DK156221B - Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre- og cephalosporansyrederivater - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af penicillansyre- og cephalosporansyrederivater med den almene formel I eller disses salte R2 - CH - CO - NH --r^S\

I T X

CO I_ OR3 0/ CO - 0 - R1 (I) hvori R1 betyder hydrogen, trichlorethyl eller nitrophenacyl, R2 betyder hydrogen, C1_4-alkyl, thienyl eller phenyl, som 2

DK 156221 B

eventuelt er halogensubstitueret.

R3 betyder hydrogen, phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-5 halogenatomer eller methyl, eller R3 betyder benzyl eller in-danyl, og X betyder en gruppe med formlen \ CH3 ^CH2 CH 2 c \ 1 i - ch3 CH3 C - CH2 - 0 - acetyl eller sy'

hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II

H2N-(-r^x (II)

I 4 CO - OR

hvori X har den ovenfor angivne betydning, og R4 betyder trichlor-ethyl, p-nitrophenacyl eller triethylammonium, acyleres, idet acyleringen gennemfores med en ester med den almene formel III

Cl j. clXk y i, 01 hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og R5 betyder benzyl, indanyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med methyl 3

DK 156221 B

eller halogen, hvorved acyleringsbetingelserne er f0lgende: a) acyleringstemperaturen er -10 til +30°C, fortrinsvis 0 til +10°C, b) acyleringen gennemfbres i naerværelse af et organisk opl0snings-middel, fortrinsvis dichlormethan eller acetonitril, c) acyleringen gennemf0res i naerværelse af en tertiær base, fortrinsvis pyridin eller triethylamin, hvorved den tertiære base anvendes i en mængde pâ 2 til 3 mol pr. mol acyleringsmiddel, og substituenten R4 om onsket fraspaltes, og/eller det fremstillede produkt om onsket omdannes til et sait, eller et sait omdannes til den frie syre.

Penicillansyre- og cephalosporansyrederivaterne, der frem-stilles ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen, og som indeholder en carboxygruppe i α-stilling i sidekæden, har værdifulde anti-bakterielle virkninger mod bâde Gram-negative og Gram-positive mikroorganismer og kan anvendes med gode resultater til behandling af mennesker og dyr.

2

Forbindelserne med den almene formel I, hvori R betyder 1 3 en alkylgruppe, og R , R og X har den ovenfor angivne betydning, er hidtil ukendte.

If0lge kendte metoder fremstilles α-carboxyaryl-penicillansyre- og -cephalosporansyrederivater almindeligvis ved omsæt-ning af et sait eller en ester af 6 - APA eller 7 - ADCA med et arylsubstitueret malonsyrechlorid, der indeholder en esterdannende gruppe ved en af carboxylgrupperne.

Nâr den esterdannende gruppe, der er knyttet til a-carb-oxylgruppen, skal fjernes, gennemf0res dette sædvanligvis ved hydrogenolyse eller ved mild basisk hydrolyse (se USA-patentskrift nr. 3.492.291).

Ved fremgangsmâden if0lge ungarsk-patentskrift nr. 161.609 fremstilles der f0rst et dichlorid af en arylsubstitueret malon-syre, og aminogruppen i 6 - APA eller 7 - ADCA acyleres selektivt med dette reagens under passende indstillede reaktionsbetingelser. Reaktionsproduktet underkastes derefter en vandig hydrolyse, hvorved de respektive α-carboxy-penicillansyre- eller a-carboxy“cephalosporansyrederivater f âs.

4 DK 156221 B

Ved fremgangsmâden if0lge USA-patentskrift nr. 3.557.090 omsætter man f0rst et aryl-malonsyredichlorid med en tertiær base eller underkaster det termisk s0nderdeling, hvorved der fâs et aryl-chlorcarbonyl-keten-reagens. Da bâde acylgruppen og ketenfunk-tionen i reagenset ved det pâf0lgende acyleringstrin kan virke som acylerende middel, omsættes de dannede aryl-chlorcarbonyl-ke-tenforbindelser derpâ med en alkohol til dannelse af de respektive monoestere. Denne omsætning b0r gennemf0res ved meget lave tempera-turer (f.eks. ved -70°C) for at undgâ dannelse af diestere. De sâledes fremstillede monoestere anvendes som acyleringsmidler ved fremstillingen af α-carboxy-penicillan- eller a-cephalosporanfor-bindelserne.

ülemperne ved disse kendte metoder kan sammenfattes som f0lger: a) Nâr acyleringen gennemf0res med et chlorid af en arylsub-stitueret malonsyrehemiester, skal det fremstillede produkt al-tid underkastes en pâf0lgende hydrolyse. Denne hydrolyse formind-sker udbyttet og kan f0re til dannelse af u0nskede s0nderdelingspro-dukter, især hvad angâr de meget f0lsomme penicillansyrederivater.

b) Hydrolysetrinnet kan heller ikke undgâs, nâr en hemiester af en chlorcarbonylketen anvendes som reaktant. De under a) anf0rte ulemper gælder altsâ ogsâ for denne reaktion.

c) Nâr koblingen gennemf0res under anvendelse af arylmalon-syredichlorider, dannes der adskillige/ u0nskede biprodukter. Et yderligere problem er, at arylmalonsyredichloriderne er meget til-b0jelige til polymerisering, og de kan sâledes ikke fremstilles i ren tilstand eller oplagres i industriel mâlestok.

d) En fælles ulempe ved aile de ovenfor anf0rte, kendte metoder er, at de anvendte acyleringsmidler er labile forbindelser, der er tilb0jelige til s0nderdeling og sâledes ikke kan oplagres eller befries for ledsagende forureninger og skal anvendes umid-delbart.

Det har nu uventet vist sig, at malonsyreesterne med den almene formel III meget fordelagtigt kan anvendes til acylering af aminforbindelser, og nâr de omsættes med aminer i nærværelse af en tertiær base, giver de de respektive amider i udmærkede ud-bytter og med h0j renhed.

5

DK 156221 B

Reaktionen kan kontrolleres ved at variere mængden af til-f0rt tertiær base. Hvis der sâledes f.eks. anvendes et di-penta-chlorphenyl-arylmalonat som acyleringsmiddel, og der kun sættes et mol tertiær base til blandingen, beregnet pr. mol acyleringsmiddel, fâs pentachlorphenylesteren af det pâgældende a-carboxy-derivat. Hvis der imidlertid sættes yderligere et mol tertiær base til reaktionsblandingen, dannes det frie α-carboxyderivat direkte.

Hvis der fremstilles estere af de respektive a-carboxy-6-APA-eller -7-ADCA-derivater, omsættes malonsyreestere med den almene formel III , fortrinsvis de tilsvarende pentachlorphenyl-estere fremstillet ud fra forskellige malonsyrehemiestere, sâledes med de tilsvarende aminer i nærværelse af et molækvivalent tertiær base.

Reaktionen finder sted indenfor temperaturomrâdet 0-300°C, og α-carboxy-penicillansyre- eller -cephalosporansyrederivaterne eller disses estere fâs i udmærkede udbytter og h0j renhed.

Hvis der anvendes et di-pentachlorphenyl-aryl-malonat som acyleringsmiddel, og reaktionen gennemf0res i nærværelse af et molækvivalent tertiær base, kan pentachlorphenylesteren af den fremstillede α-carboxyphenyl-penicillansyre eller cephalosporan-syre isoleres.

Acyleringsmidlerne, der anvendes if0lge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser, der kan fremstilles i gode udbytter og h0j renhed ud fra de tilsvarende arylmalonsyredichlorider. Det er ikke n0dvendigt at rense disse forbindelser ved destination, og de s0nderdeles ikke under oplagring,

Omsætningen if0lge opfindelsen gennemf0res under milde be-tingelser, og der forekommer sâledes ingen 0delæggelse af det f0l-somme 6-APA- eller 7-ADCA-skelet.

