CS195291B2 - Method of producing recemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones - Google Patents
Method of producing recemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones Download PDFInfo
- Publication number
- CS195291B2 CS195291B2 CS17877A CS17877A CS195291B2 CS 195291 B2 CS195291 B2 CS 195291B2 CS 17877 A CS17877 A CS 17877A CS 17877 A CS17877 A CS 17877A CS 195291 B2 CS195291 B2 CS 195291B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- tetrahydro
- formula
- compound
- benzodiazepin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- -1 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones Chemical class 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical class N1C(=O)CNCC2=CC=CC=C21 ROXAFEIDZVHGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMWUEISRNUURMF-UHFFFAOYSA-N CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCC(N)=O)=O)=O Chemical compound CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCC(N)=O)=O)=O SMWUEISRNUURMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 8
- HFFJORVBQWPILU-UHFFFAOYSA-N carburazepam Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HFFJORVBQWPILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYOLWAPZVQXTTM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 ZYOLWAPZVQXTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CAGQYEAAKGYEOD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CAGQYEAAKGYEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTHYGIZDBBKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n,5-diphenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)NC1=CC=CC=C1 LJTHYGIZDBBKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJMHUKIDZDIPI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 BNJMHUKIDZDIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWGQXITGWEKMO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC2=C(NC(=O)CNC2C2=C(Cl)C=CC=C2)C=C1 KSWGQXITGWEKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGFQYBQJUSNJJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound CN1C2=C(C=C(Cl)C=C2)C(NCC1=O)C1=C(Cl)C=CC=C1 QVGFQYBQJUSNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJPGRKCUSTOEL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2-oxo-3,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)N1CC(NC2=C(C1C1=C(C=CC=C1)Cl)C=C(C=C2)Cl)=O RMJPGRKCUSTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPGDNZPTNTTPW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-[(1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)NCC1(C)CC=CC=C1 AZPGDNZPTNTTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWALZGKUGSKBEH-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 CWALZGKUGSKBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- MVBNUJTWPKUEBM-UHFFFAOYSA-N CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCCCOCC)=O)=O Chemical compound CN1C(CN(C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C2=CC=CC=C2)C(NCCCOCC)=O)=O MVBNUJTWPKUEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- XEDILDBIFWYMPZ-UHFFFAOYSA-N N-naphthalen-1-yl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN(C(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 XEDILDBIFWYMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical group OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- GLCDAMGQXKEOSU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 GLCDAMGQXKEOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSSZMNBMJIFMO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 HWSSZMNBMJIFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů - benzodiazepinu, zvláště způsobu výroby derivátů racemických Ň4-acyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ónů obecného vzorce I,The present invention relates to a process for the preparation of novel benzodiazepine derivatives, in particular to a process for the preparation of racemic .beta.- 4- acyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the formula I,
v němž Ri značí atom vodíku nebo halogenu, trifluúrmethylovou skupinu, aminoskupinu nebo nitroskupinu, R2 značí atom vodíku nebo Ci-6alkyl, R3 značí atom vodíku, Ce-waryl, C7-i4aralkyl nebo Gi-salkyl, popřípadě substituovaný di-Ci-6alkylaminoskuplnou, karboxyskupinou, Ci-6alkoxýskupinou, Ci-ealkoxykarbonylem, aminokarbonylem, Ci-salkylaminokarbonylem, fenylhydrazinokarbonylem nebo 5 až 7členným nasyceným heterocyklickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo jeden další heteroatom, vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry, R6 značí fenyl nebo halogenovaný fenyl, s výhradou, 185291 že je-li sloučenina racemická a značí-li R2 Či-ealkyl a R2 atom vodíku nebo halogenu, nesmí být R3 Ci-salkyl, fenyl nebo benzyl.wherein R 1 is hydrogen or halogen, trifluoromethyl, amino or nitro, R 2 is hydrogen or C 1-6 alkyl, R 3 is hydrogen, C 6-14 aryl, C 7-14 aralkyl or C 1-8 alkyl, optionally substituted with a di-C 1-6 alkylamino group, carboxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, phenylhydrazinocarbonyl or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms and / or one additional heteroatom selected from oxygen and sulfur, R 6 or halogenated phenyl, subject to 185291 that when the compound is racemic and when R 2 is C 1-6 alkyl and R 2 is hydrogen or halogen, R 3 may not be C 1-6 alkyl, phenyl or benzyl.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou látku derivát benzodiazepinu obecného vzorce I.The invention also relates to pharmaceutical preparations comprising as active ingredient a benzodiazepine derivative of the formula I.
. Všechny výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou nově.. All of the above compounds of formula I are novel.
Nově deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I mají hlavně významnou trankvillzačně-seďativní účinnost. 'The novel benzodiazepine derivatives of the general formula I have, in particular, a significant transquillising-sedative activity. '
Některé z popsaných derivátů 1,4-benzodiazepinu mají vzhledem k své význačné trankviližačňě-sedativní účinnosti velký praktický význam.Some of the described 1,4-benzodiazepine derivatives are of great practical importance because of their outstanding tranquilising-sedative activity.
Z výsledků hodnocení účinnosti známýchFrom the efficacy evaluation results known
1,4-beňzodiazepinů bylo možno odvodit některé vztahy mezi jejich chemickou strukturou á farmakologickou účinností. Mezi jiným bylo zjištěno, že je nezbytné hutná přítomnost dvojné vazby v poloze 4,5, mají-li se získat sloučeniny s vysokóu aktivitou, neboť tetrahydroderiváty získané nasycením této dvojné vazby vykazovaly obecně mnohem nižší účinnost ve všech farmokologických testech ve srovnání s příslušnými nenasycenými sloučeninami. Tyto nízké účinnosti ještě dále klesají, zavede-li se substituent na dusík v poloze 4 (viz například monografii L. H. Sternbacha a spol.: „Drugs1,4-benzodiazepines have been able to derive some relationships between their chemical structure and pharmacological activity. Among other things, it has been found that the dense presence of the double bond at the 4,5-position is necessary in order to obtain compounds with high activity, since the tetrahydroderivatives obtained by saturating this double bond generally showed much lower efficacy in all pharmacological tests compared to the corresponding unsaturated compounds. . These low potencies decrease even further when the nitrogen substituent is introduced at the 4-position (see, for example, the monograph of L. H. Sternbach et al., "Drugs").
S 291S 291
Affectlng the Central Nervous System”, vydavatel A. Burger, 1968, svazek 2, str. 237). Těmito fakty se dá vysvětlit, proč počet až dosud připravených derivátů tetrahydrpbenzodiazepinu je mnohem nižší než počet příslušných dihydroderivátů.Affectng the Central Nervous System, edited by A. Burger, 1968, vol. 2, p. 237). These facts can explain why the number of tetrahydrpbenzodiazepine derivatives prepared so far is much lower than the number of the corresponding dihydroderivatives.
Pro přípravu 4-substituovaných derivátů tetrahydro-l,4-henzpdlazepinů bylo až dosud použito následujících metod.The following methods have hitherto been used to prepare 4-substituted tetrahydro-1,4-henzoplazepines.
1-Monosubstituované a 1,4-disubstituované deriváty tetrahydrodiazepinu se připravují přímou alkylací 1,4-tetrahydrodiazepinu [J. Med. Chem. 7, 386 (1964); francouzský patent číslo 1 339 762).1-Monosubstituted and 1,4-disubstituted tetrahydrodiazepine derivatives are prepared by direct alkylation of 1,4-tetrahydrodiazepine [J. Copper. Chem. 7, 386 (1964); French Patent No. 1,339,762).
Podle amerického patentu číslo 3 501 474 a holandské patentové přihlášky čís. 69-17 320 se N4-substituované deriváty tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-onu připravují rozšířením kruhu příslušných isochinalinů.According to U.S. Pat. No. 3,501,474 and Dutch Patent Application Ser. 69-17 320, N 4 -substituted tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives are prepared by ring expansion of the corresponding isochinalins.
V japonském patentovém spisu číslo 48— —25 199 je popsána příprava derivátů tetrahydro-l,4-benzodiazepln-2-onu majících v poloze 4 substituovanou karbaraoylovou skupinu.Japanese Patent Specification No. 48-29599 describes the preparation of tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives having a substituted carbaraoyl group at the 4-position.
Autoři vynálezu nyní neočekávaně nalezli, že oproti shora uvedeným známým údajům literatury jsou 4-substituované deriváty tetrahydro-l,4-benzodiazepinu obecného vzorr ce I, ve kterém Ri, Rz R3 a Re mají shora uvedený význam, význačně farmalogicky účinné.The present inventors have now unexpectedly found that, in contrast to the above known literature data, the 4-substituted tetrahydro-1,4-benzodiazepine derivatives of the general formula I in which R 1, R 2 R 3 and R 6 are as defined above are markedly pharmacologically active.
V obecném vzorci I může atom halogenu Ri znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom chloru.In the general formula (I), the halogen atom R1 can be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a chlorine atom.
Alkylová skupina R3 může znamenat výhodně nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, amylovou, jsoamylovou nebo hexylovou skupinu a podobné. Výhodnou alkylovou skupinou je methylová skupina.The alkyl group R 3 may preferably be a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, isoamyl or hexyl and the like. A preferred alkyl group is a methyl group.
