FI66387C - Foerfarande foer framstaellning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penicillin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penicillin Download PDFInfo
- Publication number
- FI66387C FI66387C FI773935A FI773935A FI66387C FI 66387 C FI66387 C FI 66387C FI 773935 A FI773935 A FI 773935A FI 773935 A FI773935 A FI 773935A FI 66387 C FI66387 C FI 66387C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxazolidinone
- hydroxy
- ethyl
- formula
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
I- ^.,.1 r_, M4. KUULUTUSJULKAISU sr-rcm jjSfj ^ ^ UTLÄGGNINGSSKItlFT 663 87 ^ ^ pi) K»Jt f*LXX c 07 D 499/68 SUOMI—FINLAND pi) 773935 27.12.77 (FI) P1) Γ|Γτ«|ΙΙι1 rniitiiiiifTB 27.12.77 (41) TmHmΙμΜμΜ — BIMtoKmhNs 05.12.78 PMmttl· ja r*kist«rM**llltMf fm mtitidt^pin· h tiOTiJrihiiwn iifju.
Patent· och rtghtentyraltMi ' A*»k***ed«* iKUMfcni p*»ewed 29.06.84 P2X33)P1) lW«y prlerk* 04.06.77
Espanja-Spanien(ES) 459494 (71) Antibioticos, S.A., Bravo Murillo 38, Madrid, Espanja-Spanien(ES) (72) Antonio Luis Palomo Coll, Barcelona, Asuncion Esteve Bianchini,
Barcelona, Espanja-Spanien(ES) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä hydroksi-alfa-aminobentsyyli-penisi11iin in valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penici11 in Tämä keksintö koskee uutta menetelmää hydroksi-alfa-aminobent-syylipenisilliinien, erityisesti p-hydroksi-johdannaisen valmistamiseksi, joka tunnetaan nimellä amoksisilliini, joka on tärkeä ihmisten ja eläinten lääkinnässä käytettävä antibiootti.
Teknillisessä kirjallisuudessa selostetuissa menetelmissä käytetään p-hydroksi-C-fenyyliglysiiniä, jossa on suojattu amino-ryhmä, lähinnä enamiinina, ja nämä natrium- tai kaliumsuolat muutetaan seka-anhydrideiksi klassillisin menetelmin käyttämällä pivalyy-likloridia tai alkyyliklooriformiaatLeja, kuten etyyliklooriformi-aattia. Myöskin aminohappohydrokloridi-kloridin käyttämistä on ehdotettu. Näiden yhdisteiden annetaan sitten reagoida 6-amiinipeni-sillaanihapon (6-APA) kanssa.
Näihin menetelmiin liittyy haittoja, jotka heijastuvat antibiootin saantoon ja puhtauteen johtuen vapaan hydroksyyli-funktion läsnäolosta, mikä aiheuttaa ei toivottavia sivureaktioita, ja pyri-diini-emästen käytöstä, jotka ovat vaikeasti poistettavissa ja jotka 2 66387 saastuttavat antibiootin, p-hydroksi-C-fenyyliglysiini-johdannaisten liukenemattomuus orgaanisiin liuottimiin, erityisesti enamiinisuo-lojen liukenemattomuus metyieenikloridiin, ehkäisee reaktiota, minkä seurauksena konversiosaannot jäävät alhaisiksi. On myös tunnettua, että 1,3-oksatsolidin-5-oneja muodostuu 70-90% saannoin kun p-hydroksi-C-fenyyliglysiini-enamiinisuola-alkyylioksimuurahaishappo-anhydridejä valmistettaessa reaktio suoritetaan -20°C:ssa (Cupta: Synthesis, 724, 1975). Täten eivät ainoastaan amoksisilliinin saannot jää alhaisiksi, enintään 90 paino-%:ksi 6-amiinipenisillaani-hapon (6-APA) suhteen laskien, vaan antibioottikin saastuu pyridiini-yhdisteitä käytettäessä. On tunnettua, että p-hydroksi-C-fenyyli-glysiini-enamiini-kaliumsuola, jota on saatu etyyli- tai metyyliase-tyyliasetaatista, ei liukene metyieenikloridiin eikä muihin orgaanisiin liuottimiin, mistä johtuen anhydridin muodostuminen tapahtuu vaikeasti ja pienin saannoin aiheuttaen ei toivottavia konversioita, joihin hydroksyyli-funktio osallistuu. Samoin kirjallisuudessa esiintyy mainintoja, että pyrroli-johdannaisia valmistetaan käyttämällä trifluorietikkahappoanhydridiä (Gupta; Synthesis, 726, 1975).