Reaktionen foregâr meget hurtigt, sædvanligvis i l0bet af nogle minutter til 1-.2 timer.

Som reaktionsmedium kan der fortrinsvis anvendes et or-ganisk opl0sningsmiddel. Særlig foretrukne opl0sningsmidler er halogenerede carbonhydrider, sâsom methylenchlorid, chloroform og dichlorethan, men ogsâ andre, organiske opl0sningsmidler, sâsom benzen, dioxan, ether og tetrahydrofuran, kan anvendes.

Som tertiær base kan der f.eks. anvendes en tertiær, lavere alkylamin, sâsom triethylamin, og endvidere en aromatisk amin, sâsom pyridin, en Ν,Ν-dialkylanilin osv.

6 DK 156221 B

Fremgangsmâden if0lge opfindelsen kan med stor fordel an-vendes til 0konomisk syntese i teknisk mâlestok af 7-(a-carboxy-phenylacetamino)-3-methyl-cephalosporansyre eller a-carboxy-ben-zylpenicillin. I dette tilfælde gennemf0res acyleringen i nær-værelse af mindst 2 molækvivalenter (fortrinsvis ca. 3 molækviva-lenter) tertiær base, beregnet pâ mængden af acyleringsmiddel.

Nâr der skal fremstilles et a-(halogeneret-phenoxy)-carb-onyl-benzylpenicillin, sâsom a-(pentachlorphenoxy)-carbonyl-ben-zylpenicillin ellerof-benzyloxycarbonyl-benzylpenicillin, 7-(a-[ben-zyloxycarbonyl]-phenylacetamido)-3-methyl-cephalosporansyre eller en 7-(a-[halogeneret phenoxycarbonyl]-phenylacetamido)-3-methyl--cephalosporansyre, sâsom 7-(a-[pentachlorphenoxycarbonyl]-phenylacetamido) -3-methyl-cephalosporansyre, anvendes der if01ge opfindelsen maksimalt 1,5 mol, fortrinsvis 1 mol tertiær base pr. mol acyleringsmiddel.

Sont acyleringsmiddel kan der f.eks. anvendes en di-penta-chlorphenylester af en phenylsubstitueret malonsyre, men der kan ogsâ anvendes en 3-thienyl-, o-chlorphenyl- eller p-chlorphenyl-forbindelse. Der kan imidlertid ogsâ anvendes en blandet malon-syreester, hvori kun en af de forestrende grupper er pentachlor-phenyl.

Acyleringen kan sâledes fortrinsvis gennemfores med f.eks. phenylmalonsyre-pentachlorphenylester-benzylester eller phenyl-malonsyre-5-indanylester-pentachlorphenylester.

Der kan ogsâ som acyleringsmiddel anvendes 3-substituerede derivater af de ovenfor nævnte, blandede estere, hvor substituenten i 3-stilling fortrinsvis kan være en thienylgruppe.

Beskyttelsesgruppen R4 kan fraspaltes ved metoder, der er velkendt af fagmanden. Den i det enkelte tilfælde anvendte metode afhænger af naturen af beskyttelsesgruppen og ringsystemet.

Hvis der skal fremstilles et penicillansyrederivat, anvendes der fortrinsvis en trialkylaminogruppe som beskyttelses-gruppe. Denne gruppe kan fortrinsvis fjernes ved hydrolyse eller, hvis der skal fremstilles et sait, ved indstilling af blandingens pH-værdi til en passende værdi.

Sâledes kan der f.eks. med stor fordel anvendes en tri-alky1ammoniumgruppe som beskyttelsesgruppe ved fremstilling af carbenicyllin. Denne gruppe kan fraspaltes i svagt alkalisk medium, fortrinsvis i nærværelse af en phosphatpuffer.

De hidtil ukendte forbindelser med de almene formler IV

7

DK 156221 B

R2-CH-CO—-NH c

Ç<> X_N

0 ï1 C1°^ ! (IV) iT C0_0~ cr | \i

Cl R2— ch-CO-NH_._'S-\

1 J N

CO />- I 5 0 I 4 (V)

OR CO-O-R

kan med stor fordel anvendes som udgangsstoffer til fremstilling af hidtil ukendte penicillansyre- eller cephalosporansyrederivater, da den reaktive α-carboxylatgruppe i disse forbindelser meget let reagerer med mange forskellige forbindelser, sâsom aminer osv.

Gm 0nsket kan forbindelserne med den almene formel I om-dannes til deres alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, sâsom kalium-, natrium- eller calciumsalte.

De hidtil ukendte malonsyreestere, der anvendes som acylerings-midler if0lge opfindelsen, kan fremstilles ved metoder, der anvendes til forestring af dicarboxylsyrer (se f.eks. fransk patentskrift nr. 2.038.933) .

Hvis der i stedet for vand sættes en forbindelse med den 3 almene formel R -OH til forbindelserne med den almene formel IV, fâs de tilsvarende esterderivater.

Hvis et esterderivat af 7-ADCA, sâsom en trichlorethyles-ter, acyleres til fremstilling af en blandet ester, kan estergrup-pen, der er bundet til dihydrothiazinringen, fraspaltes selektivt, f.eks. ved hydrogenolyse.

Der kan sâledes f.eks. anvendes en blanding af zink og salt-syre til selektiv fjernelse af trichlorethylgruppen.

8

DK 156221 B

Ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen anvendes der sorti ud-gangsstoffer fortrinsvis forbindelser, der f0rer til dannelse af særlig virksomme slutprodukter.

Fremgangsmâden if0lge opfindelsen kan afbrydes pâ et hvil-ket som helst syntesetrin, eller den kan gennemf0res ved at gâ ud fra ethvert mellemprodukt, der er fremstillet i et forudgâende trin. Endvidere kan udgangsstofferne ogsâ dannes direkte i reak-tionsmediet.

Aile disse fremgangsmâdevarianter omfattes af opfindelsen.

Afhængigt af de anvendte reaktionsbetingelser fâs slutpro-dukterne enten som frie syrer eller i form af disses salte. Saltene kan omdannes til de frie syrer ved metoder, der er velkendte for fagmanden. De frie syrer kan alternativt omdannes til deres salte ved omsætning med en base, især en base, der indeholder en farma-ceutisk acceptabel kation. Disse forbindelser kan i form af farma-ceutiske præparater anvendes til behandling.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de f01gende eksempler.

De tyndtlagschromatografiske unders0gelser gennemf0res pâ "Kieselgel G Stahl" (fremstillet af firmaet E.Merck, Darmstadt), under anvendelse af o-toluidin/kaliumiodid som fremkalder. F0lgen-de opl0sningssystemer anvendes ved de tyndtlagschromatografiske unders0gelser:

System 13: en blanding i forholdet 20:10 af benzen og ethylacetat, og

System 1/2 9: en blanding i forholdet 120:20:2:1 af af ethylacetat, pyridin, iseddike og vand.

Forbindelsernes strukturer bekræftes ved IR- og NMR-spektro-skopi samt ved elementæranalyse. Renhedsgraden kontrolleres ved sædvanlige iodometriske og acidimetriske procedurer.

9

DK 156221 B

Vedrerende de i eksempleme anvendte, hidtil ukendte ud-gangsforbindelser med den almene formel III gælder f0lgende smelte-punkter.

Substltuenter 1 den Anvendt soin udgangs- Smeltepunkt, almene formel III materiale 1 eksempel nr. °C (efter omkry- stalllsation i R2 R5 éthanol) phenyl pentachlorphenyl 1,2,3,5,26,27,29 215-217 phenyl benzyl 4,24,28 129-132 phenyl indanyl 6,7,11,14,19,22 118-120 phenyl 2,4-dîmethy1- phenyl 8,12 108-110 phenyl 3,4-dîmethy1- phenyl 9 125-128 thlenyl pentachlorphenyl 17,21 175-178 p-Cl- phenyl p-Cl-phenyl 34,36 126-128 o-Br- phenyl p-Cl-phenyl 35,37 128-130 phenyl phenyl 10,13,18,20,23,25,38,30,31 115-118

Eksempel 1.