Fenylová' skupipa Re mAěOít» uvedeno výše, popřípadě substituována atomem halogenu. Tímto atomem halogenu může být například atom fluoru, ptiloru, bromu nebo jodu, a zmíněný atom halogenu může být připojen výhodně v ortfropploze fenylpvé skupiny.The phenyl group R a is as defined above, optionally substituted with a halogen atom. The halogen atom may be, for example, a fluorine, ptilor, bromine or iodine atom, and the halogen atom may be attached preferably in the orthophosphorus of the phenyl group.
Jako alkylových skupin uvedených výše v popisu vynálezu lže použít například methylové, ethylové, n-propylové, isoprqpylové, n-butylové, isobutylové, amylové, isoamylové nebo isomerních hezylových skupin. Z alkoxyskupin jsou nejvýhodnější alkQxy» skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující i až 6 atomů uhlíku, například methoxyskupina, ethpxyskuplna, n-propoxyskupina, isoprppóxyskupiná, n-bm toxyskupina, isobutoxyskupina, terp.butoxyskupina, amyloxyskupina, Isoamyloxyskuplna nebo isomerní hexyloxyskupiny.As the alkyl groups mentioned above, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, amyl, isoamyl or isomeric nicyl groups can be used, for example. Of the alkoxy groups, straight or branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms are preferred, for example methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-bmtoxy, isobutoxy, tert-butoxy, amyloxy or amyloxy.
Zvláště výhodné jsou benzodiazepiny obecného vzorce I, /ve kterém značíParticularly preferred are the benzodiazepines of the formula I in which they are labeled
Ri. atom halogenu nebo nitroskupinu, R? atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Rs alkoxykarbpnylpvou skupinu § 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoyloyou skupinu obsahující alkylový zbytek s .1 až 6 atomy uhlíku nebo methylfenylalkylpvý zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.Ri. a halogen atom or a nitro group; a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and R5 is an alkoxycarbonyl group having from 1 to 6 carbon atoms, a carbamoyl group containing an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or a methylphenylalkyl radical having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group, an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Ještě výhodnější jsou benzodiazepiny obecného vzorce i, ve kterém značí Ri: atom halogenu nebo nitroskupinu, Rz atom vodíku nebo Ci-6-alkyJpvou skupinu a R3 atom vodíku nebo substituent karbamoylové skupiny ve výše uvedeném významu.More preferred are the benzodiazepines of formula I wherein Ri represents: halogen or nitro, R is hydrogen or Ci-6-alkyJpvou group and R3 is hydrogen or a substituent of carbamoyl group in the above meaning.
Nevýhodnějšími představiteli zmíněných benzodiazepinů jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí Ri atom chloru nebo nitroskupinu, R2 atom vodíku nebo methyl, a R3 atom vodíku.The most preferred representatives of said benzodiazepines are compounds of formula I wherein R1 is chlorine or nitro, R2 is hydrogen or methyl, and R3 is hydrogen.
Jednou z nejúčinnějších sloučenin obecného vzorce I je l-methyl-4-karbarooyl-5-fenyl-7-čhlor-l,3,4I5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.One of the most active compounds of general formula I is l-methyl-4-karbarooyl-5-phenyl-7-chloro-l, 3.4 l of 5-tetrahydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one.
Podle vynálezu se benzodiazepiny obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3 a Rs mají shora uvedený význam, dají vyrábět tím způsobem, že se derivát 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce II,According to the invention, the benzodiazepines of the general formula I, in which R1, R2, R3 and R5 are as defined above, can be prepared by the preparation of the 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepine-2- derivative. the formula II,
ve kterém Ri. R2 a Re mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl uvede do reakce se sloučenina obecného vzorce MV,wherein R 1. R2 and R6 are as defined above, or a salt thereof is reacted with a compound of formula MV,
Rs-Y (IV), v němž R5 značí atom vodíku nebo alkalického kovu, Ce-ííaryl, C7-i4aralkyl nébo Ci-salkyl, popřípadě substituovaný di-Ci-ealkylaminoskupinou, karboxyskupinou, C1-6alkylaminoskupinou, karboxyskupinou, Ci-6alkoxykarbonylem, Ci-ealkoxyskupinou, amlnokarbonylem, Ci-ealkylaminokarbonylem, fenylhydrazinokarbonylem nebo 5 až 7členným nasyceným heterocyklickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo jeden další heteroatom je vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku nebo atom síry, a Y značí skupinu NCO- nebo QČN, a získaná racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri, R3 a Re mají shora uvedený význam a Ra značí atom vodíku, se popřípadě nechá reagovat s alkylačním činidlem.R 5 -Y (IV), wherein R 5 is hydrogen or an alkali metal, C 6-6 aryl, C 7-14 aralkyl or C 1-6 alkyl, optionally substituted with di-C 1-6 alkylamino, carboxy, C 1-6 alkylamino, carboxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 -alkoxy, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, phenylhydrazinocarbonyl or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms and / or one additional heteroatom selected from oxygen or sulfur, and Y represents NCO- or QNN, and the racemic or optically active compound of the formula I, in which R1, R3 and R6 are as defined above and Ra represents a hydrogen atom, is optionally reacted with an alkylating agent.
Všechny sloučeniny vyráběné způsobem ppdle vynálezů jsou nové, Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze vyrábět postupem podle maďarského patentového spisu č. 155 351.All of the compounds produced by the process of the present invention are novel. The starting compounds of the formula II can be prepared according to the process described in Hungarian patent specification No. 155 351.
19529ϊ19529ϊ
Ve výchozích sloučeninách obecného vzoree IV může substituent Rs značit atom kteréhokoli alkalického kovu, výhodně atom draslíku.In the starting compounds of formula (IV), R 5 may be an alkali metal atom, preferably a potassium atom.
Reakční teplota .se může pohybovat v širokém rozmezí, napřílad mezi 0 až 180 °C, avšak výhodně se reakce, provádí při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, na použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se obvykle od 1 do. 12 hodin, výhodně od 3 ído 6 hodin.The reaction temperature may be varied within a wide range, for example between 0 and 180 ° C, but preferably the reaction is carried out at room temperature. The reaction time depends on the kind of the starting materials, the solvent used and the reaction temperature, and is usually from 1 to 10. 12 hours, preferably from 3 to 6 hours.
Reakční směs se dá zpracovat různými o sobě známými způsoby; volba vhodné metody závisí na povaze výchozích látek, konečného produktu a použitého .rozpouštědla. Lze například postupovat tak, že se popřípadě vyloučené soli odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha, a podobně.The reaction mixture can be worked up by various methods known in the art; the choice of a suitable method depends on the nature of the starting materials, the end product and the solvent used. For example, any precipitated salts may be filtered off and the filtrate evaporated to dryness, and the like.
Použije-li se při způsobu podle vynálezu jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém značí Rs atom alkalického kovu a Y skupinu vzorce NCO-, je výhodné, použije-li se sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam, ve formě jejich adičních solí s kyselinami. Nejvhodnějšími edičními solemi s kyselinami jsou hydrohalogenidy, jako hydrochloridy nebo hydrobromidy, ale lze rovněž použít solí s; jinými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například solí s kyselinou fosforečnou, octovou, propionovpu, benzoovou a podobnými. Výhodně se při posléze uvedeném způsobu postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém. Rt, Rz a Rs mají shora uvedený význam, rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, do roztoku se uvádí bezvodý plynný chlorovodík, vyloučený hydrochlorid báze se odfiltruje, nasuspenduje bez sušení do rozpouštědla, které se používá v následujícím reakčním stupni, a pak se přidá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém značí Rs atom alkalického kovu a γ skupinu-vzorce NCO—·. Jako rozpouštědla lze použít kteréhokoliv rozpouštědla inertního vůči reakci, například methanolu, etbanolu, chloroformu, tetrachlormethanu, benzenu, vodného methanolu a podobných; zvláště výhodným rozpouštědlem je kyselina octová. Reakční teplota se může pohybovat v širokých mezích a nemá rozhodující význam, ale výhpdně se reakce. provádí při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, na použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se v rozmezí od 20 minut asi do 10 hodin.When a compound of formula IV in which R 5 is an alkali metal and Y is NCO- is used as starting material in the process of the invention, it is preferable to use a compound of formula II in which R 1, R 2 and R 3 have as defined above, in the form of their acid addition salts. Hydrohalides such as hydrochlorides or hydrobromides are the most preferred acid addition salts, but salts with; other inorganic or organic acids such as salts with phosphoric, acetic, propionic, benzoic and the like. Preferably, the process is carried out by reacting a compound of formula (II) in which:. R 1, R 2 and R 5 are as defined above, dissolved in an inert organic solvent, anhydrous hydrogen chloride gas is added to the solution, the precipitated base hydrochloride is filtered off, suspended in the solvent used for the next reaction step without drying, of formula IV, in which R 5 denotes an alkali metal atom and γ denotes a group of the formula NCO -. As the solvent, any reaction inert solvent can be used, for example, methanol, ethanol, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, aqueous methanol and the like; a particularly preferred solvent is acetic acid. The reaction temperature may be within wide limits and is not critical, but preferably the reaction. carried out at room temperature. The reaction time depends on the kind of starting materials, the solvent used and the reaction temperature, and ranges from about 20 minutes to about 10 hours.
