CS197218B2 - Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů - Google Patents
Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS197218B2 CS197218B2 CS773703A CS370377A CS197218B2 CS 197218 B2 CS197218 B2 CS 197218B2 CS 773703 A CS773703 A CS 773703A CS 370377 A CS370377 A CS 370377A CS 197218 B2 CS197218 B2 CS 197218B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- penicillin
- sulfoxide
- heated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- BRADTAJXVOECJE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxysulfanylazetidine Chemical class OSC1CCN1 BRADTAJXVOECJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 claims description 17
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 14
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZBQISVRWDOLR-PDLYCEKZSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2C(S([C@H]3N2C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)=O)(C)C)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2C(S([C@H]3N2C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)=O)(C)C)C=C1 DQZBQISVRWDOLR-PDLYCEKZSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHCAMKIRGCVQPQ-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-ylsulfanyloxysilane Chemical compound [SiH3]OSC1NCC1 BHCAMKIRGCVQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000944 sulfenic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
(54) Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulfenátů obecného vzorce II
kde
Rz znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 nových silylesterů azetidim-2-sulfenátů obecbenzyl nebo zbytek vzorce
CH3
CH3--Si— , /
/
CH.3
R3 znamená atom vodíku a
Rá znamená atom vodíku, fenylacetyl nebo fenoxyacetyl, nebo spolu R3 a Rá společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří ftalimidoskupinu, nebo 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-fenylimidazolidin-l-yl, vyznačující se tím, že se zahřívá sulfoxid penicilinu obecného
kde
R2, R3 a Rá mají svrchu uvedený význam, v inertním, bezvodém rozpouštědle na teplotu 75 až 150 °C s vyloučením kyselého prostředí a za přítomnosti silylačního činidla, a to N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, N-trimethylsilylacetamidu, trimethylchlorsilanu, hexamethyldisilazanu nebo směsi těchto činidel.
Semisyntetická výroba 7-acylamidodesacetoxycefalosporinového antibiotika z penicilinového výchozího materiálu má velkou důležitost od vynálezu Morina a Jacksona (US patent č. 3 275 626), kteří popisují způsob přeměny esteru sulfoxidu penicilinu na ester kyseliny desacetoxycefalosporanové. Další zlepšení tohoto způsobu bylo navrženo Robinem D. G. Cooperem v britském patentu č. 1 204 972. V tomto spisu se popisuje použití některých terciárních karboxamidů nebo některých terciárních sulfonamidů jako rozpouštědel (britský patent 1 204 394). Oba tyto způsoby jsou spojeny se zahříváním a způsobují, že sulfoxid penicilinu ve formě esteru se s daleko větší selektivitou převádí na odpovídající estery desacetoxycefalosporinu, přičemž je přece jen možno použít nižších teplot. V US patentu číslo 3 591 585 se popisuje zlepšení Cooperova způsobu tím, že se tato přeměna provádí zahříváním za kyselých podmínek a za přítomnosti terciárního karboxamidů. Tento způsob je ještě možno dále zlepšit tak, že se reakce provádí za přítomnosti kyseliny sulfonové a za přítomnosti prostředku, kterým je možno odstranit vodu, která vzniká v reakční směsi a brzdí reakci.
Mechanismem, který je předpokládán v US patentu č. 3 275 626 pro přeměnu sulfoxidu penicilinu ve formě esteru na ester kyseliny desacetoxycefalosporanové, je tvorba sulfenové kyseliny s následným rozštěpením vazby S—C2. Mechanismus byl nyní podrobněji zjištěn a dále bylo prokázáno [R. D. G. Cooper, J. A. C. S. 92, (1970), str. 5010 až 5011], že v podmínkách, ve kterých reakce probíhá, se vytváří tepelný rovnovážný stav mezi výchozím sulfoxidem a meziproduktem, kterým je sulfenová kyselina. Jedním přístupem, kterým by bylo možno dosáhnout dovršení přeměny, by bylo převést nestálou kyselinu sulfenovou, která je meziproduktem reakce na stálý a izolovatelný meziprodukt. Tento meziprodukt by pak bylo možno po izolaci převést na odpovídající desacetoxycefalosporin a bez izolace by pak bylo možno dále provést prakticky okamžitou přeměnu na odpovídající desacetoxycefalosporln.
