SU776559A3 - Способ получени рацемических или оптически активных производных 1,4бензодиазепин-2-она - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА

замещенна  CЦ-aлкильны И группами фенил С,.-алкйИьна  группа; Y - группа формулы NCO- или OCfJ Целевой продукт выдел ют известны ми Приемами. - Если в качестве исходного вещества используют соединение общей форму лы Ml, где R5 weJ O4Hoft метгигл, и Y - группа формулы NCO-, то соединен общей II, где R., , Йг, RU имеют выше отмеченные значени , используют Предпочтительно в форме их еолёй, полу чей HHk добавле,нием кислоты Наиболее предпочтительными сол лш, полученными при добавлении кислот,  вл ютс  галоидгидраты, такие как хлоргидраты или бромгидраты, но Могу Jбыть использованы также соли, 66paiэуемые с помощью других генеральных или. органических кислот, таких как фосфорна , уксусна , пропионова , бензойна  кислоты и т.д. По предпочтительному методу реакци  может про текать, например, растворением ебедивени  общей формулы И, где R, , R, Re 1имёют отмеченные выше значени , в инертном органическом растворителе пропусканием сухого газообразногохлористого водорода в раствор,фильтро вйнием вь еленногр хлоргидрата, суспендированием его, не высушива , в растворителе, примен емом дл  следую щей стадии ре&кции, а затем введением соединени  общей формулы П1, в которой Rg обозначает щелочный металл и Y - группу формУЛы NCO-. Любой раство ритель, инертный по отношению к реакЩйй , может быть использован, но уксусна  кислота предиоОДйтельн а .Температура реакции может варьироватьс  в широких пределах и;не имеет решающего зйачени , но предпочтительна ком НагШ  температура. В завйсййб1с й бт исходных веществ, ра створител  и температуры реакций врем  реакции может :йзмём тьс  в пределах от 20 мин до 10 ч. . : Така  методика осуществл етс  сус пендированием соли минеральной кислоты соединени  общей формулы II, пред почтительно хлоргидрата, в органической жидкости и вводом ее в реакцию при комнатной температуре с цианатом кали . -. Если в качестве исходнЪгЬ вёщёства используют соединение общей форму лы III, где RS обозначает С,.б-адкильную группу, фенйДМУю, йaфтйльW :g 7 группу j нез амеще нн ю йЖ 5аШще11ную С -д-алкильными группаг ш фенил С,- -алкильную группу, а У - группа формулы -OCN, то Лучше вводить в реакцию это соединение с суспензией соединени  общейформулы II, где R , R, Ймёют ука,занные выше значени , в инертной органической жидкости. В качестве реакционной среды могут быть использованы например, эфир, тетрагидрофуран, диоксан. Предпочитаетс  использование сухих (безводных) растворителей. Температура реакции может варьироватьс  в ишроких прейёЯах и не имеет решающего значени , но предпочитаетс  проводить ;реакцйю при комнатной температуре. В зависимости от исходных веществ f растворител  и температуры реакции врем  реакции может варьироватьс  в пределах от 1 до 20 ч. Методика осуществл етс  суспенди ррванием соединени  общей формулы (II) в органическом J acтвopитeл9 таком как безводный эфир, и обра боткой этой суспензии алкилизоцианатом при комнатной температуре. Пример. 1-Метид-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4 ,5-тeтpaгидpo-2H-l , 4-бензодйазепин-2 он. Сухой газообразный хлористый водород пропускают в течение нескольких минут в раствор 5,72 г (0,02 моль) 1-метил-5-фенил-7-хЛор-1,3,4,5-тетраГИДРО-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл хлороформа, затем полученный хлоргидрат отфильтровывают и суспендируют в 200 МП уксусной кислоты. К суспензий добавл ют 4,5 г твердого цианата кали  и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре . За это врем  образуетс  прозрачный раствор. Раствор.охлаждают, нейтрюлизуют концентрированным раствором аглмиака, выдел емый продукт отфильтровывают и промывают водой. Получают 6,0 г (94,9%) 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бемз„одиазепин-2-она. Продукт плавитс  при 217-219 С после пере кристаллизации из этанола R 0,28. Вычислено дл  С17 Hie OaNaCf (М 329,76); %: С 61,95; Н 1,9; N 12/7.. Найдено, %:С61,90;Н 4,0, N13,0. Подобным образом получают следующие соединени  из соответствующих исходных веществ Пример 2. 4-Карбам6ил-5-феНИЛ-7-НИТРО-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-онч . выход 73,5% т.пл, 2Э9-241°С (после перекристаллизации из этанола ; j 0,22). Вычислено дл  С,, Н,4 (М 326,32) С 58,85, Н 4,3, N 17,2. Найдено, %: С 59,1; Н 4,5;N 16,8. Пример 3. 