Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia reaktywnych pochodnych kwasu penicylano¬ wego i cefalosporanowego.Pochodne kwasu penicylanowego i kwasu cefa¬ losporanowego, otrzymane zgodnie z wynalazkiem, zawierajace grupe karboksylowa w pozycji a bo¬ cznego lancucha, wywieraja, korzystne dzialanie przeciwbakteryjne przeciw bakteriom gramujem- nym oraz gramdodatnim i moga z dobrym skut¬ kiem byc wykorzystane w leczeniu ludzi i zwie¬ rzat.Znane metody wytwarzania pochodnych kwasu a^airbotosyairyOloipenicylianioiwego oraz kwasu cefalo¬ sporanowego polegaja na ogól na reakcji soli lub estru kwasu 6-AP lub kwasu 7-ADC z chlorkiem malonowym podstawionym, grupa arylowa, zawie¬ rajacym grupe tworzaca ester w jednej z grup karboksylowych.Jezeli grupa tworzaca ester zwiazana z grupa a-karboksylowa ma byc usunieta, to na ogól sto¬ suje sie metode hydrogenblizy lub lagodnej alka¬ licznej hydrolizy, jak podano w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych nr 3.492.291.Zgodnie ze sposobem opisanym w patencie we¬ gierskim nr 161.609, najpierw otrzymuje sie dwu- chlorek kwasu malonowego podstawiony grupa a- rylowa a grupe aminowa kwasu 6-AP lub kwasu 7-ADC acyluje sie selektywnie tym odczynnikiem w odpowiednich warunkach reakcji. Produkt re¬ akcji poddaje sie nastepnie wodnej hydrolizie o- 2 trzymujac odpowiednie pochodne kwasu a-karbo- ksypenicylanowego lub tez kwasu a-karboksyce- falosporanowego.Sposobem podanym w opisie patentowym Sta- nów Zjednoczonych nr 3.557.090 poddaje sie naj¬ pierw reakcji dwuchlorek kwasu arylomalonowe- go z IH-rzedowa zaisada liuib termicznie rozklada i otrzymuje reagent arylochlorokarbonyloketen. Ze wzgledu na to, ze w kolejnym etapie acylowania io zarówno grupa acylowa jak i funkcja ketonowa ireagentu moga dzialac jako czynnik acylujacy, otrzymane zwiazki aryloehlorokarbonyloketenowe sa nastepnie poddawane reakcji z alkoholem w celu utworzenia odpowiedniego monoestru, Rea- keje te powinno sie prowadzic w niskich tempe¬ raturach, takich jak —70°C, dla unikniecia two¬ rzenia sie dwuestrów. Otrzymane w ten sposób monoestry stosuje sie jako czynniki acylujace w wytwarzaniu zwiazków a-karboksypenicylanowych lub a-cefalosporanowych.Opisane wyzej sposoby nastreczaja jednakze szereg trudnosci. I tak, o ile acylowanie prowa¬ dzi sie chlorkiem pólestru kwasu malonowego pod¬ stawionego grupa arylowa, to otrzymany produkt zawsze musi przejsc kolejny etap hydrolizy. Hy¬ droliza powoduje obnizenie wydajnosci i moze pro¬ wadzic do tworzenia niepozadanych produktów rozkladu, zwlaszcza jezeli idzie o szczególnie wra¬ zliwe pochodne kwasu penicylanowego. Nie mozna równiez uniknac etapu hydrolizy jezeli jako rea- J0079Ci 100796 4 gent stosuje sie pólester utworzony z chlorokar- bonyloketenu. W tym przypadku wystepuja rów¬ niez wspomniane juz niedogodnosci.JezeOI do sprzegania uzyfto dwuchloriki arylo- malonowe, to tworzy sie sziereg niepozadanych produktów ubocznych. Dalszy problem wynika z faktu, ze dwuchlorki arylomalonowe sa bardzo na¬ razone na polimeryzacje wobec czego nie moga byc otrzymywane w stanie czystym na^ skale prze¬ myslowa lub przechowywane.Inna jeszcze trudnoscia zwiazana ze wszystkimi znanymi i wymienionymi powyzej sposobami jest to, ze stosowane cznniki acylujace sa zwiazkami nietrwalymi, narazonymi na rozklad wobec czego nie moga byc przechowywane ani oczyszczane lecz musza byc natychmiast wykorzystywane Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, ze estry kwasu malonowego o wzorze 3, moga byc bardzo korzystnie uzyte do acylacji zwiazków aminowych i jesli reaguja z aminami w obecnosci Illnrzedo- wej zasady, to daja odpowiednie amidy o wyso¬ kiej czystosci i z bardzo dobra wydajnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie re¬ aktywne pochodne kwasu penicylanowego o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodo¬ ru lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester lub sól, korzystnie trójalkdloaminowa, trójalkilo- sililowa, trójchloroetylowa, acetoksymetylowa, fe¬ nacylowa, podstawiona fenycalowa, podstawiona fenylowa lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe arylowa, aralkilowa albo hetero- arylowa, arylowa podstawiona atomem chlorow¬ ca, R3 oznacza atom wodoru atom metalu alka¬ licznego lub dowolnie podstawiona grupe arylo¬ wa, alkilowa, cykloalkilowa lub aralkilowa, ewen¬ tualnie w postaci ich soli, polegajacy na tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym R4 ozna¬ cza latwa do usuniecia grupe tworzaca ester, ko¬ rzystnie trójalkiloaminowa, trójalkilosililowa, trój- chloroetylowa, acetoksymetylowa, fenacylowa pod¬ stawiona fenacylowa, podstawiona fenylowa lub benzylowa, ewentualnie sól utworzona, korzystnie z metalem alkalicznym lub trójalkiloamina, pod¬ daje sie acylowaniu w obecnosci III-rzed. zasady korzystnie trójalkiloaminy, pirydyny lub N,N-dwu- alkiloaniliny z estrem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, natomiast R5 oznacza dowolnie podstawiona grupe arylowa, al¬ kilowa, cykloalkilowa lub aralkilowa, ewentual¬ nie podlsitawnika R4 iAulb R5 oitrzytmaniego produikltu odszczepia sie i/lub otrzymany produkt przepro¬ wadza sie w sól lub sól przeprowadza sie w wol¬ ny kjwias. Przebdeg reakcji tego (procesu mozna kon- trolowajc zmieniajac ilosc w^roiwiadizo(niej III-rze¬ dowej zasady.Na przyklad, jesli jako czynnik acylujacy sto¬ suje sie arylomalonian dwu-pentachlorofenylowy i do mieszaniny obliczonej na 1 mol czynnika acy- lujacego doda sie tylkp 1 mol Illnrzedowej zasa¬ dy, to otrzymuje sie ester pentachloroienylowy odpowiedniej pochodnej ankarboksylowej. Jezeli natomiast reakcje prowadzi sie w obecnosci co najmniej dwu moli III-rzedowej zasady, to otrzy¬ muje sie bezposrednio a-kairiboiksyipocjhodne.Tak wiec, jesli zostana otrzymane estry pochod¬ nych kwasu a-karboksy-6-AP lub -7-ADC, wów¬ czas estry kwasu malonowego o wzorze ogólnym 3 lub 6, korzystnie odpowiednie estry pieciochlo- rofenylowe, otrzymane z róznych pólestrów kwasu malonowego, poddaje sie reakcji z odpowiednimi aminami w obecnosci jednego równowaznika mo¬ lowego IUnrzedowej zasady. Reakcja przebiega w temperaturze od 0° do 300°C i pochodne kwasu a-karboksypenicylanowego lub kwasu cefalospora- mowego albo idh e&try oitrzymiuje sie z bardzo do¬ bra wydajnoscia i o duzej czystosci.Jezeli zastosuje sie ajryliomaHonian dwfci-pdejcdo- chloroienyiowy jako czynnik aicyHujacy i reaikaje prowadzi sie w obecnosci 1 równowaznika molo¬ wego III-rzedowej zasady, to izoluje sie ester pie- ciochlorofenylowy otrzymanego kwasu a-karbo- ksyfenylopenicylanowego lub kwasu cefalospora- nówego.Zgodnie z wynalazkiem uzyte srodki acylujace sa nowe i mozna je otrzymac z dobra wydajnoscia i o duzej czystosci z odpowiednich dwuchlorków arylómalonowych. Zwiazków tych nie trzeba oczy¬ szczac przez destylacje, nie rozkladaja sie one w czasie przechowywania. Reakcja przebiega lagod¬ nie, bardzo szybko, na ogól w czasie od kilku mi¬ nut do jednej lub dwu godzin i nie ma miejsca rozklad wrazliwego kwasu 6-AP lub kwasu 7- ADC. Jako srodowisko reakcji stosuje sie korzy¬ stnie rozpuszczalniki organiczne, zwlaszcza chlo¬ rowcowane weglowodory, takie jak chlorek mety¬ lenu, chloroform, dwuchloroetan i inne, lecz mo¬ ga byc równie uzyte inne rozpuszczalniki orga¬ niczne, takie jak benzen, dioksan, eter, czterohy- drofuran i inne. Jako Ill-rzedowa zasade, na przyklad III-rzedowa nizsza alkiloamine, mozna stosowac trójetyloamine, nastepnie jako amine aro¬ matyczna mozna uzyc pirydyne, N,N-dwualkiloanili- ne i inne.Warunki reakcji nie sa krytyczne