CS204027B2

CS204027B2 - Způsob výroby amoxicilinu

Info

Publication number: CS204027B2
Application number: CS218178A
Authority: CS
Inventors: Ostoja Stojanovic; Nada Canic; Smiljka Perkucin; Nestor Kobilarov; Mirjana Karapandzic
Original assignee: Galenika Pharmaceutical; Oour Fabrika Farmaceutskih Sir
Priority date: 1977-04-04
Filing date: 1978-04-04
Publication date: 1981-03-31
Also published as: JPS53149992A; GB1594997A; YU88377A; YU40474B

Description

Vynález se týká způsobu výroby amoxicilinu, tj. p-hydroxy-a-aminobenzylpeniciliriu, reakcí fenylglycinu s kyselinou aminopeni2 dlaňovou. Amoxicilin je jedním z nových polysyntetiekých penicilinů.

Struktura amoxicilinu odpovídá vzorci I.

HO

CH-CO-NH-CH—CH^^CÍCH^ NH^ OC— N — cn-coOH (I)

Podstata výroby amoxicilinu způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát p-hydroxyfen^lglycinu obecného vzorce II,

NH-Rj (II) v němž Rt značí atom vodíku nebo zbytek

CH3—C = CH—COORr, kde R-i je methyl nebo ethyl, kondenzuje s kyselinou 6-aminopenicilanovou nebo s jejím derivátem obecného vzorce III, l-LN™CH—~ch ^E(CH₃)_z oc—ň—cH-cooR_z (lil) v němž R? značí atom vodíku nebo zbytek dimethylsilylový, v rozpouštědle za intenzivního míchání po dobu 2,5 až 3,5 hodiny v přítomnosti kondenzačního činidla a vody při pH 2 až 2,5 a teplotě 10 až 15 °C, načež se získaný čirý roztok odpaří při teplotě místnosti až 30 °C, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje organickým rozpouštědlem, načež se roztok ochladí na teplotu 4 až 6 °C a odpaří pod vakuem.

Autory tohoto vynálezu bylo zjištěno, že metoda pro přípravu tohoto polosyntetického antibiotika může být velmi jednoduchá, jestliže se použijí jako reakční složky p-hyd roxyfenylglycin a kyselina 6-aminopenicilanová nebo jejich deriváty a jako kondenzační činidlo vhodný karbodiimid, podle re akčního schématu:

—M— rn-COOR.

(íl) (III)

HO-^Sý-CH-CO-NH-CH-CH > «5% hydrolýza

OC—N—CH-COOR.

> HO-^V-CH-CO-NH-j?H-CÍÍ ^(CH₃)_Z oc—n-ch-cooh (I) kde značí

Rt atom vodíku nebo zbytek

H3—C = CH—COORé, v němž R4 je methyl nebo ethyl,

Rz atom vodíku nebo zbytek dimethylsilylový,

R3 zbytek -CeHu nebo -CH(CH3)2.

Aby se obešla možnost vzniku a inverze sekvence vazby p-hydroxyfenylglycinu a kyseliny 6-aminopenicilanové, což je možné, když se kondenzují neekvivalentní množství aminokyselin, reakce se též provádí s chráněnými reakčními složkami.

Jako kondenzační činidla vhodná pro vznik kyselinové vazby se volí dicyklohexylkarbodiimid a diisopropylkarbodiiímid.

Pro ochranu aminoskupiny p-hydroxyfenylglycinu se používá zbytek odvozený od esteru kyseliny acetoctové v enolové formě a pro ochranu karboxylové skupiny kyseliny 6-aminopenicilanové se používá dimethyldlchlorsilanový zbytek.

Tento zajímavý polysyntetický penicilín se může připravovat podle dosavadních znalostí řadou způsobů, jako například:

1. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanové (6-APA) při použití p-hydroxyfenylglycinchloridu v kyselém prostředí, podobně jako při výrobě ampicilinu.

2. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanové při použití smíšeného p-hydroxyfenylglycinu, kde aminoskuplna acylačního činidla je chráněna ochrannou skupinou.

3. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanOiVé za použití smíšeného anhydridu kyseliny p-hydroxy-a-chlorfenyloctové a potom zpracováním reakčního produktu s azidem sodným s následující redukcí zavedeného azidu na amidoskupinu.

4. Zpracováním iminoetheru, získaného z benzylpenicilinesterů, s p-hydroxyfenylglycinchloridem a potom zpracováním s thiofenolátem sodným, aby došlo ke štěpení ochranné esterové vazby a tímto způsobem se uvolnil nově produkovaný polosyntetický penicilín se změněným acylovým zbytkem.

Všechny shora zmíněné způsoby acylace kyseliny 6-aminopenicilanové, u kterých se používá p-hydroxyfenylglycinchlorid, především představují nejjednodušší možnost, zatímco v jiných případech je nutné připravit odpovídající reakční složky odděleně a provést stejné další reakce, za účelem odštěpení ochranných skupin nebo zavedení aminoskupiny.