Shora uvedený postup se výhodně provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce II s minerální kyselinou, výhodně hydrochlorid, nasuspenduje do organické kapaliny a nechá se reagovat při teplotě místnosti s kyanatanem draselným.The above process is preferably carried out by suspending a salt of a compound of formula II with a mineral acid, preferably hydrochloride, into an organic liquid and reacting with potassium cyanate at room temperature.
Použije-li se při způsobu podle vynálezu jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém značí Rs zbytek alifatického, cykloalifatického nebo aromatického uhlovodíku a Y skupinu vzorce —OCN, je výhodné, nechá-li se reagovat zmíněná sloučenina se suspenzí .příslušného henzodiazepinu obecného vzorce II, ve kterém Ri, Rz a. Re mají shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze užít například etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo methanolu, ethanolu, chloroformu, tetrachlormethanu, benzenu, vodného methanolu a podobných. Je účelné použít-suchých (bezvodých) rozpouštědel. Reakčrií teplota se může pohybovat v širokém rozmezí a nemá rozhodující vliv, ale výhodně se reakce provádí při teplotě místnosti. Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, ná použitém rozpouštědle a na reakční teplotě a pohybuje se v rozmezí 'asi od 1 do 20 hodin.When a compound of formula IV in which R 5 is an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon moiety and Y is a group of formula -OCN is used as starting material in the process of the invention, it is preferred that the compound is reacted with a suspension of the corresponding henzodiazepine of the general formula. of formula II wherein R 1, R 2 and R e are as defined above, in an inert organic solvent. As the reaction medium, for example, ether, tetrahydrofuran, dioxane or methanol, ethanol, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, aqueous methanol and the like can be used. It is expedient to use dry (anhydrous) solvents. The reaction temperature can be varied within a wide range and is not critical, but is preferably carried out at room temperature. The reaction time depends on the kind of starting materials, the solvent used and the reaction temperature, and is in the range of about 1 to 20 hours.
Při shora uvedeném způsobu se výhodně postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II nasuspenduje do organického rozpouštědla, například do bezvodého etheru, u suspenze se nechá reagovat při teplotě místnosti s alkylisokyanátem.The above process is preferably carried out by suspending a compound of formula (II) in an organic solvent, for example anhydrous ether, and reacting the suspension with an alkyl isocyanate at room temperature.
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I, ve· kterém Ri, Rs a Re mají shora uvedený význam a Rz značí atom vodíku, se dají, je-li třeba, alkylovat, a získají se deriváty, ve kterých Rz značí alkyl. Ke zmíněné reakci se dají použít běžná alkylační činidla, jako alkylhalogenidy (výhodně alkyljodidyj nebo dialkylsulfáty.The benzodiazepine derivatives of formula (I) wherein R 1, R 5 and R 6 are as defined above and R 2 is hydrogen can be alkylated, if desired, to give derivatives wherein R 2 is alkyl. Conventional alkylating agents such as alkyl halides (preferably alkyl iodides or dialkyl sulfates) can be used for the reaction.
Lze například postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I převede nejprve na příslušný derivát alkalického kovu a získaná sloučenina se pak nechá reagovat s vhodným, alkylačním činidlem.. Sůl sloučeniny I s alkalickým kovem lze připravit například tak, že se derivát benzodiazepinu obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, a Ri, Rz a Re mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkalickým kovem, s hydridem alkalického kovu nebo s amidem alkalického kovu, výhodně sé sódíkém· něbo .s amidem sodným, při 0 až 150 stupňů Celsia, v inertním rozpouštědle, jako v. dioxanu, benzenu nebo toluenu.For example, the compound of formula (I) may first be converted to the corresponding alkali metal derivative and the compound obtained may then be reacted with a suitable alkylating agent. The alkali metal salt of compound (I) may be prepared, for example, by the benzodiazepine derivative of formula wherein R 2 is hydrogen, and R 1, R 2, and R 6 are as defined above, reacted with an alkali metal, an alkali metal hydride, or an alkali metal amide, preferably with sodium or sodium amide, at 0 to 150 degrees Celsius, in an inert solvent such as dioxane, benzene or toluene.
Po zpracování reakční směsi se produkt obvykle získá v krystalické formě. Získá-li sé ve formě olejovité látky, lze ji obvykle velmi snadno převést na krystalickou formu přěkrystalizováním z obvyklých rozpouštědel, například z alifatických nebo cyklyekých etherů, jako z diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu a podobných.After working up the reaction mixture, the product is usually obtained in crystalline form. When obtained as an oily substance, it can usually be converted very easily into a crystalline form by recrystallization from the usual solvents, for example from aliphatic or cyclic ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like.
Je-li třebba, lze benzodiazepiny obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rz, R3 a Re mají shora uvedený význam, podrobit dalším operacím, například krystalizací. Pro překrystalizování lze použít jako rozpouštědla například alifatických alkoholů, jako methanolu nebo ethanolu, aromatických uhlovodíků, jako benzenu, ketonů, jako acetonu, alifatických esterů, zvláště alkankarboxylátů, jako ethylacetátu, alifatických uhlovodíků, obzvláště nasycených alifatických uhlovodíků, s 5 až 10 atomy uhlíku, jako n-hexanu, etherů, zvláště dialkyletherů,If desired, the benzodiazepines of the formula I in which R 1, R 2, R 3 and R 6 are as defined above can be subjected to further operations, for example by crystallization. Aliphatic alcohols such as methanol or ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, ketones such as acetone, aliphatic esters, especially alkanecarboxylates such as ethyl acetate, aliphatic hydrocarbons, especially saturated aliphatic hydrocarbons having 5 to 10 carbon atoms, can be used as solvents for recrystallization, such as n-hexane, ethers, especially dialkyl ethers,
1SS2S1 7 jako diethyletheru, nasycených cyklických etherů, jako tetrahydrofuranu, a dále acetonitriíu, a rovněž směsí uvedených rozpouštědel, například směsi tetrahydrofuranu s hexanem nebo směsi ethylacetátu s etherem.As diethyl ether, saturated cyclic ethers such as tetrahydrofuran, and further acetonitrile, as well as mixtures of said solvents, for example mixtures of tetrahydrofuran with hexane or mixtures of ethyl acetate and ether.
Způsobem podle vynálezu se získají deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I ve vysokých výtěžcích a v dobře definovaném stavu. Výsledky elementárních analýz získaných látek jsou v dobrém, souhlasu s vypočítanými hodnotami.The process according to the invention yields benzodiazepine derivatives of the formula I in high yields and in a well-defined state. The results of elemental analyzes of the obtained compounds are in good agreement with the calculated values.
Podle toho, použije-li se při postupu podle vynálezu jako výchozí látky racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II, získá se i konečný produkt obecného vzorce I v racemické nebo opticky, aktivní formě.Accordingly, when a racemic or optically active compound of formula (II) is used as starting material in the process of the invention, the final product of formula (I) is also obtained in racemic or optically active form.
4-Substltuované deriváty 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mají vynikající trankvillzačně-sedativní účinnost. Nejúčinnějším zástupcem těchto sloučenin je l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazep.in-2-on.The 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of formula (I) prepared by the process of the invention have excellent transquillation-sedative activity. The most effective representative of these compounds is 1-methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
Farmákologické testování derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I bylo provedeno níže uvedenými metodami:Pharmacological testing of the benzodiazepine derivatives of formula I was carried out by the following methods:
Testy byly prováděny na CFLP myších obou pohlaví, vážících 18 až 22 g. Při screeningových testech byly zkoušené látky .podávány intraperitoneálně (i.p.) jednu hodinu před vlastním testem. l-MethyI-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, nejúčinnější zástupce sloučenin připravených způsobem podle . vynálezu, a referenční látky (Diazepam a Chlordiazepoxid) byly aplikovány orálně, rovněž jednu hodinu před provedením vlastního -testu. ·Assays were performed on CFLP mice of both sexes weighing 18-22 g. In screening assays, test substances were administered intraperitoneally (i.p.) one hour prior to the test. 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, the most potent representative of the compounds prepared by the method of. of the invention, and reference substances (Diazepam and Chlorodiazepoxide) were administered orally, also one hour before the actual test. ·
Stanovení protikřečové účinnosti:.Determination of antispasmodic efficacy :.
1) První série testů byla provedena metodou podle'Everetta a Richardse [Everett G. M. a Richards R. K.: J. Pharm. Exp. Ther.1) The first series of tests was carried out according to the method of Everett and Richards [Everett G. M. and Richards R. K .: J. Pharm. Exp. Ther.
81, 402 (1944) ]. Pokusným zvířatům bylo subkutánně aplikováno 125 mg/kg metrazolu a za 1 hodinu po jeho podání byl zjištěn počet zvířat, u nichž nedošlo k tonicko-exténzním křečím, a byl stanoven počet přežívajících zvířat. Střední účinná dávka EDso byla vypočtena ze získaných dat probitovou analýzou.81, 402 (1944)]. The test animals received 125 mg / kg of metrazole subcutaneously, and 1 hour after dosing, the number of non-tonic-extensional convulsions was determined and the number of surviving animals was determined. The mean effective dose of the ED 50 was calculated from the data obtained by probit analysis.