i nie wyma¬ gaja szczególnego postepowania. Reakcja nastepu¬ je bardzo szybkol Sposobem wedlug wynalazku, korzystnie jako srodek acylujacy, stosuje sie ester o wzorze ogól¬ nym 6j w którym R2 ma wyzej podane znaczenie a R8 oznacza grupe aromatyczna, korzystnie gru¬ pe fenylowa, majaca jako podstawnik chlorowiec, grupe nitrowa, alkilowa, alkoksylowa, acylowa, karbamoilowa lub dwualkiloaminowa, grupe cy¬ kloalkilowa o 3—7 atomach wegla, taka jak cy- kloheksylowa lub cyklopentylowa, majaca dowol¬ nie jalko podlsitaiwinilk chlorowiec albo grupe aliki- lowa lub bedaca dowolnie skondensowana z grupa arylowa, taka jak indanyl, lub grupe benzylowa, majaca za podlsftawmilk doiwcfaie chlorowiec, gftujpe alkilowa, alkoksylowa, acylowa, nitrowa lub dwu- alikiloaminowa. - Opisany sposób wedlug niniejszego wynalazku moze byc korzystnie uzyty do ekonomicznej syn¬ tezy w skali przemyslowiej kwasu 7-(«ankarboksyfe- nyloacetamino)-3-metylo-cefalosporanowego lub «- kairboksybenzylopenicyliny. W tym przypadku a- cylowanie prowadzi sie w obecnosci co najmniej 2 równowazników molowych, korzystnie 3 molo¬ wych równowazników III-rzedowej zasady w prze¬ liczeniu na ilosc srodka acylujacego. 40 45 50 55 60100796 Zgodnie z wynalazkiem dla otrzymania a-(chlo- rowcowanej-fenoksy)-karbonyliobenzylopeniicyliny, takiej jak «-(pieeiochlorofenoksy)-karbonylobenzylo- penicylina lub a-(pieciochlorofenoksy)-benzyloksy- karbonylo-benzylopenicylina, kwasu 7-(Mbenzylo- ksykarbonylo)-fenyloacetamido)-3-metylocefalospo- ranowego lub kwasu 7-(a-(chlorowcowanego-feno- ksykarbonylo)-fenyloacetarnido)-3-metylocefalospo- ranowego, takiego jak kwas 7-(w-(pieciochlorofeno- ksyfoadbonylo)-:^yfl.oa©elta^ ramowy, stosuje sie najwyzej \$ molii^ korzystnie 1 mol III-rzedowej zasady na 1 mol srodka acylu- jacego.Jako srodek acylujacy stosuje sie ester dwu-pie- cioioMaroifenylowy kwasu maionoweigo podstawione¬ go gmufpa fenyHowa, lecz mozna róiwmiiez stosowac zwiazek 3-tienylowy, 3-furylowy, 3Hmetoksyfeny- lowy, 4-rnetoksyfenylowy, 3-pirydylowy, o-chloro- iienylowy, o-bromofenylowy, p-chlorofenylowy lub o-butoksyfeinyloiwy.¦Mozna równiez uzywac mieszaniny ester kwasu malonowego, w którym tylko jedna z grup estry¬ fikujacych jest pieciochlorofenyl. Tak wiec acy- lowanie prowadzi sie korzystnie za pomoca dwu- estru pdeciochlorofenylo*5-kidainylowego kwasu fe- nyaomatoipwego, dtwuestru eityikipdejdiochlO(rO(feny{Lo- wego kiwaisii fenyilomaloaiowego, dw»ues|triu aiMlo- -piejoioctoloroifenyllowego kwasu fenylomjaianowego^ dtanuesltriu acefatayimeltyiloipiedocM^ krwaisu fenyllomalonoweigo, dlwuesltru 2^^2Htirójchlo- rc^yflJo^pdediocMiorofenyiloweigo kwaisu fenyliomalo¬ noweigo, dwuesiferu rnni|t!roJbenzyilo-piec!io-C'h(lorofeny- lofwego kwaisu fenyioimiailoiiiowego, dwuesfciru fena- c^ylo^iejciiDclilaraBenyilowego kwasu fenyliomalo¬ noweigo, dwuesitru pHndltrofenacylo-pdecSoclilorofe- nyiowego kwasu fenylomalonoweigo.Jako srodek acylujacy mozna równiez stosowac podstawione w pozycji 3 pochodnie wymienionych wyzej estrów mieszanych, w których podstawni¬ kiem w pozycji 3 moze byc korzystnie grupa tie- nylowa, furyIowa, alkoksyfenylowa, pirydylowa i iranie.Warunki reakcji dobiera sie w taki sposób, aby proces acylacji przebiegal w temperaturze od —70° do +60°C, zwlaszcza w granicach od —10° do +30PC.Podstawnik R4 grupy chroniacej mozna odszcze- pic znanymi metodami. Wybór metody zalezy od charakteru grupy chroniacej oraz ukladu pierscie¬ nia'.Przy .otrzymywaniu pochodnej kwasu penicyla¬ nowego jako grupe chroniaca, korzystnie, stosu¬ je sie grupe trójalkilosililowa lub trójalkiloamino- wa. Wymienione grupy odszczepia sie przez hyd¬ rolize, a w przypadku otrzymywania soli, przez doprowadzenie mieszaniny do opowiedniej warto¬ sci pH.Frzy wytwarzaniu kanbenciliny, „na przyklad, bardzo korzystne jest stosowanie grupy trójalkilo- aiminowej jako chroniacej. Grupe te mozna od- szczepic w lagodnym srodowisku alkalicznym, ko¬ rzystnie w obecnosci buforu fosforanowego.Ewentualnie zwiazki o wzorze 1 mozna przepro¬ wadzic w sole alkaliczne lub w sole metali ziem alkalicznych, takie jak odpowiednia sól potasowa, sodowa lub wapniowa.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, nowe estry malonowe, stosowane jako srodki acylujace, otrzymuje sie metodami stosowanymi do estryfi- kacji kwasów dwukarboksylowych, patrz opis pa¬ tentowy francuski nr 2.038.933.W przypadku gdy do zwiazków o wzorze 5 za¬ miast wiody doda sie zwiazku o wzorze ogólnym R3 — OH, to otrzymuje sie odpowiednie pochod¬ ne estrowe. Jezeli pochodna estrowa 7-ADC, taka jak ester trójchloroetylowy jest poddana acyla¬ cji aby otrzymac ester mieszany, wówczas grupa estrowa zwiazana z pierscieniem dwuhydrotiazy- tó nowym selektywnie sie odszczepia na przyklad przez hydrolize. Wobec tego do selektywnego usu¬ wania grupy trójchloroetylowej mozna zastosowac mieszanine cynku w kwasie solnym.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, jako substancje wyjsciowe, korzystnie, stosuje sie ta¬ kie, które prowadza do tworzenia szczególnie ko¬ rzystnych produktów koncowych.Proces prowadzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku moze byc przerwany na kazdym etapie syn- tezy lub prowadzony wychodzac z jakiegokolwiek produktu posredniego, otrzymanego wczesniej. Po¬ nadto substancje wyjsciowe mozna równiez otrzy¬ mac bezposrednio w srodowisku reakcji.W zaleznosci od przyjetych warunków reakcji ii otrzymuje sie koncowe produkty w postaci wol¬ nych kwasów lub ich soli. Sole mozna przeprowa¬ dzac w wolne kjwaisy znanymi metodaimi. Ewen¬ tualnie wolne kwasy przeprowadza sie w ich so¬ le w reakcji z zasada, zwlaszcza z taka, która ma 36 farmaceutycznie stosowany kation. Zwiazki te sto¬ suje sie w lecznictwie w formie farmaceutycznych kompozycji.Badania przy pomocy chromatografii cienkowar¬ stwowej przeprowadzono na zelu krzemionkowym (40 G. Stahla (firmy E. Merck, Darmstadt), stosujac jako odczynnik wywolujacy mieszanine o-toluidy- ny i jodku potasowego. W badaniach chromato¬ grafia cienkowarstwowa uzyte zostaly nastepujace uklady rozwijajace: uklad 13, mieszanine benze- « nu i oictamiu etylu w stosunku 2i0i :k 10 oraiz uklad 1/2 9„ miesizanline odtamiu etylina, piryjd^my, ktwasu octowego lodowatego i wody w stosunku 120:20: :2:1.Budowe zwiazków okreslono na podstawie wi- 50 dma w podczerwieni oraz magnetycznego rezonan¬ su jadrowego, jak równiez analizy elementarnej.Stopien czystosci oznaczono jodometrycznie oraz acydymetrycznie.Niniejszy wynalazek ilustruja nastepujace przy- 55 klady.Przyklad I. Kwas 6-(a-karboksy-fenyloaceta- ma|do)-12|£-dlwulm^ 3.