4-Карбамоил-5-фвнил-1 ,3,4,5-уетрагидро-2Н-1,4-бензодйазепин-2- с на . Выход 74,2%, т.пл. :227-228°С (после перекристаллизации из э1с1нола) ; R 0,45. Вычислено-дп  , (М 281,30)Д: С 68,3} Н 5,4; N 15,0. Найдено, %: С 6g,0; Н 5, 15,0. Пример 4т 4-Карбамоил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Выход 98,5%; т.пл. 241-245°С (после перекристалли зации из этанола), R 0,35. Вычислено дл  С, Н ,4 02.Nj,Cl (м 315,75)Д: с 60,75; Н 4,5; N 15,3. Найдено, %:С60,4;Н4,2; N 15,0.. Пример 5. 4-Метилкарбамоил -5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.. 5,6 г (0,02 моль) 7-нитро-5-фенил-1,3,4,5 -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она суспендируют в 25 мл сухого эф ра и к суспензии прибавл ют 4,8 мл (0,08 моль) метилйзоцианата. Реакционную смесь перемешивают п комнатной температуре в течение 16 после чего твердое кристаллическое вещество отфильтровывают и промываю эфиром. Получают 6,03 г (96,7%) 4-м тилкарбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4, -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2она; т.пл. 176-180°С. После перекристаллизации из этанола продукт плавитс  при 179-180 С R3 0,4. Вычислено др1Я Ci-,H,{,04N (н 312, %:С 60,0; Н 4,7; N 16,45.. Найдено, %: С 60,3; Н 4,6; N16,2 Подобным образом получают следую щие соединени  из соответствующих и ходных веществ, Пример 6. 4-Метилкарбамрил -5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин:-2-она . Выход 96,4%; т.пл. 140-144с (после перекристаллизации из ацетонитрила) Rj. 0,4. Вычислено дл  п , (м 295,33 %: С 69,15; Н 5,8; N 14,3. Найдено, %: С 68,97; Н 5,7, N 14,5, Пример 7. 4-МетилкарбамоиЛ -5фенил-7-хлор-1,3,4/5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. Выход 38,6%; т.пл. 235-238 с (после перекристаллизации из этанола); Rf 0,35 Вычислено дл  С, (Я 329,78) Д: С 61,85; Н 4,9; N 12,7. Найдено, %: С 61,58; Н 4,5, N 12,7. Пример 8. 4-Этилкарбамоил-5-фенил-7-НИТРО-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. Вы;сод 72,5%; т.пл. 185-189ОС (после перекристаллизации из этанола); R| 0,2. Вычислено дл  C-teHigO -N (М 354,36),: С 61,0; Н 5,1; N 15,8. Найдено, %: С 61,3 Н 4,3, N 16,0. Пример 9. 4-н-Бутилкарбамо ил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетраГИДРО-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. Вы ход 82,3%; т.пл. 204-208 0 (после перекристаллизации из ацетонитрила) Rf 0,3. Вычислено дл  C oHjoO N (М 382,4),;: С 62,75; Н 5,8; N 14,7. Найдено, %: С 62,95; Н 6,2; N 14,, 8. Пример 10. 4-н-Бутилкарбамойл-5-фенил-1;3 ,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. Выход 87,9%; т.пл. 202-204°С . (после перекристаллизации из ацетонитрила); R| 0,65. Вычислено дл  Сго Ноп.0-2, N (М 337,41),.%: С 71,3 Н 6,9; N 12,5. Найдено-, %: С 71,1; Н 6,3; N 12,5. Пример 11. 4-н-Бутилкарбамоил-5-фенйл-7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он . Выход 91,5%7 т.пл. 226-229С (после перекристаллизации из этанола ) ; Rf 0,75. Вычислено,дл  CJIQ CIN (М 371,86), : С 64,6, Н 6,0, N11,3. Найдено, %: С 64,8; Н 6,1; N11,4. Пример 12. 4-Фенилкарбамоил-5-фенил-7-НИТРО-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. Выход 63,3%, т.пл. 222-224°С (после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и гексана) ,Rf 0,6. Вычислено дл  C2.2.H gOx4N4 (М 402,41), %; С 65,8; Н 4,5; N 14,0. Найдено,- %: С 65,8; Н 4,7; N 13,7. П р и м е р 13. 4-Фени -карбамоил-5-фенил-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиаэепин-2-он. Шход 84,8%; т.пл. 227-228с (после перекристаллизации из ацетонитрила}; R 0,72. Зачислено дл  гг 19 ( 357,39) С 74,0; Н 5,4; N 11,8, Найдено, %: С 73,6; Н 6,4; N 11,6. , П р и м. е р 14. 4-Фенилка1рбаМоил-5-фенил 7-хлор-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. Выход 82,2%; т.пл. 232-237°С (после перекристаллизсщии из ацетонитрила ) , RJ 0,7. Вычислено дл  CaaMtgOaN-j С1 (М 391,83); %:С 67,45} Н 4,6, N 10,7. Найдено, %: С 67,8, Н 5,3; М 11,05. П р и м е р 15. 1-Метил-4-(1-метилбензилкарбамоил )-5-фенил-7-хлор-1 ,3,4,5-:тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-6н . Выход 75,7%; т.пл. 163-iCS C (после перекристаллизации из этилацетата), Rf 0,6. йачисленр дл  1 (Н 433,92);%: С 69,15 Н 5,6; N 9,7. Найдено, %: С 68,9; Н 5,6; N 9,7, Пример 16, 4-(2-Метилбензилкарбс1МОИл )-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2 ,4-1,4-бензодиазепин-2Т .ОН, Шход 78%; т,пл. 170-172 0 (после перекристаллизации из смеси этилацетата и эфира); R 0,55.

