NO153532B - Fremgangsmaate ved fremstilling av et penicillansyre- eller cephalosporansyrederivat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for

fremstilling av et penicillansyre- éller cephalosporansyre-

derivat med den generelle formel (I)

hvor R"<1>" står for hydrogen, trialkylsily, 2,2,2-tri-

kloretyl, acetoksymetyl, fenacyl, p-nitrofenacyl,

fenyl eller benzyl,

R 2 står for hydrogen, usubstituert alkyl eller al-

kyl substituert med furyl eller tienyl, xylyl, fenyl,

3- eller 4-metoksy, 2-butoksy, 2-^ eller 4- klor eller 2- brom substituert fenyl, 3-pyridyl, tienyl eller furyl,

R<3> står for hydrogen, pentaklorfenyl, alkyl, fenyl,

fenyl substituert med halogen, NC>2, alkyl, eller alk-

oksy, indanyl eller benzyl substituert med halogen,

NC>2, alkyl eller alkoksy eller usubstituert benzyl,

og

X står for en gruppe med formlene

Ifølge oppfinnelsen acyleres et amin med den generelle

formel (II)

hvor X har den ovenfor anførte betydning, og R 4 er lik R 1, men er ikke hydrogen, eller et

trialkylammoniumsalt derav,

med en malonsyre-dipentaklorfenylester med den generelle formel

hvor R 2 har den ovenfor anførte betydning,

i nærvær av en tertiær base, og om ønsket, blir pentaklor- - fenylgruppen i a-stilling i acylresten i den erholdte forbindelse ved omsetning med en alkohol med den generelle formel

5 3

hvor R = R , men er ikke hydrogen eller pentaklorfenyl,

overført til den tilsvarende R 5-gruppe, eller, om'ønsket, avspaltes på i og for seg kjente måte pentaklorfenylgruppen og/eller substituenten R 4, og/eller overføres den erholdte forbindelse i dens salt eller omdannes det erholdte salt i dens frie syre.

Penicillansyre- og cephalosporansyrederivater fremstilt ifølge oppfinnelsen har en karboksyl-gruppe i a-posisjon i sidekjeden, besitter verdifull antibakteriell effekt mot både gram-negative og gram-positive mikroorganismer, og kan brukes med gode resultater i human og veterinær terapi.

Ifølge de kjente metoder dannes derivater av a-karboksy-arylpenicillansyre og cephalosporansyre generelt ved reaksjon av et salt eller en ester av 6-APA eller 7-ADCA med et aryl-substituert malonsyre-klorid inneholdende en esterdannende gruppe i en av karboksylgruppene (se DE utlegningsskrift 20 33 090 og 20 58 110). Ifølge fremgangsmåten omfattet av det tyske utlegningsskrift 22 44 556 kan det som acyleringsmiddel anvendes malonsyremonoklorid foreliggende som en eteroppløsning av malonsyrer og tionylklorid for å unngå dispropofsjonering av malonsyremonokloridet under dannelse av uønskete malonsyrediklorider.

Når den esterdannende gruppe bundet til a-karboksylgruppen skal fjernes, blir dette generelt gjort ved hydrogenolyse eller ved mild basisk hydrolyse (se US-patent nr.3.492.291

og DE utlegningsskrift nr. 1.670.320).

Ifølge fremgangsmåten omfattet av det ungarske patent nr. 161,609 blir først et diklorid av en aryl-substituert malonsyre dannet, og amino-gruppen i 6-APA eller 7-ADCA blir acy-lert selektivt med denne reagens under hensiktsmessige,til-passede reaksjonsbetingelser. Reaksjonsproduktet underka-stes deretter vandig hydrolyse for å gi respektive a-karboksy-penicillansyre eller ot-karboksy-cephalosporansyrederivater.

Ifølge fremgangsmåten omfattet av US-patent nr. 3.557.090 blir først et aryl-malonsyrediklorid omsatt med en tertiær base eller utsatt for termisk spaltning for å gi et aryl-klorkarbonyl-keten reagens. På grunn av det faktum at i det påfølgende acyleringstrinn både acyl-gruppen og ketenfunk-sjonen i reagenset kan virke acylerende, omsettes de oppnådde aryl-klorkarbonyl-ketenforbindelser påfølgende med en alkohol for å danne de respektive monoestere. Denne reaksjon skulle utføres ved meget lave temperaturer (f.eks. ved -70°C) for å unngå dannelse av diestere. De derved oppnådde monoestere blir brukt som acyleringsmidler for fremstilling av a<-kart>oksy-penicillin- eller cephalosporin-1'orbindelser.

Ulempene ved disse kjente fremgangsmåter kan sammenfattes

som følger:

a) Når acyleringen blir utført med et klorid av en aryl-substituert malonsyre-halvester, må det dannede produkt alltid

utsettes for etterfølgende hydrolysetrinn. Denne hydrolysen minsker utbyttet og kan lede til dannelse av uønskede spalt-ningsprodukter, særlig når det gjelder de meget ømtfint-

lige penicillansyrederivater.

b) Hydrolysetrinnet kan heller ikke unngås når en halvester som er dannet fra et klorkarbonyl-keten brukes som reaktant.