- Do zawiesiny 42 g (10,2 mola) kwasu 6-AP w 600 ml chlorku metylenu dodano 56 ml (0,4 mola) 60 trójetyloaminy. Otrzymany roztwór oziebiono do 0°C i dodano 136 g (0,2 mola) estru dwupiecio- chloroferiylowiego kwasu fenylomalonowego tak wolno, aby temperatura nie przekroczyla +5°C.Nastepnie do mieszaniny tej dodano 28 ml (0,2 •5 mola) trójetyloaminy, co spowodowalo natychmia-7 stowe rozpuszczenie estru dwu-pieciochlorofenylo- wego kwasu fenylamalonowego. Calosc mieszano minut, po czym dodano 200 ml 8°/a wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Wartosc pH mieszaniny doprowadzono do 7 i oddzielono faze zawierajaca chlorek metylenu. Faze wodna przykryto 200 ml octanu etylu i zakwaszono do wartosci pH 2 lOM* wodnym roatiwarem kwasu fo¬ sforowego. Faze octanu etylu oddzielono, przemy¬ to trzykrotnie po 100 ml wody, osuszono siarcza- 'czanem magnezu i rozcienczono 200 ml acetonu.Nastepnie dodano do mieszaniny dwuetylooctan sodowy w celu wytracenia produktu jako soli so¬ dowej. Strat ten odsaczono, przemyto 200 ml ace¬ tonu, wysuszono i otrzymano 67 g (80%) soli so¬ dowej kwasu e^karboksyfenyloacel^rnidoj-a^- ^wuinetylo^penaimiokaiboksylowego-3 o czystosci 100% (oznaczonej jodometrycznie).Przyklad II. Kwas 6-(a-pieciochlorofenoksy- karbonylo-fenyloacetamido)-2,2-dwumetylo^pena- mo-karboksylowy-3.Do zawiesiny 4,2 g (0,02 mola) kwasu 6-AP w 60 ml chlorku metylenu dodano 5,6 ml (10,04 mo¬ li) trójetyloaminy. Calosc mieszano do otrzymania klarownego roztworu i dodano 13 g (0,02 mola) estru dwu-pieciochlorofenylowego kwasu fenylo¬ malonowego, po czym mieszano w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i klarowny roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przeniesiono do 60 ml octanu etylu, ozie¬ biono do temperatury 0°C i zobojetniono do war¬ tosci pH 7 za pomoca 100 ml 5°/o wodnego rozt¬ woru kwasnego weglanu sodowego.Faze organiczna oddzielono, faze wodna pokry¬ to 100 ml octanu etylu i zakwaszono do wartosci. pH 3 2 n kwasem solnym. Fazy rozdzielono, faze octanu etylu przemyto trzykrotnie po 30 ml wody z lodem, osuszono i rozpuszczalnik odparowano.Otrzymano 8,5 g (64*/o) 6-Ko^pieciochlorofenoksykar- bonylo)-benzylopenicyliny w postaci zóltawobialej piany, o czystosci 90^/a oznaczonej miareczkowo.Przyklad III. Kwas 6Ka^kairboksyfeny mido)-2,2-dwumetylo^penamo-karboksylowy-3. 12,5 g (0,02 mola) kwasu 6-(aHpdeciochlorofeiao- ksykarbonylo-fenyloacetamido)-2,2-dwumetylo^pe- namo-karboksylowego-3, otrzymanego sposobem podanym w przykladzie II, zawieszono w 120 ml chlorku metylenu, oziebiono do temperatury 0°C i dodano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy. Calosc mieszano w czasie 30 minut w temperaturze po¬ kojowej, po czym mieszanine reakcyjna rozlozo¬ no 8^/d wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego. Nastepnie postepowano jak w przykla¬ dzie I, otrzymujac 5,7 g (70%) soli dwusodowej kwasu 6-(«-karboksyfenyloacetamido)-2,2-dwume- tylo-penamo-kartoksylowiego-3.Przyklad IV. Kwas 6-(a^benzyloksykarbony- lo-fenyloacetamido)-2,2^dwumetylo^einamoHkarbo- ksylowy-3.Do zawiesiny 2,1 g (0,01 mola) kwasu 6-AP w ml chlorku metylenu dodano najpierw 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy a nastepnie 5,16_g (0,01 mola) estru benzylo-pieciochlorofenylowego kwa¬ su fenylomalonowego. Calosc mieszano w tempe¬ raturze pokojowej w czasie 2 godzin i rozlozo- $ no 8°/o wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego. Mieszanine przerabiano dalej jak opisano wyzej i otrzymano 3,5 (75%) kwasu 6-(«-benzylo- ksykarbonylo-fenyloacetamido)-2,2-dwumetylo-pe- namo-karboksylowego-3 jako zóltawy bezpostacio¬ wy proszek. Wartosc Rf 0,7 w ukladzie 1/29.Przyklad V. Kwas 6-(«-karboksy-fenyloace- tamido)-2,2-dwumetylo-penamo^karboksylowy-3.Wodnoalkaliczna mieszanine, otrzymana jak w !0 przykladzie IV, po rozlozeniu poddaje sie uwodor¬ nieniu w obecnosci kaitaMizaitora palladu osadzo¬ nego na weglu. Katalizator nastepnie oddzielono, przesacz pokryto 50 ml octanu etylu a wodna faze zakwaszono do wartosci pH 2 2n kwasem solnym. Faze octanu etylu przemyto woda, osu¬ szono, rozcienczono 50 ml acetonu i po dodaniu dwuetylooctanu sodowego wytracono sól dwuso- dowa kwasu 6-(a-karboksyfenyloacetamido)-2,2- -dwumetylo-penamo-karboksylowego-3. Substancje odsaczono, przemyto acetonem i otrzymano 2,2 g (5Qfu/o) produktu.Przyklad VI. Sól sodowa kwasu 6-(a-(5-inda- nyloksy-karbonylo)-£enyloacetamido)-2,2-dwume- tylo-ipenamo-karboksylowego-3.Do zawiesiny 42 g (U,2 mola) kwasu 6-AP w 600 ml chlorku metylenu dodano 56 ml (0,4 mola) trójetyloaminy. Roztwór oziebiono do temperatu¬ ry 10°C i dodano 43 g (50 ml, 0,4 mola) troj- metylochlorosilanu. Mieszanine utrzymywano w 3i temperaturze 35°C w czasie 60 minut, oziebiono do temperatury 0°C i dodano 108,3 g (0,2 mola), dwuestru 5-indanylo-pieciochloro£enylowego kwa¬ su fenylomalonowego. Nastepnie wkroplono 28 ml (0,02 mola) trójetyloaminy i calosc mieszano w « temperaturze 0°C w czasie 3 godzin. Wartosc pH mieszaniny doprowadzono do 7 dodajac 200 ml 8°/a wodnego roztworu kwasnego weglanu sodo¬ wego.Faze wodna oddzielono, przemyto octanem ety- wartosci pH 2 2n kwasem solnym. Faze octanu etylu oddzielono, przemyto woda, osuszono siar¬ czanem magnezu i zobojetniono 2-etyloheKsano- nianem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano, po- 45 zostalosc roztarto z eterem dwuizopropylowym i otrzymano 80 g (75(°/o) soli sodowej kwasu 6-(a-(5- indanyloksykairboksylo)-fenyloacetamido)-2,2-dwu- metylonpenamonkarboksylowego-3. Temperatura to¬ pnienia 220°—222°C. Widmo IR: 1790 cm"1 (wia- 60 zanie laktamowe), 1750 cm-1 (ester). Wartosc Rf 0,75 w ukladzie 1/29.Przyklad VII. Sól trójetyloamoniowa kwasu 6H(ia-(5-indar-yloksykarbonylo)-£enyloacetamido)- -2,2-dwumetylOipenamo-karboksylowego-3. 55 Do zawiesiny 9,66 g (0,046 mola) kwasu 6-AP w 150 ml dwuchlorometanu dodano 12,88 ml (0,092 mola) trójetyloaminy i mieszano w temperaturze pokojowej do rozpuszczenia. Roztwór oziebiono do temperatury 08G i dodano 25 g (0,046 mola) dwu- e* estru indanylo^pieciochlorofenylowego kwasu fe¬ nylomalonowego w taki sposób, aby temperatura mieszaniny utrzymywala sde okolo 5°C. Calosc mie¬ szano w temperaturze 0°C w czasie godziny, roz¬ puszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnie- * niem. Do pozostalosci dodano 100 ml octanu ety*-100796 9 10 lu i otrzymano 26 g (98%) krystalicznej soli trój- etyloamoniowej kwasu 6-(«-(5-indar.yloksykarbony- lo)-fienyloacetemido)-2,2-diwuinietylo-peaianiOHkar- boksylowego-3 o temperaturze topnienia 153°— —155°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 64,4, H 7,04, N 7,04% Znaleziono: C 64,16, H 7,24, N 7,08% Czystosc 99% oznaczona jodometrycznie.Widmo w podczerwieni: 1780 cm-1 (wiazanie la- ktamowe, ester). Wartosc Rf 0^7 w ukladlzie 1/20.Przyklad VIII. Sól trójetyloamoniowa kwasu 6-(a-(2,4-dwumetylofenoksykaa:bonylo)-fenyIoaceta- mfidio)-£$-dlwumetylOHpenamo4ca]^ksyaowego-3.Do zawiesiny 3,24 g (0,015 mola) kwasu 6-AP w 60 ml dwuchlorometanu dodano 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy i mieszano w temperaturze poko¬ jowej do rozpuszczenia.-ROztwór oziebiono do tem¬ peratury 0°C, dodano 8 g (0,015 mola) dwuestru 2,4^dwumetylofenylo^pieciochlorofenylowiego kwa¬ su fenylomalonowego i mieszano w temperaturze 0°C w czasie godziny. Nastepnie rozpuszczalnik odparowano, do pozostalosci dodano 30 ml octanu etylu i otrzymana 8,4 g (95%) soli trójetyloamonio- wej kwasu 6-(a-(2,4-dwumetylofenoksykarbonyló)- -fienyloacetamido)-2,2-dwumetylopleriaimojkarbO'-, ksylowegó-3 w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 160°—165°C.Analiza elementarna Obliczono: C 63,8 H 7, 19, N 7,19% Oznaczono: C 62,47, H 7,20, N 7,19% Czystosc 98% oznaczona jodometrycznie. War¬ tosc Rf 0,7 w ukladzie 1/29. Widmo w podczerwie¬ ni: 1790 cm_1 (wiazanie laktamowe) 1960 cm-1 (es¬ ter).Przyklad IX. Sól trójetyloamoniowa kwasu 6-(iM3,4-dwumetylofenoksykarbonylo)-fenyloaceta- mido)-2,2Kiwu!metyloHpenamokarboksylowego-3.Do zawiesiny 2,8 g (0,013 mola) kwasu 6-AP w 50 ml dwuchlorometanu dodano 3,6 ml (0,02i mo¬ la) trójetyloaminy i mieszano w temperaturze po¬ kojowej do otrzymania klarownego roztworu. Po oziebieniu do temperatury 0°C dodano do roztwo¬ ru 7 g (0,013 mola) dwuestru 3,4^dwumetylofeny- lo^pieciochlorofienylowego kwasu fenylomalonowe¬ go i mieszano w tej samej temperaturze w czasie godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, do pozostalosci dodano 30 ml octanu etylu i otrzymano 7,5 g (95%) soli trójety- loaimomiowej kiwasu 