.32(t);7.25-7.16(m);7.14(m);7.03(m);6.92(d);6.41(d);5.31(d);4.52(m);3.62(m);1.60-1.40(m);0.89(d);0.87(d).
实施例11
N-〔7,8-二氯-2,4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.09ml)加到中间体30(0.19g)在无水乙腈(2.5ml)中的溶液中。将混合物在0°搅拌20分钟,蒸发至干,固体物用石油醚/乙醚1∶1混合物(10ml)在0°研制1小时,过滤,用石油醚/乙醚1∶1混合物(15ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.15g).T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.6.IR:3375(NH),1711,1684和1655(C=O),1599,15479C=C)cm-1;1H-NMR:7.51(s);7.46-7.32(m);7.28-7.14(m);7.05(s);7.06-7.00(m);6.40(d);5.31(d);4.50m);3.56(m);1.60-1.40(m);0.89(d);0.86(d).
实施例12
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.1ml)加到中间体25(0.2g)在无水乙腈(2.5ml)中的溶液中。将混合物在0°搅拌30分钟,然后加入乙醚(5ml),继续搅拌1小时,滤出固体,用石油醚/乙醚的1/1混合物(10ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.25g)。
T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.53.IR:3312(NH),1718,1670(C=O),1639,1605(C=C)cm-1;1H-NMR:7.44-7.36(m);7.32(t);7.30-7.10(m);7.06-6.9(m);6.35(d);5.33(d);4.52(m);3.62(m);1.60-1.40(m);0.90(d);0.87(d).
实施例13
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.1ml)加到中间体38(0.3g)在无水乙腈(15ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,然后加入EE(30ml)并将形成的沉淀物在0℃搅拌45分钟,滤出沉淀,用乙醚(25ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.27g)。
T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.45.IR:3310(NH),1707,1678(C=O);1643,1603,1556(C=C)cm-1;1H-NMR:7.428(dd),7.36-7.27(m),7.27-7.12(m),7.07-6.94(m),6.484(d),5.361(d),4.78-4.66(m),3.98-3.86(m),2.927(m);
实施例14
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.039ml)加到中间体41(0.13g)在无水乙腈(7ml)中的溶液中。将混合物搅拌1.5小时,滤出形成的沉淀物,用乙腈(3ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.085g)。
T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.23.IR:3294(NH),1717,1705,1680(C=O);1643(C=C)cm-1;1H-NMR:7.5-6.96(m),7.08(bs);6.50(d),5.31(d),4.49(d),3.37(d),1.84(m),1.6-1.3(m).
实施例15
N-〔1-(2,2-二甲基乙氧羰基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.091ml)加到中间体44(0.244g)在无水乙腈(16ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,加入二氯甲烷(30ml),有机层用盐水(2×10ml)洗涤,干燥,真空浓缩,粗产物经闪式层析(用DCM-甲醇98∶2洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物
(0.232g).T.l.c.DCM-甲醇(95∶5),Rf=0.8.IR:3431,3395(NH),1745,1684(C=O)cm-1;1H-NMR:7.4-6.95(m),7.1(bs),6.5(d),5.45(d),4.61(dd),1.40(s).
实施例16
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.067ml)加到中间体47(0.190g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,滤出形成的沉淀物,用乙腈(3ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.198g)。
T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.57.IR:3431,3350(NH),1745,1668(C=O)1599(C=C)cm-1;1H-NMR:7.48-7.26(m),7.26-7.14(m),7.04-6.96(m),6.523(d),5.352(d),4.511-4.409(m),1.467(t),0.915(s).
实施例17
在0℃并通过加入1M盐酸溶液将pH维持在7-7.5的条件下,向中间体63(0.12g)在甲醇(20ml)和水(3ml)中的溶液中分批加入硼氢化钠(1.5g)。反应期间,补加甲醇。将反应混合物搅拌1小时,然后浓缩,用乙酸乙酯(100ml)稀释,用盐水(3×70ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物溶于乙醚(5ml)中,用石油醚(10ml)使之沉淀,得到向色固状的标题化合物(0.07g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.36.IR:
3337(NH,OH),1701,1647(C=O);1597,1553(C=C)cm-1;1H-NMR:7.6-6.65(m),5.37(d),5.35(d),3.92(bm),3.48(bm),4.50(dd),3.80(dd),4.34(dd),3.57(dd),2.50(bm),1.58(m),0.93-0.87(m).