Nové silylestery mají dostatečnou stálost k tomu, aby je bylo možno izolovat a popsat. Ve svrchu uvedeném vzorci je atom křemíku vázán na tři methylové skupiny.
Skupina R2 ve svrchu uvedeném vzorci je ochranná skupina pro karboxyl. Výhodnými ochrannými skupinami jsou například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 2,2,2-trihalogenethyl, nitrobenzyl nebo zbytek obecného vzorce
CH3 \
\
CH3--Si— , /
Z
CHs
Nové silylestery jsou meziprodukty přeměny sulfoxidu penicilinu na desacetoxycefalosporin. Jak bylo uvedeno Morinem a spolupracovníky v Journal of the American Chemical Society 91 (1969J, str. 1401—1407, expanze kruhu penicilinu na cefalosporin zahrnuje v sobě oxidační štěpení vazby mezi sírou a uhlíkem za vzniku meziproduktu, kterým je labilní sulfenová kyselina, která má dvojnou vazbu na uhlíkovém atomu v poloze 2. Tento meziprodukt se pak mění na výslednou sloučeninu, 3-cefemcefalosporin, uzavřením kruhu. Vzhledem k rovnovážnému stavu reakce je možné, aby se nestálá kyselina sulfenová buď uzavřením kruhu změnila na výsledný cefalosporin, nebo se vrátila na penicilinovou strukturu. Z tohoto důvodu by bylo velmi výhodné převést tento meziprodukt do tvaru stálého derivátu, který by pak bylo možno uvést do další reakce za vzniku žádaného cefalosporinu.
Způsob podle vynálezu lze zřetelně odlišit od dřívějších způsobů, v nichž se také užívalo sloučenin s obsahem křemíku v souvislosti se sulfoxidem penicilinu. Například v publikaci Gutowski, Tetrahedron Letters, 21 (1970), str. 1779—1782, se popisuje epimerizace esterů sulfoxidu penicilinu při reakci se silylačním činidlem při teplotě místnosti v průběhu několika dní. V belgickém patentu č. 763 104 je popsán způsob reakce sulfoxidu penicilinu jeho zahříváním na teplotu nižší než 160 °C v bezvodém prostředí a za přítomnosti sloučeniny, která obsahuje křemík a atom halogenu a za přítomnosti alespoň jedné dusíkaté zásady, která je přítomna v množství alespoň 5 molů na 1 mol sulfoxidu.
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít silylačního činidla, kterým je možno dosáhnout silylaci meziproduktu sulfonové kyseliny, která se vytvoří při štěpení sulfoxidu penicilinu teplem. Takové činidlo obsahuje alespoň jednu skupinu obecného vzorce —Si(CH3)3 , a mimoto by měla taková skupina být v molekule tohoto činidla v takové poloze, aby ji bylo možno snadno odštěpit při reakčních podmínkách a tím vytvořit silylester-azetidin-2-sulfenátu. Je možno užít i směsi těchto činidel. S výhodou lze užít takové směsi, v níž každé z těchto činidel dá vznik téže ochranné skupině. Výhodnými činidly jsou N,O-bis(trimethylsilyljacetamid, N-trimethylsilylacetamid, trimethylchlorsilan, hexamethyldisilazan nebo směsi těchto činidel.
Přeměna sulfoxidu penicilinu na silylester azetidin-2-sulfenátu se dovrší zahříváním sulfoxidu se zvoleným silylačním činidlem na teplotu 75 až 150 CC. Zahřívání sulfoxidu se provádí v inertním, v podstatě bezvodém rozpouštědle. Lze použít jakéhokoli rozpouštědla, které je inertní k sulfoxidu penicilinu a k silylačnímu činidlu a které má dostatečně vysokou teplotu varu, aby
137218 bylo možno dosáhnout nutné reakční teploty. Vhodnými rozpouštědly jsou benzen, toluen, acetonitril, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid apod. Lze rovněž užít směsí těchto rozpouštědel.