6-(oc-Carboxy-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl- syre.

56 ml (0,4 mol) triethylamin sættes til en suspension af 42 g (0,2 mol) 6-APA i 600 ml methylenchlorid. Den fremstillede opl0sning afk0les til 0°C, og 136 g (0,2 mol) phenylmalonsyre-di-pentachlorphenylester sættes til opl0sningen med en sâdan hastig- 10

DK 156221 B

hed, at temperaturen ikke overstiger +5°C. Derefter sættes der 28 ml (0,2 mol) triethylamin til blandingen, hvorved phenylmalonsyre-di-pentachlorphenylesteren straks opl0ses. Blandingen omr0res i 30 minutter, og der tilsættes derpâ 200 ml 8%'s, vandig natriumhydro-gencarbonatopl0sning. Blandingens pH-værdi indstilles til 7, og methylenchloridfasen fraskilles. Den vandige fase dækkes med 200 ml ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 10%'s, vandig phosphorsyre.

Ethylacetatfasen fraskilles, vaskes med 3 x 100 ml vand, t0rres over magnesiumsulfat og fortyndes med 200 ml acetone. Derefter sættes der natriumdiethylacetat til blandingen for at ud-fælde produktet som dets natriumsalt. Det udskilte bundfald frafil-treres, vaskes med 200 ml acetone og t0rres. Der fâs 67 g (80%) natrium-6-(a-carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxy-lat med en renhedsgrad pâ 100% (bestemt ved iodometri).

Eksempel 2.

6-(g-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl--penam-3-carboxylsyre.

5,6 ml (0,04 mol) triethylamin sættes til en suspension af 4,2 g (0,02 mol) 6-APA i 60 ml methylenchlorid. Blandingen omr0res indtil der fâs en klar opl0sning, og derpâ tilsættes der 13 g (0,02 mol) phenylmalonsyre-dipentachlorphenylester. Blandingen omr0res ved stuetemperatur i 2 timer, og derpâ inddampes den fremkomne, klare opl0sning i vakuum. Remanensen optages i 60 ml ethylacetat. Opl0sningen afk0les til 0°C og neutraliseres til en pH-værdi pâ 7 med 100 ml 5%'s, vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning. Den organiske fase fraskilles. Den vandige fase dækkes med 100 ml ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 3 med 2 N saltsyre. Faserne adskilles. Ethylacetatopl0sningen vaskes med 3 x 30 ml isvand og t0rres, og opl0sningsmidlet afdampes. Der fâs 8,5 g (64%) 6-(a-pentachlorphenoxycarbonyl)-benzylpenicillin som et gul-lighvidt, fast skum. Renhedsgrad: 90% (bestemt ved titrering).

Eksempel 3.

6-(α-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl- syre.

12,5 g (0,02 mol) 6-(a-pentachlorphenoxycarbonyl-phenyl-

X1 DK 156221 B

acetamido)-2,2“dimethyl-penam-3-carboxylsyre, der er fremstillet soin beskrevet i eksempel 2, suspenderes i 120 ml methylenchlorid. Suspensionen afk0les til 0°C, der tilsættes 2,8 ml (0,02 mol) tri-ethylamin, og blandingen omr0res ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter s0nderdeles reaktionsblandingen med 8%'s, vandig natrium-hydrogencarbonatopl0sning.

Derefter gâs der frem som beskrevet i eksempel 1, hvorved der fâs 5,7 g (70%) 6-(a-carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethyl--penam-3-carboxylsyre-dinatriumsalt.

Eksempel 4.

6-(a-Benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam--3-carboxylsyre.

2,8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,1 g (0,01 mol) 6-APA i 30 ml methylenchlorid, og 5,16 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-pentachlorphenylester-benzylester sættes til den fremkomne opl0sning. Reaktionsblandingen omr0res ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter den s0nderdeles med 8%'s, vandig natriumhydro-gencarbonatopl0sning. Blandingen oparbejdes som ovenfor beskrevet, hvorved der fâs 3,5 g (75%) 6-(a-benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)--2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre som et gulligt, amorft pulver.

= 0,7 (i System 1/2 9)„

Eksempel 5.

6-(a-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl- syre.

Den vandigt-alkaliske blanding, der fâs i eksempel 4 efter s0nderdelingstrinnet, hydrogeneres i nærværelse af en palladium/car-bon-katalysator. Katalysatoren frafiltreres, filtratet dækkes med 50 ml ethylacetat, og den vandige fase g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen vaskes med vand, t0rres og fortyndes med 50 ml acetone, og 6-(a-carboxyphenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-dinatriumsaltet udfældes med natrium-diethylacetat. Det udskilte stof frafiltreres og vaskes med acetone. Der fâs 2,2 g (50%) af det 0nskede stof.

Eksempel 6.

6-(a-[5-Indanyloxy-carbonyl]-phenylacetamldo)-2 , 2-dimethyl- -penam-3-carboxylsyre-natriumsalt.

12

DK 156221 B

56 ml (0,4 mol) triethylamin sættes til en suspension af 42 g (0,2 mol) 6-APA i 600 ml methylenchlorid.

Den fremstillede opl0sning afk0les til 10°C, og der til-sættes 43,0 g (50 ml, 0,4 mol) trimethylchlorsilan. Blandingen holdes ved 35°C i 60 minutter. Derefter afk0les den til 0°C, og der tilsættes 108,3 g (0,2 mol) phenylmalonsyre-pentachlorphenyl-ester-5-indanylester. Derefter sættes der drâbevis 28 ml (0,02 mol) triethylamin til blandingen, og blandingen omr0res ved 0°C i 3 ti-mer. Derefter indstilles blandingens pH-værdi pâ 7 med 200 ml 8%'s, vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning.

Den vandige fase fraskilles, vaskes med ethylacetat, dækkes herefter med 200 ml ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskillés, vaskes med vand, t0rres over magnesiumsulfat og neutraliseres med natrium-2-ethyl-hexanoat. Opl0sningsmidlet afdampes, og remanensen tritureres med diisopropylester. Der fâs 80 g (75%) 6-(a-[5-indanyloxy-carboxyl]--phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-natriumsalt med et smeltepunkt pâ 220-222°C. IR-absorptionsbând: 1790 cm ^ (lactam), 1750 cm ^ (ester). = 0,75 (i System 1/2 9).

Eksempel 7.

6-(a-[5-Indanyloxy-carbonyl]-phenylacetamido)-2,2-dimethyl--penam-3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt.

12,88 ml (0,092 mol) triethylamin sættes til en suspension af 9,66 g (0,046 mol) 6-APA i 150 ml dichlormethan, og blandingen omr0res ved stuetemperatur, indtil der fâs en opl0sning. Opl0sningen afk01es til 0°C, og der tilsættes 25 g (0,046 mol) phenylmalonsyre--pentachlorphenylester-5-indanylester med en sâdan hastighed, at blandingens temperatur forbliver under 5°C. Blandingen omr0res ved 0°C i en time, og derefter afdampes opl0sningsmidlet i vakuum. Remanensen blandes med 100 ml ethylacetat, hvorved 26 g (98%) 6-(a-[5--indanyloxy-carbonyl]-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl-syre-triethylammoniumsalt udskilles i form af et krystallinsk stof med et smeltepunkt pâ 153-155°C.

13

DK 156221 B

Analyse :

Beregnet: C: 64,4 %, H: 7,04%, N: 7,04%

Fundet: C: 64,16%, H: 7,24%, N: 7,08%.