实施例18
在氮气气氛下,将3-三氟甲氧基苯胺(0.047g)和中间体48(0.100g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在23°搅拌20小时,然后真空浓缩。粗产物用乙腈(2ml)研制,得到白色固状的标题化合物(0.067g)。
T.l.c.CH-EA(60∶40),Rf=0.57.IR:3317(NH),1717,1650(C=O);1609,1558(C=C)cm-1;1H-NMR:7.53(bs),7.46(dd),7.45-7.30(m),7.30-7.18(m),7.10(t),7.00(dd),6.88(m),6.77(m),6.66(d),5.35(d),4.44(m),3.70(m),1.54-1.42(m),0.91(s).
实施例19
N-〔1-(3,3-二甲基丁基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-(3-氰基苯基)脲
在氮气气氛下,将3-氰基苯胺(0.118g)和中间体48(0.339g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在23°搅拌5小时,然后真空浓缩。粗产物用乙腈(8ml)研制,过滤,用乙腈(3ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.216g)。
T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.55.IR:3319(NH),2230(C=N),1711,1647(C=O);cm-1;1H-NMR:7.91(bs),7.52-7.30(m),7.30-7.12(m),7.01(dd),6.88(d),5.34(d),4.52-4.38(m),3.80-3.68(m),1.51(m),0.91(s).
实施例20
N-〔1-(3,3-二甲基丁基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-(3-甲硫基苯基)脲
在氮气气氛下,向中间体49(0.20g)在无水DMF(5ml)中的溶液中加入3-甲硫基苯胺(0.218ml),并在120°将反应混合物搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50ml),溶液用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物用乙腈(4ml)研制,得到白色固状的标题化合物(0.115g)。T.l.c.
CH-EA(1∶1),Rf=0.62.IR:3300(NH),1705,1674,1641(C=O);1607(C=C)cm-1;1H-NMR:7.48-7.10(m),7.02-6.90(m),6.82(s),6.30(d),5.30(d),4.46(m),3.70(m),2.44(s),1.48(t),0.93(s).
实施例21
在氮气气氛下,向中间体49(0.20g)在无水DMF(8ml)中的溶液中加入3-N,N-二甲氨基苯胺盐酸盐(0.177g)和三乙胺(0.118ml),并在120°将反应混合物搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50ml),溶液用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物经闪式层析(用CH-EA 60∶40洗脱)纯化,然后用乙酸乙酯和石油醚的混合物研制,得到白色固状的标题化合物(0.076g)。T.l.c.
CH-EA(1∶1),Rf=0.31.IR:3500(NH),1794,1707,1666(C=O);1607(C=C)cm-1;
1H-NMR:7.46-7.10(m),6.99(dd),6.82(t),6.60(m),6.46(m),6.53(bs),6.31(d),5.31(d),4.47(m),3.69(m),2.94(s),2.93(s),1.47(m),0.94(s).
实施例22
在氮气气氛下,向中间体50(0.12g)在无水DMF(2ml)中的溶液中加入3-N,N-二甲氨基苯胺盐酸盐(0.084g)和三乙胺(0.1ml),并在120°将反应混合物搅拌9小时。加入乙酸乙酯(50ml),溶液用饱和氯化铵溶液(50ml)和盐水(3×50ml)洗涤,干燥,真空浓缩。粗产物用乙腈(10ml)研制;得到白色固状的标题化合物(0.030g)。T.l.c.