6-(a-(3,4-id)waitoetyM bonyffio)-£ienyilOa(?eta^ karboksylowego-3 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 155°—160°C.Analiza elementarna Obliczono: C 63,8 H 7,19 N 7,19% Znaleziono: C 63,54, H 7,2, N 7,24% Czystosc 98% oznaczona jodometrycznie. Widmo w podczerwieni 1780 cm-1 (wiazanie laktamowe, ester). Wartosc Rf 0,7 w ukladzie jL/29.Przyklad X. Sól trójetyloamoniowa kwasu 6-(a-fenoksykarbonylo-fenyloacetamido)-2,2-dwu- metylo-penamo-karboksylowego-3.Do zawiesiny 8,68 g (0,04 mola) kwasu 6-AP w 120 ml chlorku metylenu dodano 11,2 ml (0,08 mo¬ la) trójetyloaminy i oziebiono do temperatury 0°C.Nastepnie dodano malymi porcjami tak, aby tem¬ peratura mieszaniny nie przekroczyla +5°C, 21 g (0,04 mola) dwuestru fenylo-pdeciochlorofenylo- wego kwasu fenylomalonowego. Calosc mieszano w temperaturze od 0° do +5°C w czasie godziny, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci¬ snieniem i pozostalosc ucierano z 150 ml octanu etylu. Wydzielone krysztaly odsaczono, przemyto octanem etylu i otrzymano 20 g <90%) soli trój- io etyloamoniowej kwasu 6-(a-fenoksykarbonylo-fe- nyloacetamido)-2,2Hdwu!metylo-penaimo^kai(boksy- lowego-3 o temperaturze topnienia 125°—130°C.Analiza elementarna Obliczono: C 63,0 H 6,1, N 7,6% W Znaleziono: C 62,86, H 6,2, N 7,44% Widmo w podczerwieni 1790 cm-1 (wiazanie laktamowe, ester). Czystosc 99% oznaczona jodo¬ metrycznie, wartosc Rf 0,7 w ukladzie 1/29.^ Przyklad XI. Sól trójetyloamoniowa kwasu 6-(.a-(5nindanyloksykarbonylo)-fenyloac»tesmido)- -2,2-dwumetylo-penamoHkarboksylowego-3.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 6-AP w 50 ml chlorku metylenu dodano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy i oziebiono do temperatury —10°C.Po dodaniu 6,6 g (0,01 mola) estru dwu-piecio- chlorofenylowego kwasu fenylomalonowego mie¬ szano w czasie 30 minut w tej samej temperatu¬ rze i dodano kolejno 1,4 ml (0,01 mola) trójetylo¬ aminy oraz 1,34 g (0,01 mola) 5-indanolu. Tempe- rature mieszaniny podwyzszono do 0° do +5°C, . mieszano w tej temperaturze godzine, rozpuszczal¬ nik odparowano a pozostalosc ucierano z eterem dwuizopropylowym. Otrzymano 4y2 g (70%) soli trójetyloamoniowej kwasu 6-(a-(5jindanyloksykar- w bonylo)-fenyloacetamido)-2,2^wumetylo^penaino- ^karboksylowego^3 w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 153°^155°C.Przyklad XII. Sól trójetyloamoniowa kwasu 6-(«-(2,4Hdwumetylofenoksykairbonylo)-fenyloace- 40 tamido)-2,2-dwumetylo^penamokarboksylo,wego-3.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 6-AP w 50 ml chlorku metylenu dodano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy i oziebiono do temperatury —10°C. Nastepnie dodano 6,6 g (0,01 mola) estru *¦ dwuipieciochlorofenylowego kwasu fenylomalono¬ wego, mieszano 30 minut w tej samej temperatu¬ rze i dodano kolejno 1,4 ml (0,1 mola) trójetyloa¬ miny oraz 1,22 g (0,01 mola) 2,4-ksylenolu.Temperature mieszaniny podwyzszono do 0° do 50 +i5°C, mieszano w tej temperaturze godzine, roz- puszozakiik odparowtano a pozostalosc ucierano z eterem dwuizopropylowym. Otrzymano sól trójety¬ loamoniowa kwasu 6-(a-(2,4-dwumetylofenoksy- karibonylo)-fenyloaaetamido)-2,2HdwumetyloHpena- 55 mo-karboksylowego-3 w ilosci 4 g (69%) i o tem¬ peraturze topnienia 160°—165°C.Przyklad XIII. Sól trójetyloamoniowa kwasu 6^fo-fenoksykarbomylo-fenyloacetamido)^2,2^dwu- metylo-penamo-karboksylowego-3. w Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 6-AP w 50 ml chlorku metylenu dodano 2,8 ml (0,02 mola) toójetyloaminy i oziebiono do temperatury —10°C.Nastepnie dodano 6,6 g (0,01 mola) estru dwu- -pieciochlorofenylowego kwasu fenylomalonowego, •¦ mieszano 30 minut w tej temperaturze i dodanoiii 10079C 12 kolejno 1,4 ml (0,01 mola) trójetyloaminy oraz 1 g (0,011 mola) fenolu. Temperature mieszaniny pod¬ wyzszono do 0° do +5°C, mieszano godzine, roz¬ puszczalnik odparowano a pozostalosc zadano e- terem dwuizopropylowym. Otrzymano 3,9 g (70%) soli trójetyloamoniowej kwasu 6-(a-fenoksykarbo- nylo-fenyloacetamidoJ-a^Hdwumetylo-penaimo-ikair-1 boksyJowego-3, Przyklad XIV. Sól sodowa kwasu 6-(«-(5-in- danylo^sykarbonyló)-fienyloacetamido)-2,2^dwuime- tylo-penamo-karboksyloweigo-3.Zawiesine 25 g (0,048 mola) soli trójetyloamo- niowej kwasu 6-(a-(5Hindanyloksykarbonylo)-feny- loacetamido)-2,2^dwumetylo-penamo-karboksylo- wego-3 w 150 ml octanu etylu, oziebiono do tem¬ peratury 0°C i zakwaszono 2n kwasem solnym (18 ml) do wartosci pH 2. Faze organiczna oddzielo¬ no, wodna kwasna faza ekstrahowano dwukrotnie po 20 ml odtamu etylu. Polajazome wyciagi orga¬ niczne przemyto trzykrotnie po 30 ml nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono siarczanem magnezu, przesaczono i zobojetniono roztworem 6,7 g (0,048 mola) dwuetylooctanu so¬ dowego w 30 ml acetonu. Nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem okolo 1% rozpusz¬ czalnika, dodano 100 ml eteru dwuizopropylowe- go, oziebiono i odsaczono biala substancje. Otrzy¬ mano sól sodowa kwasu 6-(a-(5-indanyloksykar- bonylo)-fenyloacetamido)-2,2-dwumetylo-pienaano- -karboksylowego-3 w ilosci 18 g (80%) o tempe¬ raturze topnienia 220°—222°C.Widmo w podczerwieni 1790 cm-1 (wiazanie lak- tamowe), 1750 cm-1 (ester).Analiza elementarna Obliczono: C 60,3 H 5,03, N 5,4% Znaleziono: G 59,87, H 5,2, N 5,34% Czystosc 99% oznaczona jodometrycznie, war¬ tosc Rf 0,75 w ukladzie 1/29.Przyklad XV. Sól sodowa kwasu 6-(«-feno- ksykarbonylo-fenyloacetamido)-2,2^dwumetylo-pe- namo-karboksylowego-3.Zawiesine 48 g (0,09 mola) soli trójetyloamonio- wej kwasu 6-(a-fenoksykarbonylo-fenyloacetami- do)-2,2-dwumetylo^penamo-karboksylowego-3 w 250 ml octanu etylu oziebiono do temperatury 0°C i zakwaszono 2n kwasem solnym do warto¬ sci pH 2,5. Faze organiczna oddzielono, przemyto dwukrotnie po 30 ml nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego, przesaczono i dodano roztwór 12 g (0,09 mola) dwuetylooctanu sodo¬ wego w 50 ml acetonu. Wytracony bialy osad od¬ saczono i otrzymano 35 g (35%) soli sodowej kwa¬ su 6-(a-fenolcsykarbonylo-fenyloacetaimido)-2,2- -dwumetylo-penamor-karboksylowego-3, o tempe¬ raturze topnienia 233°—235?C.Widmo w podczerwieni 1790 cm-1 (wiazanie lak- tamowe), 1760 cm-1 (ester), wartosc R* 0,75 w u- kladzie 1/29.Przyklad XVI. Sól sodowa kwasu 6-(a-feno- ksykarhonylo-fenyloacetamidiQ)^2,2Hdwumelylo- npenamo-karboksylowego-3.Do zawiiesiny 42 g (0,2 mola) kwasu 6-AP w 600 ml chlorku metylenu dodano 56 ml ,(0,4 mo¬ la) trójetyloaminy, roztwór doprowadzono do tem¬ peratury 10°C i dodano 430 g (0,4 mola), 50 ml trójmetylochlorosilanu. Calosc mieszano 60 minut, ogrzano do temperatury 35°€ i dodano kolejno 104 g (0,2 mola) dwuestru fenylo^pieciochlorofe- nylowego kwasu fenylomalonowego oraz kroplami 28 ml (0,2 mola) trójetyloaminy. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór zo¬ bojetniono 200 ml 8% wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego do wartosci pH 7.Faze wodna oddzielono, przemyto octanem ety- lu i pokryto 200 ml octanu etylu, po czyim zakwa¬ szono 2n kwasem solnym do wartosci pH 2. Faze octanu etylu oddzielono, przemyto woda, osuszo¬ no siarczanem magnezu, przesaczono i dodano 2- -etylo-heksanonianu sodowego. Wytracony zwia- zek odsaczono i otrzymano 80 g (73%) soli sodo¬ wej Kwasu 6-(a-fenoksykarbonylo-fenyloacetami- do)-2,2HdwumetyloHpenamo-karboksylowego-3 o czystosci 99% oznaczonej jodometrycznie.Przyklad XVII. Sól dwusodowa kwasu 6- ^arboksy-2^(3-tienylo)-acetamido)-2,2-dwumety- lo-penamo-karboksylowego-3.Do zawiesiny 4,2 g (0,02 mola) kwasu 6-AP w 60 ml chlorku metylenu dodano 5,6 ml (0,04 mo¬ la) trójetyloaminy i oziebiono do temperatury 0°C. Nastepnie dodano 13,64 g (0,02 mola) estru dwuHpieciochlorofenylowego kwasu 3-tienyloma- lonowego w taki sposób, aby temperatura mie¬ szaniny nie przekroczyla +5°C. Po dodaniu 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy otrzymano klarowny roztwór, który mieszano 30 minut, po czym zobo¬ jetniono 20 ml 8% wodnym roztworem kwasne¬ go weglanu sodowego do wartosci pH 7.Faze organiczna oddzielono, faze wodna pokry¬ to octanem etylu, zakwaszono 10% kwasem fosfo- 3* rowym do wartosci pH 2. Faze octanu etylu od¬ dzielono, przemyto trzykrotnie woda, osuszono siarczanem magnezu, przesaczono i rozcienczono acetonem. Do otrzymanego roztworu dodano dwu- etylooctan sodowy w celu wytracenia produktu, 40 który odsaczono, przemyto acetonem i wysuszo¬ no. Otrzymano 6,7 g (80%) soli dwuisodowej kwa¬ su 6-(a-karboksy-3^tienylo-acetamido)-2,2-dwume- tylo-penamo^karboksylowego-3 o czystosci 100% oznaczonej jodometrycznie. 45 Przyklad XVIII. Kwas 7K«-fenoksykarbony- lo-fenyloacetamido)-3-metylo-ciefemo-3nkairbolksy- lowy-4.Do zawiesiny 2,2 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 50 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 4,2 ml M (0,03 mola) trójetyloaminy i oziebiono do tempe¬ ratury* 0°C. Nastepnie dodano 5,02 g (0,01 mola) dwuestru fenylo^pieciochlorofenylowego kwasu fe¬ nylomalonowego, mieszano 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej i odparowano acetonitryl. Pozo- w stalosc przeniesiono do octanu etylu, zakwaszono 2n kwasem solnym, oddzielono faze octanu etylu, osuszono i odparowano. Pozostalosc ucierano z e- terem dwuizopropylowym i otrzymano 3,4 g (75%) kwasu 7-(a-fenoksykarbonylo-fenyloacetamido)-3- *• -metylo-cefemo-3-karboksylowego-4 o temperatu¬ rze topnienia 176p—178°G.Analiza elementarna Obliczono: C 61,0 H 4,64 N 6,18% Znaleziono: C 60,9 H 4,50 N 6,00% #c Wartosc Rf 0,8 w ukladzie 1/29106796 13 il* Przyklad XIX. Kwas 7-(«-(5-indanyloksy- karbonylo)-fenyloacetaimido)-3im0tylo-cefemo-3- ikarboksylowy-4.Do zawiesiny 2,2 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 50 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 4,2 g (0,03 mola) trójetyloaminy i oziebiono do tempe¬ ratury 0°C. Nastepnie dodano 5,4 g (0,01 mola) dwuestru 5-mdanylo-pieciochlorofenylowego kwa¬ su fenylomalonowego i mieszano 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Po odparowaniu acetonitry- lu pozostalosc przeniesiono do octanu etylu, roz¬ twór zakwaszono 2n kwasem solnym. Faze octa¬ nu etylu oddzielono, osuszono, odparowano, pozo¬ stalosc utarto z eterem dwuizopropylowym i o- trzymano 3,8 g (76%) kwasu 7-(a-(5-*mdanyloksy- karbonylo-J-fenyloacetamidoJ^Hmetylo^defemo-S- Hkarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 168°—170°C.Analiza elementarna Obliczono: C 63,0, H 5,4, N 5,4% Znaleziono: C 62,25, H 5,25, N 5,31% Przyklad XX. Sól trójetyloamoniowa kwasu 7-<(la-feno]^ykarbonylo-fenyloaoeitamido)-3Hm€?ty- lo-cefemo-3Hkar Do zawiesiny 2,2 g i(0,01 mola) kwasu 7-ADC w 50 ml aoetonitrylu i 2 ml wody dodano 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy i oziebiono do tempe¬ ratury —10°C. Nastepnie dodano 6,67 g (0,01 mo¬ la) estru dwu-pieciochlorofenylowego kwasu fe¬ nylomalonowego w taki sposób, aby podczas roz¬ puszczania temperatura mieszaniny nie przekro¬ czyla —10°C. Calosc mieszano w tej samej tempe¬ raturze 30 minut, po czym wkroplono roztwór 1 g fenolu i 1,4 ml trójetyloaminy w 10 ml aoetonitry¬ lu.Mieszanine ogrzano do temperatury 0°C i mie¬ szano godzine. Po odparowaniu aoetonitrylu pozo¬ stalosc ucierano z etenem dwuizopropylowym i o- trzymaho 4,2 g {72%) soli trójetyloamoniowej kwa¬ su 7-(a-fenoksykarbonylo-fenyloacetamido)-3-me- tylo-cefemo-3-karboksylowego-4 w postaci zólta- wobialego, niekrystalicznego proszku.Przyklad XXI. Kwas 7-(«-karboksy-3-tieny- lo-acetamido)-3-me(tylo-oefemo-3-karbaksyla(wy-4.Do zawiesiny 2,2 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 50 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy i klarowny roztwór oziebiono do temperatury 0°C. Nastepnie dodano 6,8 g (0,01 mola) estru dwuHpieciochlorofenylowe- go kwasu 3-tienylomalonowego w taki sposób, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla +5°C.Do otrzymanej mieszaniny dodano 1,4 ml (0,01 mo¬ la) trójetyloaminy, mieszano 30 minut, dodano 10 ml 8% wodmego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego i pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wano acetonitryl.Wodna pozostalosc pokryto 30 ml octanu etylu i doprowadzono do wartosci pH 2 za pomoca 2n kwasu solnego. Warstwe octanu etylu oddzielono, przemyto woda osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc ucierano z eterem i otrzymano 3 g (80%) kwasu 7-(a-karboksy-3-tienylo^acetamido)-3Hmety- lo-ceffemo-3-karlboksylowego-4 o czystosci 99% o- znaczonej acydymetrycznie.Analiza elementarna Obliczono: C 46,9, H 4,28, N 7,5, S 16,6% Znaleziono: C 45,9, H 4,15, N 7,4, S 15,9% Przyklad XXII. Ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a-(5-indanyloksykarbonylo)-fenyloaceta- mido)-3Hmetylo-cefemo-3-karboksylowego-4.Do zawiesiny 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku e- stru trójchloroetylowego kwasu 7-amino-3^metylo- -cefemo-3-karboksylowego-4 w 30 ml chlorku me- io tylenu dodano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy.Wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy odsa¬ czono, przesacz oziebiono do temperatury 0°C i dodano 5,05 g (0,01 mola) dwuestru 5-indanylo- -pieciochlorofenylowego kwasu fenylomalonowe- go. Klarowny roztwór mieszano 30 minut w tej samej temperaturze, przemyto 2n kwasem sol¬ nym, odparowano rozpuszczalnik a pozostalosc zadano etanolem absolutnym.Otrzymano ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a- -(5-indanyloksykarbonylo)-fenyloaoetamido)-3-me- tylo-cefemo-3^karboksylowego-4 w ilosci 4,8 g (80%) jako krysztaly o temperaturze topnienia 135°—138°C.Analiza elementarna ^ Obliczono: C 54,1, H 3,86, N 4,50 Cl 16,9% Znaleziono: C 53,9, H 3,50, N 4,25, Cl 15,5% Wartosc Rf 0,7 w ukladzie 13.Przyklad XXIII. Kwas 7-(a-benzyloksykar- bonylo-fenyloacetamido)-3-metylo-cefemo-3-kar- boksylowy-4.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 40 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 1,8 ml pirydyny, po czym oziebiono do temperatury 0°C.Nastepnie dodano 5,6 g (0,01 mola) dwuestru ben- 38 zyloHpieciochlorofenylowego kwasu fenylomalono¬ wego, mieszano 4 godziny, odparowano acetonitryl a pozostalosc przeniesiono do 50 ml octanu etylu.Roztwór octanowy zmieszano z nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, faze wodna 40 przemyto octanem etylu i zakwaszono 2n kwasem solnym do wartosci pH 2.Faze octanu etylu oddzielono, osuszono, odparo¬ wano i otrzymano 3,5 g (75%) kwasu 7-(tt-benzylo- ksykarbonylo-fenyloacetamido)-3-metylo-ciefe(mo- 45 -3Hkarboksylowego-4 o czystosci 95% oznaczonej miareczkowo. Widmo w podczerwieni 1790 cm"1 (wiazanie laktamowe), 1760 cm-1 (ester).Przyklad XXIV. Ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a-fenoksykarbonylo-fenyloacetamido)-3- 50 -metylo-cefemo-3Hkarboksylowego-4.Do zawiesiny 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylowego kwasu 7-amino-3-mety- lo-cefemo-3-karboksylowego^4 w 30 ml chlorku metylenu dodano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloami- 55 my, oddzielono wytracony chlorowodorek trójety¬ loaminy a przesacz oziebiono do temperatury 0°C.Po dodaniu 5,02 g (0,01 mola) dwuestru fenylo- -ipieciochlorofenylowego kwasu fenylomalonowe¬ go mieszano klarowny roztwór 30 minut w tej sa- eo mej temperaturze i przemyto 2n kwasem sol¬ nym.Rozpuszczalnik odparowano, pozostalosc zadano etanolem absolutnym i otrzymano 4,7 g (80%) ek¬ stra trójchloroetylowego kwasu 7-(a-fenoksytoar- •* bonylo-fenyloaicetamido)-3HmietyloHcefemOta34cat*100796 16 boksylowego-4 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 120°—125°C.Wartosc Rf 0,7 w ukladzie 13.Analiza elementarna Obliczono: C 51,6, H 3,44, N 4,81, Cl 18,1% Znaleziono C 51,7, H 3,30, N 4,60, Cl 18,5% Przyklad XXV. Kwas 7-(a-karboksy-fenylo- acetamMo)-3jmetylo-cefemo-3-karboksylolwy-4.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 30 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloamiaiy i klarowny roztwór oziebiono do temperatury 0°C. Po dodaniu 6,8 g (0,01 mola) estru dwu^pieciochlorofenylowego kwasu fenylomalonowego mieszano godzine w w temperaturze 0°C, odparowano acetonitryl a po¬ zostalosc przeniesiono do octanu etylu. Roztwór ten zmieszano z 50 ml wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego, faze wodna oddzielono, przemyto 20 ml octanu etylu, pokryto 50 ml oc¬ tanu etylu i zakwaszono 4n kwasem solnym do wartosci pH 2.Faze octanu etylu oddzielono, osuszono siarcza¬ nem magnezu, odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ucierano z mala iloscia e- teru i otrzymano 3 g (79%) kwasu 7-(a-karboksy- -fenyloacetamido)-3-metylo-cefemo-3-karboksylo- wego-4 jako bezpostaciowy bialy proszek o tem¬ peraturze topnienia 180°—181°C i czystosci 98% oznaczonej acydyLmetrycznie.Przyklad XXVI. Ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a-pieciochlorofenoksykarbonylo-fenylo- acetamido)-3-metylo-cefemo-3Jkarboksyloiwego-4j.Do zawiesiny 3ff g (0,1 mola) chlorowodorku e- stru trójchloroetylowego kwasu 7-ADC w 400 ml chlorku metylenu dodano 18 ml (0,2 mola) piry¬ dyny i klarowny roztwór oziebiono do tempera¬ tury 0°C. Po dodaniu malymi porcjami 68 g (0,1 mola) estru dwu-piedochloroflenylowego kwasu fe¬ nylomalonowego mieszano 4 godziny w tej samej temperaturze i odsaczono wydzielony strat. O- trzymano 68 g (90%) estru trójchloroetylowego kwasu 7-(a^pieciochlorofenoksykarbonylo-fenylo- acetamido)-3-metylo^oefemo-3Hkarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 202°C.Widmo w podczerwieni 1790 cm-1 (wiazanie lak- tamowe), 1745 cm-1 (ester), 1360 cm-1 i 1390 cm-1 (pieciochlorofenyl).Analiza elementarna Obliczono: C 39,8, H 2,1, N 3,70, Cl 37,6% Znaleziono: C 39,74, H 2,05, N 3,52, Cl 37,49% Przyklad XXVII. Ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a-benzyloksykarbonylo-fenyloacetamido)- -3Hmetylo-cefemo-3-karboksylowego-4.Do zawiesiny 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylowego kwasu 7-ADC w 30 ml chlorku metylenu dodano 1,8 ml (0,02 mola) piry¬ dyny i oziebiono do temperatury 0°C. Po dodaniu ,16 g (0,01 mola) dwuestru benzylo-pieciochloro- fenylowego kwasu fenylomalonowego mieszano 5 godzin, odparowano rozpuszczalnik a pozostalosc nekrystalizowano z etanolu absolutnego. Otrzyma¬ no 4,8 g estru trójchloroetylowego kwasu 7-(a- -benzyloksykarbonylo-fenyloacetamido)-3^metylo- -cefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze top¬ nienia 148°—158°C.Analiza elementarna Obliczono: C 52,47, H 2,87, N 4,70, Cl 1760% Znaleziono: C 51,90, H 2,75, N 4,90, Cl 17,85% Przyklad XXVIII. Ester p^nitroflenacylowy kwasu 7-(a-pieciochlorofenoksykaTbonylo-fenylo- acetamido)-3-metylo-cefemo-3jkarboksylowego-4.Do roztworu 3,5 g (0,008 mola) estru pnniteofe- nacylowego kwasu 7-ADC w 50 ml chlorku mety¬ lenu dodano 1,6 ml (0,016 mola) pirydyny i ozie¬ biono do,temperatury 0°C. Po dodaniu 5,4 g (0,008 mola) estru dwu-pieciochlorofenylowego kwasu fenylomalonowego mieszano 5 goóMml 1)odsaczonowy¬ dzielona substancje. Otrzymano 5 g (80%) estru pnnitrofenacylowego kwasu 7-(«-pieciochlorofeno- ksykarbonylo-fenyloacetamido)-3-metylo-cefemo- -3^karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 188°—190°C.Analiza elementarna Obliczono: C 47,60, H 2,7, N 5,4, Cl 22,3% Znaleziono: C 47,94, H 2,64, N 5,3, Cl 23,6% Przyklad XXIX. Ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a-fenoksykarbonylo-fenyloacetamido)-3- -oefemojmetylo-3-karboksylowego-4.Do zawiesiny 7,55 g (0,01 "mola) estru trójchlo¬ roetylowego kwasu 7-(tt-pieciochlorofenoksykar- bonylo-fenyloacetamido)-3-metylo-cefemo-3Jkar- boksylowego-4 w 50 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze 0°C 2,8 ml (0,02 mola) trójetylo- aminy oraz 1 g (0,01 mola) fenolu. Calosc miesza¬ no 5 godzin w temperaturze 0°C oraz godzine w temperaturze pokojowej, przemyto 2n kwasem sol¬ nym, roztwór osuszono i odparowano. Pozostalosc zadano etanolem absolutnym i otrzymano ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a-fenoksykarbonylo- -fenyloacetalmido)-3nmetylo-cefemo-34carboksylo^ wego-4 w ilosci 4,4 g (75%) o temperaturze top¬ nienia 120°^125°C i wartosci Rf 0,7 w ukladzie 13.Przyklad XXX. Kwas 7-(a-fenoksykarbony- lo-fenyloacetamido)-3-metylo-cefemo-3-karboksy^ lowy-4.Do zawiesiny 1,9 g (0,005 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylowego kwasu 7-ADC w 50 ml chlorku metylenu dodano 1,4 ml (0,01 mola) trój- etyloaminy i oziebiono do temperatury 0°C. Po dodaniu 2,5 g (0,005 mola) dwuestru fenylo-piecio- chlorofenylowego kwasu fenylomalonowego mie¬ szano godzine w tej samej temperaturze, a na¬ stepnie 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna przemyto 20 ml 2n kwasu sol¬ nego i dodano 20 ml" 2n kwasu solnego oraz 2 g cynku. Calosc mieszano 2 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, oddzielono faze chlorku metylenu, przemyto woda i ekstrahowano nasyconym wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego.Wodnoalkaliczny roztwór przemyto octanem e- tylu, pokryto octanem etylu i zakwaszono 2n kwa¬ sem solnym do wartosci pH 2. Faze octanu ety¬ lu oddzielono, odparowano, pozostalosc ucierano z eterem dwuizopropylowym i otrzymano 1,5 g (66%) kwasu 7-(a-fenoksykarbonylo-fenyloaceta- mido)-3-metylo-cefemo-3-karboksylowego-4 w po¬ staci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 176°—178°C.Przyklad XXXI. Kwas 7-(«nkarboksy-propy- loacetamado)-3-metylo-cefemo-karboksylowy-4. 40 45 50 55 00100796 1T i* Do zawiesiny 2,2 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 50 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy i klarowny roztwór o- ziebiono do temperatury 0°C. Po dodaniu 6,24 g (0,01 mola) estru dwu-pieciochlorofenylowego kwa¬ su etylomalonowego mieszano 3 godziny, klarowny roztwór odparowano a pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 2n kwasem solnym i woda, osuszono, odparowano, pozostalosc ucierano z eterem dwuizopropylowym i otrzyma¬ no 2,2 g (65%) kwasu 7-(a-karboksyHpropyloaceta- mdjdo)-3-metylo-cefemo-3^karboksylowego-4 o tem¬ peraturze topnienia 178°—180°C.Analiza elementarna Obliczono: C 47,5, H 5,1, N 8,2% Znaleziono: C 46,9, H 5,3, N 0,5°/a Przyklad XXXII. Ester trójchloroetylowy kwasu 7-(a-kar,boksy-propyloacetamido)-3-metylo- Hcefemo-34parboksylowego-4.Do zawiesiny 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylowego kwasu 7-ADC w 50 ml chlorku metylenu dodano 4,2 ml (0,03 mola) trój¬ etyloaminy i oziebiono do temperatury 0°C Po do¬ daniu 6,25 g (0,01 mola) estru dwu-pieciqchlorofe- nylowego kwasu etylomalonowego temperature mieszaniny podniesiono do +5°C, mieszano 30 mi¬ nut i otrzymano klarowny roztwór. Nastepnie mie¬ szano jeszcze 3 godziny, roztwór przemyto 2n kwa¬ sem solnym i woda, osuszono i odparowano. Po¬ zostalosc zadano eterem i otrzymano 3,5 g (77%) estru trójchloroetylowego kwasu 7-(«-karboksy- Hpropyloacetamido)-3-metylo-cefemo-3-karbolksy- lowego-4 o temperaturze topnienia 155°—160PC.Analiza elementarna Obliczono: C 39,3, H 3,7, N 6,1, Cl 22,9% Znaleziono: C 38,5, H 3,5, N 6,0, Cl 22,0% Przyklad XXXIII. Kwas 7-(a-karboksy^p- -chlorofenyloacetamido)-3-metylo-3-cefemo-kar- boksylowy-4.