Renhedsgrad: 99% (bestemt ved iodometri).

IR-absorptionsbând: 1780 cm ^ (lactam, ester).

Rf = 0,7 (i system 1/2 9).

Eksempel 8.

6-(a-[2,4-Dimethylphenoxycarbonyl]-phenylacetamido)-2,2-di-methyl-penam-3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt.

4,2 ml (0,03 mol) triethylamin sættes til en suspension af 3,24 g (0,015 mol) 6-APA i 60 ml dichlormethan, og blandingen om-r0res ved stuetemperatur, indtil der fâs en klar opl0sning. Opl0s-ningen afk0les til 0°C, og dér tilsættes 8 g (0,015 mol) phenylmalon-syre-2,4-dimethylphenylester-pentachlorphenylester. Blandingen om-r0res ved 0°C i en time, hvorefter opl0sningsmidlet afdampes, og re-manensen blandes med 30 ml ethylacetat. Der udskilles 8,4 g (95%) 6-(a-[2,4-dimethylphenoxycarbonyl]-phenylacetamido)-2,2-dimethyl--penam-3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt i form af et hvidt, krystallinsk stof med et smeltepunkt pâ 160-165°C.

Analyse :

Beregnet: C: 63,8 %, H: 7,19%, N: 7,19%

Fundet: C: 62,47%, H: 7,20%, N: 7,19%.

Renhedsgrad: 98% (bestemt ved iodometri).

Rf = 0,7 (i system 1/2 9) r -1 -1 IR-absorptionsbând: 1790 cm (lactam), 1760 cm (ester).

Eksempel 9.

6-(g-[3,4-Dimethylphenoxycarbonyl]-phenylacetamido)-2,2-di-methyl-penam-3-carboxylsyre-triethylammonlumsalt.

3,6 ml (0,026 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,8 g (0,013 mol) 6-APA i 50 ml dichlormethan, og blandingen omr0res ved stuetemperatur, indtil der fâs en klar opl0sning. Op-l0sningen afk0les til 0°C, der tilsættes 7 g (0,013 mol) phenyl-malonsyre-3,4-dimethylphenylester-pentachlorphenylester, og blandingen omr0res ved den samme temperatur i en time. Derefter afdampes opl0sningsmidlet i vakuum, og remanensen blandes med 30 ml

DK 156221 B

14 ethylacetat. Der udskilles 7,5 g (95%) 6-(g-[3,4-dimethylphenoxy-carbonyl]-phenylacetamido]-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-tri-ethylammoniumsalt i form af et hvidt, krystallinsk stof med et smeltepunkt pâ 155-160°C.

Analyse :

Beregnet: C: 63,8 %, H: 7,19%, N: 7,19%

Fundet: C: 63,54%, H: 7,2 %, N: 7,24%.

Renhedsgrad: 98% (bestemt ved iodometri).

IR-absorptionsbând: 1780 cm ^ (lactam, ester).

R^ = 0,7 (i System 1/2 9),

Eksempel 10.

6-(g-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam--3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt.

11,2 ml (0,08 mol) triethylamin sættes til en suspension af 8,68 g (0,04 mol) 6-APA i 120 ml methylenchlorid. Den fremstillede opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 21 g (0,04 mol) phenyl-malonsyre-phenylester-pentachlorphenylester i smâ portioner, sâledes at blandingens temperatur ikke overstiger +5°C. Blandingens omr0res ved 0-5°C i en time, hvorefter opl0sningsmidlet afdampes i vakuum i og remanensen tritureres med 150 ml ethylacetat. Det udskilte, kry-stallinske stof frafiltreres og vaskes med ethylacetat. Der fâs 20 g (90%) 6-(g-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam--3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt. Smeltepunkt: 125-130°C. Analyse:

Beregnet: C: 63,0 %, H: 6,1 %, N: 7,6 %

Fundet: C: 62,86%, H: 6,20%, N: 7,44%.

IR-absorptionsbând: 1790 cm 1 (lactam, ester).

Renhedsgrad: 99% (bestemt ved iodometri).

Rf = 0,7 (i System 1/2 9).

Eksempel 11.

6- (a- [5-Indanyloxycarbonyl] -phenylacetamido) -2,2-dime.thyl--penam-3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt.

2,8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml methylenchlorid. Den fremstillede opl0sning afk0les til -10°C, og der tilsættes 6,6 g (0,01 mol) phe- ηττί ma 1 ηησττνΰ-Λ i -nanf 1 nrnliûnvl ocf or PT anrî i nrron γύγγ\rMnao \rorl rî^an 15

DK 156221 B

samme temperatur i 30 minutter, og derpâ tilsættes der 1,4 ml (0,01 mol) triethylamin og 1,34 g (0,01 mol) 5-indanol. Blandingens temperatur stiger til 0-5°C. Blandingen omr0res ved denne temperatur i en time, hvorefter opl0sningsmidlet afdampes, og remanensen tri-tureres med diisopropylether. Der udskilles 4,2 g (70%) 6-(a-[5--indanyloxycarbonyl]-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl-syre-triethylammoniumsalt som et hvidt pulver med et smeltepunkt pâ 153-155°C.

Eksempel 12.

6-(a-[2,4-Dimethylphenoxycarbonyl]-phenylacetamido)-2,2-di-methyl-penam-3-carboxylsyre-triethylaimnonlumsalt.

2.8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml methylenchlorid. Den fremstillede opl0sning afk0les -10°C, og der tilsættes 6,6 g (0,01 mol) phenyl-malonsyre-di-pentachlorphenylester. Blandingen omr0res ved den samme temperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes 1,4 ml (0,1 mol) triethylamin og 1,22 g (0,01 mol) 2,4-xylenol, hvorved blandingens temperatur stiger til 0-5°C. Blandingens omr0res ved denne temperatur i en time, hvorefter opl0sningsmidlet afdampes, og remanensen tritureres med diisopropylether. Der fâs 4 g (69%) 6-(a--[2,4-dimethylphenoxycarbonyl]-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam--3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt med et smeltepunkt pâ 160-165°C.

Eksempel 13.

6-(a-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam--3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt.

2.8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml methylenchlorid. Den fremstillede opl0sning afk0les til -10°C, og der tilsættes 6,6 g (0,01 mol) phe-nylmalonsyre-di-pentachlorphenylester. Blandingen omr0res ved den samme temperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes 1,4 ml (0,01 mol) triethylamin og 1 g (0,011 mol) phénol. Blandingens temperatur hæves til 0-5°C, og blandingen omr0res i en time. Opl0s-ningsmidlet afdampes, og remanensen behandles med diisopropylether. Der fâs 3,9 g (70%) 6-(a-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dime-thyl-penam-3-carboxylsyre-triethylammoniumsalt.

Eksempel 14.

6-(a-[5-Indanyloxycarbonyl]-phenylacetamido)-2,2-dimethyl- -penam-3-carboxylsyre-natriumsalt.

16

DK 156221 B

En suspension af 25 g (0,048 mol) 6-(g-[5-indanyloxycarbonyl]--phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-triethylammonium-salt i 150 ml ethylacetat afk0les til 0°C, og suspensionen g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 2 N saltsyre (18 ml). Den organiske fase fraskilles, og den vandigt-sure fase ekstraheres med 2 x 20 ml ethylacetat. De organiske opl0sninger forenes, vaskes med 3 x 30 ml mæt-tet, vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over magnesiumsulfat, filtreres og neutraliseres med en opl0sning af 6,7 g (0,048 mol) natrium-diethylacetat i 30 ml acetone. Ca. 50% af opl0sningsmidlet afdampes i vakuum. Der sættes 100 ml diisopropylether til koncen-tratet, blandingen afk0les, og det fremkomne, hvide, pulveragtige stof frafiltreres. Der fâs 18 g (80%) 6-(g-[5-indanyloxycarbonyl]--phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-natriumsalt med et smeltepunkt pâ 220-222°C.