CH-EA(1∶1),Rf=0.37.IR:3373(NH),1707,1682,1660(C=O);1595 1580(C=C)cm-1;1H-NMR:7.45-6.35(m),7.34-7.26(m),7.22-7.15(m),7.116(t),6.978(dd),6.740(bs),6.563(dd),6.44(dd),6.418(d),5.314(d),4.523-4.420(m),3.721-3.621(m),2.911(s),1.936(bs),1.672(bq),1.500(d),1.332(t).
实施例23
在0°和氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.03ml)加到中间体56(0.087g)在无水乙腈(3ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,然后加入石油醚,将形成的沉淀物搅拌4小时,滤出固体,用石油醚洗涤,沉淀物用石油醚/乙醚的混合物(1∶1,10ml)研制1小时,过滤,得到白色固状的标题化合物(0.08g)。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf=0.49.IR:3300(NH),1707,1641(C=O);1558,1541(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46-7.10(m),6.9(m),6.4(m),5.32(d),5.29(d),4.61(dd),4.48(dd),3.60(dd),3.42(dd),1.8(m),1.4(m),0.86(d),0.80(d),0.77(d),0.75(d),0.73(d),0.70(d).
实施例24
N-〔1-丁基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在23°和氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.04ml)加到中间体59(0.09g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将混合物搅拌3小时,加入二氯甲烷(30ml),用水(50ml)洗涤溶液,通过硅胶垫(用DCM洗脱)过滤纯化,得到白色固状的标题化合物(0.1g)。
T.l.c.DCM-甲醇 (95∶5),Rf=0.65.IR:3431(NH),1707,1670(C=O);1599(C=C)cm-1;1H-NMR:7.4-7.00(m),6.66(bs),6.22(d),5.3(d),4.55(m),3.7(m),1.53(m),1.3(m),0.88(t).
实施例25
在23°和氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.08ml)加到中间体66(0.206g)在无水乙腈(12ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,加入二氯甲烷使沉淀完全溶解。分出有机层,用盐水(3×20ml)洗涤,干燥,真空浓缩,得到粗产物(0.3g),经闪式层析(用DCM-甲醇98∶2洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物(0.06g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5),Rf0.87.IR:3440-3350(NH),1701和1680(C=O),1616和1599(C=C)cm-1;1H-NMR:7.44-7.16(m);7.00(m);6.4(m);5.33(d);4.53(m);3.68(m);1.6-1.4(m);0.89(d);0.86(d).
实施例26
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.15ml)加到中间体70(0.42g)在无水乙腈(20ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,滤出沉淀物,用乙腈(10ml)洗涤,干燥,得到白色固状的标题化合物(0.52g)。
〔α〕D=+116。T.l.c.DCM-甲醇
(95∶5),Rf0.87.IR:3308(NH);1703-1674(C=O),1645和1601(C=C)cm-1;1H-NMR:7.5-7.1(m);6.98(m);6.58(d);5.34(d);4.53(m);3.68(m);1.58-1.4(m);0.87(d);0.84(d).
实施例27
在氮气气氛下,将异氰酸3-(N,N-二甲氨基)苯酯(0.257g)加到中间体72(0.47g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将反应混合物在23°搅拌1小时,滤出形成的沉淀,得到白色固状的标题化合物(0.58g),对映异构比例(+)/(-)=93/7。用HPLC纯化样品,得到纯的标题化合物。m.p.252-3。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.50〔α〕D=+109.6。
IR(液体石蜡):3420(NH),1717,1701,1690和1649(C=O),1616和1560(C=C)cm-1;1H-NMR:7.45(dd);7.42-7.28(m);7.25-7.1(m);6.98(dd);6.82(t);6.60(m);6.45(dd);6.356(d);5.36(d);4.52-4.38(m);3.80-3.60(m);2.92(s);1.66-1.4(m);0.90(d);0.89(d).