Derfor gjelder også ulempene oppført under pkt. a) for denne reaksjon. c) Når koblingen blir utført ved bruk av aryl-malonsyrediklorider oppstår flere uønskede biprodukter. Et videre prob-lem oppstår fra det faktum at aryl-malonsyrediklorider har meget lett for å polymerisere, og de kan derfor ikke fremstilles i ren form og lagres, respektivt i industriell skala. d) En vanlig ulempe ved alle de ovenfor anførte fremgangsmåter er at de brukte acyleringsreagenser er labile forbindelser som har lett for å dekomponere, derfor kan de ikke lagres, kan ikke renses for medfølgende forurensninger, og må omsettes øyeblikkelig.

Nå har man overraskende funnet at malonsyre-dipentaklorfenylestere med den generelle formel (III) med stor fordel kan brukes i acylering av aminoforbindelser med formel (II), og når de omsettes med aminene i nærvær av tertiærbaser gir de de respektive amider i fremragende utbytter og høy renhetsgrad.

Reaksjonen kan kontrolleres ved å variere mengden av den tilførte tertiære base. Således oppnås, når et dipentaklor-fenyl-malonat brukes som acylerende middel i henhold til oppfinnelsen, og hvis et mol av en tertiær base tilsettes blandingen, beregnet på et mol av den acylerende reagens, pentaklorf enylesteren av det respektive ct-karboksyderivat. Hvis reaksjonen imidlertid utføres i nærvær av minst to mol tertiær base, erholdes det frie a-karboksyderivat direkte.

De acylerende reagenser som brukes ifølge oppfinnelsen er nye forbindelser som kan fremstilles i gode utbytter og i høy renhetsgrad fra de egnede malonsyrediklorider. Disse forbindelser trenger ikke å bli renset ved destillasjon og spaltes ikke ved lagring.

Reaksjonen ifølge oppfinnelsen foregår under milde betingelser, slik at ingen destruksjon av den ømtfintlige 6-APA-eller 7-ADCA-kjernen oppstår.

Reaksjonen foregår meget raskt, vanligvis innen et tidsrom på noen minutter til en eller to timer.

Som reaksjonsmedium kan fortrinnsvis et organisk løsnings-middel brukes. Særlig foretrukne løsningsmidler er haloge-nerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og dikloretan, men andre organiske løsningsmidler som benzen, dioksan, eter og tetrahydrofuran kan likedes brukes.

Som tertiær base kan f.eks. et tertiært lavere alkylamin, som trietylamin, videre et aromatisk amin, som pyridin eller et N,N-dialkylanilin brukes. Reaksjonsbetingelsene er ikke kritiske og ingen spesielle betingelser må opprett-holdes. Reaksjonen forløper meget raskt.

Oppfinnelsens fremgangsmåte kan brukes med stor fordel for økonomisk syntese av 7-(a-karboksyfenylacetaraino)-3-metyl-cephalosporansyre eller a-karboksybenzylpenicillin, respektive. I dette tilfelle utføres acyleringen i nærvær av minst 2 mol-ekvivalent (fortrinnsvis ca. 3 mol-ekvivalent) av en tertiær base beregnet på mengden av acylerende reagens .

Når et a-(pentaklorfenoksy)-karbonyl-benzylpenicillin eller 7-(a-(pentaklorfenoksykarbonyl)-fenylacetamido)-3-metyl-cephalosporansyre skal fremstilles ifølge oppfinnelsen, anvendes maksiamlt fortrinnsvis et mol av en tertiær base av acyleringsreagenset.

Som acylerende reagens kan en di-pentaklorfenylester av en fenylsubstituert malonsyre brukes, men en 3-tienyl, 3-furyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-pyridyl, o-klorfenyl, o-bromfenyl, p-klorfenyl eller o-butoksyfenyl-forbindelse kan likeledes anvendes.

Reaksjonsbetingelsene velges fortrinnsvis slik at acyleringen foregår ved en temperatur fra +70°C - +60°C, særlig i området -10°C - +30°C.

Den beskyttende gruppe R 4 kan spaltes av ved faglig velkjente metoder; den effektivt anvendte metode avhenger av beskyttelsesgruppens natur og ringsysternet.

Hvis et penicillansyrederivat skal fremstilles, anvendes fortrinnsvis en trialkylsilyl- eller trialkylamino-gruppe som beskyttelsesgruppe. Disse grupper kan fjernes fortrinnsvis ved hydrolyse eller, om et salt skal fremstilles, ved justering av pH i blandingen til den egnede verdi.

Således kan f.eks. en trialkylamino-beskyttende gruppe bruk-kes med stor fordel i fremstillingen av karbenicillin. Denne gruppe kan spaltes av i et mildt alkalisk medium, fortrinnsvis i nærvær av fosfat-buffer.

Forbindelsene med den generelle formel (V) og (VI), fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvorved forbindelsen med formel (V) overføres til forbindelsen med formel (VI) ved omsetning med en alkohol med den generelle formel R^OH, kan brukes med stor fordel som utgangsmaterialer i fremstillingen av nye penicillansyre- eller cephalosporansyrederivater da den reaktive a-karboksylat-gruppe i disse forbindelser reagerer meget lett med et stort utvalg av forbindelser som aminer etc. Om ønsket, kan forbindelsen med den generelle formel (I) overføres til sine alkali eller jordalkali-metallsalter som til de respektive kalium-, natrium- eller kalsiumsalter.