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä hydroksi-alfa-aminobent-syylipenisilliinin valmistamiseksi, johon kuuluu vaiheet: a) suojataan D(-)-p-hydroksi-C-fenyyliglysiinin aminoryhmä enamiinina antamalla mainitun glysiinijohdannaisen reagoida etyyli-tai metyyliasetyyliasetaatin ja natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa, (b) muodostetaan vastaava seka-anhydroksidi antamalla vaiheesta (a) saadun tuotteen reagoida happokloridin ja/tai alkyyli-klooriformiaatin kanssa, (c) annetaan mainitun seka-anhydridin reagoida 6-aminopenisillaanihapon liuoksen kanssa trietyyliamiinisuolan tai trimetyylisilyyliesterin muodossa, ja (d) eristetään antibiootti hydrolysoimalla edellisessä vaiheessa saadusta välituotteesta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että D-(-)-p-hydroksi-C-fenyyliglysiinin, joka sisältää enamiinina suojatun aminoryhmän, annetaan reagoida N-trialkyylisilyyli-2-oksatsolidinonin kanssa fenolin hydroksyyliryhmän suojaamiseksi ja sen jälkeen tri-etyyliamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste 66387 r, ___ /C,h, \ / \ / R~ —^-SiO ( O I CH-COOH - N-C-H,. (I) / \/1 \2 R I ^211¾
H C
H3CN/ \
V
Li jossa R1 on metyyli tai etyyli ja R2 on C1_4~alkyylif jolloin vaiheesta (b) saadaan kaavan (II) mukainen seka-amhydridi.
V Ϊ ( /-CH~C\0/^~R° (II) R2
HIC
3 i 0R1 jossa R^rllä ja Puilla on edellä mainittu merkitys ja Rq on pienimolekyylinen alkoksiryhmä tai alkyyliryhmä, jossa 4-9 hiiliatomia, ja josta yhdisteestä valmistetaan vaiheessa (c) kaavan (III) mukainen välituote.
4 66387 Ιγ»; 0R1 ' NH /CH3 -ff voC, /> o ! /—N-(-COO_Si_CH3 . H \ I ch3 ! (Ill)
Hydrolysointi vaiheessa (d) suoritetaan lisäämällä reaktio-seokseen vettä ja happoa kunnes pH on = 0,6, jolloin saadaan amoksisilliinin liuosta, josta antibiootti eristetään seostamalla pH:n ollessa välillä 3,30 - 4,20.
Menetelmän uusia väliyhdisteitä ja kaavan (I) mukaista yhdistettä valmistetaan, kuten seuraavassa kaaviossa on esitetty, joko reaktiosarjän (a) tai reaktiosarjän (b) mukaisesti, joissa R on enamiini-rakenneosa, esimerkiksi etyyli- tai metyyliasetyyli-asetaatista saatu ja R^ on metyyli- tai etyyliradikaali.
6 66387 no —^Q^— CH-COO” NH+^ __(a) + (b) __ 1 1
KOH TEA
- H-jC ,CH~ . OR- orgaaninen emä::
NaOH J \ / *\ / 1
C C
II II
0 0 L J · HO CH-COOX(N*) HO ^-CH-CQQ-HN(02Η$)^ R 2
-, β TMSO TMSO
20 ClKi(G2H5)3J ^ h3c c2h5 H-jC — SiO —/ {~\ >—CH-COOH . N C~Hc . , V \±T v {I) «3° N'c2H5 CH, 66387
Reaktiosarjän (a) mukaisesti natrium- tai kaliumsuolan ensimmäisessä 3-trialkyylisilyyli-2-oksatsolidinonilla, esim., 3-trimetyylisilyyli-2-oksatsolidinonilla (TMSO) suoritetussa käsittelyssä fenolinen hydroksyyli-johdannainen saadaan suojattua trimetyylisilyylioksijohdannaisen muodossa, mikä tapahtuu sopivammin metyleenikloridissa. Sen jälkeen sen annetaan reagoida tri-etyyliamiini-hydrokloridi-ekvivalentiri kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen liuosta. Muiden orgaanisten emästen suolojen, kuten N-etyylimorfoliini- ja N-metyylipiperidiinisuolojen valmistus tapahtuu samalla tavalla. Reaktiosarjassa (b) trietyyliamii-nisuola-väliyhdistettä valmistetaan lämmittämällä etyyli- tai me-tyyliasetyyliasetaatin alkoholi-, esimerkiksi etanoli-, metanoli-tai isopropanoliliuosta p-hydroksi-C-fenyyliglysiinin kanssa. Kun liuotin on haihdutettu pois vakuumissa ja jäännös liuotettu mety-leenikloridiin TMS0:n läsnäollessa, saadaan kaavan I mukaista tuotetta. N-metyylimorfoliini- ja N-etyylipiperidiinisuoloja valmistetaan samalla tavalla.