实施例28
在氮气气氛下,将三乙胺(0.065ml)和3-二甲氨基苯胺二盐酸盐(0.049g)加到中间体76(0.1g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。将溶液在23°搅拌3小时,然后真空浓缩,经闪式层析(用CH-EA 1∶1洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物(0.052g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶0.5),IR∶3300(NH),1713和1676(C=O),1637和1610(C=C)cm-1;1H-NMR:7.4-7.1(m);6.99(m);6.80(t);6.62(m);6.56(dd);6.45(dd);6.31(d);5.31(d);4.52(m);2.91(m);2.32(m);2.0-1.1(m).
实施例29
N-(2-环戊基乙基)-2,4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-苯基脲
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.044ml)加到中间体79(0.154g)在乙腈(5ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,滤出所得固体,用乙腈(2ml)洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.163g)。
Mp255-257°T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.58.IR:3400(NH),1718和1650(C=O),1600(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46(dd);7.4-7.1(m);7.0(t);6.98(d);6.52(d);5.38(d);4.44(m);3.66(m);1.84-1.40(m);1.20-1.00(m).
实施例30
在氮气气氛下,将三乙胺(0.184ml)和4-(二甲氨基)苯胺(0.138g)加到中间体80(0.270g)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液中。将溶液在23°搅拌4小时,然后用二氯甲烷(20ml)稀释,用水(20ml)、5%HCl溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(15ml)洗涤。干燥有机层,真空浓缩,残留物经闪式层析(用DCM-甲醇95∶5洗脱)纯化,得到标题化合物(0.077g),为白色固体。
T.l.c.DCM-甲醇(9∶1),Rf0.81.IR:3304(NH),1718-1641(C=O),1605-1549(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46(dd);7.40-7.10(m);6.98(dd);6.68(d);6.28(bs);6.07(d);5.32(d);4.41(m);3.66(m);2.91(s);1.84-1.00(m).
实施例31
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.026ml)加到中间体83(0.074g)在无水乙腈(5ml)中的溶液中。并将混合物在23°搅拌1小时,加入二氯甲烷(50ml)使沉淀完全溶解,然后用盐水(20ml)洗涤沉淀,干燥,真空浓缩。残留物用乙醚研制,得到灰白色固状的标题化合物(0.0521g)。
M.p.184-6C.T.l.c.(CH-EA 7∶3)Rf0.32.IR:3308(NH),1715-1670(C=O),1639-1599 9C=C);1H-NMR:7.5-7.0(m);6.84(bs);6.80(bs);6.33(d);6.31(d);6.18-6.10(m);6.12-5.96(m);5.90-5.84(m);5.64-5.60(m);5.32(d);5.29(d);4.64(m);4.4-4.2(m);3.8(m);3.45-3.30(m);2.80(bs);2.74(bs);2.6-0.60(m).
实施例32
在23°和氮气气氛下,向中间体83(0.072g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中加入异氰酸3-硝基苯酯(0.048g),并将混合物搅拌1小时。滤出形成的沉淀,用乙醚洗涤,干燥,得到标题化合物(0.0712g)。m.p.195-7°。
T.l.c.(CH-EA 7∶3)Rf0.24.IR:3300(NH);1713(C=O);1651(C=O);1556(C=C)cm-1.1H-NMR:8.26-6.92(m);6.13-5.58(m);5.34-5.25(m);4.70-3.83(m);2.80-0.45(m).
实施例33
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.03ml)加到中间体84(0.088g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中,并将混合物在23°搅拌1小时,滤出产生的沉淀,用乙醚洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.0858g)。
M.p.255-6°.T.l.c.(CH-EA 7∶3)Rf0.29.IR:3400-3200(NH),1711和1705(C=C);1H-NMR:7.50-7.10(m),7.02(m),6.38(m),6.91(bs),6.42-6.34(m),5.35-5.27(m),4.71-4.61(dd),4.48(dd),4.38(dd),3.65(dd),3.59(dd)3.37(dd),3.55(dd),2.3-0.50(m).