De nye malon-dipentaklorfenylestere brukt som acyleringsreagenser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved metoder som blir brukt for forestering av dikarboksylsyrer (se f. eks. fransk patent nr. 2.038.933).

Hvis et esterderivat av 7-ADCA som trikloretylester acyleres for å.gi en blandet ester, kan ester-gruppen knyttet til dihydrotiazinringen avspaltes selektivt, f.eks. ved hydrogenolyse.

Således kan f.eks. en sink/saltsyreblanding brukes for selektiv fjerning av trikloretyl-gruppen.

Ifølge fremgangsmåten av oppfinnelsen brukes fortrinnsvis slike forbindelser som utgangsmaterialer som fører til dannelsen av spesielt effektive sluttprodukter.

Avhengig av de anvendte reaksjonsbetingelser oppstår slutt-produktene enten som frie syrer eller som salter derav. Saltene kan overføres i frie syrer med metoder velkjente for fagmannen. Alternativt kan de frie syrene overføres til sine salter ved å la dem reagere med en base, særlig en som inneholder et farmasøytisk brukbart kation. Disse forbindelser kan brukes i terapien i form av farmasøytiske kompos is joner.

Oppfinnelsen belyses i detalj ved hjelp av følgende eksemp-ler.

De tynnsjikt-kromatografiske undersøkelser ble utført på kiselgel ved bruk av o-toluidin/kalium-jodid som fremkal-lingsmidler. De følgende løsningsmiddelsysterner ble brukt i de tynnsjikt-kromatografiske undersøkelser: System 13: En 20:10 blanding av benzen og etylacetat,

og

system 1/2 9: En 120:20:2:1 blanding av etylacetat, pyridin, iseddik og vann.

Strukturene for forbindelsene ble bestemt ved IR og NMR spektroskop! samt ved elementæranalyse. Renhetsgraden ble kontrollert ved den konvensjonelle iodometriske og aci-dimetriske metode.

Eksempel 1

6-( oc-karboksy-f enylacetamido) -2, 2-dimetyl-penam-3-karboksy lsyre. 56 ml (0,4 mol) trietylamin blir tilsatt en suspensjon av 42 g ( 0,2 mol) 6-APA i 600 ml metylenklorid.

Den dannede opplosning kjoles til 0°C og 136 g (0,2 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester blir satt til losningen med en slik hastighet at temperaturen ikke overstiger+5°C. Deretter settes 28 ml (0,2 mol) trietylamin til blandingen, hvorved fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylesteren dyeblikkelig loser seg. Blandingen rores i 30 minutter, så tilsettes 200 ml av en 8% natrium-bikarbonatlosning. pH for blandingen justeres til 7 og metylen-kloridfasen adskilles. Den vandige fasen dekkes med 200 ml etylacetat og blir surgjort til pH = 2 med 10% vandig fosforsyre.

Etylacetatfasen skilles fra, vaskes med 3x100 ml vann, torkes over magnesiumsulfat, og fortynnes med 200 ml aceton. Deretter tilsettes natrium-acetat til blandingen for å felle pro-

duktet som natriumsalt. Den utskilte felling filtreres fra, vaskes med 200 ml aceton og torkes. 67 g (80%) natrium 6-( il-kar bo ksy-f eny lacetamido) -2,2-dimetyl-penam-3-karboksylat oppnås med renhetsgrad 100% (iodometrisk bestemt).

Eksempel 2

6-( cc- pentaklorf enoksycarbony 1- f eny lacetamido) - 2, 2- di- metyl-penam- 3- karboksylsyre.

5,6 ml ( 0,04 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 4,2 g (0,02 mol) 6-APA i 60 ml metylen-klorid. Blandingen rores til å gi en klar opplosning, og deretter adderes 13 g (0,02 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester. Blandingen rores ved romtemperatur 2 timer og deretter inndampes den oppnådde klare losningen 1 vakuum. Resten opptas i 60 ml etylacetat. Losningen kjoles til 0°C og nøytraliseres til pH = 7 med 100 ml 5% vandig natriumbikarbonat-losning. Den organiske fasen skilles fra. Den vandige fasen dekkes med 100 ml etylacetat og man surgjor til pH = 3 med 2 n vandig saltsyre. Fasen adskilles. Etylacetatlosningen vaskes med 3x30 ml iskaldt vann, torkes og losningsmidlet fordampes. 8,5 g (64%) 6-(a-pentaklorfenoksykarbony1)-benzylpenicillin oppnås som et gulhvitt fast skum. Renhet: 90% ( titrimetrisk bestemt).