Reakční směs s obsahem sulfoxidu penicilinu se zahřívá za přítomnosti silylačního činidla na svrchu uvedenou teplotu po dobu nutnou k provedení přeměny. Tato doba může být velmi krátká i delší podle použitých reakčních složek. Obecně se směs zahřívá na 0,5 až 24 hodin. Zahřívání pravděpodobně napomáhá rozštěpení vazby mezi atomem síry a atomem uhlíku v poloze 2 za vzniku meziproduktu typu kyseliny sulfenové, který je schopen reagovat se silylačním činidlem. Tím vzniká působením silylačního činidla stálý silylester tohoto meziproduktu, který patří k novým sloučeninám, zahrnutým do předmětu tohoto vynálezu.
Protože pro každou skupinu kyseliny sulfenové je nutno užít jednu silylovou skupinu, je nutno užít alespoň stejné molární množství činidla jako sulfoxidu penicilinu. Některá činidla mají takovou strukturu, že poskytují 2 nebo více silylových skupin jedné molekuly. V souvislosti s tím je pak možno užít menší molární množství těchto činidel. Obecně se užívá přebytku 1,1 až 4 ekvivalenty činidla na 1 ekvivalent sulfoxidu penicilinu. Jak bude dále vysvětleno, některé výchozí sulfoxidy penicilinu mohou mít další skupiny, na kterých může probíhat silylace. V těchto případech je pak nutno užít další ekvivalent silylových skupin navíc pro každou z uvedených skupin, na nichž může k silylací dojít.
K výrobě silylesteru podle vynálezu lze užít kteréhokoli ze svrchu uvedených silylačních činidel. Je však nutno se vyvarovat silně alkalické reakce, jinak by mohlo dojít k rozštěpení β-laktamového kruhu. Z tohoto důvodu je nutno provádět zvláště opatrně postup v těch případech, kde se jako silylačního činidla užívá silazanu. Protože použití silazanu má za následek vznik amoniaku v průběhu reakce, je třeba zajistit okamžitou neutralizaci takto vzniklého amoniaku. To je možno provádět tak, že se k reakční směsi přidá malé množství kyseliny, která reaguje s amoniakem v okamžiku jeho vzniku. Stejného výsledku je možno dosáhnout tak, že se užije jako silylačního činidla směsi silazanu a halogensilanu. Halogensilan uvolňuje halogenovodík jako vedlejší produkt tvorby esteru a tento halogenovodík reaguje s amoniakem, vznikajícím ze silazanu.
V případě, že se užije jako silylačního činidla halogensilanu, je vzhledem ke vzniku halogenovodíku také nutná opatrnost, protože za kyselých podmínek by mohlo dojít k okamžitému uzavření kruhu. Aby nemohlo dojít k této možnosti, je výhodné užít směs činidel, která obsahuje dostatečné množství silazanu k neutralizaci halogenovodíku vznikajícím amoniakem.
Silylester, který je meziproduktem reakce, může být izolován z reakční směsi.
Jak již bylo uvedeno, výchozí látkou pro postup podle vynálezu je sulfoxid kyseliny 6-aminopenicilanové (APA).
V případě použití této výchozí látky jsou možné tři body pro silylaci. Způsobem podle vynálezu bude nyní připraven stabilní silylester, který je meziproduktem této reakce a který vznikne štěpením výchozí sloučeniny. Meziprodukt má vzorec
Způsobem podle vynálezu tedy vzniká z výchozí látky meziprodukt, jehož aminoskupina i karboxylová skupina jsou vhodným způsobem chráněny. Je zřejmé, že poměr silylačního činidla k výchozímu sulfoxidu musí být takový, aby silylační činidlo přivádělo alespoň 3 silylové skupiny na každou molekulu výchozí látky.