实施例34
在23°和氮气气氛下,向中间体84(0.0883g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中加入异氰酸3-甲氧基苯酯,并将混合物搅拌1小时。滤出形成的沉淀,用乙醚洗涤,干燥,得到白色固状的标题化合物(0.0858g)。m.p.255-6°。
T.l.c.(CH-EA 7∶3)Rf0.29.IR:3400-3200(NH),1711和1705(C=C);1H-NMR:7.5-6.9(m);6.75-6.69(m);6.60-6.55(m);6.44(m);5.31(m);4.71-4.62(m);4.49(dd)4.38(dd);3.75(s);3.65(dd);3.59(dd);3.56(dd);3.38(dd);2.25-0.6(m).
实施例35
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.056ml)加到中间体87(0.15g)在无水乙腈(5ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,过滤,固体物用乙醚洗涤,真空干燥,得到白色固状的标题化合物(0.12g)。
M.p.267-8°.T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.62.IR:3300(NH),1705,1678和1645(C=O),1599和1556(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46-7.12(m);7.026-6.94(m);6.423(d);6.436(d);5.328(d);5.321(d);4.5-4.4(m);3.459(s);2.637(s);2.396(m);2.180(m);1.958(m);1.6(m);1.54-1.38(m);1.38-1.1(m);0.99(m);0.864(m).
实施例36
在氮气气氛下,将异氰酸苯酯(0.063ml)加到中间体90(0.2g)在无水乙腈(5ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,过滤,固体物用乙醚洗涤,真空干燥,得到白色固状的标题化合物(0.22g)。
M.p.192-3°.T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.73.IR:3306(NH),1717和1701(C=O),1643和1620(C=C)cm-1;1H-NMR:7.5-7.14(m);7.00(m);7.049(m);6.47(d);5.33(d);5.05(m);3.59(m);2.02(m);1.84-1.36(m).
实施例37
N-〔1-(1-金刚烷基甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂䓬
-3-基〕-N′-(3-甲氧基苯基)脲
在氮气气氛下,将异氰酸3-甲氧基苯酯(0.066ml)加到中间体41(0.2g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌16小时,然后用二氯甲烷(15ml)稀释,用盐水(15ml)洗涤。干燥有机液,真空浓缩,残留物经闪式层析(用CH-EA 2∶1洗脱)纯化,得到的固体进一步用乙醚研制进行纯化,得到白色固状的标题化合物。
(0.2g).M.p.267-8°.T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.2.IR:3302(NH),1713,1674和1641(C=O),1612和1558(C=C)cm-1;1H-NMR:7.492(dd);7.45-7.35(m);7.35-7.25(m);7.162(m);7.120(t);7.041(t);6.992(dd);6.904(s);6.738(m);6.578(m);6.413(m);5.292(d);4.496(d);3.744(s);3.382(d);1.857(s);1.66-1.32(m).
实施例38
在氮气气氛下,将异氰酸3-甲基苯酯(0.064ml)加到中间体41(0.2g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时。然后用二氯甲烷(15ml)稀释,用盐水(15ml)洗涤。干燥有机液,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(0.2g)。m.p.244-6°。T.l.c.
CH-EA(2∶1),Rf0.32.IR:3300(NH),1715和1672(C=O),1645和1616(C=C)cm-1;1H-NMR:7.493(dd);7.45-7.35(m);7.35-7.25(m);7.21-7.15(m);7.135(t);7.034(m);6.992(dd);6.854(m);6.751(s);6.318(d);5.293(d);4.498(d);3.384(d);2.287(s);1.865(s);1.68-1.3(m).
实施例39
在氮气气氛下,将异氰酸3-硝基苯酯(0.082g)在无水乙腈(8ml)中的溶液加到中间体41(0.2g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌2小时。然后用二氯甲烷(15ml)稀释,用盐水(15ml)洗涤。干燥有机液,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(0.229g)。
M.p.213-5°.T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.33.IR:3296(NH),1713和1645(C=O),1597(C=C)cm-1;1H-NMR:8.25(s);8.15(t);7.64(m);7.52(dd);7.45(m);7.36-7.29(m);7.24-7.17(m);7.13(t);7.06(d);7.02(dd);5.27(d);4.51(d);3.40(d);1.86(s);1.66-1.34(m).