Eksempel 3

6-( a- karboksy- f enylacetamido)- 2, 2- dimetyl- penam- 3- karboksy lsyre. 12,5 g (0,02 mol) 6-(cc-pentaklorf enoksykarbonyl-f enylacetamido) - 2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre fremstillet som beskrevet i eksempel 2 oppslemmes i 120 ml metylenklorid. Suspensjonen kjoles til 0°C, 2,8 ml (0,02 mol) trietylamin blir tilsatt og blandingen rores ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter spaltes reaksjonsblandingen med 8% vandig natrium-bikarbonatlosning.

Så går man frem som beskrevet i eksempel 1 og får 5,7 g (70%) 6-(a-karboksy-fenylacetamido)-2,2-dimetyl-penam-3- karboksylsyre-dinatriumsalt.

Eksempel 4

6- ( cx- ( 5- jndanyloksykarbonyl) - f enylacetamido) - 2 , 2- dimetyl- penam-3- karboksylsyre- trietylammoniumsalt.

2,8 ml (0,02 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml metylenklorid. Den dannede losningen kjoles til -10°C og 6,6 g (0,01 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester blir tilsatt. Blandingen blir rort ved samme temperatur i 30 minutter og påfblgende blir 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin og 1,34 g (0,01 mol) 5-indanol tilsatt. Temperaturen i blandingen stiger til 0 til +5°c. Blandingen rores ved denne temperaturen i en time, deretter avdampes løs-ningsmiddelet, og resten knas med di-isopropyleter. 4,2 g (70%) 6—(pc- (5-indanyloksykarbonyl) -fenylacetamido) -2 ,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-trietylammoniumsalt blir isolert som et hvitt pulver. Smeltepunkt: 153-155°C.

Eksempel 5

6- ( cx- ( 2 , 4- :dimetylfenoksykarbonyl) f enylacetamido) - 2 , 2- dimetyl-penam-3-karboksylsyre-trietylammoniumsalt.

2,8 ml (0,02 mol) trietylamin blir satt til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml metylenklorid. Den oppnådde losning blir kjolt til -10°C og 6,6 g (0,01 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester blir tilsatt. Blandingen rores ved samme temperatur i 30 minutter, deretter tilsettes 1,4 ml

(0,1 mol) trietylamin og 1,2 2 g (0,01 mol) 2,4-xylenol,

hvorpå temperaturen i blandingen stiger til 0 til 5 C. Blandingen rores ved denne temperaturen i en time, hvorpå løs-ningsmiddelet avdampes og resten knas med di is.opropy leter.

Man oppnår 4 g (69%)6-(a-(2,4 dimetylfenoksykarbonyl)-fenylacetamido) -2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-trietylammoniumsalt. Smeltepunkt: 160-165°C.

Eksempel 6

6- ( oe- f enoksykarbonyl- f enylacetamido) - 2 , 2- dimetyl- penam- 3-karboksylsyre- trietylammoniumsalt.

2,8 ml (0,02 mol) trietylamin blir satt til en lbsning av

.2,17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml metylenklorid. Den dannede losning blir kjolt til -10°C og 6,6 g (0,01 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester blir tilsatt. Blandingen blir rort ved samme temperatur i 30 minutter, hvorpå 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin og 1 g (0,011 mol) fenol blir tilsatt. Temperatu-

ren stiger til 0 til +5°C, og blandingen blir rort i en time. Løsningsmiddelet avdampes og resten blir behandlet med diisopropyleter. 3,9 g (70%) 6-(cx-f enoksykarbonyl-f enylacetamido) -2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre trietylammoniumsalt blir isolert.

Eksempel 7

6- ( cx- ( 5- indanyloksykarbonyl)- fenylacetamido)- 2 , 2- dimetyl- penam-3-karboksylsyre-natriumsalt.

En suspensjon av 25 g (0',048 mol) 6- (cx (5-indanyloksykarbonyl)

-fenylacetamido)-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre trietylammoniumsalt i 150 ml etylacetat kjoles til 0°C, og suspensjonen surgjores med 2 n vandig saltsyre (18 ml) til pH = 2. Den organiske fasen skilles fra og den vandige syrefasen

blir ekstrahert med 2 x 20 ml etylacetat. De organiske løs-ningene blir slått sammen, vasket med 3 x 30 ml mettet van-

dig natriumkloridopplbsning, torket over magnesiumsulfat, filtrert og nøytralisert i en losning av 6,7 g (0,048 mol) natrium<acetat i 30 ml aceton. Ca. 50% av løsningsmid-delet avdampes i vakuum. 100 ml diisopropyleter blir satt til konsentratet, blandingen avkjolt, og den dannede hvite pulver-

aktige substansen filtrert fra. 18 g (80%) 6-(a-(5-indanyloksykarbonyl )-fenylacetamido)-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-natriumsalt blir isolert; Smeltepunkt: 220-222°C.

IR absorpsjonsbånd: 1790 cm<-1> (laktam), 1750 cm~^ (ester).

Analyse:

Beregnet: C: 60,3 % H: 5,03% N: 5,40%

Funnet: C: 59,87% H: 5,2 % N: 5,34%

Renhetsgrad: 99% .(iodometrisk bestemt).

R = 0,75 (i system 1/2 9).

Eksempel 8

6- (a-fenoksykarbonyl-fenylacetamido)-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre- natriumsalt.