2) Další testování látek bylo provedeno metodou maximálních elektrošoků (100 Hz,2) Further testing of substances was performed by the method of maximum electroshocks (100 Hz,
V, 0,2 s) podle Swinyarda a spolupracovníků [víz Swlnyard E. A., Brown W. C., Goodman L.S.: J.Pharmacol. 106, 319 (1952). Testovaná sloučenina byla pokládána za účinnou, když ochránila pokusná zvířata před tonicko-extenzlvníml křečemi zadních končetin.V, 0.2 s) according to Swinyard and co-workers [Swlnyard E.A., Brown W. C., Goodman L. S., J.Pharmacol. 106, 319 (1952). The test compound was considered to be effective in protecting test animals from tonic-extensional hind limb cramps.
Antagonismus vůči křečím způsobeným strychninem:Antagonism against convulsions caused by strychnine:
Zvířatům byl intraperitoneálně aplikován strychnin v dávce 2 mg/kg, která u kontrolních zvířat vyvolala tonicko-extenzní křeče [viz Kerley T. L., Richards A. G., Begley R.W., Abren B. E. a Weaver L. C.: J. Pharmačol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)]. Testovaná sloučenina byla pokládána za účinnou, když ochránila pokusná zvířata před těmito· křečemi.The animals were given intraperitoneally 2 mg / kg of strychnine, which caused tonic-extension seizures in control animals [see Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abren, B.E., and Weaver, L. C., J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)]. The test compound was considered effective in protecting the test animals from these convulsions.
Stanovení svalově iňkoórdlnačiií účinnosti:Determination of musculoskeletal activity:
a) Test rotující tyčkou ,a) Rotating rod test,
Testování bylo-prováděno metodou podlé Kinnarda a Carra [Brit. J. Phármacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957) ]. Kontrolní zvířata se udržela 120 sekund na tyčce rotující frekvencí 12 otáček/min. Hodnoty EDso byly vypočteny z procentního počtu pokusných zvířat, která po aplikaci testované sloučeniny spadla s tyčky dolů během 120 sekund.Testing was performed according to the method of Kinnard and Carr [Brit. J. Phármacol. Exp. Ther. 121, 354 (1957)]. Control animals were held for 120 seconds on a rod rotating at 12 rpm. ED 50 values were calculated from the percentage of test animals that dropped with the rods within 120 seconds after application of the test compound.
b) Trakční test(b) Traction test
Testování bylo prováděno metodou podle Theobalda a spolupracovníků [Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 560 (1964)]. Obě přední končetiny pokusných zvířat byly položeny na vodorovnou tyčku tak, aby zvířata tyčku uchopila. Kontrólní zvířata přitáhla zadní končetiny k předním na tyčku během 5 sekund. Hodnoty EDso byly vypočteny z procentního množství pokusných zvířat, jejíchž odpověď po aplikaci testované látky byla negativní.Testing was performed according to Theobald and collaborators [Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 560 (1964)]. Both forelimbs of the test animals were placed on a horizontal rod to grip the rod. The control animals pulled the hind limbs to the front on the rod within 5 seconds. ED 50 values were calculated from the percentage of test animals whose response after administration of the test substance was negative.
Stanovení účinků na poténCiaci narkózy:Determination of effects on narcosis control:
' Jak je známo, játra nemohou metabolizoVat sodnou sůl kyšeliny diethylbarblturové [viz Eberť A. G., Yim G. K. W„ Mlya T. S.: Biochem. Pharmacol. 13, 1261 (1964)]. Testování bylo prováděno ták, že za jedrtu hodinu po podání zkoušené sloučeniny v různých dávkách bylo pokusným zvířatům aplikováno intraperitoneálně 100 mg/kg karbiturátu. Hodnoty ÉDso testovaných sloučenin byly vypočteny z procentního množství zvířat, která upadla do spánku (zvířata v kontrolní skupině, která dostala pouze samotnou sodnou sůl kyseliny karbiturové v uvedené dávce, neupadla do spánku).As is known, the liver cannot metabolize the sodium salt of diethylbarlturic acid [see Eber, A. G., Yim, G. K. W., Mlya, T. S., Biochem. Pharmacol. 13, 1261 (1964)]. Testing was carried out by administering 100 mg / kg of carbiturate intraperitoneally at 1 hour after administration of the test compound at various doses. The ED50 values of the test compounds were calculated from the percentage of animals that had fallen asleep (animals in the control group receiving only sodium carbituric acid at the indicated dose did not fall asleep).
Účinek na potencíaci hexobarbltálůvé narkózy byl stanovován metodou podlé Rtimkeho a spolupracovníků [Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 10 (1963)]. Za 1 hodinu po podání testované sloučeniny byl myším aplikován do ocasní žíly hexobarbital v dávce 60 mg/kg a prodloužení doby narkózy bylo vyjádřeno v procentech vztažených na dobu narkózy kontrolní skupiny.The effect on potentiation of hexobarbital anesthesia was determined by the method of Rtimke and co-workers [Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 10 (1963)]. At 1 hour after administration of the test compound, hexobarbital was dosed into the tail vein at a dose of 60 mg / kg and the increase in narcosis time was expressed as a percentage of the anesthesia time of the control group.
Stanovení akutní toxicity:Determination of acute toxicity:
Test byl prováděn při teplotě místnostiThe test was performed at room temperature
195891 (24°C) a hynutí zvířat bylo sledováno po dobu jednoho týdne.195891 (24 ° C) and animal death was monitored for one week.
Výsledky hodnocení l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahyďro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu (sloučenina „A”) shora uvedenými, farmakologickými testy jsou uvedeny v tabulce 1. Pro srovnání jsou v tabulce rovněž uvedeny výsledky analogických testů referentních látek (Diazepamu a Chlordlazepoxidu).Evaluation results of 1-methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (compound "A") by the above pharmacological tests are shown in Table 1. For comparison, the results of analogous tests of reference substances (Diazepam and Chlorodlazepoxide) are also shown in the Table.
Tabulka 1Table 1
Metoda EDso mg/kg p.o. (95% mez spolehlivosti]ED 50 mg / kg p.o. (95% confidence limit)
Diazepam Chlordiazepoxid Sloučenina „A”Diazepam Chlorodiazepoxide Compound “A”
Jak je zřejmé Z dat uvedených v tabulce 1, inhibiční účinek l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzqdiazepin-2-onu, nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, vůči metrazolovým křečím je prakticky stejný jako analogický účinek Diazepamu, přičemž zmíněná nová sloučenina má svalově relaxační a sedativní účinek teprve ve vyšších dávkách. Podle výsledků farmakologlckého hodnocení jsou účinky nové sloučeniny („A”) mnohem podobnější účinkům Chlordiazepoxiďu než účinkům Diazepamu, avšak ze srovnání poměrů velikosti dávek způsobujících svalovou inkoordinaci, svalovou relaxaci a potenciaci narkózy s dávkami protikřečově účinnými vyplývá, že uvedený nový derivát benzodiazepinu je zřejmě mnohem výhodnější než použité referenční sloučeniny. Shora uvedené poměry dávek jsou shrnuty v tabulce 2.As shown in the data in Table 1, the inhibitory effect of 1-methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, The novel compounds produced by the method according to the invention against metrazole seizures are practically the same as the analogous effect of Diazepam, said new compound having a muscle relaxant and sedative effect only at higher doses. According to pharmacological evaluation, the effects of the new compound ("A") are much more similar to those of Chlordiazepoxide than those of Diazepam, but comparing the dose ratios causing muscle incoordination, muscle relaxation and potentiating narcosis with anticonvulsant doses suggests that the new benzodiazepine derivative appears to be much more preferred than the reference compounds used. The above dose ratios are summarized in Table 2.
Tabulka 2Table 2
Sloučenina (1)Compound (1)
Diazepam 4,3Diazepam 4,3
Chlordiazepoxid 4,9Chlorodiazepoxide 4.9
Sloučenla „A” 10,2Compound "A" 10.2
Poznámky:Comment:
(1) poměr EDso z testu na rotující tyčce: EDso antimetrazolového účinku, (2j poměr EDso antistrychninověho účinku:(1) ratio of ED 50 from rotating rod test: ED 50 of antimetrazole effect, (2j ratio ED 50 of antistrichine effect:
: EDso antimetrazolového účinku, (3) poměr EDso narkózu potencujícího účínku : EDso antimetrazolového účinku..: ED 50 of antimetrazole effect, (3) ED 50 anesthesia potentiating effect ratio: ED 50 of antimetrazole effect.
Sumárně lze říci, že protlkřečový účinek , l-methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu je totožný s obdobným účinkem Diazepamu, zatímco jeho sedativní a svalově relaxační účinky jsou! mnohem nižší a jeho terapeutický index je příznivější. Jednorázové intravenozní podání shora uvedené nové sloučeniny v dávce 5 mg/kg chrání 50 % pokusných zvířat proti křečím vyvolaným metrazolem ještě po 7 hodinách po aplikaci. . Výsledky farmakologického hodnocení některých dalších N4-substituovaných derivátů l,4-benzodiazepin-2-onu obecného vzorce 1, získané shora uvedenými testovacími metodami, jsou uvedeny v následující tabulceIn summary, the anticonvulsant effect of 1-methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is identical to a similar effect Diazepam while its sedative and muscle relaxing effects are! much lower and its therapeutic index is more favorable. A single intravenous administration of the above-mentioned novel compound at a dose of 5 mg / kg protects 50% of the test animals against metrazole-induced seizures even 7 hours after application. . The results of the pharmacological evaluation of some other N 4 -substituted 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the general formula 1 obtained by the above test methods are shown in the following table.