实施例40
在氮气气氛下,将异氰酸3-溴苯酯(0.063ml)加到中间体41(0.2g)在无水乙腈(10ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时,过滤,固体物用乙醚洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.25g)。
M.p.254-6°.T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.53.IR:3290(NH),1717和1672(C=O)cm-1;1H-NMR:7.56-7.15(m);7.03-6.88(m);6.99(dd);6.93(dd);6.73(d);5.29(d);4.49-3.38(m);1.83(m);1.64-1.30(m).
实施例41
在氮气气氛下,将异氰酸3-硝基苯酯(0.1g)加到中间体41(0.415g)在无水乙腈(13ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时。然后用二氯甲烷(20ml)稀释,用盐水(20ml)洗涤。干燥有机液,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(0.407g)。m.p.246-8°。T.l.c.
CH-EA(2∶1),Rf0.37.IR:1709,1690和1670(C=O)cm-1;1H-NMR:7.93(t);7.64-7.50(m);7.44-7.39(m);7.38(s);7.35-7.27(m);7.24-7.14(m);6.89(dd);6.58(d);5.31(d);4.50(d);4.34(m);3.38(d);1.85(m);1.61-1.51(m);1.45-1.37(m);1.35(t).
实施例42
在氮气气氛下,将异氰酸3-(N,N-二甲氨基)苯酯(0.122g)在无水乙腈(7ml)中的溶液加到中间体41(0.2g)在无水乙腈(7ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌30分钟。然后用二氯甲烷(20ml)稀释,用盐水(20ml)洗涤。干燥有机液,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(0.221g)。M.p.263-5°.T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf0.52.IR:3300(NH),1717和1674(C=O)cm-1;1H-NMR:7.48(dd);7.45-7.24(m);7.19-7.10(m);6.98(dd);6.93(dd);6.61(s);6.58-6.45(m);6.38(d);5.29(d);4.49-3.37(m);2.92(s);1.87(m);1.63-1.53(m);1.44-1.34(m).
实施例43
将0.1M的氢氧化锂水溶液(6.6ml)加到预先冷却至0°的实施例41(0.2g)在THF(15ml)中的溶液中。将该溶液在23°搅拌16小时,然后加热至60°保持1小时,再加热至80°保持13小时。将溶液冷却至23°,用乙酸中和,真空浓缩,残留物经闪式层析(用CH-EA 3∶1→DCM,最后→DCM-MeOH 10∶1梯度洗脱)纯化,得到白色固状的标题化合物(0.183g),仍含有少量无机盐。将样品溶于DCM中用10%盐酸洗涤进一步纯化,干燥有机层,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到纯的标题化合物。m.p.
260-70°(dec).T.l.c.EA,Rf0.64.IR:3354(NH和OH),m1701和1684(C=O)cm-1;1H-NMR:9.21(s);7.9-7.8(m);7.6-7.16(m);7.0-6.9(m);4.99(d);4.30(d);3.60(d);1.83(s);1.65-1.2(m).
实施例44
在氮气气氛下,将异氰酸3-二甲氨基苯酯(0.043g)在无水乙腈(3ml)中的溶液加到中间体95(0.79g)在无水乙腈(5ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时。然后用二氯甲烷稀释,用盐水(30ml)洗涤。蒸发后得到化合物粗品(0.145g),用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物(0.046g)。m.p.>270°。T.l.c.
CH-EA(1∶1),Rf0.61.IR:3439,3333(NH);1715(C=O),1610和1590(C=C)cm-1;1H-NMR:7.46(dd);7.38-7.3(m)17.20-7.10(m);7.06-7.00(m);6.70(t);6.69-6.58(m);6.49(dd);6.27(d);5.26(d);4.49(d);3.28(d);2.93(s);1.88(bs);1.67-1.30(m).