Výhodu u způsobu podle vynálezu představuje použití obvyklých a komerčně dostupných produktů jako reakčních složek, přičemž tyto látky nejsou ani agresivní ani škodlivé pro pracovní prostředí a s ohledem na všechny potřebné reakční složky je zapotřebí pouze připravit silylester kyseliny 6-aminopenicilanové. Velmi významnou předností způsobu podle vynálezu je, že p-hydroxyfenylglycinový derivát obecného vzorce II (p-hydroxyfenylglycin-Dane sůl) se používá přímo v kondf nzační reakci s kyselinou 6-aminopenicilanovou, zatímco podle dříve známých metod se tento derivát nejprve musí připravit a izolovat a potom použít v reakci s kyselinou 6-aminopenicilanovou.

Podle tohoto vynálezu se kondenzace p-hydroxyfenylglycinu s kyselinou 6-aminopeniciianovou provádí ve vodném rozpouštědle v přítomnosti minimálního množství vody při teplotě 10 až 15 °C a hodnotě pH reakčního prostředí 2 až 2,5. Reakce je za nepřetržitého míchání ukončena přibližně za 3 hodiny. Po ukončení reakce se použité rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce při teplotě nepřevyšující 30 °C. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá asi 30 ml destilované vody, pH se upraví na 1 a potom se vodný roztok extrahuje dvakrát vždy 25 ml methylisobutylketonu nebo chloroformu. Po extrakci se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 přidáním přiměřeného množství 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se roztok odpaří při teplotě 5 °C na rotační vakuové odparce. Během odpařování roztoku se oddělí bledě žlutavá sraženina surového trihydrátu amoxicilinu.

Podle vynálezu se jako reakční složky používají:

1. p-Hydroxyfenylglycin nebo p-hydroxyfenylglycin-Dane sůl, jejíž aminoskupina je chráněna zbytkem esteru kyseliny acetoctové v enolové formě [D-(—-)-N-(ethoxykarbonylpropen-2-yl) -a-amino-p-hydr oxyf enylacetát draselný], tedy jsou možné dva způsoby provedení postupu.

2. Kyselina 6-aminopenicilanová a její silylester získaný reakcí kyseliny 6-aminopenicilanové s dimethyldichlorsilanem, čímž vzrůstá počet způsobů provedení postupu na čtyři.

3. Dicyklohexylkarbodiimid a diisopropylkarbodiimid jako kondenzační činidla.

4. Dioxan a aceton iako rozpouštědla k provádění kondenzační reakce p-hydroxyfenylglycinu s kyselinou 6-amínopenicilanovou.

5. Methylisobutylketon a chloroform jako rozpouštědla pro extrakci po ukončení kondenzace.

Následující příklady ilustrují vynález. Příklad 1

Do reakční baňky se 4 hrdly o objemu 250 ml, která je vybavena míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem, se vnese 0,01 mol p-hydroxyfenylglycinu, 0,01 mol kyseliny 6-aminopenicilanové a 50 ml dioxanu. K této směsi se přidá 0,012 mol dicyklohexylkarbodiimidu a 1 až 3 ml destilované vody. Při intenzívním míchání se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví hodnota pH reakční směsi na 2 až

2,5. Teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 10 až 15 °C. Po tříhodinovém intenzívním míchání se oddělená bílá sraženina dicyklohexylkarhamidu odfiltruje a čirý roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. Ke zbytku se přidá 30 ml destilované vody a pH se upraví ,n^!a 1. Roztok se dvakrát extrahuje vždy methylisobutylketonem. Po oddělení ketonové vrstvy se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí na 5°C a odpaří ve vakuu. Bleděžlutavá sraženina tvořená trihydrátem arnoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,17 g. Po rekrystalizaci (se ztrátou do 20 %) se isoluje látka s následujícími charakteristikami: [cí]_d ²⁵ = +295° (c = 0,2 %, HzO), obsah čisté látky 98,5 %, vlhkost 13,4 %, aktivita (přepočteno na bezvodou látku) je 864 ,ug/ /mg.

Příklad 2

Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije diisopropylkarbodiimidu. Výtěžek sraženiny surového trihydrátu amoxicilinu činí 1,24 g.

Příklad 3

Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se pro kondenzaci použije p-hydroxyfenylglycinu a kyseliny 6-aminopenicilanové. Surový bledě žlutavý trihydfrát amoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,85 g.

Příklad 4

Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se použije dicyklohexylkarbodiimidu, v množství 4,12 g. Z vodného roztoku se oddělí 2,14 g bledě žlutavé sraženiny tvořené trihydrátem amoxicilinu. P ř í k 1 a d 5

Reakce se provádí s 0,023 mol p-hydroxyfenylglycin-Dane soli a 0,01 mol kyseliny 6-aminopenicilanové v 50 ml acetonu a 1 až 3 ml vody. Jako kondenzačního činidla se použije 0,02 mol dicyklohexylkarbodiimidu a pH reakčního prostředí se udržuje mezi 2 a 2,5. Teplota reakční směsi je v rozmezí 10 až 15 °C. Po tříhodinovém míchání reakční směsi se odfiltruje bílá sraženina dicyklohexylkairbamidu a čirý roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. K odparku se přidá 30 ml destilované vody a 30 ml methylisobutylketonu a hodnota pH roztoku se upraví na 1. Roztok se ochladí asi na 5 °C a při této teplotě se udržuje hodinu, za nepřetržitého míchání. Tento ketonový roztok se oddělí a extrakce se opakuje se stejným množstvím methylisobutylketonu. Po úpravě hodnoty pH vodného roztoku na 5,2 se vodný roztok odpaří ve vakuu a trihydrát amoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,76 g.