En suspensjon av 48 g (0,09 mol) 6-(a-fenoksykarbonyl-fenylacetamido) -2 ,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-trietylammoniumsalt i 250 ml etylacetat blir kjolt til 0°C og surgjort til pH = 2,5 med 2 n vandig saltsyre. Den organiske fasen blir skilt fra, vasket med 2 x 30 ml mettet vandig natriumklorid-losning, filtrert, og en losning av 12 g (0,09 mol) natrium-acetat i 50 ml aceton settes til filtratet. Det. utfelte hvite pulver blir frafiltrert. Man får 35 g (85%) 6-(a-fenoksykarbonyl-fenylacetamido)-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-natriumsalt: Smeltepunkt: 233-235°c. IR absorpsjonsbånd: 1790 cm<-1> (laktam), 1760 cm<-1> (ester).

R = 0,75 (i system 1/2 9).

Eksempel 9

6-( g- karboksy- 2-( 3- tienyl)- acetamido)- 2, 2- dimetyl- penam- 3-karboksylsyre- dinatriumsalt.

5,6 ml (0,04 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 4,2 g (0,02 mol) 6-APA i 60 ml metylenklorid. Den oppståtte losning blir kjolt til 0°C og 13,64 g (0,02 mol) av 3-tienyl-malonsyre-di-pentaklorfenylester blir tilsatt med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke stiger over +5°c. Deretter tilsettes blandingen 2,8 ml (0,02 mol) trietylamin.

Den oppnådde klare losningen blir rort i 30 minutter og påfolgende noytralisert med en 8% vandig natrium-bikarbonatlosning til pH = 7. Den organiske fasen blir adskilt. Den vandige fasen blir beskyttet med etylacetat og surgjort til pH = 2 med 10% vandig fosforsyre. Etylacetatfasen skilles fra, vaskes 3 ganger med vann, torkes over magnesiumsulfat, filtreres/ og filtratet fortynnes med aceton. Deretter tilsettes natriumacetat til losningen for å utfelle produktet.. Det utskilte bunnfallet filtreres fra, vaskes med aceton og torkes. Man får 6,7 g (80%) 6-(a-karboksy-3-tienyl-acetamido) -2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-dinatriumsalt med en renhet på 100% ( iodometrisk bestemt).

Eksempel 10

7-( a- f enoksykarbonyl- fenylacetamido)- 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre- trietylammoniumsalt.

4,2 ml (0,03 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2ml vann. Den oppståtte klare losning kjoles til -10°C, og 6,67 g (0,01 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester tilsettes med en slik hastighet at temperaturblandingen ikke overstiger -10°c. Fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylesteren loser seg i blandingen. Blandingen blir rort ved samme temperatur i 30 minutter, deretter tilsettes en losning av 1 g fenol og 1,4 ml trietylamin i 10 ml acetonitril dråpevis. Blandingen varmes til 0°C

og rores ved den temperaturen i en time. Deretter avdampes acetonitrilet og resten knas med diisopropyleter. Det oppnås 4,2 g (72%) 7-(a-fenoksykarbonyl-fenylacetamido)-3-metyl-cef-3-em-4-karbokylsyre-trietylammoniumsalt som et gulaktig-hvitt, amorft pulver.

Eksempel 11

7- ( g- karboksy- S-^ tieryl- acetamido) - 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre.

4,2 ml (0,03 mol) trietylamin settes til suspensjonen av 2,2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vann. Den dannede klare losning kjoles til 0°C og 6,80 g (0,01 mol) 3-tienyl-

malonsyre-di-pentaklorfenylester tilsettes med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke overstiger +5°c. Deretter tilsettes 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin og den oppståtte klare losningen rores i 30 minutter. Blandingen blandes med 10 ml av en vandig 8% natriumhydrokarbonatlosning, og acetonitrilet fordampes i vakuum. Den oppnådde vandige resten dekkes med 30 ml etylacetat og pH i den vandige fasen justeres til 2 med 2 n vandig saltsyre. Etylacetatfasen adskilles, vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og avdampes i vakuum Resten knas med eter. Man får 3 g (80%) 7- (g-karboksy-3- tLenyl-acetamido)-3-metyl-cef-3-em-karboksylsyre med en renhetsgrad på 99% (acidimetrisk bestemt).

Analyse:

Beregnet: C: 46,9% H: 4,28% N: 7,5% S: 16,6%

Funnet: C: 45,9% H: 4,15% N: 7,4% S: 15,9%

Eksempel 12

7-( g- karboksy- fenylacetamido)- 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre.

4,2 ml (0,03 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 7-ADCA i 30 ml acetonitril og 2 ml vann.

Den oppståtte klare losning kjoles til 0°C og 6,8 g (0,01 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester settes til. Losningen blir rort ved 0°C i 1 time og deretter avdampes acetonitrilet i vakuum. Resten blir opptatt i etylacetat og losningen blandet med 50 ml vandig natrium-bikarbonatlosning. Den vandige fasen skilles fra, vaskes med 20 ml etylacetat, hvoretter den dekkes med 50 ml etylacetat og surgjores til pH = 2 med 4 n vandig saltsyre. Etylacetatfasen adskilles, torkes med mag-nesiumsulf at , og avdampes i vakuum. Resten knas med en liten mengde eter for å gi 3 g (79%) 7-(a-karboksy-fenyl-acetamido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre. Det hvite amorfe pulveret smelter ved 180-181°c. Renhet: 98% (acidimetrisk bestemt).