Silylointitekniikan alueella tunnetaan useita silylointi-reagensseja, niiden osoittautuessa, kuitenkin, tehottomiksi suojaamaan kunnolla fenolista hydroksyyliä ja ne ovat itse osoittautuneet epäspesifisiksi tai tuottavat sivutuotteita, jotka ovat haitaksi seka-anhydridien muodostumisreaktion kannalta. Siten trimetyyli-kloorisilaani aiheuttaa karboksyyli-funktion inaktivoitumisen ja enamiinin muuttumisen yhdessä reaktioväliaineessa läsnä olevien hapon ja vapaan hydroksyylin seoksien kanssa; heksametyylidisilat-saani tuottaa ammoniakkia; trimetyylisilyylidietyyliamiini muodostaa dietyyliamiinia; BSA (bis-trimetyylisilyyliasetamidi) vapauttaa silyyliasetamidia; trimetyylisilyyli-imidatsoli vapauttaa imidatsolia; jotka eivät sovellu yhteen seka-anhydridin valmistuksessa käytettävien reagenssien Kanssa. Sitävastoin TMSO on osoittautunut spesifiseksi valmistettaessa kaavan I mukaista yhdistettä ja reaktiossa muodostunut sivutuote, 2-oksatsolidoni, on neutraali, myrkytön yhdiste, joka on helposti poistettavissa sen ollessa vesiliukoinen .
Yllättävä tulos on lisäksi havaittu annettaessa yhden ekvivalentin p-hydroksi-C-fenyyliglyuiiniä, yhden ekvivalentin trietyy-aliamiinia ja yhden ekvivalentin etyyliasetaattia reagoida metano-lissa ja suoritettaessa käsittely samalla tavalla kuin jo seloste- 7 66387 tuissa menetelmissä, joissa käytetään natrium- tai kaliumhydroksi-dia. Tämä reaktio osoittautui epäkäytännölliseksi ja tuotti hajaan-tumistuotteita halutun yhdisteen asemesta, kun taas tätä jälkimmäistä saatiin helposti käytettäessä kaksi ekvivalenttia tertiääristä orgaanista emästä, jolloin ei tapahtunut hajaantumista.
Tässä menetelmäsarjassa kaavan (I) mukaisen tuotteen reagoidessa happokloridin, edullisesti pivalyylikloridin tai pienimole-kyylipainoisen alkyyliklooriformimaatin, kuten etyyliklooriformi-aatin kanssa, muodostuu seka-anhydridiä, jolloin hydroksyylin osallistuminen reaktioon ei ole mahdollista, koska se on inaktivoitu aikaisemmin. Samoin kuin N-silyyli-johdannaiset, joita on kuvattu esim. ES-patenttijulkaisussa 411 867, AT-patenttijulkaisussa 327 223, US-patenttijulkaisussa 3 947 465, PR-patenttijulkaisussa 7 405 700, GB-patenttijulkaisussa 1 411 725, tämän keksinnön tarkoituksiin sopivia ovat myös N-tert.-butyylidimetyylisilyyli-2-oksatsolidinoni ja N-tri-iso-propyylisilyyli-2-oksatsolidinoni, joita valmistetaan tarkalleen samalla tavalla kuin edellä esitetyissä patenteissa kuvatussa menetelmässä. Piiatomiin sitoutuneiden ryhmien hiilivety-luonteen mukaisesti ne tarjoavat tehokkaamman suojan, joten kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-ja tri-isopropyylisilyylioksi-ryhmiä trimetyylisilyylioksi-ryhmän asemesta, eivät muutu veden läsnäollessa ja ne on lohkaistava irti epäorgaanisten happojen, lähinnä suolahapon läsnäollessa.