3.3.
IAND
1882ÍÍ1882ÍÍ
Účinek proti Test HexobarbitalEffect against Hexobarbital Test
Sloučenina Antimetrazplový elektrickému šoku rotující tyčkou potencující účinek Toxicita (pok. čís.J účinek EDso EDso i. p. EDso EDso LDso (i. p.JCompound Antimetrazplic electric shock rotating rod potentiating effect Toxicity (cont. No. Effect of ED50 ED50 i. P. ED50 ED50 LD50 (i. P.J)
C0 , wl «Φ CO cm <MC0, wl Φ CO cm <M
O ffi® gg s> irt řsf,® i<rH rí O CO CM S O CM rH O SO rH CO co n a m oo n n n cd to to (O oo 05 m <n mi o co oo t> cn o tx rH iMO ffi® gg s> irt řsf, ® i <rH r o CO CM S O CM rH O SO rH CO co n a m o n n n it to (O o 05 m <n mi o o o t t cn o tx rH iM
CO IQ Ifl 03 CM 00CO IQ Ifl 04 CM 00
O OO CM rl CD rl H CO rHOOO CM rl CD rl H CO rH
W3 50 «3W3 50 «3
O W O OO O OO O« fc.”F9O W OO O OO O «fc.” F9
CM íM CM CM CM CM CM CM CM CM rHCM CM CM CM CM CM CM CM CM rH
CD CO O O O M<CD CO O O M <
Μ Μ O O Μ Ο O θ O M o 03 íMrHCMCMrHCMCMCMCMT-lrHÍ Μ O O Μ Ο O O O M o 03 MMrHCMCMrHCMCMCMCMT-lrH
WW
IQ 03 IQ HClOOg^gN cmΜΐςη o mImTco oTmTcq říčm rH H CM τΗ ,τ-Η . (T-1 cMcnMiincDoo^rooH co in co rHrHrHrHrHCMCMCncOUDXn «3 llUl/t11 12IQ 03 IQ HClOOg ^ gN cmΜΐςη by mImTco oTmTcq rH H CM τΗ, τ-Η. (T-1 cMcnMiincDoo ^ rooH co in co rHrHrHrHrHCMCMCncOUDXn 3 3 µl / t11 12
Některé ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu mají o něco nižší antimetrazolovou účinnost než Chlordiazepoxid, avšak na rozdíl od Diazepamu nemají tyto sloučeniny žádnou nebo mají jen malou sedativní nebo svalově relaxační účinnost.Some of the compounds prepared by the process of the invention have somewhat lower antimetrazole activity than Chlordiazepoxide, but unlike Diazepam, these compounds have little or no sedative or muscle relaxant activity.
Účinná dávka sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je obvykle asi 2 až 20 mg, výhodně 2,5 až 15 mg na jeden den. Toto množství účinné látky může být buď podáno najednou v jedné dávce, nebo rozděleno do několika stejných dávek. Aktuální dávku je vždy nutné určit podle potřeby nemocného a na základě rozhodnutí lékaře, podle typu a intenzity'onemocnění. Způsob podle vynálezu není však v žádném případě omezen na shora uvedené rozmezí dávek.An effective dose of the compounds produced by the process of the invention is usually about 2 to 20 mg, preferably 2.5 to 15 mg per day. This amount of active ingredient may either be administered at one time in a single dose or divided into several equal doses. The actual dose should always be determined according to the patient's needs and at the discretion of the physician, according to the type and intensity of the disease. However, the process of the invention is by no means limited to the above-mentioned dosage range.
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I, ve kterém Ri, Rz, R3 a R6 mají shora uvedený význam, lze převést o sobě známými postupy, za užití běžných netoxických, Inertních pevných nebo kapalných nosičů a/nebo pomocných látek na orálně, parenterálně nebo eňterálně aplikovatelné farmaceutické přípravky. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními látkami. Jako vhodných nosičů lze při výrobě zmíněných farmaceutických přípravků použít například vody, želatiny, laktózy, škrobu, pektinu, stearanu hořečnatého, kyseliny stearové, talku, rostlinných olejů (jako podzemnlcového oleje, olivového oleje a podobných), arabské gumy, polyalkylenglykolů, vazelíny a podobných. Aktivní látky lze zpracovávat do formy pevných přípravků (například tablet, pastilek, dražé, tobolek, pilulek a podobných) nebo do formy tekutých přípravků (například olejových. nebo vodných roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, měkkých želatinových tobolek, injekčních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí a podobných). Množství pevné nosné látky se může pohybovat v širokém rozmezí; jednotlivá dávka obsahuje výhodně asi 0,025 až 1 g pevného nosiče. Farmaceutické přípravky mohou dále popřípadě obsahovat běžné farmaceutické pomocné látky, jako například konzervační látky, stabilizační látky, smáčedla, emulgační činidla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, chuťové látky, aromatické látky a podobné.The benzodiazepine derivatives of formula (I) in which R 1, R 2, R 3 and R 6 are as defined above may be converted by conventional methods using conventional non-toxic, inert solid or liquid carriers and / or excipients into orally, parenterally or internally applicable pharmaceuticals. preparations. The pharmaceutical preparations may contain one or more compounds of formula I or may contain compounds of formula I in combination with other pharmaceutically active substances. Water, gelatin, lactose, starch, pectin, magnesium stearate, stearic acid, talc, vegetable oils (such as peanut oil, olive oil and the like), gum arabic, polyalkylene glycols, petrolatum and the like can be used as suitable carriers in the manufacture of said pharmaceutical preparations. . The active ingredients may be formulated as solid preparations (e.g., tablets, lozenges, dragees, capsules, pills, and the like) or in the form of liquid preparations (e.g., oily or aqueous solutions, suspensions, emulsions, syrups, soft gelatine capsules, injectable aqueous or oily solutions). or suspensions and the like). The amount of solid carrier may vary within wide limits; the unit dose preferably contains about 0.025 to 1 g of solid carrier. The pharmaceutical preparations may further optionally contain conventional pharmaceutical excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifying agents, salts for adjusting the osmotic pressure, buffers, flavoring agents, flavoring agents and the like.
Farmaceutické přípravky lze vyrábět o sobě známými běžnými farmaceutickými postupy, například proséváním, míšením, granulováním, lisováním a/nebo rozpouštěním. Je-ll třeba, lze farmaceutické přípravky podrobit dalším operacím, například sterilizaci.The pharmaceutical preparations can be prepared by conventional pharmaceutical procedures known per se, for example by sieving, mixing, granulating, pressing and / or dissolving. If desired, the pharmaceutical preparations can be subjected to further operations, for example sterilization.
Způsob vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech, které však jeho rozsah nijak neomezují.The method of the invention is illustrated in more detail by the following non-limiting examples.
Stupeň čistoty vyrobených látek byl hodnocen chromatografií na tenké vrstvě. Hodnoty Rf byly stanoveny na destičkách silikagelu G podle Stahla (firmy Merck), za užití jednoho z následujících rozpouštědlových systémů jako elučního činidla: (1) směs n-hexanu, ethylacetátu a chloroformu v poměru 1:1:8; (2) směs n-hexanu, kyseliny octové a 'Chloroformu v poměru 1:1; 8; (3) směs chloroformu s methanolem v poměru 9 :1. Skvrny látek vyvolané chloraění technikou (Chlor — tolidin). Teploty tání byly stanoveny na aparatuře podle Dr. Tottollho (teploty tání uvedené v příkladech nejsou korigované). V některých případech byla struktura produktů identifikována IČ nebo NMR spektroskopií nebo hmotovými spektry.The degree of purity of the products was evaluated by thin layer chromatography. Rf values were determined on silica gel plates G nach Stahl (Merck), using one of the following solvent systems as eluant: (1) a mixture of n-hexane, ethyl acetate and chloroform in the ratio 1: 1: 8; (2) a 1: 1 mixture of n-hexane, acetic acid and chloroform; 8; (3) a 9: 1 mixture of chloroform and methanol. Spots of substances induced by the chlorination technique (Chloro - tolidine). Melting points were determined on an apparatus according to Dr. Tottollho (melting points given in the examples are not corrected). In some cases, the structure of the products was identified by IR or NMR spectroscopy or mass spectra.
Příklady provedeníExamples
Příklad 1 l-Methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on . Do roztoku 5,72 g (0,02 mol) 1-methyl-5’fenyl-7-chlor-í,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu ve 20 ml chloroformu se uvádí několik minut bezvodý plynný chlorovodík, pak se vyloučený hydrochlorid odfiltruje a nasuspenduje do 200 ml kyseliny octové. K suspenzi se přidá 4,5 g pevného kyanatanu draselného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti; během uvedené doby vznikne čirý roztok. Roztok se ochladí, zneutrallzuje koncentrovaným amoniakem, vyloučená látka se odfiltruje a promyjě vodou. Získá se 6,0 g (94,9 °/o) l-ímethyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu.Example 1 1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. To a solution of 1.72 g (0.02 mol) of 1-methyl-5'-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 20 ml of chloroform was added. The solution is filtered and suspended in 200 ml of acetic acid. 4.5 g of solid potassium cyanate are added to the suspension and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours; during this time a clear solution is formed. The solution is cooled, neutralized with concentrated ammonia, the precipitate is filtered off and washed with water. 6.0 g (94.9%) of 1-methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepine-2- are obtained. onu.