实施例45
将异氰酸苯酯(0.033ml)加到中间体97(0.096g)在无水乙腈(9ml)中的溶液中。将混合物在23°和氮气气氛下搅拌1小时,然后用二氯甲烷(40ml)稀释,用盐水(2×20ml)洗涤。干燥有机层,真空浓缩。粗产物用乙酸乙酯结晶,得到白色针状的标题化合物(0.075g)。m.p.265-5°.
T.l.c.CH-EA(50∶50),Rf0.77[α]D=+38.4.IR(nujol):3400(NH);1707和1653(C=O),1597和1551(C=C)cm-1.1H-NMR:7.48(d);7.46-7.20(m);7.16(m);7.04-6.94(m);6.92(s);6.37(d);5.29(d);4.48(d);3.38(d);1.85(m);1.64-1.30(m).
实施例46
在氮气气氛下,将异氰酸3-乙氧羰基苯酯(0.152ml)加到中间体97(0.490g)在无水乙腈(20ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌1小时。然后用二氯甲烷(20ml)稀释,真空浓缩,残留物用乙醚研制,得到白色固状的标题化合物。
(0.543g).M.p.220-10.[α]D=+60.8,(CHCl3,c=1.020)T.l.c.CH-EA(2∶1),Rf0.35.IR:1709,1670和1690(C=O)cm-1;1H-NMR:7.93(t);7.64(m);7.44-7.39(m);7.35-7.27(m);7.24-7.14(m);7.38(bs);6.89(dd);6.58(d);5.31(d);4.50(d);4.34(q);3.38(d);1.85(m);1.61(m);1.51(m);1.45(m);1.37(m);1.35(t).
实施例47
将碘化铝(0.137g)加到实施例46(0.10g)在无水乙腈(10ml)中的悬浮液中。将反应混合物在80°搅拌6小时,然后冷却至23°,用二氯甲烷(30ml)稀释后,倒入冰(10g)中。用10%的盐酸溶液(1ml)酸化水层,用5%硫代硫酸钠溶液(20ml)洗涤,用二氯甲烷(2×25ml)提取。合并有机相,用水(30ml)和盐水(10ml)洗涤,干燥,蒸发,得到白色固体(0.118g)。将该物质在硅胶上用CH/EA 1/1,然后用EA/甲醇1/1洗脱纯化,得到标题化合物(41mg)。
T.l.c.EA,Rf0.64.IR:3354(NH和OH),1701和1684(C=O)cm-1;1H-NMR:9.21(s);7.9-7.8(m);7.6-7.16(m);7.0-6.9(m);4.99(d);4.30(d);3.60(d);1.83(s);1.65-1.2(m).
实施例48
在氮气气氛下,将异氰酸3-二甲氨基苯酯(0.055g)加到中间体100(0.08g)在无水乙腈(5ml)中的溶液中。将混合物在23°搅拌30分钟。滤出所得沉淀,用乙醚洗涤,得到白色固状的标题化合物(0.086g)。m.p.249-51°。T.l.c.CH-EA(1∶1),Rf 0.5。IR:1705,1672和1630(C=O),1607(C=C)cm-1;1H-NMR:7.0-7.50(m);6.81(bt);6.68(dd);6.62-6.46(dd);6.51(bs);6.28(d);5.31(d);4.54-3.60(m);2.92(s);1.6-1.40(m);0.95-0.85(d)。
药理学实施例
胶囊或片剂
mg/剂型
活性成分 0.1
聚乙二醇 15.0
乳糖 52.4
淀粉 30.0
硬脂酸镁 0.5
二氧化硅 1.0
月桂基硫酸钠 1.0
100.0
将活性成分与聚乙二醇一起分散在合适的溶剂(如乙醇)中,除去溶剂。将如此得到的粉末与其他赋形剂掺混,此掺混物可用来填充胶囊,或用适当的冲压机压片。片剂可用常规技术和包衣物进行包衣。
活性成分 0.1
Povidone 15.4
乳糖 74.0
氢化植物油 3.0
二氧化硅 1.0
月桂基硫酸钠 1.5
Crospovidone 5.0
100.0
将活性成分与Povidone一起分散在合适的溶剂(如乙醇)中,将溶液喷雾到乳糖上,除去溶剂。将如此得到的粉末与其他赋形剂掺混,此掺混物可用来填充胶囊,或用适当的冲压机压片。片剂可用常规技术和包衣物进行包衣。