Happamen hydrolyysin teho havaitaan molempien suojaryhmien, hydroksyyli- ja amino-funktioiden, eliminoituessa samanaikaisesti, tai vaihtoehtoisesti sen lohkaistaessa ensin suuren osan enamiini-ryhmästä, minkä jälkeen irtautuu hydroksyyliryhmä. Toisaalta tri-metyylisilyyliesterillä suojattu karboksyyli-funktio irtoaa nopeasti pelkän veden vaikutuksesta. Eräs käytännöllinen keino kaikkien irroitusten suorittamiseksi on hapon vesiliukoisen lisääminen siten, että väliaineen pH saavuttaa arvon 0,55 - 0,65 ja amoksisilliini saostetaan vesifaasista pH:n ollessa 3,30 - 4,20. Siinä tapauksessa, että euojaryhmänä on klooridimetyylisilyylioksi-ryhmä, veden lisääminen riittää hydrolysoitumisen optimi - pH - arvoon saavuttamiseen ja tällöin vapautuvat sekä amino-funktio että myös hydroksyyli-funktio.
8 66387
Esimerkki 1
Suspensiota, jossa oli D(-) p-hydroksi-N(1-metoksikarbonyyli- 2-propenyyli)-alfa-aminofenyylietikkahapon kaliumsuolaa (3,607 g, 11,9 mnoolia) , metyleenikloridia (25 ml), dimetyyliasetamidia (2,5 ml) ja 3-trimetyylisilyyli-2-oksatsolidinonia (TMSO) (1,82 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa (20-25°C:ssa) 45 minuuttia. Sen jälkeen lisättiintrietyyliamiini-hydrokloridia (1,63 g, 11,9 mmoolia) ja 15 minuutin kuluttua tuloksena oli läpikuultava liuos, joka jäähdytettiin -20°C:seen. Lisättiin pivalyylikloridia (1,45 ml; 12 mmoolia) rae-tyleenikloridissa (1,25 ml) ja pisara trietyyliamiinia. Reaktioseos-ta sekoitettiin 60 minuuttia lämpötilan ollessa välillä -10° - -7°C. Tähän lisättiin vähitellen 30 minuutin kuluessa -32°C:n lämpötilassa liuos, jossa oli 6-aminopenisillaanihappoa (6-APA) (10 mmoolia), metyleenikloridia (80 ml), trietyyliamiinia (TEA) (0,5 ml) ja TMSOra (20 ml). Sen jälkeen seosta pidettiin samassa lämpötilassa 90 minuuttia sekoittaen. Sitten lisättiin kerralla vettä (50 ml) ja väkevää suolahappoa sekoittamalla lämpötilan ollessa välillä 0-5°C ja pH säädettiin välille 0,55-0,65. 45-60 minuutin kuluttua vesifaasi imettiin pois, sen pH säädettiin arvoon 4,16 ammoniakkiliuoksella ja amoksisilliinin saostamiseksi lisättiin isopropanolia (20 ml).
Kun seosta oli sekoitettu 60 minuuttia 5°C:ssa, amoksisilliini eristettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin. Saanto oli 3,25 g amok-sisilliiniä (suhde yhdisteeseen 6-APA 1:1,50). Saanto 87,7 %. Biologinen teho (turbidimetrinen määritys) = 859 yug/mg, + 296° (C = 0,2). IR-huiput: 1776 cm ^ (beta-laktaami), 1688 cm * (amidi I), 1582 cm~* (karboksylaatti).
Esimerkki 2
Noudattamalla esimerkin 1 menettelyä ja korvaamalla metoksi-karbonyylijohdannainen vastaavalla etoksikarbonyyli-johdannaisella (3,77 g; 11,9 mmoolia) ja 6-APA-trimetyylisilyyliesteri-liuos 6-APA-trietyyliamiini-suolalla (valmistettu tavalliseen tapaan), tuloksena on amoksisilliiniä saannon ollessa sama. Saanto 78 %. Biologinen teho-849 >ug/mg. IR-huiput: 1776 cm * (beta-laktaami), 1688 cm ^ (amidi I), 1582 cm 1 (karboksylaatti).