Je rovněž možno užít jako výchozí látky sulfoxidu penicilinu, který má buď volnou amlnoskupinu v poloze 6, nebo volnou karboxyskupinu v poloze 3. V těchto případech bude požadovaný poměr silylačního činidla k sulfoxidu penicilinu takový, aby toto činidlo přivádělo alespoň dvě silylové skupiny na každou molekulu sulfoxidu.
V případě, že R3 znamená atom vodíku, je vysoce výhodné, aby Rá mělo význam fenylacetylové nebo fenoxyacetylové skupiny.
V dříve známých publikacích jsou popsány tisíce penicilinových sloučenin. Jakýkoli sulfoxid těchto penicilinových sloučenin je možno zásadně užít jako výchozí látku při provádění způsobu podle vynálezu, přičemž tyto látky lze snadno získat známými způsoby, Například penicilín G (benzylpenicilin) nebo penicilin V (fenoxymethylpenicilin) lze převést na odpovídající sulfoxidy, které pak mohou být užity jako výchozí látky při provádění způsobu podle vynálezu. Penicilin G i penicilin V lze získat biosynteticky nebo izolací z přírodních kmenů a oba tyto deriváty lze odštěpit na 6-APA, která může být ihned oxidována a užita jako výchozí látka při provádění způsobu po197218 dle vynálezu. Tato sloučenina může být sama oxidována nebo acylována v poloze 6 a/nebo esterifikována v poloze 3 známým způsobem za vzniku základních penicllinových struktur, jejich sulfoxidy lze rovněž užít jako výchozí látky.
Vynález bude ilustrován následujícími příklady.
Příklad 1
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se vnese 752 mg (2 mmoly) 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu. Do baňky se pak přidá 10 ml benzenu, 0,26 ml (2 mmoly) trimethylchlorsilanu a 0,21 ml (Immol) hexamethyldisilazanu. Výsledná směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 16 hodin na teplotu 78 až 80 °C. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu na odparek, který · obsahuje přibližně kvantitativní výtěžek trimethyIsílyl-3-ftalímido-4-oxo-l- (l‘-methoxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl jazetidin-2-sulfenátu.
Analýza pro C20H24N2O6SÍ:
vypočteno:
53,57 % C, 5,39 % H, 6,25 % N, nalezeno:
53,76 θ/ο C, 5,55 % H, 6,42 % N.
[ó]d27 = —164,4° (benzen).
UVmax:
220 nm (λ = 47 200),
291 nm (λ = 10 500).
IR: 2990, 2930, 1770, 1760, 1735, 1715, 1390,
1245, 874, 845 a 705 cm“1.
NMR (á):
0,05 (s, 9H),
2,04 (s, 3H),
3.84 fs, 3H),
5,07 (dvě překrývající se s),
5,20 (6s, 1H),
5.84 (s, AB, 2H),
7,86 (m, 4H).
MS m/e: 448, 433, 359, 327, 299, 293, 262,
239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73.
Příklad 2
K suspenzi 376 mg methyl-6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu v 10 ml benzenu se přidá 0,25 ml N,O-bis-(trimethylsilyl jacetamidu. Výsledná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu přibližně 78 CC přibližně 22 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu za vzniku hnědého pryžovitého produktu, který v NMR spektru má očekávané údaje, potvrzující vznik trimethylsilylesteru jako meziproduktu.
Příklad 3
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se vnese 752 mg (2 mmoly) methyl-6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu v 10 ml benzenu. K výsledné směsi se přidá 0,26 ml (2 mmoly] trimethylchlorsilanu a 0,21 ml (1 mmol) hexamethyldisilazanu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc, pak se směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu, čímž vznikne čirá velmi viskózní kapalina. Tato kapalina byla zkoumána v IR světle na přítomnost jl-laktamového kruhu. Hmotové spektrum prokázalo následující hodnoty m/e:
448, 433, 389, 327, 359, 299, 293, 262, 239,
204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, 113, 104, a 73.
NMR spektrum rovněž potvrdilo očekávanou strukturu trimethylsilylesteru jako meziproduktu.
Příklad 4
Směs 752 mg (2 mmoly) methyl-6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 393 mg (3 mmoly) N-trimethylsilylacetamidu a 10 ml benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 78 °C přibližně 16 hodin. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu na pevnou látku skelného vzhledu. NMR tohoto odparku mělo charakter trimethylsilylesteru.