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 50 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy i klarowny roztwór o- ziebiono do temperatury 0°C.' Po dodaniu 7,1 g (0,01 mola) estru dwu-pieciochlorofenylowego kwasu p-chlorofenylomalonowego w taki sposób, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla +5°C, mieszano 30 minut i odparowano acetoni- tryl. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu e- tylu, roztwór przemyto dwukrotnie po 10 ml 2n kwasem solnym i woda, osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc ucierano z eterem i o- trzymano 3,3 g (80%) kwasu 7-(«-karboksy-p-chlo- rofenyloacetamido)-3Hnetylo-3-cefemo-karboiksy- lowego-4 jako bialy bezpostaciowy proszek o czy¬ stosci 99% oznaczonej acydymetrycznie.Analiza elementarna Obliczono: C 49,8, H 3,66, N, 6,84, Cl 8,55% Znaleziono: C 47,9, H 3,48, N 6,70, Cl 8,30% Przyklad XXXIV. Kwas 7-(a-karboksy-o- -bromofenyloacetamido)-3-metylo-3-cefemo-karbo^ ksylowy-4.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 7-ADC w 50 ml acetonitrylu i 2 ml wody dodano 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy i otrzymany roztwór oziebiono do temperatury 0°C. Po dodaniu 7,5 g estru dwu-pieciochlorofenylowego kwasu o-bro- mofenylomalonowego w taki sposób, aby tempe¬ ratura mieszaniny nie przekroczyla 5°C, mieszano minut i odparowano acetonitryl. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu etylu, roztwór prze¬ myto 2n kwasem solnym, osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc ucierano z eterem ety¬ lowym i otrzymano 3,6 g (80%) kwasu 7-(«-kar- boksy-o-bromc^enyloacetamido)-3-metylo-3-ce£e- mo-karboksylowego-4 o czystosci 98% oznaczonej acydymetrycznie.Analiza elementarna Obliczono: C 44,8, H 3,29, N 6,16, Br 17,6% Znaleziono: C 43,9, H 3,10, N 6,00, Br 17,05% w Przyklad XXXV. Sól dwusodowa kwasu 6- -(«-karboiksy^p-chlorofenyloacetamido)-2,2-dwu- metylo-penamo-karboksylowego-3.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 6-AP w 50 ml chlorku metylenu dodano 2,8 ml (0,02 mo- la) trójetyloaminy i oziebiono do temperatury 0°C.Po dodaniu 7,1 g (0,01 mola) estru dwupieciochlo- roienylowego kwasu p-chlorofenylomalonowego mieszano godzine w tej samej temperaturze i zo¬ bojetniono nasyconym wodnym roztworem kwas- nego weglanu sodowego do wartosci pH 7. Wod- noaiKakczna faze oddzielono, przemyto octanem etylu, poddano liofilizacji i otrzymano 3,85 g (80%) soli dwusodowej kwasu 6-(a^karboksy-p-chlorofe- nylo^cetamiao)-2,2-dwunietylo^penamo^karboiksy- lowego-3 o czystosci 98,5% "oznaczonej jodome- trycznie lub 97% oznaczonej acydymetrycznie.Analiza elementarna Obliczono: C 44,8, H 3,29, N 6,15, Cl 7,70% Znaleziono: C 43,5, H 3,33, N 6,25, Cl 7,20% Przyklad XXXVI. Sól dwusodowa kwasu 6- -da-karboksy-o-bromofenyloacetamid.o)-2,2ndwu- metylo-penamo-karboksyiowego-3.Do zawiesiny 2,17 g (0,01 mola) kwasu 6-AP do¬ dano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy i otrzyma- 40 ny roztwór oziebiono do temperatury 0°C. Po do¬ daniu 7,5 g (0,01 mola) estru dwu-pieciochlorofe¬ nylowego kwasu o-bromofenylomalonowego ca¬ losc mieszano w tej samej temperaturze w czasie, godziny. 45 Otrzymany klarowny roztwór ekstrahowano na¬ syconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woanoaikaiiczny wyciag przemyto octa¬ nem etylu, lioiilizowano i otrzymano 3f7 g (75%) soli dwusoaowej Kwasu 6-(a-karboKsy-o-bromofe- 50 nyloaceuimidoj-z^-dwumetyio-penamo-karboksy- lowego-b o czystosci 99,5% oznaczonej jodome- trycznie lub 98,i% oznaczonej acydymetrycznie.Analiza elementarna Obliczono: C 40,8, H 3,00, N 5,60, Br 16,0% w Znaleziono: ,C i*9,U, H 2,98, N 5,15, Br 16,55% Przyklad XXXVII. Kwas 7-(a-karboksy-bu- tyroamido)-3^metylo-cefemo-3nkarboksylowy-4v 8,4 ml (0,06 mola) trójetyloaminy dodaje sie do zawiesiny 8,4 ml (0,02 mola) kwasu 7-ADG w 50 60 ml acetonitrylu i 2 ml wody. Otrzymany jasny roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 13,0 g (0,02 mola) dwuestru pieciochlorofenylowe- go kwasu etylomalonowego. Roztwór miesza sie w czasie dwóch godzin i nastepnie oddestylowuje w acetonitryl. Pozostalosc przenosi sie do 50 ml oc-19 106796 tanu etylu i wytrzasa z wodoroweglanem sodo¬ wym. Faze wodna przenosi sie znów do octanu etylu i zakwasza 10% kwasem solnym.Faze octanu etylu suszy sie i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozciera sie z eterem i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie i,l g co stanowi 72% wydajnosci kwasu 7-(a-kar- boksybfutyroamido)-3Hmetylo-cefemo-3-karbolksy- lowego-4, o temperaturze topnienia: 185—187°C.Analiza dla C^HieOe^S Obliczono: C 48,15%, H 4,91%, N 7,4% Znaleziono: C 48,9%, H 4,10%, N 7,5% Przyklad XXXVIII. Ester trójchloroetylowy kwasu 7-(«-karboksy mo-3^karboksylowego-4. 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku estru trójchlo- roetylowego kwasu 7-ADC zawiesza sie w 50 ml chlorku metylenu i miesza z 50 ml nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego. Warstwy roz¬ dziela sie. Warstwe chlorku metylenu suszy sie i saczy. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje sie 0,8 ml (0,01. mola) pirydyny i 6,0 g (0,01 mola) dwuestru pentachlorofenylowego kwa¬ su malonowego. Calosc miesza sie w czasie 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Otrzymany roz¬ twór zobojetnia sie do pH = 7 roztworem wodo- roweglananem sodowym.Warstwe wodna wytrzasa sie z chlorkiem me¬ tylenu. Faze wodna przenosi sie do octanu etylu i zobojetnia do pH = 7,10% kwasem solnym. Fa¬ ze octanu etylu oddziela sie, przemywa ja woda, suszy i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie z eterem izopropy- lowym. Otrzymuje sie 3,0 g estru trójehloroety- lowego kwasu 7-(ankarboksy-aoetamido)-3-metylo- -cefemo-3-karboksylowego-4, o temperaturze top¬ nienia 153—154°C.Analiza dla C13H13O6N2SCI3 Obliczono: C 36,10% H 3,0% N 6,6% Znaleziono: C 35,90"% H 3,25% N 6,5% Przyklad XXXIX. 3,8 g (0,01 mola) chloro¬ wodorku estru trójchlor©etylowego kwasu 7-ADC zawiesza sie w 50 ml chlorku metylenu i miesza z ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego. Warstwy rozdziela, sie, warstwe chlorku me¬ tylenu suszy sie, saczy, chlodzi do temperatury 0°C po czym dodaje 0,8 ml (0,01 ml) pirydyny i 6,9 g (0,01 mola), dwuestru pieciochlorofenylowego kwasu benzylomalonowego. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym doda¬ je 1,4 ml (0,01 mola) trójetyloaminy i kontynu¬ uje mieszanie w temperaturze pokojowej przez dalsze 30 minut.Mieszanine rozklada sie wodoroweglanem sodo¬ wym i pH warstwy wodnej doprowadza do war¬ tosci 7. Po" rozdzieleniu warstw, warstwe wodna przemywa sie octanem etylu i zakwasza 10% kwasem solnym do pH = 2. Warstwe wodna od¬ dziela sie, suszy i oddestylowuje. Pozostalosc przemywa sie eterem etylowym, suszy i oddesty¬ lowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie w ten sposób 3,6 g, co stanowi 651% wydajno¬ sci estru trójchloroetylowego kwasu 7-(a-karbo- ksy-/?