Esimerkki 3
Noudattamalla esimerkin 1 menettelyä silylointivaiheessa lisättiin ensin TMSO:a (7,0 ml) ja sitten trietyyliamiini-hydrokloridia (6,52 g; 47,6 mmoolia), minkä jälkeen pivalyylikloridi korvattiin 9 66387 etyyliklooriformiaatilla (5,38 ml? 46 mmoolia), ja lämpötila pidettiin 30 minuutin ajan -10°C:ssa. Sitten lisättiin TMSO:a (7,30 ml). Seos jäähdytettiin -35 C:seen ja samalla tavalla työskennellen saatiin amoksisilliiniä (12,11 g) (suhde yhdisteeseen 6-APA 1:1,40). Saanto 72,3 %.Biologinen teho = 853 jug/mg. IR-huiput: 1776 cm 1 (beta- laktaami) , 1688 cm ^ (amidi I), 1581 cm ^ (karboksylaatti).
Esimerkki 4
Noudattamalla esimerkin 3 menettelyä ja korvaamalla etyyli-klooriformiaatti 2-etyyliheksanoyylikloridillä, eristettiin amoksisilliiniä (11,26 g)} suhde yhdisteeseen 6-APA 1:1,45. Saanto 74,8 %. Biologinen teho = 850 >ig/mg. IR-huiput: 1776 cm * (beta-laktaami), 1688 *(amidi I), 1582 cm ^ (karboksylaatti).
Esimerkki 5
Suspensiota, jossa oli D(-) p-hydroksi-N(1-etoksikarbonyyli- 2-propenyyli)-alfa-aminofenyyli-etikkahapon kaliumsuolaa (6,342 gj 20 mmoolia) metyleenikloridissa (25 ml), dimetyyliformamidia (3 ml) ja N-tri-isopropyylisilyyli-2-oksatsolidinonia (4,80 g;(20 mmoolia), sekoitettiin 60 minuuttia 35°C:n lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin trietyyliamiini-hydrokloridia (3,26 g? 23,8 mmoolia), jolloin saatiin liuos, joka jäähdytettiin -15°C:seen ja sen jälkeen käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 1. Amoksisilliiniä eristettiin samoin saannoin. Saanto 74,0 %. Biologinen teho = 851 pg/mg. IR-huiput: 1776 cm ^ (beta-laktaami), 1688 cm ^ (amidi I), 1582 cm ^ (karboksylaatti).
Esimerkki 6
Noudattamalla edellisen esimerkin menettelyä ja korvaamalla N-tri-isopropyylisilyyli-2-oksatsolidinoni N-tert.-butyylidime-tyylisilyyli-2-oksatsolidinonilla (4,10 g; 20 mmoolia), amoksisilliiniä eristettiin samoin saannoin. Saanto 79,4 %. Biologinen teho = 844 pg/mg. IR-huiput: 1776 cm ^ (beta-laktaami), 1688 * (amidi I), 1582 cm ^ (karboksylaatti). Esimerkkien 1-6 mukaisesti saadut amoksi-silliinituotteet olivat valkeaa kiteistä ainetta. Tuotteen puhtaus määritettiin IR-spektrin avulla ja lisäksi kemiallisesti ja biologisesti. Tuotteiden keskimääräiseksi biologiseksi tehoksi saatiin 850 pg/mg, ja niiden vesipitoisuus oli 11,5-14,0 % (vastaten amoksi-silliinitrihydraattia). Tämän perusteella tuottaen puhtaudeksi saatiin 96,5 - 99 % (vedettömänä tuotteena).