IR-absorptionsbând: 1790 cm-·*" (lactam), 1750 cm ^ (ester) .

Analyse:

Beregnet: C: 60,3 %, H: 5,03%, N: 5,40%

Fundet: C: 59,87%, H: 5,2 %, N: 5,34%.

Renhedsgrad: 99% (bestemt ved iodometri).

Rf = 0,75 (i System 1/2 9).

Eksempel 15.

6-(a-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam--3-carboxylsyre-natriumsalt.

En suspension af 48 g (0,09 mol) 6-(g-phenoxycarbonyl-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-triethylammonium-salt i 250 ml ethylacetat afk0les til 0°C og g0res sur til en pH--værdi pâ 2,5 med 2 N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, vaskes med 2 x 30 ml mættet, vandig natriumchloridopl0sning og filtreres, og der sættes en opl0sning af 12 g (0,09 mol) natriumdiethylacetat i 50 ml acetone til filtratet. Det udfældede, hvide pulver frafiltreres. Der fâs 35 g (85%) 6-(g-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)--2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-natriumsalt med et smeltepunkt pâ 233-235°C. IR-absorptionsbând: 1790 cm ^ (lactam), 1760 cm ^

Eksempel 16.

6-(a-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam- -3-carboxylsyre-natriumsalt.

DK 156221 B

17 56 ml (0f4 mol) triethylamin sættes til en suspension af 42 g (0/2 mol) 6-APA i 600 ml methylenchlorid. Derpâ sættes der 430 g (0,4 mol, 50 ml) trimethylchlorsilan til den fremstillede op-l0sning ved 10°C, og blandingen omr0res i 60 minutter. Derefter opvarmes blandingen til 35°C, der tilsættes 104 g (0,2 mol) phenyl-malonsyre-phenylester-pentachlorphenylester, og derpâ sættes der drâbevis 28 ml (0,2 mol) triethylamin til blandingen. Reaktionsblan* dingen omr0res ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter den neutra-liseres til en pH-værdi pâ 7 med 200 ml 8%'s, vandig natriumhydro-gencarbonatopl0sning.

Den vandige fase fraskilles og vaskes med ethylacetat. Derefter dækkes den vandige fase med 200 ml ethylacetat, og den vandige opl0sning g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles, vaskes med vand, t0rres over magnesium-sulfat og filtreres, og der sættes natrium-2-ethylhexanoat til fil-tratet. Det udskilte stof frafiltreres. Der fâs 80 g (73%) 6-(a--phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl-syre-natriumsalt med en renhedsgrad pâ 99% (bestemt ved iodometri).

Eksempel 17.

6-(g-Carboxy-2-[3-thienyl]-acetamido)-2,2-dimethyl-penam--3-carboxylsyre-dinatriumsalt♦ 5,6 ml (0,04 mol) triethylamin sættes til en suspension af 4,2 g (0,02 mol) 6-APA i 60 ml methylenchlorid. Den fremstillede opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 13,64 g (0,02 mol) 3--thienyl-malonsyre-dipentachlorphenylester med en sâdan hastighed, at blandingens temperatur ikke overstiger +5°C. Derefter sættes der 2,8 ml (0,02 mol) triethylamin til blandingen. Den fremkomne, klare opl0sning omr0res i 30 minutter, og den neutraliserez derpâ til en pH-værdi pâ 7 med 20 ml 8%'s, vandig natriumhydrogencarbo-natopl0sning. Den organiske fase fraskilles. Den vandige fase dækkes med ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 10%'s, vandig phosphorsyre. Ethylacetatfasen fraskilles, vaskes tre gange med vand, t0rres over magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet 18

DK 156221 B

opl0sningen for at udfælde produktet. Det udfældede bundfald fra-filtreres, vaskes med acetone og terres. Der fâs 6,7 g (80%) 6-(a--carboxy-3-thienyl-acetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-di-natriumsalt med en renhedsgrad pâ 100% (bestemt ved iodometri).

Eksempel 18.

7-(α-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em--4-carboxylsyre.

4.2 ml (0,03 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den frem-komne, klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 5,02 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-phenylester-pentachlorphenylester. Blan-dingen omr0res ved stuetemperatur i 2 timer, og derpâ fjernes aceto-nitrilet ved afdampning. Remanensen blandes med ethylacetat og g0res sur med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles, t0rres og inddam-pes. Remanensen tritureres med diisopropylether, hvorved der fâs 3,4 g (75%) 7-(α-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em--4-carboxylsyre med et smeltepunkt pâ 176-178°C.

Analyse:

Beregnet: C: 61,0%, H: 4,64%, N: 6,18%

Fundet: C: 60,9%, H: 4,50%, N: 6,00%

Rf - 0,8 (i System 1/2 9).

Eksempel 19« 7-(a-[5-Indanyloxycarbonyl]-phenylacetamido)-3-methyl-ceph--3-em-carboxylsyre.

4.2 g (0,03 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den frem-komne, klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 5,4 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-5-indanylester-pentachlorphenylester. Blandingen omr0res ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter afdampes acetonitrilet, remanensen optages i ethylacetat, og opl0sningen g0res sur med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles, t0rres og inddampes. Remanensen tritureres med diisopropylether, hvorved der fâs 3,8 g (76%) 7-(a-[5-indanyloxycarbonyl]-phenylacetamido)-3--methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med et smeltepunkt pâ 168-170°C.

10 DK 156221 B

Analyse:

Beregnet: C: 63,0 %, H: 5,4 %, N: 5,4 %

Fundet: C: 62,25%, H: 5,25%, N: 5,31%.

Eksempel 20.

7-(a-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre-triethylammoniumsalt.

4.2 ml (0,03 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den frem-komne, klare opl0sning afk01es til -10°C, og der tilsættes 6,67 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-dipentachlorphenylester med en sâdan hastighed, at blandingens temperatur ikke overstiger -10°C. Phenyl-malonsyre-dipentachlorphenylesteren opl0ses i blandingen. Blandin-gen omr0res ved den samme temperatur i 30 minutter, hvorefter der drâbevis tilsættes en opl0sning af 1 g phénol og 1,4 ml triethylamin i 10 ml acetonitril. Blandingen opvarmes til 0°C og omr0res ved denne temperatur i en time. Derefter afdampes acetonitrilet, og remanensen tritureres med diisopropylether. Der fâs 4,2 g (72%) 7-(α-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxyl-syre-triethylammoniumsalt som et gullighvidt, amorft pulver.

Eksempel 21.

7-(a-Carboxy-3-thienyl-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre.

4.2 ml (0,03 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den fremkomne, klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 6,80 g (0,01 mol) 3-thienyl-malonsyre-dipentachlorphenylester med en sâdan hastighed, at blandingens temperatur ikke overstiger +5°C. Derefter tilsættes der 1,4 ml (0,01 mol) triethylamin, og den fremkomne, klare opl0sning omr0res i 30 minutter. Blandingen blandes med 10 ml 8%'s, vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning, og acetonitrilet afdampes i vakuum. Den fremkomne, vandige remanens dækkes med 30 ml ethylacetat, og den vandige fases pH-værdi indstilles pâ 2 med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles, vaskes med vand, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres med ether. Der fâs 3 g (80%) 7-(a-carboxy-3-thienyl-

20 DK 156221 B

acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-carboxylsyre med en renhedsgrad pâ 99% (besteint ved acidimetri) .

Analyse :

Beregnet: C: 46,9%, H: 4,28%, N: 7,5%, S: 16,6%

Fundet: C: 45,9%, H: 4,15%, N: 7,4%, S: 15,9%.

