CS204027B2 - Způsob výroby amoxicilinu - Google Patents
Způsob výroby amoxicilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS204027B2 CS204027B2 CS218178A CS218178A CS204027B2 CS 204027 B2 CS204027 B2 CS 204027B2 CS 218178 A CS218178 A CS 218178A CS 218178 A CS218178 A CS 218178A CS 204027 B2 CS204027 B2 CS 204027B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- solution
- residue
- aminopenicillanic acid
- hydroxyphenylglycine
- Prior art date
Links
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 title claims description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical class OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 12
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- -1 dimethylsilyl residue Chemical group 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- YLHCHEBQIHXSIW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical group C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby amoxicilinu, tj. p-hydroxy-a-aminobenzylpeniciliriu, reakcí fenylglycinu s kyselinou aminopeni2 dlaňovou. Amoxicilin je jedním z nových polysyntetiekých penicilinů.
Struktura amoxicilinu odpovídá vzorci I.
HO
CH-CO-NH-CH—CH^^CÍCH^ NH^ OC— N — cn-coOH (I)
Podstata výroby amoxicilinu způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát p-hydroxyfen^lglycinu obecného vzorce II,
NH-Rj (II) v němž Rt značí atom vodíku nebo zbytek
CH3—C = CH—COORr, kde R-i je methyl nebo ethyl, kondenzuje s kyselinou 6-aminopenicilanovou nebo s jejím derivátem obecného vzorce III, l-LN™CH—~ch ^E(CH3)z oc—ň—cH-cooRz (lil) v němž R? značí atom vodíku nebo zbytek dimethylsilylový, v rozpouštědle za intenzivního míchání po dobu 2,5 až 3,5 hodiny v přítomnosti kondenzačního činidla a vody při pH 2 až 2,5 a teplotě 10 až 15 °C, načež se získaný čirý roztok odpaří při teplotě místnosti až 30 °C, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje organickým rozpouštědlem, načež se roztok ochladí na teplotu 4 až 6 °C a odpaří pod vakuem.
Autory tohoto vynálezu bylo zjištěno, že metoda pro přípravu tohoto polosyntetického antibiotika může být velmi jednoduchá, jestliže se použijí jako reakční složky p-hyd roxyfenylglycin a kyselina 6-aminopenicilanová nebo jejich deriváty a jako kondenzační činidlo vhodný karbodiimid, podle re akčního schématu:
—M— rn-COOR.
(íl) (III)
HO-^Sý-CH-CO-NH-CH-CH > «5% hydrolýza
OC—N—CH-COOR.
> HO-^V-CH-CO-NH-j?H-CÍÍ ^(CH3)Z oc—n-ch-cooh (I) kde značí
Rt atom vodíku nebo zbytek
H3—C = CH—COORé, v němž R4 je methyl nebo ethyl,
Rz atom vodíku nebo zbytek dimethylsilylový,
R3 zbytek -CeHu nebo -CH(CH3)2.
Aby se obešla možnost vzniku a inverze sekvence vazby p-hydroxyfenylglycinu a kyseliny 6-aminopenicilanové, což je možné, když se kondenzují neekvivalentní množství aminokyselin, reakce se též provádí s chráněnými reakčními složkami.
Jako kondenzační činidla vhodná pro vznik kyselinové vazby se volí dicyklohexylkarbodiimid a diisopropylkarbodiiímid.
Pro ochranu aminoskupiny p-hydroxyfenylglycinu se používá zbytek odvozený od esteru kyseliny acetoctové v enolové formě a pro ochranu karboxylové skupiny kyseliny 6-aminopenicilanové se používá dimethyldlchlorsilanový zbytek.
Tento zajímavý polysyntetický penicilín se může připravovat podle dosavadních znalostí řadou způsobů, jako například:
1. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanové (6-APA) při použití p-hydroxyfenylglycinchloridu v kyselém prostředí, podobně jako při výrobě ampicilinu.
2. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanové při použití smíšeného p-hydroxyfenylglycinu, kde aminoskuplna acylačního činidla je chráněna ochrannou skupinou.
3. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanOiVé za použití smíšeného anhydridu kyseliny p-hydroxy-a-chlorfenyloctové a potom zpracováním reakčního produktu s azidem sodným s následující redukcí zavedeného azidu na amidoskupinu.