Příklad 5
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se vnese 994 mg (2 mmoly) p-nitrobenzyl-6-ftallmido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 10 ml benzenu, 0,26 (2 mmoly) trimethylchlorsilanu a 0,21 ml (1 mmol) hexamethyldisilazanu. Reakční směs se zahřívá za stálého míchání pod zpětným chladičem na teplotu 78 až 80 CC přibližně 16 hodin. Pak se oddělí malé množství vytvořené pevné látky filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá pryžovitý produkt žluté barvy, který při IR a NMR analýze je totožný s trimethylsilyl-3-ftalimtdo-4-oxo-l- (l‘-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl]azetidin-2-sulfátem.
NMR (CDCls) (é):
0,05 (s, 9H),
2,09 (s, 3H),
5,14 (s, 1H),
5,33 (dvě překrývající se s, 2H),
5,37 (s, 2H),
5,97 (s, 2H),
7,86 (s, 4H),
7,91 (q, 4H, J = 90 a 40).
IR (CHCb): 3050, 2960, 1840, 1785, 1725,
1640, 1500, 1100 a 846 cm“1.
Příklad 6
Κ 50 ml benzenu se přidá 1,75 g (5 mmolů) 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové kyseliny, 1,3 ml (10 mmolů) trimethylchlorsilanu a 1,05 ml (5 mmolů) hexamethyldisilazanu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 78 až 80 aC 4,5 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, sestávající v podstatě z trimethylsilyl-3-ftalimido-4-oxo-1- (l‘-trimethylsilyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyljazetidin-2-sulfenátu v přibližně kvantitativním výtěžku.
Analýza pro C22H30N2O6SÍ2:
vypočteno:
52,15 % C, 5,97 0/0 H, 5,53 % N, 6,32 % S, nalezeno:
51,98 % C, 5,85 % H, 5,58 o/o N, 6,18 % S. [ó]D 27 = —45,5° (benzen).
IR (CHCb): 3010, 2960, 1795, 1775, 1740,
1725, 1382, 1250, 1063, 844 a 707 cm“1.
NMR (CDCb) (ó'j:
0,05 (s, 9H),
0,37 (s, 9H),
2,05 (s, 3H),
5,01 (s, 1H),
5,12 (s, 1H),
5,20 (s, 1H),
5.84 (s, AB, 2H),
7.84 (m, 4H).
MS m/e: 506, 491, 416, 401, 388, 300, 299, 232,
230, 204, 187, 160, 147, 132, 114, 104, 73. Příklad 7
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se vnese 50 ml benzenu, 2,6 g (přibližně 20 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 1,75 g (5 mmolů) 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové kyseliny. Směs se míchá 5 minut, po této době přejdou všechny látky do roztoku. Pak se směs pomalu zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 80 °C a na této teplotě se udržuje 5 minut. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, v této době dojde k vykrystalování malého množství pevné látky, která se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá odparek, který se podrobí NMR -analýze, která potvrzuje, že jde o trimethylisilyl-3-ftalimido-4-oxo-l- (l‘-trimethylsilyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl jazetidin-2-sulfenát.
Příklad 8
K roztoku 380 mg (1 mmol) methyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu v 15 ml bezvodého toluenu, udržovaného na teplotě 40 °C se přidá 330 mg (přibližně 2 mmoly) N-trimethylsilylacetamidu a 0,023 ml (přibližně 0,2 mmolů) trimethylchlorsilanu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu přibližně 111CC přibližně 5 hodin. Reakč směs se pak zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu, čímž se získá pryžovitá pevná látka hnědé barvy. NMR analýzou byla potvrzena přítomnost trimethylsilyl-3-f enoxyacetamido-4-oxo-l- (l‘-methoxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulfenátu.
NMR (CDCb):
0,05 (s, 9Hj,
2,04 (β, 3H),
3,75 (s, 3H),
4,54 (s, 2H),
5,07 (s, 2H),
5,47 (s, 1H), .