Eksempel 22.

7-(a-[5-Indanyloxycarbonyl]-phenylacetamido)-3-methyl-ceph--3-em-4-carboxylsyre-trichlorethylester.

2.8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 3,8 g (0,01 mol) 7-amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlor-ethylester-hydrochlorid i 30 ml methylenchlorid. Det udskilte tri-ethylamin-hydrochlorid frafiltreres, filtratet afk0les til 0°C, og der tilsættes 5,05 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-pentachlorphenyl-ester-5-indanylester. Den fremkomne, klare opl0sning omr0res ved den samme temperatur i 30 minutter, og den vaskes derpâ med 2 N saltsyre. Opl0sningsmidlet afdampes, og remanensen blandes med absolut éthanol. Der fâs 4,8 g (80%) 7-(a-[5-indanylcarbonyl]-phe-nylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlorethylester. Det hvide, krystallinske stof smelter ved 135-138°C.

Analyse:

Beregnet: C: 54,1%, H: 3,86%, N: 4,50%, Cl: 16,9%

Fundet: C: 53,9%, H: 3,50%, N: 4,25%, Cl: 15,5%.

= 0,7 (i System 13).

Eksempel 24.

7-(a-Benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3--em-4-carboxylsyre.

1.8 ml Pyridin sættes til en suspension af 2,17 g (0,01 mol) 7-ADCA i 40 ml acetonitril og 2 ml vand. Den fremkomne opl0sning afk0les til 0°C, der tilsættes 5,6 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-pen-tachlorphenylester-benzylester, og blandingen omr0res i 4 timer. Acetonitrilet afdampes, remanensen optages i 50 ml ethylacetat, og ethylaeetatopl0sningen blandes med mættet natriumhydrogencarbonat-opl0sning. Den vandige fase vaskes med ethylacetat, dækkes derefter med 50 ml ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles, t0rres og inddampes. Der 21

DK 156221 B

-ceph-3-em-4-carboxylsyre med en renhedsgrad pâ 95% (bestemt ved titrering). IR-absorptionsbând: 1790 cm”^ (lacton), 1760 cm ^ (ester).

Eksempel 25.

7-(a-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre-trichlorethylester.

2,8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 3,8 g (0,01 mol) 7-amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre-tri-chlorethylester-hydrochlorid i 30 ml methylenchlorid. Det udskil-te triethylamin-hydrochlorid frafiltreres, filtratet afk0les til 0°C, og der tilsættes 5,02 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-phenyl-ester-pentachlorphenylester. Den fremkomne, klare opl0sning ombres ved den samme temperatur i 30 minutter, hvorefter den vaskes med 2 N saltsyre, og opl0sningsmidlet afdampes. Remanensen behand-les med absolut éthanol. Der fâs 4,7 g (80%) 7-(a-phenoxycarbonyl--phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlorethyl-ester. Det hvide, krystallinske stof smelter ved 120-125°C. R^ = 0,' (i System 13).

Analyse :

Beregnet: C: 51,6%, H: 3,44%, N: 4,81%, Cl: 18,1%

Fundet: C: 51,7%, H: 3,30%, N: 4,60%, Cl: 18,5%.

Eksempel 26.

7-(a-Carboxy-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxyl- syre.

4,2 ml (0,03 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,17 g (0,01 mol) 7-ADCA i 30 ml acetonitril og 2 ml vand. Den fremkomne, klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 6,8 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-dipentachlorphenylester. Opl0sningen omr0res ved 0°C i en time, og derefter afdampes acetonitrilet i vakuum. Remanensen optages i ethylacetat, og opl0sningen blandes med 50 ml vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning. Den vandige fase fraskillés og vaskes med 20 ml ethylacetat, og den dækkes derefter med 50 ml ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 4 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskillés, t0rres over magne- si îimsii 1 -Fat- nrr ï nrlflamnps i valciinm. RpmanpnRPn fri fnrprps mp>rî pn 22

DK 156221 B

acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre. Det hvide, amorfe pulver smelter ved 180-181°C. Renhedsgrad: 98% (bestemt ved acidi-metri).

Eksempel 27.

7-(a-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl--ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlorethylester.

18 ml (0,02 mol) pyridin sættes til en suspension af 38 g (0,1 mol) 7-ADCA-trichlorethylester-hydrochlorid i 400 ml methylen-chlorid. Den fremkomne, klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 68 g (0,1 mol) phenylmalonsyre-dipentachlorphenylester i smâ portioner. Blandingen omr0res ved den samme temperatur i 4 timer, hvorefter det udskilte bundfald frafiltreres. Der fâs 68 g (90%) 7-(a-pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl--ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlorethylester med et smeltepunkt pâ 202°C.

IR-absorptionbând: 1790 cm ^ (lactam), 1745 cm ^ (ester), 1360 og 1390 cirT^ (pentachlorphenyl).

Analyse:

Beregnet: C: 39,8 %, H: 2,1 %, N: 3,70%, Cl: 37,6 %

Fundet: C: 39,74%, H: 2,05%, N: 3,52%,Cl: 37,49%.

Eksempel 28.

7-(g-Benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3--em-4-carboxylsyre-trichlorethylester.

1,8 ml (0,02 mol) pyridin sættes til en suspension af 3,8 g (0,01 mol) 7-ADCA-trichlorethylester-hydrochlorid i 30 ml methylen-chlorid. Den fremstillede blanding afk01es til 0°C, og der tilsættes 5,16 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-benzylester-pentachlor-phenylester. Reaktionsblandingen omr0res i 5 timer, hvorefter op-10sningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra absolut éthanol. Der fâs 4,8 g 7-(a-benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)--3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlorethylester med et smeltepunkt pâ 148-150°C.

Analyse:

Beregnet: C: 52,45%, H: 2,87%, N: 4,70%, Cl: 17,60%

Fundet: C: 51,90%, H: 2,75%, N: 4,90%, Cl: 17,85%.

23 DK 156221 B

Eksempel 29· 7-(g-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl--ceph-3-em-4-carboxy1syre-p-nitrophenacylester.

1,6 ml (0,016 mol) pyridin sættes til en opl0sning af 3,5 g (0,008 mol) 7-ADCA-p-nitrophenacylester i 50 ml methylenchlorid. Opl0sningen afk0les til 0°C, der tilsasttes 5,4 g (0,008 mol) phenyl-malonsyre-dipentachlorphenylester, og blandingen omr0res i 5 timer. Det udskilte stof frafiltreres. Der fâs 5 g (80%) 7-(a-pentachlor-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre--p-nitrophenacylester med et smeltepunkt pâ 188-190°C.

Analyse:

Beregnet: C: 47,60%, H: 2,7 %, N: 5,4 %, Cl: 22,3%

Fundet: C 47,94%, H: 2,64%, N: 5,30%, Cl: 23,6%.

Eksempel 30 - 7- (ct-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido) -3-methyl-ceph-3-em-4~ -carboxylsyre-trichlorethylester.

2,8 ml (0,02 mol) triethylamin og 1 g (0,01 mol) phénol sættes ved 0°C til en suspension af 7,55 g (0,01 mol) 7-(a-penta-chlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxyl· syre-trichlorethylester i 50 ml methylenchlorid. Reaktionsblandin-gen omr0res ved 0°C i 5 timer og ved stuetemperatur i 1 time, og den vaskes derefter med 2 N saltsyre. Opl0sningen t0rres og ind-dampes. Remanensen behandles med absolut éthanol. Der fâs 4,4 g (75%) 7-(α-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre-trichlorethylester med et smeltepunkt pâ 120-125°C.

= 0,7 (i System 13).

Eksempel 3l.

7-(a-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre.