4. Zpracováním iminoetheru, získaného z benzylpenicilinesterů, s p-hydroxyfenylglycinchloridem a potom zpracováním s thiofenolátem sodným, aby došlo ke štěpení ochranné esterové vazby a tímto způsobem se uvolnil nově produkovaný polosyntetický penicilín se změněným acylovým zbytkem.
Všechny shora zmíněné způsoby acylace kyseliny 6-aminopenicilanové, u kterých se používá p-hydroxyfenylglycinchlorid, především představují nejjednodušší možnost, zatímco v jiných případech je nutné připravit odpovídající reakční složky odděleně a provést stejné další reakce, za účelem odštěpení ochranných skupin nebo zavedení aminoskupiny.
Výhodu u způsobu podle vynálezu představuje použití obvyklých a komerčně dostupných produktů jako reakčních složek, přičemž tyto látky nejsou ani agresivní ani škodlivé pro pracovní prostředí a s ohledem na všechny potřebné reakční složky je zapotřebí pouze připravit silylester kyseliny 6-aminopenicilanové. Velmi významnou předností způsobu podle vynálezu je, že p-hydroxyfenylglycinový derivát obecného vzorce II (p-hydroxyfenylglycin-Dane sůl) se používá přímo v kondf nzační reakci s kyselinou 6-aminopenicilanovou, zatímco podle dříve známých metod se tento derivát nejprve musí připravit a izolovat a potom použít v reakci s kyselinou 6-aminopenicilanovou.
Podle tohoto vynálezu se kondenzace p-hydroxyfenylglycinu s kyselinou 6-aminopeniciianovou provádí ve vodném rozpouštědle v přítomnosti minimálního množství vody při teplotě 10 až 15 °C a hodnotě pH reakčního prostředí 2 až 2,5. Reakce je za nepřetržitého míchání ukončena přibližně za 3 hodiny. Po ukončení reakce se použité rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce při teplotě nepřevyšující 30 °C. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá asi 30 ml destilované vody, pH se upraví na 1 a potom se vodný roztok extrahuje dvakrát vždy 25 ml methylisobutylketonu nebo chloroformu. Po extrakci se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 přidáním přiměřeného množství 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se roztok odpaří při teplotě 5 °C na rotační vakuové odparce. Během odpařování roztoku se oddělí bledě žlutavá sraženina surového trihydrátu amoxicilinu.
Podle vynálezu se jako reakční složky používají:
1. p-Hydroxyfenylglycin nebo p-hydroxyfenylglycin-Dane sůl, jejíž aminoskupina je chráněna zbytkem esteru kyseliny acetoctové v enolové formě [D-(—-)-N-(ethoxykarbonylpropen-2-yl) -a-amino-p-hydr oxyf enylacetát draselný], tedy jsou možné dva způsoby provedení postupu.
2. Kyselina 6-aminopenicilanová a její silylester získaný reakcí kyseliny 6-aminopenicilanové s dimethyldichlorsilanem, čímž vzrůstá počet způsobů provedení postupu na čtyři.
3. Dicyklohexylkarbodiimid a diisopropylkarbodiimid jako kondenzační činidla.
4. Dioxan a aceton iako rozpouštědla k provádění kondenzační reakce p-hydroxyfenylglycinu s kyselinou 6-amínopenicilanovou.
5. Methylisobutylketon a chloroform jako rozpouštědla pro extrakci po ukončení kondenzace.
Následující příklady ilustrují vynález. Příklad 1
Do reakční baňky se 4 hrdly o objemu 250 ml, která je vybavena míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem, se vnese 0,01 mol p-hydroxyfenylglycinu, 0,01 mol kyseliny 6-aminopenicilanové a 50 ml dioxanu. K této směsi se přidá 0,012 mol dicyklohexylkarbodiimidu a 1 až 3 ml destilované vody. Při intenzívním míchání se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví hodnota pH reakční směsi na 2 až
2,5. Teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 10 až 15 °C. Po tříhodinovém intenzívním míchání se oddělená bílá sraženina dicyklohexylkarhamidu odfiltruje a čirý roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. Ke zbytku se přidá 30 ml destilované vody a pH se upraví ,n!a 1. Roztok se dvakrát extrahuje vždy methylisobutylketonem. Po oddělení ketonové vrstvy se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí na 5°C a odpaří ve vakuu. Bleděžlutavá sraženina tvořená trihydrátem arnoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,17 g. Po rekrystalizaci (se ztrátou do 20 %) se isoluje látka s následujícími charakteristikami: [cí]d 25 = +295° (c = 0,2 %, HzO), obsah čisté látky 98,5 %, vlhkost 13,4 %, aktivita (přepočteno na bezvodou látku) je 864 ,ug/ /mg.