Příklad 6

Reakce se provádí jako v příkladu 5, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije diisopropylkarbodiimidu v množství 0,02 mol. Výtěžek surového trihydrátu amoxicilinu činí 1,60 g.

Příklad 7

Reakce se provádí jako v příkladu 5, ale jako rozpouštědla se použije 5 ml dioxanu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,22 g.

Příklad 8

Reakce se provádí s 0,01 mol dimethylsilylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se připraví působením kyseliny 6-aminopenicilanové na odpovídající množství diimethyldichlorsilanu, a s 0,01 mol p-hydroxyfenylglycinu. K reakční směsi v 50 ml acetonu se přidají 1 až 3 ml destilované vody a 0,02 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Hodnota pH roztoku se upraví na 2 až 2,5 a reakční směs se intenzívně míchá 3 hodiny při teplotě 10 až 15 °C. Potom se oddělená bílá sraženina odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a zbytek se rozpustí ve 30 ml destilované vody. Vodný roztok, s pH upraveným .na 1, se dvakrát extrahuje vždy 25 ml methylisobutylketonu a potom se hodnota pH roztoku upraví na 5,2 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí a odpaří ve vakuu při 5 °C, přičemž se oddělí bledě žlutavá sraženina, tvořená trihydrátem amoxicilinu. Výtěžek činí 1,50 g.

Příklad 9

Reakce se provádí jako v příkladu 8, avšak s tím rozdílem, že se k extrakci místo methylisobutylketonu použije chloroformu v množství dvakrát 25 ml. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,38 g.

Přikladlo

Reakce se provádí s 0,011 mol p-hydroxyfenylglyci-Dane solí dímethylsilylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se připravil působením kyseliny 6-amlnopenicilanové na dimethyldichlorsilan. K reakčním složkám se přidá 60 ml acetonu, 1 až 3 ml destilované vody a 0,012 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Hodnota pH .redkční směsi je 2 až

2,5. Po tříhodinovém míchání se oddělený dicyklohexylkarbamid odfiltruje na Buchnerově nálevce a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. K odparku se přidá 50 ml destilované vody a pH takto získaného roztoku se upraví na 1, roztok se potom ochladí na 5 °C a udržuje při této teplotě za nepřetržitého míchání lhodiinu. Po uplynutí této doby se roztok dvakrát extrahuje vždy 25 ml methylisobutylketonu. Přídavkem roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 5 °C. Oddělí se 1,47 g bledě žlutavé sraženiny, tvořené trihydrátem amoxicilinu.

Příklad 11

Reakce se provádí jako v příkladu 10, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije 0,012 mol diisoprepylkarbodiimldu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,52 g,

P ř í k 1 a d 1 2

Reakce se provádí jako v příkladu 10, avšak s tím rozdílem, že se extrahuje dvakrát vždy 25 ml chloroformu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,38 g.

Claims

PŘEDMĚT vynalezu

1. Způsob výroby amoxicilinu, to jest p-hydroxy-a-amlniobenzylpenicilinu, vzorce I

HO—(Οχ- CH-CO-NH-CH —CH NH_Z OC-N

I ³CH-COOH 'Z (/) reakcí fenylglycinu s kyselinou aminopenicilanovou, vyznačující se tím, že se derivát p-hydroxyfenylglycinu obecného vzorce II, ho-/Č57-ch-c°oh

NH—Rj (II) v němž Ri značí atom vodíku nebo zbytek

CHs-C = CH—COORt, kde Rt je methyl nebo ethyl, kondenzuje s kyselinou 6-aminopenicilanovou nebo s jejím derivátem obecného vzorce III,

Η Ν - CH—CH^C (CH₃I_zoc-~n~~~ch-coor (KU v němž Ra značí atom vodíku nebo zbytek -Si(CH3)2- v rozpouštědle za intenzivního míchání po dobu 2,5 až 3,5 hodiny v přítomnosti kondenzačního činidla a vody při pH 2 až 2,5 a teplotě 10 až 15 °C, načež se získaný čirý roztok odpaří při teplotě místnosti až 30 °C, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje organickým rozpouštědlem, načež se roztok ochladí na teplotu 4 až 6 °C a odpaří pod vakuem.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se při kondenzaci jako -rozpouštědla používá dioxanu nebo acetonu.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako kondenzačního činidla používá dícyklohexylkarbodiimidu a/nebo diisopropylkarbodiimidu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že -se jako rozpouštědla pro extrakci po ukončení kondenzace používá methylisobutylketonu nebo chloroformu.