Eksempel 13

7-( g- pentaklorfenoksykarbonyl- fenylacetamido)- 3- metyl- cef- 3-em- 4- karboksylsyre- trikloretylester.

18 ml (0,2 mol) pyridin settes til en suspensjon av 38 g (0,1 mol) av 7-ADCA-trikloretylester-hydroklorid i 400 ml metylen-klorid. Den oppståtte klare losning kjoles til 0°C og 68 g

(0,1 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester tilsettes i

små porsjoner. Blandingen rores ved samme temperatur i 4 timer, deretter blir det utskilte bunnfall filtrert fra. Man får 68 g (90%) 7- (cx-pentaklor f enoksykarbony 1-f eny lacetamido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre-trikloretylester$ smeltepunkt: 202°C.

IR absorpsjonsbånd: 1790 cm<-1> (laktam), 1745 cm<-1> (ester), 1360 og 1390 cm<-1> (pentaklorfenyl).

Analyse:

Beregnet: C: 39,8% H: 2,1 % N: 3,70% Cl: 37,6 %

Funnet: C: 39,74% H: 2,05% N: 3,52% Cl: 37,49%

Eksempel 14

7-( g- pentaklorfenoksykarbonyl- fenylacetamido)- 3- metyl- cef-3- em- 4- karboksylsyre- para- nitro- fenacylester.

1,6 ml (0,016 mol) pyridin settes til en losning av 3,5 g (0,008 mol) 7-ADCA-p-nitro-fenacylester i 50 ml metylenklorid. Losningen kjoles til 0°C, 5,4 g (0,008 mol) fenylmalonsyre-di-pentaklorf enylester settes til, og blandingen rores i 5 timer. Den utskilte substansen blir filtrert fra. Man får 5 g (80%) 7-(g<->pentaklorfenoksykarbony1-fenylacetamido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre-p-nitro-fenacylester^ smeltepunkt: 188-190°C.

Analyse:

Beregnet: C: 47,60% H: 2,7 % N: 5,4 % Cl: 22,3%

Funnet: C: 47,94% H: 2,64% N: 5,30% Cl: 23,6%

Eksempel 15

7- ( cx- f enoksykarbonyl- f enylacetamido) - 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre- trikloretylester.

2,8 ml (0,02 mol) trietylamin cg 1 g (0,01 mol) fenol settes til en suspensjon ved 0°C av 7,55 g (0,01 mol) 7- (cx-pentaklorfenoksykarbonyl-fenylacetamido)-3-metyl" cef-3-em-4-karbokyl-syre-trikloretylester i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen rores ved 0°C i 5 timer ved romtemperatur i 1 time, så blir den vasket med 2 n vandig saltsyre. Losningen torkes og inndampes. Resten behandles med absolutt etanol. Man får 4,4 g (75%) 7-(a-fenoksykarbonyl-fenylacetamido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre-trikloretylester$ smeltepunkt: 120-125°C, Rf = 0,7 (i system 13).

Eksempel 16

7-( g- karboksybutyramido)- 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksyl-

syre.

5,6 ml (0,04 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,2 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vann. Den oppnådde klare losning kjoles til 0°c og 6,24 g (0,01 mol) etyl-malonsyre-di-pentaklorfenylester settes til. Reaksjonsblandingen rores i 3 timer. Den oppnådde klare losning avdampes og resten loses i etylacetat. Losningen vaskes med 2 n vandig saltsyre og vann, torkes og inndampes. Resten blir knadd med diisopropyleter for å gi 2,2 g (65%) 7-(g<->karboksy-butyra-mido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre^ smeltepunkt: 178-180°C.

Analyse:

Beregnet: C: 4 7,5% H: 5,1% N: 8,2%

Funnet: C: 46,9% H: 5,3% N: 8,5%

Eksempel 17

7-( g- karboksy- butyramido)- 3- mety, l- cef- 3- em- 4- karboksyl-syre— trikloretylester.

4,2 ml (0,03 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 3,8 g

1 /

(0,01 mol) 7-ADCA-trikloretylesterhydroklorid i 50 ml metylen-klorid. Blandingen kjøles til 0°C, og 6,24 g (0,01 mol) etylmalonsyre-di-pentaklorfenylester settes til. Temperaturen i blandingen stiger til +5°C, og etter 30 minutters roring oppnås en klar losning. Blandingen rores i 3 timer, deretter bir den vasket med 2 n vandig saltsyre og vann, torket og inn-dampet. Resten behandles med eter. Man får 3,5 g (77%) 7-(a-karboksy ~<b>ut<y>ramido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre-trikloretylester^ smeltepunkt: 155-160°C.

Analyse:

Beregnet: C: 39,3% H: 3,7% N: 6,1% Cl: 22,9%

Funnet: C: 38,5% H: 3,5% N: 6,0% Cl: 22,0%

Eksempel 18

7- ( a- karboksy- p- klorfenylacetamido)- 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre.