Příklad 2
Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije diisopropylkarbodiimidu. Výtěžek sraženiny surového trihydrátu amoxicilinu činí 1,24 g.
Příklad 3
Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se pro kondenzaci použije p-hydroxyfenylglycinu a kyseliny 6-aminopenicilanové. Surový bledě žlutavý trihydfrát amoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,85 g.
Příklad 4
Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se použije dicyklohexylkarbodiimidu, v množství 4,12 g. Z vodného roztoku se oddělí 2,14 g bledě žlutavé sraženiny tvořené trihydrátem amoxicilinu. P ř í k 1 a d 5
Reakce se provádí s 0,023 mol p-hydroxyfenylglycin-Dane soli a 0,01 mol kyseliny 6-aminopenicilanové v 50 ml acetonu a 1 až 3 ml vody. Jako kondenzačního činidla se použije 0,02 mol dicyklohexylkarbodiimidu a pH reakčního prostředí se udržuje mezi 2 a 2,5. Teplota reakční směsi je v rozmezí 10 až 15 °C. Po tříhodinovém míchání reakční směsi se odfiltruje bílá sraženina dicyklohexylkairbamidu a čirý roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. K odparku se přidá 30 ml destilované vody a 30 ml methylisobutylketonu a hodnota pH roztoku se upraví na 1. Roztok se ochladí asi na 5 °C a při této teplotě se udržuje hodinu, za nepřetržitého míchání. Tento ketonový roztok se oddělí a extrakce se opakuje se stejným množstvím methylisobutylketonu. Po úpravě hodnoty pH vodného roztoku na 5,2 se vodný roztok odpaří ve vakuu a trihydrát amoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,76 g.
Příklad 6
Reakce se provádí jako v příkladu 5, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije diisopropylkarbodiimidu v množství 0,02 mol. Výtěžek surového trihydrátu amoxicilinu činí 1,60 g.
Příklad 7
Reakce se provádí jako v příkladu 5, ale jako rozpouštědla se použije 5 ml dioxanu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,22 g.
Příklad 8
Reakce se provádí s 0,01 mol dimethylsilylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se připraví působením kyseliny 6-aminopenicilanové na odpovídající množství diimethyldichlorsilanu, a s 0,01 mol p-hydroxyfenylglycinu. K reakční směsi v 50 ml acetonu se přidají 1 až 3 ml destilované vody a 0,02 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Hodnota pH roztoku se upraví na 2 až 2,5 a reakční směs se intenzívně míchá 3 hodiny při teplotě 10 až 15 °C. Potom se oddělená bílá sraženina odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a zbytek se rozpustí ve 30 ml destilované vody. Vodný roztok, s pH upraveným .na 1, se dvakrát extrahuje vždy 25 ml methylisobutylketonu a potom se hodnota pH roztoku upraví na 5,2 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí a odpaří ve vakuu při 5 °C, přičemž se oddělí bledě žlutavá sraženina, tvořená trihydrátem amoxicilinu. Výtěžek činí 1,50 g.
Příklad 9
Reakce se provádí jako v příkladu 8, avšak s tím rozdílem, že se k extrakci místo methylisobutylketonu použije chloroformu v množství dvakrát 25 ml. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,38 g.
Přikladlo
Reakce se provádí s 0,011 mol p-hydroxyfenylglyci-Dane solí dímethylsilylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se připravil působením kyseliny 6-amlnopenicilanové na dimethyldichlorsilan. K reakčním složkám se přidá 60 ml acetonu, 1 až 3 ml destilované vody a 0,012 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Hodnota pH .redkční směsi je 2 až
2,5. Po tříhodinovém míchání se oddělený dicyklohexylkarbamid odfiltruje na Buchnerově nálevce a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. K odparku se přidá 50 ml destilované vody a pH takto získaného roztoku se upraví na 1, roztok se potom ochladí na 5 °C a udržuje při této teplotě za nepřetržitého míchání lhodiinu. Po uplynutí této doby se roztok dvakrát extrahuje vždy 25 ml methylisobutylketonu. Přídavkem roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 5 °C. Oddělí se 1,47 g bledě žlutavé sraženiny, tvořené trihydrátem amoxicilinu.