Claims (4)
1. Uusi menetelmä hydroksi-alfa-aminobentsyylipenisilliinin valmistamiseksi, johon kuuluu vaiheet: (a) suojataan D(-)-p-hydroksi-C-fenyyliglysiinin aminoryhmä enamiinina antamalla mainitun glysiinijohdannaisen reagoida etyyli- tai metyyliasetyyliasetaatin ja natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa, ( b) muodostetaan vastaava seka-anhydridi antamalla vaiheesta (a) saadun tuotteen reagoida happokloridin ja/tai alkyylikloori-formiaatin kanssa, ( c) annetaan mainitun seka-anhydridin reagoida 6-aminopenisillaanihapon liuoksen kanssa trietyyliamiinisuolan tai trimetyylisilyyliesterin muodossa, ja (d ) eristetään antibiootti hydrolysoimalla edellisessä vaiheessa saadusta välituotteesta, tunnettu siitä, että D-(-)-p-hydroksi-C-fenyyliglysiinin, joka sisältää enamiinina suojatun aminoryhmän, annetaan reagoida N-trial-kyylisilyyli-2-oksatsolidinonin kanssa fenolin hydroksyyliryhmän suojaamiseksi ja sen jälkeen trietyyliamiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste C-H. R2 N Jr^S 7 ,n R2 — SiO—( CH-COOH . N— C2H5 R, / N-' \
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että N-trialkyylisilyyli-2-oksatsolidinoni on 3-trimetyyli-silyyli-2-oksatsolidinoni, tert. butyylidimetyylisilyyli-2-oksatso-lidinoni tai tri-isopropyylisilyyli-2-oksatsolidinoni.
2 C2H5 b3<V" "H v- 0^ jossa on metyyli tai etyyli ja R2 on C^^-alkyyli, jolloin vaiheesta b saadaan kaavan (II) mukainen seka-anhydridi, 11 66387 *2\ /7Λ « ί di, R S1°_.^Q)_.CH-Cvo/C-Ro r2 l H.C N _ 3 'H V jossa Reillä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys ja Rq on pienimolekyylinen alkoksiryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on 4-9 hiiliatomia, ja josta yhdisteestä valmistetaan vaiheessa (c) kaavan (III) mukainen välituote, f R2 \ /-\ I / NH
0 I HLC N ^
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että happokloridi on pivalyylikloridi tai 2-etyyliheksa-noyylikloridi:. , ,
3 V "h- 1 V1 0R1 -Jr wV"3 Il I I I CH3 0 | /—N-[-COO-R3 1 (III) 12 66387 jossa R^:llä ja Rjilla on edellä mainittu merkitys ja R^ on ^C2H5 ^-CH3 - NB ——C-H. tai -Sl^— C«3 ^VVvC2H5 ^\CH3
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että alkyyliklooriformiaatti on etyyliklooriformiaatti. 66387
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES459494A ES459494A1 (es) | 1977-06-04 | 1977-06-04 | Procedimiento de preparacion de hidrox-alfa-aminobencilpeni-cilina. |
| ES459494 | 1977-06-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773935A FI773935A (fi) | 1978-12-05 |
| FI66387B FI66387B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66387C true FI66387C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=8473946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773935A FI66387C (fi) | 1977-06-04 | 1977-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penicillin |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4193918A (fi) |
| JP (1) | JPS543091A (fi) |
| AT (1) | AT360648B (fi) |
| AU (1) | AU519197B2 (fi) |
| BE (1) | BE867414A (fi) |
| CA (1) | CA1100484A (fi) |
| CH (1) | CH635591A5 (fi) |
| DE (1) | DE2822876A1 (fi) |
| DK (1) | DK248978A (fi) |
| ES (1) | ES459494A1 (fi) |
| FI (1) | FI66387C (fi) |
| FR (1) | FR2392997A1 (fi) |
| GB (1) | GB1604166A (fi) |
| IL (1) | IL53553A (fi) |
| NL (1) | NL7800700A (fi) |
| NZ (1) | NZ187327A (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5846197A (ja) * | 1981-09-11 | 1983-03-17 | 星光化学工業株式会社 | 石膏ボ−ド用原紙の製造方法 |
| JPS6042386A (ja) * | 1983-08-17 | 1985-03-06 | ユング ジン フア−マシウテイカル インダストリアル カンパニイ リミテツド | ペニシリン誘導体の製造方法 |
| HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
| WO2000045177A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Assays for modulators of elongation factor p activity |
| CN102408437A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-04-11 | 西南交通大学 | 一种阿扑西林的制备方法 |
| CN103772414B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-03-09 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES401263A1 (es) * | 1972-03-28 | 1975-02-16 | Beecham Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de alfa - amino-(p-hi- droxibencil) penicilina. |
| ES411867A1 (es) * | 1973-02-21 | 1976-01-01 | Gema Sa | Procedimiento para la preparacion de agentes sililantes. |