5,6 ml (0,04 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vann. Den oppnådde klare losning kjoles til 0°C og 7,1 g (0,01 mol) p-klorfenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester tilsettes med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke overstiger +5°c. Den oppnådde klare losning blir rort 30 minutter, deretter blir acetonitrilet avdampet. Resten loses i 50 ml etylacetat, losningen vaskes med 2 x 10 ml 2 n vandig saltsyre og påfolgende med vann, torkes og losningsmiddelet avdampes. Resten knas med eter for å gi 3,3 g (80%) 7-(g<->karboksy-p-klorfenylaceta-mido) -3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre som et hvitt, amorft pulver. Renhet: 99% (acidimetrisk bestemt):

Analyse:

Beregnet: C: 49,8% H: 3,66% N: 6,84% Cl: 8,55%

Funnet: C: 47,9% H: 3,48% N: 6,70% Cl: 8,30%

Eksempel 19

7- ( cx- karboksy- o- bromfenylacetamido)- 3- metyl- cef- 3- em- 4- karboksyl syre.

5,6 ml (0,04 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vann. Den oppnådde losningen kjoles til 0°C og 7,5 g o-bromfenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester tilsettes med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke overstiger +5°C. Den oppnådde klare losningen blir rort i 30 minutter, deretter avdampes acetonitrilet. Resten loses i 50 ml etylacetat. Etylacetatlosningen vaskes med 2 n vandig saltsyre, torkes og løsnings-middelet avdampes. Resten knas med etyleter for å gi 3,6 g (80%) 7- (cx-karboksy-o-bromfenylacetamido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre med en renhet av 98% (acidimetrisk bestemt).

Analyse:

Beregnet: C: 44,8% H: 3,2 9% N: 6,16% Br: 17,6 %

Funnet: C: 43,9% H: 3,10% N: 6,00% Br: 17,05%

Eksempel 2 0

6- ( cx- karboksy- p- klorf enylacetamido) - 2 , 2- dimetyl- penam- 3- karboksylsyre- dinatriumsalt.

2,8 ml (0,02 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 6-APA i 50 ml metylenklorid. Den oppnådde losning kjoles til 0°C og 7,1 g (0,01 mol) p-klorfenylmalonsyre-di-pentaklorf enylester settes til. Blandingen rores ved denne temperatur i 1 time. Den oppnådde klare losning blir nøytra-lisert til pH = 7 med mettet vandig natriumbikarbonat-losning. Den vandige alkaliske fasen adskilles, vaskes med etylacetat, og frysetorkes. Man får 3,85 g (80%) 6- (cx-karboksy-p-klorfenyl-acetamido) -2 ,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-dinatriumsalt. Renhet: 98,5% ftfcdometrisk bestemt) eller 97% (acidimetrisk bestemt) respektivt.

Analyse:

Beregnet: C: 44,8% H: 3,29% N: 6,15% Cl: 7,70%

Funnet: C: 43,5% H: 3,33% N: 6,2 5% Cl: 7,20%

Eksempel 21

6- ( a- karboksy- o- bromfenvlacetamido)- 2 ^- dimetyl- penam- S- karboksylsyre- dinatriumsalt.

2,8 ml (0,02 mol) trietylamin settes til en suspensjon av 2,17 g (0,01 mol) 6-APA. Den oppnådde losning blir kjolt til 0°C og 7,5 g (0,01 mol) o-bromfenylmalonsyre-di-pentaklorfenylester tilsettes. Blandingen rores ved samme temperatur i 1 time.

Den oppnådde klare losning ekstraheres med mettet vandig natriumbikarbonat-losning. Den vandige alkaliske opplosning vaskes med etylacetat og frysetorkes. Man får 3,7 g (75%) 6- (cx-karboksy-o-bromf enylacetamido) -2 ,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre dinatriumsalt. Renhet: 99,5% (iodometrisk bestemt) eller 98,5%

(acidimetrisk bestemt) respektivt.

Analyse:

Beregnet: C: 40,8% H: 3,00% N: 5,60% Br: 16,0%

Funnet: C: 39,2% H: 2,98% N: 5,15% Br: 16,55%

Eksempel 22

7- fl( a- karboksy)- fenylacetamido-( 3- acetoksymetyl)- cephalosporansyre.

6,7 g fenylmalonsyre-dipentaklorfenylester tilsettes til løsnin-gen av 2,7 g (0,01 mol) 7-ACA og 4,2 ml trietylamin i 50 ml di-klormetan kjølt til 0°C. Løsningen røres ved 0°C i 1 time.. Derpå spaltes løsningen med en pufferblanding med pH 7. Den vandige fase separeres, og ekstraheres deretter flere ganger med etylacetat, derpå dekkes den med etylacetat, og surgjøres til pH 2 med fosforsyreoppløsning på 30%. Etylacetat-fasen vaskes, tørkes og inndampes. Resten rives med en liten mengde eter og gir 4,0 g (88 %) 7-0(a-karboksy)-fenylacetamido-(3-acetoksymetyl) -cephalosporansyre.