Po překrystalování z ethanolu má produkt teplotu tání 217 až 219 °C, Rf2 = 0,28.After recrystallization from ethanol, the product has a melting point of 217-219 ° C, R f 2 = 0.28.
Pro C17H16Q2N3CI (M = 329,76) vypočteno:For C17H16Q2N3Cl (M = 329.76) calculated:
61,95 '«/o C, 4,9 % H, 12,7 % N; nalezeno:H, 4.9%; N, 12.7%; found:
61,90 % C, 4,9 % H, 13,0 % N.% C, 61.90;% H, 4.9;% N, 13.0.
Podobným způsobem, za užití příslušných výchozích látek se připraví následující sloučeniny:In a similar manner, using the appropriate starting materials, the following compounds were prepared:
Příklad 2Example 2
4-Karbamoyl-5-fényl-7-nltro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on4-Carbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 73,5 °/o. Teplota tání 239 až 241 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethanolu) Rf2=0,22.Yield 73.5%. Mp 239-241 ° C (after recrystallisation from ethanol), R f 2 = 0.22.
Pro C16H17N4O4 (M = 326,32) vypočteno:For C 16 H 17 N 4 O 4 (M = 326.32) calculated:
193291193291
58,85 °/o C, 4,3 % Η, 17,2 % N;58.85 ° C, 4.3% Η, 17.2% N;
' TŤfl Ί Π7ΠΤΊ O * . 59,1 P/oC, 4,5 °/q H, 16,8 % N.'Tfl Π Π7ΠΤΊ O *. 59.1 P / oC, 4.5 ° / q H, 16.8% N.
Příklad 3Example 3
4-Karbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on4-Carbamoyl-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 74,2 %. Teplota tání 227 až 228 stupňů Celšia (po překrystalování z ethanolu). Rf 2=0,45.Yield 74.2%. 227 DEG-228 DEG C. (after recrystallization from ethanol). Rf @ 2 = 0.45.
PrO C10H15O2N3 (M = 281,30) vypočteno:PrO C10H15O2N3 (M = 281.30) calculated:
68.3 %C, 5,4 % H, 15,0 N;68.3% C, 5.4% H, 15.0 N;
πα1ο7ομπ’πα1ο7ομπ ’
68,0 % C, 5,2 % H, 15,0 % N.H, 5.2; N, 15.0.
Příklad 4Example 4
4-Karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetráhydro-2H-l,4-benžodlazepin-2-on4-Carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 98,5 %; Teplota tání 241 až 245 stupňů Celsia (po překrystalizování ž ethanolu). Rf2=O, 35.Yield 98.5%; 241 DEG-245 DEG C. (after recrystallization from ethanol). Rf 2 = 0.35.
Pro C16H14O2N3CI (M = 315,75) vypočteno:For C 16 H 14 O 2 N 3 Cl (M = 315.75) calculated:
60,75 % C, 4,5 % H, 15,3 % N;C 60.75; H 4.5; N 15.3;
nfllovonn*nfllovonn *
60.4 % C, 4,2 % H, 15,0 ’% N.60.4% C, 4.2% H, 15.0 ’% N.
Příklad 5Example 5
4-Methylkarbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiažepin-2-on4-Methylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
5,6 g (0,02 mol) 7-nltro-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodtazepin-2-onu se nasuspenduje do 25 ml bezvodého etheru a k suspenzi se přidá 4,8 ml (0,08 mol) methylisokyanátu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se vyloučená krystalická látka Odfiltruje a promyje etherem. Získá se 6,03 g (96,7 %) 4-methylkarbamoyl-5-fenyl-7-ňitroil,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-onu o teplotě tání 176 až 180 °C. Po překrystalizování z ethanolu má produkt teplotu tání 179 až 180 °C; Rf 2=0,4.5.6 g (0.02 mol) of 7-nitro-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodtazepin-2-one are suspended in 25 ml of anhydrous ether and the suspension is added 4.8 ml (0.08 mol) of methyl isocyanate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then the precipitated crystalline material was filtered off and washed with ether. The yield was 6.03 g (96.7%) of 4-methylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro and l, 3,4,5-tetrahydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one of melting point 176 DEG Mp 180 ° C. After recrystallization from ethanol, the product has a melting point of 179-180 ° C; Rf @ 2 = 0.4.
Pro C17H16O4N4 (M = 312,31) vypočteno:For C 17 H 16 O 4 N 4 (M = 312.31) calculated:
60,0 P/o C,'4,7 % H, 16,45 % N;, ηο1ο7οππ·60.0 P / o C, 4.7% H, 16.45% N;
60,3. %. C, 4,6 í°/o H, 16,2 % N.60.3. %. C, 4.6% H, 16.2% N.
Podobným způsobem, za· užití příslušných výchozích látek, se připraví následující sloučeniny:In a similar manner, using the appropriate starting materials, the following compounds were prepared:
Příklad 6 'Example 6 '
4-Methylkarbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetra» hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on4-Methylcarbamoyl-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 96,4 P/o. Teplota tání: 140 až 144 °C (po překrystalizování z acetonitrilu). R,2= = 0,4.Yield 96.4 P / o. Melting point: 140-144 ° C (after recrystallization from acetonitrile). Rf @ 2 = 0.4.
Pro C17H17O2N3 (M = 295,33). « vypočteno:For C 17 H 17 O 2 N 3 (M = 295.33). «Calculated:
69,15 1%' C, 5,8 % H, 14,3 % N; nalezeno:69.15% C, 5.8% H, 14.3% N; found:
68,97 % C, 5,7 % H, 14,5 % N.% C, 68.97;% H, 5.7%; N. 14.5%.
Příklad 7Example 7
4-Methylkarbamoyl-5-fenyl-7-chlorl,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepÍn-2-on4-Methylcarbamoyl-5-phenyl-7-chloro, 3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 88,6 %. Teplota tání 235 až 238 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethanolu), Rf 2=0,35.Yield 88.6%. Mp 235-238 ° C (after recrystallisation from ethanol), R f 2 = 0.35.
Pro C17H16N3O2CI (M = 329,78) vypočteno:For C 17 H 16 N 3 O 2 Cl (M = 329.78) calculated:
61,85 P/o C, 4,9 O/o H, 12,7 % N;61.85 P / o C, 4.9 O / o H, 12.7% N;
η o 1 CjiyoTY λ·'η o 1 CjiyoTY λ · '
61,58 O/o C, 4,5 % H, 12,7 % N.. PříkladeH, 4.5%; N, 12.7%
4-Ethylkarbamoýl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepín-2-on4-Ethylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodlazepin-2-one
Výtěžek 72,5 P/o. Teplota tání 185 až 189 stupňů Celsia (po překrystalizování ž ethanolu). Rf 2=0,2;Yield 72.5 P / o. Melting point 185-189 degrees C (after recrystallization in ethanol). R f 2 = 0.2;
Pro C18H18O4N4 (M = 354,36) vypočteno:For C 18 H 18 O 4 N 4 (M = 354.36) calculated:
61,0 % C, 5,1 !% H, 15,8 % N;61.0% C, 5.1 ! % H, 15.8% N;
ηοΙοτοτΊη·ηοΙοτοτΊη ·
61.3 % C, 4,3 % H, 16,0 % N.% H, 4.3%; N. 16.0%.
Příklad 9Example 9
4-n-Butylkarbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-beňzodlazepin 2-on4-n-Butylcarbamoyl-5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodlazepin 2-one
Výtěžek 82,3 °/o. Teplota tání 204 až 208 stupňů Celsia (po překrystalizování z acetonitrilu). Rf 2=0,3.Yield 82.3%. 204 DEG-208 DEG C. (after recrystallization from acetonitrile). Rf @ 2 = 0.3.
Pro C20H22O4N4 (M = 382,4) vypočteno:For C 20 H 22 O 4 N 4 (M = 382.4) calculated:
62,75 P/o C, 5,8 % H, 14,7 O/o N;62.75 P / o C, 5.8% H, 14.7 O / o N;
62,95 θ/o C, 6,2 θ/o H, 14,8 % N.62.95% C, 6.2% H, 14.8% N.
Příklad 10Example 10
4-n-Butylkarbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on4-n-Butylcarbamoyl-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodlazepin-2-one
Výtěžek 87,9 %. Teplota tání 202 až 204 stupňů Celsia (po překrystalizování z acetonitrilu). R£ 2=0,65.Yield 87.9%. 202 DEG-204 DEG C. (recrystallized from acetonitrile). Rf @ 2 = 0.65.
Pro C20H23O2N3 (M = 337,41) vypočteno:For C 20 H 23 O 2 N 3 (M = 337.41) calculated:
71.3 % C, 6,9 % H, 12,5% N;71.3% C, 6.9% H, 12.5% N;
rra) aítciw /*>»rra) »
71,1 P/o' C, 6,3 % H, 12,5 % N.71.1 P / o C, 6.3% H, 12.5% N.
Příklad ΠExample Π
4-n-Butylkarbamoyl-5-fenyl-7-ehior-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on4-n-Butylcarbamoyl-5-phenyl-7-ehior-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 91,5 '%. Teplota tání 226 až 229 stupňů Celsia (po překrystallzování z othanolu). R{?-0,75.Yield 91.5%. Melting point 226-229 ° C (after recrystallization from ethanol). Rt = -0.75.