Claims (2)

1. Формула изобретения

   Способ получения рацемических или оптически активных производных 1,' 4-бензодиазепин-2-она общей мулы 1 81

   Ν-ύζ

   С -Я

   Rs М фор— где R^- водород, галоген, или нитрогруппа;

   Ч” водород или алкил С^,;

   Ry незамещенная карбамоильная группа или карбамоильная группа, замещенная алкильной, фенильной, нафтильной группой либо фенил С|_4 алкильной группой, причем в последней фенильное, кольцо может быть дополнительно замещено C<f-j-алкильными группами; ,

   Ry фенильная или галоидфениль' ная группа, · -·> .

   отличающийся тем, что рацемическое или оптически активное производное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы II где R_i, R^, имеют приведенные выше значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

   R5 - Y где Rg - щелочной металл, С^^-алкиль:ная, фенильная, нафтильная группа или незамещенная или замещенная С₍-₄- алкильными группами фенил С^- алкильная группа;

   Y - группа формулы NCO- или OCNв среде инертного органического растворителя.
2. 2. Способ по п.1, о тли ч а ю щ и й с я тем, что если R_s-щелочной металл , а V - NCO, в качестве соли используют хлоргидрат соединения II . · * Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

   1. Патент СССР № 335829, кл. С 07 С 27/15, 1968.