IR mak. s. : 2400-3600 cm-1 (NH.OH), 1780 cm"<1> (laktam-), 1640 cm"<1>

(amid)

Analyse:

Beregnet, %: C 52,54; H 4,17; N 6,45; S 7,38

Funnet, %: C 51,94; H,3,95; N 6,90; S 7,75

Eksempel 2 3

7-( a- karboksy- buty. ramido)- 3- metvl- ceph- 3- em- 4- karboksvlsvre

8,4 ml (0,06 mol) trietylamin tilsettes til en suspensjon av 8,4 ml (0,02 mol) 7-ADCA i 50 ml acetonitril og 2 ml vann. Den erholdte klare oppløsning kjøles til 0°C og 13,0 g (0,02 mol) etyl-malonsyre dipentaklorfenylester tilsettes. Løsningen røres i 2 timer, deretter inndampes acetonitrillen. Resten dekkes

med 50 ml etylacetat og rystes med natriumhydrogenkarbonat. Den vandige fase dekkes igjen med etylacetat og surgjøres med 10%'s saltsyre. Etylacetatfasen tørkes. Løsningsmidlet inndampes. Resten rives med eter og tørkes i vakuum. 4,7 g (72 %) 7-(a-karboksy-butyramido)-3-metyl-ceph—3-em-4-karboksylsyre erholdes.

Smeltepunktet er: 185-187°C.

Analyse for C,_H,,0,N_S

±-3 16 6 z

Beregnet, % : C, 48,15; H, 4,91; N, 7,4;

Funnet, %: C, 48,9; H, 4,10; N, 7,5;

Eksempel 24

7-( a- karboksy- acetamido)- 3- metyl- ceph- 3- em- 4- karboksylsyre-trikloretylester

3,8 g (0,01 mol) 7-ADCA-trikloretylester-hydroklorid suspende-res i 50 ml metylenklorid og blandes med 50 ml mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Sjiktene separeres. Metylenklorid-fasen tørkes og filtreres. Løsningen kjøles til 0°C og 0,8 ml (0,01 mol) pyridin og 6,0 g (0,01 mol) malonsyre-di-pentaklorfenylester tilsettes og røres i 30 minutter. Deretter tilsettes 1,4' ml (0,01 mol) trietylamin og røres i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Den erholdte løsning nøytraliseres til pH = 7 med en natriumhydrogenkarbonatløsning.

Den vandige fase rystes med metylenklorid. Den vandige fase dekkes med etylacetat og nøytraliseres til pH = 7 med 10% saltsyre. Etylacetat-fasen separeres og vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Resten rives med i-propyleter. 3,0 g 7-(<x-karboksy-acetamido)-3~metyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-trikloretylester erholdes. Smeltepunkt 153-154°c.

21

Analyse for <c>13<H>13°6<N>2<S>Cl3

Beregnet, % : C 36,10; H 3,0; N 6,6 Funnet, % : C 35,90; H 3,25; N 6,5.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et nenicillansyre-eller cephalosporansyrederivat med den generelle formel I eller et salt derav, hvor R<1> står for hydrogen, trialkylsilyl, 2,2,2-trikloretyl, acetoksymetyl, fenacyl, p-nitrofenacyl, fenyl eller benzyl, R står for hydrogen, usubstituert alkyl eller alkyl substituert med furyl eller tienyl, xylyl, fenyl, 3- eller 4-metoksy, 2-butoksy, 2- eller 4-klor eller 2-brom substituert fenyl, 3-pyridyl, tienyl eller furyl, R står for hydrogen, pentaklorfenyl, alkyl, fenyl, fenyl substituert med halogen, NC^, alkyl, eller alkoksy, indanyl eller benzyl substituert med halogen, NC>2/ alkyl eller alkoksy eller usubstituert benzyl, og X står for en gruppe med formlene ved acylering av et amin med den generelle formel hvor X har den ovenfor anførte betydning, og 4 1 R er lik R , men er ikke hydrogen, eller et trialkylammoniumsalt derav, karakterisert ved at acyleringen gjennom-føres med en malonsyre-dipentaklorfenylester med den generelle formel hvor R 2 har den ovenfor anførte betydning, i nærvær av en tertiær base, og, om ønsket, overfører pentaklorf enylgruppen i a-stilling i acylresten i den erholdte forbindelse ved omsetning med en alkohol med den generelle formel 5 3 hvor R = R , men er ikke hydrogen eller pentaklorf enyl, til den tilsvarende R -gruppe, eller avspalter på i og for seg kjent måte pentaklorfenylgruppen og/eller substituenten R 4, og/eller overfører den erholdte forbindelse i dens salt eller setter fri syren fra det erholdte salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man benytter trialkylamin, pyridin eller N,N-dialkylanilin som tertiær base.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man til fremstilling av forbin-deisene med den generelle formel I, hvor R •3er hydrogen, gjen-nomfører acyleringen i nærvær av minst 2, fortrinnsvis 3, mol tertiær base pr. mol acyleringsmiddel.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R 3 er pentaklorf enyl, gjennomfører acyleringen i nærvær av maksimalt 1,5, fortrinnsvis 1 mol, tertiær base pr. mol acyleringsmiddel.