Pro C20H&O2N3CI (M = 371,86} vypočteno:For C20H & O2N3Cl (M = 371.86) calculated:
64.6 % C, 6,0 % H, 11,3 .% N;64.6% C, 6.0% H, 11.3% N;
nalezeno:found:
64.8 O/o C, 6,1 % H, 11,4 % N.64.8 O / o C, 6.1% H, 11.4% N.
Příklad 12Example 12
4-Fenylkarbamoyl-5’fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydr 0-2ΗΊ, 4-benzodiazepin-2-oň4-Phenylcarbamoyl-5 ' -phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydr 0-2 ', 4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 63,3 %. Teplota tání 222 až 224 stupňů Celsia (po překrystalizování ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem). Rf 2 = 0,6.Yield 63.3%. 222 DEG-224 DEG C. (recrystallized from tetrahydrofuran / hexane). R f 2 = 0.6.
Pro C22H18O4N4 (M = 402,41) vypočteno:For C 22 H 18 O 4 N 4 (M = 402.41) calculated:
65.8 % C, 4,5 % H, 14,0 %N; nalezeno:H, 4.5%; N, 14.0%; found:
. 65,8 % C, 4,7 % H, 13,7 % N. ' Příklad 13. C, 65.8; H, 4.7; N, 13.7. Example 13
4-Fenylkarbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on4-Phenylcarbamoyl-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 84,8 %. Teplota tání 227 až 228 stupňů Celsia (po překryštalizování z acetonitrilu). Rf 2=0,72.Yield 84.8%. Melting point 227-228 ° C (after recrystallization from acetonitrile). Rf @ 2 = 0.72.
Pro C22HÍ9O2N3 (M = 357,39) vypočteno:For C 22 H 19 O 2 N 3 (M = 357.39) calculated:
74,0 0/0 c, 5,4 '% H, 11,3 % N; nalezeno:74.0% c, 5.4% H, 11.3% N; found:
73.6 % C, 6,4 % H, 11,6 % N. PřikladliC, 73.6; H, 6.4; N, 11.6
4-Fenylkarbaínoyl-5-fenyl-7-chlór-l,3,4,5í4-Phenylcarbamino-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,51
-ítetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 82,2 ·%. Teplota tání 232 až 237 stupňů Celsia (pó překrystalizování z acetonitrilu). Rf 2=0,7.Yield 82.2%. 232 DEG-237 DEG C. (recrystallized from acetonitrile). Rf @ 2 = 0.7.
Pro C22H18O2N3CI (M =? 391,85) vypočteno:For C 22 H 18 O 2 N 3 Cl (M = 391.85) calculated:
67,45 % C, 4,6 %'H, 10,7. % N; nalezeno:% C, 67.45;% H, 4.6%; 10.7. % N; found:
67,8 % C, 5,3 % H, 11,05 % N. . Příklad 1567.8% C, 5.3% H, 11.05% N. Example 15
1-Methy 1-4-(( 1-methyl-benzylkarbamoyl) -5-fenyI-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on1-Methyl-4 - ((1-methyl-benzylcarbamoyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 75,7 %'. Teplota tání 163 až 165 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethylacetátu). Rí2 = 0,6.Yield 75.7%. 163 DEG-165 DEG C. (recrystallized from ethyl acetate). R 2 = 0.6.
Pro C25H24O2N3CI (M = 433,92) vypočteno:For C 25 H 24 O 2 N 3 Cl (M = 433.92) calculated:
69,15 % C, 5,6 %' %H, 9,7 % N; . · nalezeno:% C, 69.15;% H, 5.6;% N; . · Found:
68,9 % C, 5,6 % H, 9,7 % N.68.9% C, 5.6% H, 9.7% N.
Příklad 16Example 16
4- (1-Methyl-benzylkarbamoyl) -5-f enyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on4- (1-Methyl-benzylcarbamoyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 78 %. Teplota tání 170 až 172 stupňů Celsia (po překrystalizování ze směsi ethylacetátu s etherem). Rř 2 = 0,55.Yield 78%. Melting point 170 DEG-172 DEG C. (after recrystallization from ethyl acetate / ether). Rf @ 2 = 0.55.
Pro .C24H22O2N3CI (M = 419,90) vypočteno:Calcd for C24H22O2N3Cl (M = 419.90):
68,6 % C, 5,25 H, 10,0 % N; nalezeno:% C, 68.6;% H, 5.25;% N; found:
68,2 % C, 4,9 0/0' H, 10,4 Ψο N.68.2% C, 4.9% H, 10.4%.
Příklad 17Example 17
1-Methy 1-4- (1-naftylkarbamoyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepih’2-oň1-Methyl-4- (1-naphthylcarbamoyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepih-2-one
Výtěžek 72 %. Teplota tání 271 až 273 stupňů Celsia (po překrystalizování z dimethylformamidu). R{ 2=0,80.Yield 72%. Melting point 271-273 ° C (after recrystallization from dimethylformamide). Rf @ 2 = 0.80.
Pro C27H22O2N3 (M = 455,95) vypočteno:For C 27 H 22 O 2 N 3 (M = 455.95) calculated:
71,13 '% C, 4,96 H, 9,22 % N; nalezeno:% C, 71.13;% H, 4.96;% N, 9.22; found:
71,52 % C, 4,52 % H, 9,18 % N. Příklad 13C, 71.52; H, 4.52; N, 9.18
4- (1-Naftylkarbamoyl) -5-fenyl-7-nltro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin’2-on4- (1-Naphthylcarbamoyl) -5-phenyl-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výtěžek 35 ·%. Teplota tání 194 až 196 stupňů Celsia (po překrystalizování z ethylacetátu). Rf 2=0,70.Yield 35%. 194 DEG-196 DEG C. (recrystallized from ethyl acetate). Rf @ 2 = 0.70.
Pro C26H20O4N4 (M = 452,47) vypočteno:For C 26 H 20 O 4 N 4 (M = 452.47) calculated:
69,02 % C, 4,56 % H, 12,38 % N; nalezeno:% C, 69.02;% H, 4.56;% N, 12.38; found:
69,36 %: C, 4,38 % H, 12,22 % N.69.36% C, 4.38% H, 12.22% N.
P ř í k 1 a d 1 9 (+) -l-Methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onEXAMPLE 19 (+) -1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výchozí látka: ( — )-l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (připravený způsobem popsaným v maďarském patentu číslo 160 769. Výtě17Starting material: (-) -1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (prepared as described in Hungarian Patent Number 160,769) Yield17
183291 žek 77,4 %. Teplota tání 215 až 217 °C (pó překrystalizování z ethanolu). [<ř]D 25= = +613,9°+ 2° (c = 1, chloroform). Příklad 20 (— )l-MethyI-4-karhamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on183291 points 77,4%. Mp 215-217 ° C (recrystallized from ethanol). [ .alpha .] D @ 25 = + 613.9 DEG + 2 DEG (c = 1, chloroform). Example 20 (-) 1-Methyl-4-carhamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Výchozí látka: ( + )-l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (připravený způsobem popsaným v maďarském patentu číslo 160 769). Výtěžek 89,2 %. Teplota tání 215 až 217 °C. [ior]D 25=—·612,8° + 2° (c — 1, chloroform);Starting material: (+) -1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (prepared as described in Hungarian Patent Number 160,769) ). Yield 89.2%. Mp 215-217 ° C. [α] 25 D = - 612.8 ° + 2 ° (c = 1, chloroform);
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu lze převést na orálně aplikovatelné farmaceutické přpravky, například následujícím způsobem.The benzodiazepine derivatives of the formula I prepared according to the process of the invention can be converted into orally administrable pharmaceutical preparations, for example as follows.
Příklad 21Example 21
Příprava tabletPreparation of tablets
Tablety následujícího složení lze připravit obvyklým způsobem tabletování.Tablets of the following composition may be prepared by conventional tableting techniques.
g l-Methyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-1-Methyl-4-carbamoyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-
Příklad 22 l-Methyl-4-karbamoyl-5- (2’-chlorfenýl) -7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzúdíazepin-2-onExample 22 1-Methyl-4-carbamoyl-5- (2'-chlorophenyl) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzimidazepin-2-one
Postup podle příkladu 10 se opakuje s tím rozdílem, že místo l-methyl-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu se jako výchozí látky použije ekvivalentního množství l-methyl-5-(2’-chlorfenyl) -7-chlor-l,3,4,5-tetrahydrO-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu.The procedure of Example 10 was repeated except that 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one was used as starting material. an equivalent amount of 1-methyl-5- (2'-chlorophenyl) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
IC spektrum (KBr): i>as(NHa): 3360 cm-1 vJNHa): 3220 cm-i, amid 1:1660 cnrtIR (KBr): i> as (NHA): 3360 cm -1 vJNHa): 3220 cm-i, amide 1: 1660 cnrt
Aromatický kruh:Aromatic Circle:
1596, 1582, 1486, 830, 755 cm-*.1596, 1582, 1486, 830, 755 cm @ -1.
NMR spektrum (v DMSO — de):NMR Spectrum (in DMSO-d6):
5(CH3): 2,52 ppm (3H), singlet <S(CH2): 4,00 ppm (2H), kvartet (NHz): 6,2 ppm (2H), singlet (CH): 6,45 ppm (1H), singletΔ (CH3): 2.52 ppm (3H), singlet <S (CH2): 4.00 ppm (2H), quartet (NHz): 6.2 ppm (2H), singlet (CH): 6.45 ppm (1H), singlet
7ArH:-410 — 47,0 Hz (7H), m.7ArH: -410-47.0 Hz (7H), m.