Příklad 11
Reakce se provádí jako v příkladu 10, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije 0,012 mol diisoprepylkarbodiimldu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,52 g,
P ř í k 1 a d 1 2
Reakce se provádí jako v příkladu 10, avšak s tím rozdílem, že se extrahuje dvakrát vždy 25 ml chloroformu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,38 g.
Claims (4)
- PŘEDMĚT vynalezu1. Způsob výroby amoxicilinu, to jest p-hydroxy-a-amlniobenzylpenicilinu, vzorce IHO—(Οχ- CH-CO-NH-CH —CH NHZ OC-NI 3 CH-COOH 'Z (/) reakcí fenylglycinu s kyselinou aminopenicilanovou, vyznačující se tím, že se derivát p-hydroxyfenylglycinu obecného vzorce II, ho-/Č57-ch-c°ohNH—Rj (II) v němž Ri značí atom vodíku nebo zbytekCHs-C = CH—COORt, kde Rt je methyl nebo ethyl, kondenzuje s kyselinou 6-aminopenicilanovou nebo s jejím derivátem obecného vzorce III,Η Ν - CH—CH^C (CH3Iz oc-~n~~~ch-coor (KU v němž Ra značí atom vodíku nebo zbytek -Si(CH3)2- v rozpouštědle za intenzivního míchání po dobu 2,5 až 3,5 hodiny v přítomnosti kondenzačního činidla a vody při pH 2 až 2,5 a teplotě 10 až 15 °C, načež se získaný čirý roztok odpaří při teplotě místnosti až 30 °C, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje organickým rozpouštědlem, načež se roztok ochladí na teplotu 4 až 6 °C a odpaří pod vakuem.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se při kondenzaci jako -rozpouštědla používá dioxanu nebo acetonu.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako kondenzačního činidla používá dícyklohexylkarbodiimidu a/nebo diisopropylkarbodiimidu.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že -se jako rozpouštědla pro extrakci po ukončení kondenzace používá methylisobutylketonu nebo chloroformu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU88377A YU40474B (en) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | Process for obtaining amoxicillin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204027B2 true CS204027B2 (cs) | 1981-03-31 |
Family
ID=25551844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS218178A CS204027B2 (cs) | 1977-04-04 | 1978-04-04 | Způsob výroby amoxicilinu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149992A (cs) |
| CS (1) | CS204027B2 (cs) |
| GB (1) | GB1594997A (cs) |
| YU (1) | YU40474B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
| ES2050621B1 (es) * | 1992-11-06 | 1994-12-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento mejorado para la preparacion de 6-*-aminopenicilinas. |
-
1977
- 1977-04-04 YU YU88377A patent/YU40474B/xx unknown
-
1978
- 1978-04-04 GB GB1311178A patent/GB1594997A/en not_active Expired
- 1978-04-04 JP JP3888078A patent/JPS53149992A/ja active Pending
- 1978-04-04 CS CS218178A patent/CS204027B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1594997A (en) | 1981-08-05 |
| YU40474B (en) | 1986-02-28 |
| JPS53149992A (en) | 1978-12-27 |
| YU88377A (en) | 1982-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS198111B2 (en) | Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophenylacetamido/ penicilanic acid | |
| US3541084A (en) | Process for synthesizing semisynthetic penicillins using n-hydroxy succinimide mono-and dichloroacetate esters | |
| EP0039086B1 (en) | Novel ampicillin esters and production thereof | |
| CS204027B2 (cs) | Způsob výroby amoxicilinu | |
| US4299955A (en) | Process for preparing derivatives of 7-amino-desacetoxy cephalosporanic acid | |
| FI66387C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penicillin | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| US4304717A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| GB2061270A (en) | Penicillin compound and methods for the production thereof | |
| US4092309A (en) | Derivatives of amoxicillin | |
| US3864332A (en) | Method of preparing {60 -aminobenzlpenicillin | |
| FI58130C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar | |
| US4310460A (en) | Process for the production of 6-D-α-amino-p-hydroxyphenylacetamido penicillanic acid | |
| US3196151A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| PL88885B1 (cs) | ||
| KR0184037B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| KR840000799B1 (ko) | 페니실린 화합물의 제조방법 | |
| FI60018B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimikroba bensylpenicillansyraderivat | |
| PL89700B1 (cs) | ||
| US3819643A (en) | Esters of 6-amino penicillanic acid | |
| US3819619A (en) | N-isobornyloxycarbonylcephalosporin c | |
| KR830002722B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 |