口服液
活性成分 70-100μg/剂
乙醇 5-15%
糖精酸 0.1-1%
丙二醇 适量加至100%
注射制剂
活性成分 0.1-100μg
磷酸钠 1.50mg/ml
NaOH 适量至所希望pH(3~9)
甘油 10-500mg/ml
注射用水 适量加至0.5-10ml
封装在带橡胶塞的玻璃(安瓿)(管瓶(vial)、注射管)和带塑料/金属外封(overseal)的玻璃(安瓿)(只限管瓶)中。可以向容器的死空间中引入惰性气体气氛(如氮气)。
CCK-拮抗剂活性
用豚鼠离体回肠纵肌-肠肌丛制备物测定本发明化合物的CCK-A拮抗剂和CCK-B拮抗剂活性。用G Dal Forno等人在J.Pharmacol.Exp & Ther.261,1056-1063(1992)上的方法对所述化合物进行试验,测定各化合物的pKb值。
有代表性的本发明化合物得到的结果如下:
化合物的实施例编号 pKb
CCK-A CCK-B
4 5.5 10.1
14 6.8 8.5
25 <6.0 9.1
26 ≤5.5 8.7
45 5.9 8.9
CCK受体结合试验
用G Dal Forno等人在J.Pharmacol.Exp & Ther.261,1056-1063上的方法测定本发明化合物对CCK-A受体(测定胰脏)和CCK-B受体(测定豚鼠皮质)的结合亲和力。对有代表性的本发明化合物测定的pKi值结果如下:
化合物的实施例编号 pKi
CCK-A CCK-B
4 6.9 9.6
7A 6.33 8.71
9 6.02 8.31
11 5.80 8.01
14 6.15 8.64
16 6.95 9.17
25 6.49 8.81
26 6.30 8.81
27 6.83 9.54
30 7.00 9.14
31 6.76 8.82
39 6.52 8.72
41 6.09 8.53
45 5.95 9.02
本发明化合物是基本上无毒的和治疗有用的剂量。因此,例如,当实施例45的化合物以该化合物显示抗焦虑活性的剂量使小鼠和大鼠口服后没有观察到不适当的作用。
Claims (15)
2、根据权利要求1的化合物,其中R1代表苯基、苯乙基、桥C7-10环烷基、C4-6烷基、C3-6羟烷基、被桥C7-10环烷基取代的C1-2烷基、烷氧羰基甲基或被C3-7环烷基取代的C2-3烷基。
3、根据权利要求1或2的化合物,其中R1代表3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-3,3-二甲基丁基、2-环戊基乙基、5-降冰片烯基甲基或1-金刚烷基甲基。
4、根据权利要求1-3中任一项的化合物,其中R2代表被下列基团任意取代的苯基:溴、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基、氰基、二甲氨基、或(CH2)nCO2R5,其中R5为氢或C1-4烷基。
5、根据权利要求1-4中任一项的化合物,其中R2代表被甲氧基、氰基、硝基、甲硫基、二甲氨基、乙氧羰基或羧基任意取代的苯基。
6、根据权利要求1-5中任一项的化合物,其中R3代表被氟在邻或对位任意取代的苯基。
7、根据权利要求1-6中任一项的化合物,其中R8代表氢、氯或氟。
8、根据权利要求1-7中任一项的化合物,具有下式构型:
11、用于治疗的权利要求1-10中任一项的化合物。
12、权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗其中改变促胃液素和/或CCK的作用有治疗好处的疾病的药物中的应用。
13、药物组合物,其中包含权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物和与之混合的一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。
14、治疗包括人在内的哺乳动物的其中改变促胃液素和/或CCK作用有治疗好处的疾病的方法,其中包括服用有效量的权利要求1-10中任一项所要求保护的化合物。
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