Příklad 23Example 23
4-Karbamoyl-5- (2’-chlorfenyl) -7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on4-Carbamoyl-5- (2'-chlorophenyl) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
K 3,1 g (0,01 mol) 5-(2-chlorferiyl)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-bénzodiázepin-2-onu se přidá 21 ml 2N methanolivého roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá několik minut za chlazení. K reakční směsi se potom přidá ether; vysrážéný hydrochlorid se odfiltruje a suspenduje ve 30 ml kyseliny octové. K suspenzi se přidá 2 g krystalického kyanatanu draselného a směs se pak míchá přes noc. Reakční směs se potom žneutralizuje přídavkem směsi koncentrovaného hydroxidu amonného a vody v poměru 1:1. Vysrážená tuhá látka se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 3,45 gramu 4-karbamoyl-5-(2’-chlorfeiíyi)-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzoidiazepin-2-onu (98,6 % teorie). Produkt překrystalizovaný ze směsi dimethylformamidu a vody taje při 271 až 273 °C. Rf = 0,4.To 3.1 g (0.01 mol) of 5- (2-chloro-phenyl) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one was added 21 ml of 2N methanolic acid. hydrochloric acid solution and the mixture was stirred under cooling for several minutes. Ether was then added to the reaction mixture; the precipitated hydrochloride is filtered off and suspended in 30 ml of acetic acid. To the suspension was added 2 g of crystalline potassium cyanate and the mixture was then stirred overnight. The reaction mixture is then neutralized by the addition of a 1: 1 mixture of concentrated ammonium hydroxide and water. The precipitated solid was filtered off and washed with water. 3.45 g of 4-carbamoyl-5- (2'-chlorophenyl) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzoidiazepin-2-one are obtained (98.6% of theory). ). The product recrystallized from dimethylformamide / water melts at 271-273 ° C. R f = 0.4.
Elementární analýza pro C16H13N3O2CI: (M = 350,21) vypočteno:Elemental analysis for C 16 H 13 N 3 O 2 Cl : (M = 350.21) calculated:
54,88 % C, 3,74 °/o H, 12,00 % N; nalezeno*% C, 54.88;% H, 3.74;% N, 12.00; found *
54,69 «/o C, 3,69 % H, 12,20 %N. Příklad 24C, 54.69; H, 3.69; N, 12.20. Example 24
Postupuje se podle přkladu 1 a. z příslúšné výchozí sloučeniny Se připraví 1-methyl-4-(isopropylkarbamoyl)-5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 97,8 »/o. Teplota tání 222 áž 225 °C (po překrystalování z-acetonitrllu), Rf2=0,49.Following the procedure of Example 1a, starting from the corresponding starting compound, 1-methyl-4- (isopropylcarbamoyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepine-2 was prepared. -one, yield 97.8%. 222 DEG-225 DEG C. (after recrystallization from z-acetonitrile), Rf @ 2 = 0.49.
Příklad 25Example 25
Postupuje se podlé příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví l-methyl-<4-[ 2-(dlmethylaminoethyl) karbamoyl ] -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazěpin-2-on, výtěžek 88,5 '%, teplota tání 153 až 155 °C (po vysrážení ze směsi methanolu a vody), Rf 2=0,15. Příklad 26The procedure is as in Example 1 and 1-methyl- <4- [2- (dimethylaminoethyl) carbamoyl] -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4 is prepared from the corresponding starting compound. benzodiazepin-2-one, yield 88.5 '%, mp 153-155 ° C (after reprecipitation from methanol-water), R f 2 = 0.15. Example 26
Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (3-acetylf enyl) karbamoyl ] -5-f enyl-7-chlór-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 0,47 %, teplota tání 198 až 199 °C (po překrystalizování z ethanolu), Rf 2=0,47.Following the procedure of Example 1, 1-methyl-4 - [(3-acetylphenyl) carbamoyl] -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1 was prepared from the appropriate starting material. 4-benzodiazepin-2-one, yield 0.47%, mp 198-199 ° C (after recrystallisation from ethanol), R f 2 = 0.47.
Příklad 2 7Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4-(karboxymethylkarbamoyl)-5-fenyl-7--chlop-l,3,4,5-tetráhydro-2H-l,4-benzodia+ zepin-2-on, výtěžek. 79,5 °/o, teplota tání 197 až 198 °C (po překrystalování z ethanolu), Rf2=0,05. · zEXAMPLE 27 The procedure of Example 1 is followed and 1-methyl-4- (carboxymethylcarbamoyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodia + zepine is prepared from the corresponding starting compound. -2-one, yield. 79.5 ° / o, mp 197-198 ° C (recrystallized from ethanol), R f 2 = 0.05. · of
Příklad 28Example 28
Postupuje sé podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- (methoxykarbonylmethyl-karbamoyl) -5-fenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 91,5 °/o, teplota tání 240 až 242;°C (po překrystalování z acetonitrllu), R( 2=0,44.Following the procedure of Example 1, 1-methyl-4- (methoxycarbonylmethylcarbamoyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepine-2 was prepared from the corresponding starting material. mp 240-242 ° C (after recrystallization from acetonitrile), R ( 2 = 0.44).
Příklad 2 9 . Postupuje se podlé příkladu 1 a z příslušné sloučeniny; se připraví l-methyl-4- (ethoxykarbony.lmethyhkarbamoyl) -5-fenyl-7-, -chlořjl;3,4,5-tetrahydr,o-2H-l,4-benzodiaze-. pin-2-on, výtěžek 91,3 °/o, teplota, tání 164 až; 166 °C (po překrystalování z ethanolu), R( 2=0,48. \Example 2 9. The procedure is as in Example 1 and from the corresponding compound; with l-Methyl-4- (ethoxykarbony.lmethyhkarbamoyl) -5-phenyl-7- Chloro j l, 3,4,5-tetrahydro-, o-2H-l, 4-benzodiaze-. pin-2-one, yield 91.3%, melting point 164 to; 166 ° C (after recrystallization from ethanol), R ( 2 = 0.48.)
Příklad 30Example 30
Postupuje se podle příkladu ! a z příslušné» výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (3-ethoxy pr opy 1) karbamoyl ] -5-f enyl-7-chlor-l;3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on, výtěžek 92,3 iO/o, teplota tání 119 až 121 °C (po překrystalování ze směsi etheru a isopropyletheru), Rf 2=0,56.Follow the example! from 1-methyl-4 - [(3-ethoxypropyl) carbamoyl] -5-phenyl-7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine- 2-one, 92.3 iO / O, melting point 119-121 ° C (after recrystallization from a mixture of ether and isopropyl ether), R f 2 = 0.56.
Příklad 3 1 ,·Example 3 1, ·
Postupuje se podle příkladu 1 a z příslušné výchozí sloučeniny se připraví 1-methyl-4- [ (2-methoxyethyl) kárbamoyl ] -5-fenyl-7-The procedure of Example 1 is followed and 1-methyl-4 - [(2-methoxyethyl) carbamoyl] -5-phenyl-7- is prepared from the appropriate starting compound.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS17877A CS195291B2 (en) | 1974-05-29 | 1977-01-11 | Method of producing recemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75RI538A HU171033B (en) | 1974-05-29 | 1974-05-29 | Process for producing benzodiazepine derivatives |
| CS753740A CS195290B2 (en) | 1974-05-29 | 1975-05-28 | Method of producing racemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones |
| CS17877A CS195291B2 (en) | 1974-05-29 | 1977-01-11 | Method of producing recemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195291B2 true CS195291B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=27179277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS17877A CS195291B2 (en) | 1974-05-29 | 1977-01-11 | Method of producing recemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195291B2 (en) |
-
1977
- 1977-01-11 CS CS17877A patent/CS195291B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111632B (en) | A process for the preparation of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK-B antagonistic activity | |
| CZ138495A3 (en) | Amine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and the pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0715624B1 (en) | Process for the preparation of benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine | |
| AU682562B2 (en) | 3-acylaminobenzodiazepines | |
| CZ124896A3 (en) | Phenylindole compounds and their use | |
| US4406835A (en) | Tranquillo-sedative benzodiazepine derivatives | |
| CS195291B2 (en) | Method of producing recemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones | |
| US4361511A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US4395409A (en) | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepines and medicaments containing these compounds | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| CA1234110A (en) | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions | |
| US3558603A (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives | |
| FI68816B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC BENSODIAZEPINDERIVAT | |
| US4251443A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US5486514A (en) | Carbamate derivatives | |
| IE51799B1 (en) | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepines and salts thereof,a process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| HU189631B (en) | Process for preparing imidazodiazepine derivatives | |
| US3338886A (en) | 5-cycloalkyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US4010154A (en) | Benzodiazepinones | |
| US3991070A (en) | Process for preparing halo triazolo benzodiazepine | |
| US4208327A (en) | 5-Aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepines and related compounds | |
| US4079053A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| FI56831C (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS PYRROLIDYLIDEN- PIPERIDYLIDEN- OCH HEXAHYDROAZEPINYLIDEN-URINAEMNEN | |
| CS195707B2 (en) | Method of producing novel n up 4-substituted derivatives of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-one |