1,4 ml (0,01 mol) triethylamin sættes til en suspension af 1,9 g (0,005 mol) 7-ADCA-trichlorethylester-hydrochlorid i 50 ml methylenchlorid. Blandingen afk0les til 0°C, der tilsættes 2,5 g (0,005 mol) phenylmalonsyre-phenylester-pentachlorphenyl- ρβΙ-ρτ·. nrr hl andi ncren nmroirps ved den saiinne fpinnf'rafnr i en time.

24

DK 156221 B

tionsblandingen vaskes med 20 ml 2 N saltsyre, og derefter tilsæt-tes der 20 ml 2 N saltsyre og 2 g aktiveret zink. Blandingen ombres ved stuetemperatur i 2 timer. Methylenchloridfasen fraskil-les, vaskes med vand og ekstraheres med en mættet, vandig natrium-hydrogencarbonatopl0sning. Den vandigt-alkaliske opl0sning vaskes med ethylacetat, dækkes derefter med ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 2 N saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles og inddampes. Remanensen tritureres med diisopropylether, hvorved der fâs 1,5 g (66%) 7-(a-phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl--ceph-3-em-4-carboxylsyre. Det hvide, krystallinske stof smelter ved 176-178°C.

Eksempel 32.

7-(α-Carboxy-propylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxyl- syre^ 5,6 ml (0,04 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den frem-komne, klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 6,24 g (0,01 mol) ethylmalonsyre-dipentachlorphenylester. Reaktionsblan-dingen omr0res i 3 timer. Den fremkomne, klare opl0sning inddampes, og remanensen opl0ses i ethylacetat. Opl0sningen vaskes med 2 N saltsyre og vand, t0rres og inddampes. Remanensen tritureres med diisopropylether, hvorved der fâs 2,2 g (65%) 7-(a-carboxy-propyl-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med et smeltepunkt pâ 178-180°C.

Analyse:

Beregnet: C: 47,5%, H: 5,1%, N: 8,2%

Fundet: C: 46,9%, H: 5,3%, N: 8,5%.

Eksempel 33.

7-(a-Carboxy-propylacetamido-3-methyl-ceph-3-em~4-carboxyl-syre-trichlorethylester.

4,2 ml (0,03 mol) triethylamin sættes til en suspension af 3,8 g (0,01 mol) 7-ADCA-trichlorethylester-hydrochlorid i 50 ml me-thylenchlorid. Blandingen afk0les til 0°C, og der tilsættes 6,24 g (0,01 mol) ethylmalonsyre-dipentachlorphenylester. Blandingens tem-peratur stiger til +5°C, og efter 30 minutters omr0ring fâs der en 25

DK 156221 B

klar opl0sning. Blandingen omr0res i 3 timer, hvorefter den vaskes med 2 N saltsyre og vand, t0rres og inddampes. Remanensen behand-les med ether. Der fâs 3,5 g (77%) 7-(cx-carboxy-propylacetamido)--3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlorethylester. Smeltepunkt: 155-160°C.

Analyse:

Beregnet: C: 39,3%, H: 3,7%, N: 6,1%, Cl: 22,9%

Fundet: C: 38,5%, H: 3,5%, N: 6,0%, Cl: 22,0%.

Eksempel 34, 7-(a-Carboxy-p-chlorphenylacetamido)"3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre.

5.6 ml (0,04 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.17 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den frem-komne, klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 7,1 g (0,0J mol) p-chlorphenylmalonsyre-dipentachlorphenylester med en sâdan ha-stighed, at blandingens temperatur ikke overstiger +5°C. Den frem-komne, klare opl0sning omr0res i 30 minutter, hvorefter acetonitri-let afdampes. Remanensen opl0ses i 50 ml ethylacetat, opl0sningen vaskes med 2 x 10 ml 2 N saltsyre og derpâ med vand og t0rres, og opl0sningsmidlet afdampes. Remanensen tritureres med ether, hvor-ved der fâs 3,3 g (80%) 7-(a-carboxy-p-chlorphenylacetamido)-3--methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre som et hvidt, amorft pulver. Ren-hedsgrad: 99% (bestemt ved acidimetri).

Analyse:

Beregnet: C: 49,8%, H: 3,66%, N: 6,84%, Cl: 8,55%

Fundet: C: 47,9%, H: 3,48%, N: 6,70%, Cl: 8,30%.

Eksempel 35.

7-(a-Carhoxy-o-bromphenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre.

5.6 ml (0,04 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.17 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den frem-stilléde opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 7,5 g o-brom-phenylmalonsyre-dipentachlorphenylester med en sâdan hastighed, at blandingens temperatur ikke overstiger +5°C. Den fremkomne, klare opl0snincr omr0res i 30 minutter hvorefter acetonitrilet afdampes.

DK 156221 B

26

Remanensen opl0ses i 50 ml ethylacetat. Ethylacetatopl0snîngen vaskes med 2 N saltsyre og t0rres, og opl0sningsmïdlet afdampes. Remanensen tritureres med ethylether, hvorved der fâs 3,6 g (80%) 7-(a--carboxy-o-bromphenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med en renhedsgrad pâ 98% (bestemt ved acidimetri).

Analyse:

Beregnet: C: 44,8%, H: 3,29%, N: 6,16%, Br: 17,6 %

Fundet: C: 43,9%, H: 3,10%, N: 6,00%, Br: 17,05%.

Eksempel 36.

6-(g-Carboxy-p-chlorphenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3--carboxylsyre-dinatriumsalt.

2.8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml methylenchlorid. Den fremstillede opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 7,1 g (0,01 mol) p--chlorphenylmalonsyre-dipentachlorphenylester. Blandingen omr0res ved denne temperatur i en time. Den fremkomne, klare opl0sning neutraliseres til en pH-værdi pâ 7 med mættet, vandig natriumhydro-gencarbonatopl0sning. Den vandige, alkaliske fase fraskilles, vaskes med ethylacetat og fryset0rres. Der fâs 3,85 g (80%) 6-(a-carboxy--p-chlorphenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-dinatrium-salt. Renhedsgrad: 98,5% (bestemt ved iodometri) eller 97% (bestemt ved acidimetri).

Analyse:

Beregnet: C: 44,8%, H: 3,29%, N: 6,15%, Cl: 7,70%

Fundet: C: 43,5%, H: 3,33%, N: 6,25%, Cl: 7,20%.

Eksempel 37.

6-(g-Carboxy-o-bromphenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3--carboxylsyre-dinatriumsalt.

2.8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2.17 g (0,01 mol) 6-APA. Den fremkomne opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 7,5 g (0,01 mol) o-bromphenylmalonsyre-dipenta-chlorphenylester. Blandingen omr0res ved den samme temperatur i en time. Den fremkomne, klare opl0sning ekstraheres med mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning. Den vandigt-alkaliske op-l0sning vaskes med ethylacetat og fryset0rres. Der fâs 3,7 g (75%)

27 DK 156221 B

6-(a-carboxy-o-bromphenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carboxyl-syre-dinatriumsalt. Renhedsgrad: 99,5% (bestemt ved iodometri) el-ler 98,5% (bestemt ved acidimetri).

Analyse:

Beregnet: C: 40,8%, H: 3,00%, N: 5,60%, Br: 16,0 %

Fundet: C: 39,2%, H: 2,98%, N: 5,15%, Br: 16,55%.

Eksempel 38.

2,8 ml (0,02 mol) triethylamin sættes til en suspension af 2,7 g (0,01 mol) 7-ACA (7-amino-3-acetoxy-methyl-cephalosporansyre) i 50 ml dichlormethan. Den fremkomne opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 5,0 g (0,01 mol) phenylmalonsyre-pentachlorphenylester.