-fenylopropionamido)-oefalosporanowego, o temperaturze topnienia 149—150°C. ^5 m* 40 45 95 <& Analiza dla C2oHi906N2SCl3 obliczono: C 46,4%, H 3,6%, N 4,6%, Cl 20,5% znaleziono: C 45,9%, H 3,8%, N 4,90%, Cl 21,0% 7k ai is t1 r z e zj q nj 4 a p al t e, n| tt o w e 1. Sposób wytwarzania reaktywnych pochodnych kwasu penicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester albo sól, korzyst¬ nie trójalkiloaminowa, trójalkilosililowa, trójchlo- roetylowa, acetoksymetylowa, fenacylowa, podsta¬ wiona feoaicylowa, podstawiona fenylowa lub gru¬ pe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe arylowa, aralkilowa, heteroarylowa, arylowa pod¬ stawiona atomem chlorowca, R3 oznacza atom wo¬ doru, atom metalu alkalicznego, grupe alkilowa, allilowa, cykloalkilowa, arylowa, arylowa podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupa alkilowa, grupa aralkilowa, aralkilowa podstawiona atomem chlo- nofweat ewenitualoie w postaci ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzonze ogólnym 2,, w kitóprytm R4 oznacza latwa do usuniecia grupe tworzaca e- ster, korzystnie trójalkiloaminowa, trójalkilosililo¬ wa, trójchloroetylowa, acetoksymetylowa, fenacy¬ lowa, podstawiona fenacylowa, podstawiona feny¬ lowa lub grupe benzylowa albo sól, korzystnie, u- tworzona z metalem alkalicznym lub trójalkilo- amina acyluje sie w obecnosci III-rzed. zasady ko¬ rzystnie trójalkiloaminy, pirydyny lub N,N-dwu- alkiloaniliny za pomoca estru o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma to samo znaczenie jak poda¬ no wyzej, R5 oznacza grupe alkilowa, arylowa, a- rylowa podstawiona atomem chlorowca, grupa ni¬ trowa, alkilowa, alkoksylowa, acylowa, karbamy- lowa lub dwualkiloaminowa, grupe cykloalkilowa, cykloalkilowa podstawiona atomem chlorowca al¬ bo grupa alkilowa, cykloalkilowa skondensowana z grupa arylowa, grupe aralkilowa, aralkilowa podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, acylowa, nitrowa albo dwualkiloami¬ nowa i ewentualnie podstawnik R4 i/lub R5 0- trzymanego produktu przeprowadza sie w sól lub sól przeprowadza sie w wodny kwas. 2,. Sposób wedlug zastinz. 1, znamienny tym, ze ankarboksybienzylopenicyline otrzymuje sie w pro¬ cesie acylowania w obecnosci przynajmniej 2, ko¬ rzystnie 3 równowazników molowych III-rzedo- wej zasady w przeliczeniu na ilosc czynnika acy- lujacego. 8, Siposóib wedlug zastrcz. 1,, znamienny tym, ze «H(chlorowco-fenoksy)^karbonylo-benzylopenicyli- ne, korzystnie a-(pieciochlorofenoksy)-karbonylo- -benzylopenicyline lub a-benzyjoksykarbonylo- -benzylopenicyline, otrzymuje sie przez acylacje w obecnosci 1,5- korzystnie 1 równowaznika mo¬ lowego III-rzedowej zasady, w przeliczeniu na ilosc czynnika acylujacego. 4, Sposób wedlug zasforz. 1* znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie dwuester pie- ciochlorofenylowy kwasu fenylo-malonowego lub dwuester pieciochlorofenylowy kwasu 3-tienylo- -malonowego.1ÓÓ796 21 iz 6. S(pois6b wedlug zasibriz. 1^ znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie dwuester ben- zylo-pieciochlorofenylowy kwasu fenylomalonowe- go, dwuester 5-indanylOHpieciochlorofenylowy kwasu fenylomalonowego, dwuester fenylo-piecio- chlorofenylowy kwasu fenylomalonowego, dwues¬ ter 2,4-dwumetylofenylo-pieciochlorofenylowy kwasu fenylonnialónowego albo dwuester 3,4-dwu- metylofenylo-pieciochlorofenylowy kwasu fenylo¬ malonowego. '6. Slpiosób wedlug zaiste. 1, znamienny tym, ze acylacje prowadzi sie w temperaturze od —70° do +30°C, korzystnie od 0° do +10°C. 7. Sposób wejdluig zaisjtrz. 1^ znamienny tym, ze proces acylacji prowadzi sie w obecnosci rozpusz¬ czalnika organicznego, korzystnie benzenu, dio¬ ksanu, eteru, czterohydrofurarju lub chlorowcowa¬ nego weglowodoru, zwlaszcza dwuchlorometanu lub dwuchloroetanu. 8. Sposób wytwarzania reaktywnych pochodnych kwasu cefalosporanowego o wzorze ogólnym U, w którym R1 oznacza atom wodoru lub latwa do u- suniecia grupe tworzaca ester albo sól, korzyst¬ nie trójalkiloaminowa, trójalkilosililowa, trójchlo- roetylowa, acetoksyimetylowa, fenacylowa, pod¬ stawiona feracylowa, podstawiona grupe fenylo- wa lub benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe arylowa, aralkilowa, heteroarylowa, arylowa podstawiona atomem chlorowca, R8 oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego, grupe alkilo¬ wa, allilowa, cykloalkilowa, arylowa, arylowa pod¬ stawiona atomem chlorowca albo grupe alkilowa, aralkilowa, aralkilowa podstawiona atomem chlo¬ rowca i X oznacza atom wodoru albo grupe 0- acylowa, korzystnie 0-aeetylowa, ewentualnie w postaci kh soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5 w którym X ma wyzej poda¬ ne znaczenie, R4 oznacza latwa do usuniecia grupe tworzaca ester, korzystnie trójalkiloaminowa, trójalkilosililowa, trójchloroetylowa, acetoksyme- tylowa, fenacylowa, podstawiona fenacylowa,~pód- stawiona .fenylowa lub grupe benzylowa albo sól, korzystnie utworzona z metalem alkalicznym lub trójalkiloaimina acyluje sie w obecnosci III-rzed. zasady, korzystnie trójalkiloaminy, pirydyny lub N,N-dwualkiloaniliny za pomoca estru o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma te same znaczenie jak podano wyzej, R6 oznacza grupe alkilowa, a- rylowa, arylowa podstawiona atomem chlorowca, grupa nitrowa, alkilowa, akloksylowa, acylowi, karbamylowa lub dwualkiloaminowa, grupe cyklo¬ alkilowa, cykloalkilowa podstawiona atomem chlo¬ rowca lub grupa alkilowa, grupe cykloalkilowa skondensowana z grupa arylowa, grupe aralkilo¬ wa, aralkilowa podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, acylowa, nitrowa al¬ bo dwualkiloaminowa i ewentualnie, podstawniki R4 i/albo R6 otrzymanego produktu przeprowadza sie w sól albo sól przeprowadza sie w wolny kwas. 9. Sposób wedlug ztasltrz. 8, znamienny tym, ze kiwais 7n(tt-lkaflboiksyife^ fal^sporanowy otrzyimujje sie w procesie acylowa- nda w obecnosci przynajmniej 2, korzystnie 3 rów¬ nowazników molowych Ill^rzejd. zasady w przeli¬ czeniu na ilosc czynnika acylujacego. [1|Q. Stposób wedlug zaJsitrz. 8, znamienny tym, ze kwas 7^«-(benzyiloksykaiibxmya^^ meltylOHoeflallosiporainoiwego ailibo kwas 7nchlorowico- fenoksykairbonyao-l(fenyiLo^ fMosjporanowy, korzyisitnie kwas 7-{a-piejCiochfljOro- fenoksykaribonylo)^fieqiyloac^ losporamowy, otrzymuje, sie przez acyfljowanie w obecnosci co najwyzej ly5 korzystnie 1 równowaz¬ nika molowego Illnrzejd. zasady w pnzeliicizeniai ma czeniu na ilosc czynnika acylujacego. ilil. Spoisójb wedlug zatsitrz. 8, znamienny tym, ze . jako czynnik aJcylujacy sitosuije sie dwuester piecio- chiliorofenydowy kwasu fenylomafloniowego, lub dwu¬ ester piejciocMoirofenylowy kwasu 3Htieny(loimalLo- noweigo, dwuester piejciic^lorofenyflowy kiwasu p- ohflorofenydoweigo, o-lbromtKrfenyflioweigo adlho etylo- madonioiwego. a2. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako czymnik acylujajcy stosuje sie djwuesteir behzy- lopiiejdoKMorofenyilowy kwasu fenyllomalonowiego, dwuester fenylonpiejciochloroifeinyOlowy kwasu feny- lomallonoweigo ailibo dlwfuesteir 5^d|ainylo-piejciochlo- rotfenyllowy kwasu fenylomaionowego. il|3. Sposób wedilug zastrz. 8, znamienny tym, ze ?acyiaclje prowadzi sie w ternlperatuirze od —-70° do ¦+W°Ct korzystnie od' 0° do +^0°C.' 14. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze proces acylacji prowadzi sie w obecnosiai rozpusz- czalhfilka origamicane©o^ korzystnie benzenu^ diok¬ sanu, eteru, ozlterowiodiorofiuranu lulb cMoarowcowa- inego weglowodoru, zwlaszcza diwuchiloromeitanu lub tiiwujcMoroetaniu, 40100796 R2-CH- CO-NH-i—fsyCH3 CO I 3 OR3 In Y^CH3 CO-0—R1 WZÓR 1 H2N-|—(-SyCH3 ^CH3 CO-OR4 2N-|—("SyC WZÓR 2 Cl R' — CH — COO-i^S—Cl co ci^yLci 0RS Cl WZÓR 3 R2— CH-CO-NH—rn^S^| CO 0^Y~OH2X ' 3 CO-O —R1 ORJ WZÓR 4 H2N-pYS q<^ Ks^ CH2X CO-OR4 WZÓR 5 1 R2- CH - C00—f\\—Cl co ci-iyj-a Cl 0RC WZÓR 6 DN-3, z. 681778 Cena 45 zl PL PL