| JPS50129589A (fi) * | 1974-03-30 | 1975-10-13 | ||
| GB1494902A (en) * | 1974-05-09 | 1977-12-14 | Glaxo Lab Ltd | Penicillins |
| US3980637A (en) * | 1975-03-17 | 1976-09-14 | Bristol-Myers Company | Production of amoxicillin |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
-
1977
- 1977-06-04 ES ES459494A patent/ES459494A1/es not_active Expired
- 1977-12-07 IL IL53553A patent/IL53553A/xx unknown
- 1977-12-27 FI FI773935A patent/FI66387C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-19 NL NL7800700A patent/NL7800700A/xx active Search and Examination
- 1978-05-10 GB GB18691/78A patent/GB1604166A/en not_active Expired
- 1978-05-11 JP JP5506478A patent/JPS543091A/ja active Pending
- 1978-05-11 CA CA303,095A patent/CA1100484A/en not_active Expired
- 1978-05-22 NZ NZ187327A patent/NZ187327A/xx unknown
- 1978-05-23 CH CH558178A patent/CH635591A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 BE BE187985A patent/BE867414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-26 DE DE19782822876 patent/DE2822876A1/de active Granted
- 1978-05-29 AU AU36597/78A patent/AU519197B2/en not_active Expired
- 1978-06-01 US US05/911,513 patent/US4193918A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-02 AT AT401978A patent/AT360648B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-02 FR FR7816590A patent/FR2392997A1/fr active Granted
- 1978-06-02 DK DK248978A patent/DK248978A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1100484A (en) | 1981-05-05 |
| AU3659778A (en) | 1979-12-06 |
| DE2822876A1 (de) | 1978-12-14 |
| IL53553A (en) | 1980-12-31 |
| AT360648B (de) | 1981-01-26 |
| NZ187327A (en) | 1981-05-29 |
| IL53553A0 (en) | 1978-03-10 |
| BE867414A (fr) | 1978-09-18 |
| CH635591A5 (fr) | 1983-04-15 |
| US4193918A (en) | 1980-03-18 |
| DK248978A (da) | 1978-12-05 |
| AU519197B2 (en) | 1981-11-19 |
| JPS543091A (en) | 1979-01-11 |
| DE2822876C2 (fi) | 1988-01-07 |
| GB1604166A (en) | 1981-12-02 |
| FR2392997A1 (fr) | 1978-12-29 |
| FR2392997B1 (fi) | 1981-02-06 |
| ES459494A1 (es) | 1978-05-01 |
| FI773935A (fi) | 1978-12-05 |
| NL7800700A (nl) | 1978-12-06 |
| FI66387B (fi) | 1984-06-29 |
| ATA401978A (de) | 1980-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66387C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penicillin | |
| CA1125745A (en) | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| US6825345B2 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| US3957773A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from 7-adca | |
| KR900007183B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| CA1149799A (en) | Penicillin compounds and methods for the production thereof | |
| RO109651B1 (ro) | Procedeu pentru preparea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
| CA1072951A (en) | Reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives and a process for the preparation thereof | |
| JPS5973590A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 | |
| SE445738B (sv) | Forfarande for framstellning av en 3-karbamoyloximetylcefalosporinforening | |
| US4346219A (en) | Process for preparing desacetoxycephalosporanic acid | |
| US3296250A (en) | 4-thiazolylmethylpenicillins | |
| KR830002453B1 (ko) | 6-D-α-아미노-P-하이드록시페닐아세트아미도 페니실란산의 제조방법 | |
| US3868364A (en) | Improved process for producing penicillin compound | |
| KR840000799B1 (ko) | 페니실린 화합물의 제조방법 | |
| KR940009935B1 (ko) | N-벤조일-c-티오펜옥시이미도일 클로라이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| KR920001769B1 (ko) | 클로로세파드록실 모노하이드레이트의 제조방법 | |
| CS204027B2 (cs) | Způsob výroby amoxicilinu | |
| WO1998054162A1 (en) | PREPARATION OF ALKYL 4,5-DIHYDRO-η,5-DIOXO-2-ARYL-4-OXAZOLEBUTANOATES | |
| JPS6117837B2 (fi) | ||
| EP0514885A2 (en) | New process for the production of 7-amino-3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| HU209839B (en) | Process for producing ureido-thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS197218B2 (cs) | Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů | |
| PL123032B1 (en) | Process for preparing novel amides of glucuronic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: ANTIBIOTICOS S.A. |