Opl0sningen omr0res ved 0°C i 1 time, og derefter afdampes dichlormetha- nen. Remanensen optages i ethylacetat, og det fremkomne krystallinske stof frafiltreres og vaskes med ethylacetat. Der fâs 5,5 g (90% af det teoretiske udbytte) 7-β- (α-phenoxycarbonyl) -phenylacetyl-aiaido- (3- -acetoxymethyl)-cephalosporansyre med et smeltepunkt pâ 105-107°C.

IR : 2800-3000 cm ^ (Nil) , 1780 cm ^ (lactam) , 1740 cm ^ (ester), max _. y 1640 cm (amid).

Analyse: C% H% N% S%

Beregnet: 60,86 6,09 6,87 5,2

Fundet: 58,18 6,31 6,81 5,5

Eksempel 39.

6,7 g phenylmalonsyre-di-pentachlorphenylester sættes til en opl0sning af 2,7 g (0,01 mol) 7-ACA og 4,2 ml triethylamin i 50 ml dichlormethan, der er afk0let til 0°C. Opl0sningen omr0res ved 0°C i 1 time. Derefter brydes opl0sningen med en pufferblanding med en pH-vær-di pâ 7. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres flere gange med ethylacetat, hvorefter den overlejres med ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 30%'s phosphorsyre. Ethylacetatfasen vaskes, t0rres og inddampes. Remanensen tritureres med en ringe msngde ether, hvorved der fâs 4,0 g (88% af det teoretiske udbytte) 7-β-(α-carboxy)--phenylacetamido-(3-acetoxymethyl)-cephalosporansyre.

IR : 2400-3600 cm ^ (ΝΗ,ΟΗ) , 1780 cm (lactam) , 1640 cm ^ (amid) .

ÏÏlaX

Analyse: C% H% N% S%

Beregnet: 52,54 4,17 6,45 7,38 28

DK 156221 B

Eksempel 40.

7- (a-Carboxy-butyramido) -3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 8,4 ml (0,06 mol) triethylamin sættes til en suspension af 8,4 ml (0,02 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vand. Den fremkom-ne klare opl0sning afk0les til 0°C, og der tilsættes 13,0 g (0,02 mol) ethylmalonsyre-dipentachlorphenylester. Opl0sningen omr0res i 2 timer, hvorefter acetonitrilet afdampes. Remanensen overlejres med 50 ml ethylacetat og rystes med natriumhydrogencarbonat. Den vandige fase overlejres igen med ethylacetat og g0res sur med 10%'s saltsyre. Ethylacetatfasen t0rres, opl0sningsmidlet afdampes, og remanensen tritureres med ether og t0rres i vakuum. Der fâs 4,7 g (72% af det teoretiske udbytte) 7-(α-carboxy-butyramido)-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre med et smeltepunkt pâ 185-187°C.

Analyse for ci3Hi6°6^2^:

Beregnet: 48,15% C 4,91% H 7,4% N

Fundet: 48,9% C 4,10% H 7,5% N

Eksempel 41.

7-(g-Carboxy-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre-trichlorethyl-ester 3,8 g (0,01 mol) 7-ADCA-trichlorethylester-hydrochlorid sus-penderes i 50 ml methylenchlorid og blandes med 50 ml mættet natrium-hydrogenearbonatopl0sning. Faserne adskilles, og methylenchloridfasen t0rres og filtreres. Opl0sningen afk0les til 0°C, der tilsættes 0,8 ml (0,01 mol) pyridin og 6,0 g (0,01 mol) malonsyre-dipentachlor-phenylester, hvorefter der omr0res i 30 minutter. Derefter tilsættes der 1,4 ml (0,01 mol) triethylamin og omr0res i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Den opnâede opl0sning neutraliseres til en pH-værdi pâ 7 med en mtriumhydrogencarbonatopl0sning. Den vandige fase rystes med methylenchlorid. Den vandige fase overlejres med ethylacetat og neutraliseres til en pH-værdi pâ 7 med 10%'s saltsyre. Ethylacetatfasen fraskilles og vaskes med vand, t0rres og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres med isopropylether. Der fâs 3,0 g 7-(a-carboxy--acetamido)-3-methyl-3-ceph-em-4-carboxylsyre-trichlorethylester med et smeltepunkt pâ 153-154°C.

29

DK 156221 B

Analyse for C-j^H^gOg^SCl^ :

Beregnet: 36,10% C 3,0% H 6,6% N

Fundet: 35,90% C 3,25% H 6,5% N

Eksempel 42.

3,8 g 7-ADCA-trichlorethylester-hydrochlorid (0,01 mol) sus-penderes i 50 ml methylenchlorid og blandes med 20 ml mættet natrium-hydrogencarbonatopl0sning. Faserne adskilles, og methylenchloridlaget t0rres, filtreres og afk01es til 0°C, hvorefter der tilsættes 6,9 g (0,01 mol) bis-pentachlorphenyl-benzylmalonat. Reaktionsblandingen omr0res ved 0°C i 30 minutter, hvorpâ der tilsættes 1,4 ml (0,01 mol) triethylamin, og omr0ringen fortsættes ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Rlan-dingen s0nderdeles med natriumhydrogencarbonat, og den vandige fases pH-værdi indstilles til 7. Faserne adskilles, og den vandige fase vaskes med ethylacetat og g0res sur til en pH-værdi pâ 2 med 10%'s saltsyre. Den vandige fase fraskilles, t0rres og inddampes. Remanensen vaskes med diethylether og t0rres i vakuum. Der fâs pâ denne mâde 3,6 g (65% af det teoretiske udbytte) 7- (a-carboxy-^-phenyl-rpropion-amidohcephalosporansyre-trichlorethylester med et smeltepunkt pâ 149-150°C.

Analyse for ^QH^Og^SClg :

Beregnet: 46,4% C 3,6% H 4,6% N 20,5% Cl

Fundet: 45,9% C 3,80% H 4,90% N 21,0% Cl.

Claims (4)

1. 30 DK 156221 B PATENTERA V.
2. 1. Fremgangsmâde til fremstilling af penicillansyre- og cephalosporansyrederivater med den almene formel I eller salte deraf R2— CH— CO-NH--s\
3. 1. I j (I) ç° cX--~-r^ I o 1 1 OR CO — 0-R hvori R1 betyder hydrogen, trichlorethyl eller nitrophenacyl, R2 betyder hydrogen, Ci_4-alkyl, thienyl eller phenyl, som even-tuelt er halogensubstitueret, R3 betyder hydrogen, phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-5 halogenatomer eller methyl, eller R3 betyder benzyl eller in-danyl, og X betyder en gruppe med formlen \ \ CH3 CH \ c I I 2 / NCH3 ^c - CH2 - 0 - acetyl eller £ ' CH3 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II
4. 31 DK 156221 B H0N . . N—\ 1_____N ^X 0^— ^ ÎH) CO - OR hvori X har den ovenfor angivne betydning, og R4 betyder trichlor-ethyl, p-nitrophenacyl eller triethylammonium, acyleres, idet acyleringen gennemfores med en ester med den almene formel III Cl R -CH Γ T 1 (ni) CO Cl·^ i ^C1 I c ^ OR hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og R5 betyder benzyl, indanyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med methyl eller halogen, hvorved acyleringsbetingelserne er f0lgende: a) acyleringstemperaturen er -10 til +30°C, fortrinsvis 0 til +10°C, b) acyleringen gennemf0res i nærværelse af et organisk oplosnings-middel, fortrinsvis dichlormethan eller acetonitril, c) acyleringen gennemf0res i nærværelse af en tertiær base, fortrinsvis pyridin eller triethylamin, hvorved den tertiære base anvendes i en mængde pâ 2 til 3 mol pr. mol acyleringsmiddel, og subtituenten R4 om 0nsket fraspaltes, og/eller det fremstillede produkt om 0nsket omdannes til et sait, eller et sait omdannes til den frie syre.