5,67 (q, J = 4,5 a 8,0, 1H),
6,17 (d, J = 4,5, 1H),
7,85 (d, J = 8,0, 1H).
Příklad 9
K 25 ml směsi 60 % toluenu a 40 % acetonitrilu se přidá 1,25 g (2,5 mmolů) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 1,0 g (7,5 mmoluj N-trimethylsilylacetamidu a 0,19 ml (1,5 mmoluj trimethylchlorsilanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 87 °C a na této teplotě se udržuje 20 hodin, čímž se jako žádaný meziprodukt získá methylsilylester.
P ř í k 1 a d 10
Ke směsi 25 ml benzenu a 18 ml dimethylacetamidu se přidá 2,5 g (5 mmolů} p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 2 g (přibližně 15 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 0,19 ml (1,5 mmoluj trimethylchlorsilanu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu 91 °C pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje přibližně 20 hodin. Po této době se směs zchladí na teplotu místnosti, čímž se získá žádaný trimethylsilylester.
P ř í k 1 a d 11
Ke směsi 25 ml dimethylacetamidu a 62 ml bezvodého toluenu se přidá 1,31 g (10 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 5,0 g (10 mmolů) p-nitrobenzyl-6-f enoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 118 °C 0,5 hodiny, naěež se výsledný světlehnědý roztok zchladí na 80 CC, čímž se získá žádaný trimethylsilylester.
P ř i k 1 a d 12
Ke směsi 50 ml benzenu a 37,5 ml dimethy lacetamidu se přidá 5,0 g (10 mmolů) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu. K výslednému roztoku se přidá 1,26 ml (10 mmolů) trimethylchlorsilanu a 1,05 ml (5 mmolů) hexamethyldiisilazanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 95 CC 14,5 hodiny a výsledná tmavě červená směs se pak zchladí na teplotu místnosti, čímž se získá žádaný trimethylsilylester.
Příklad 13
Směs 5,0 g (10 mmolů) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu v 60 ml dioxanu se důkladně promísí a zahřeje na teplotu 40 °C. K teplé směsi se přidá 1,26 ml (10 mmolů) trimethylchlorsilanu a 1j05 ml (5 mmolů) hexamethyldisilazanu. Výsledná směs se pomalu zahřívá na teplotu 100 -C a na této teplotě se udržuje 5 hodin, v této době se barva roztoku změní ze světležluté na světlehnědou. Pak se směs zchladí na teplotu 40 QC, čímž se získá žádaný trimethylsilylester.
Příklad 14
Roztok 1,41 g (3 mmolů) p-nitrobenzy 1-6-fenylacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu ve 30 ml dioxanu se promíchá a k výslednému roztoku se přidá 17 ml bezvodého benzenu a pak 730 mg (4,5 mmolu) N-trimethylsilylacetamidu a 0,06 ml trimethylchlorsilanu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 84 °C 16 hodin. Pak se roztok zchladí, čímž se získá žádaný trimethylsilylester.
Příklad 15
Ke 20 ml dioxanu se přidá 700 mg (3 mmoly) 6-aminopenicilanové kyseliny ve formě sulfoxidu a výsledná směs se zahřívá na 60 CC. K zahřátému roztoku se přidá malá kapka kyseliny trifluoroctové a pak 1,3 g (přibližně 10 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu. Kyselina trifluoroctové se přidává k neutralizaci triethylaminu, který může být přítomen jako nečistota v N-trimethylsilylacetamidu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu přibližně 3 hodiny, v této době se barva směsi změní na červenohnědou, avšak směs zůstane čirá. Směs se pak odpaří ve vakuu za vzniku červenohnědého pryžovitého produktu.
P ř i k 1 a d 16
K 90 ml bezvodého benzenu se přidá 3,5 g (10 mmolů) kyseliny 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové a 5 g destilovaného N-trimethylsilylacetamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a pak se zahřívá na teplotu varu 80 až 82 °C pod zpětným chladičem a míchá se dalších 5 hodin. Pak se směs zchladí, čímž se získá žádaný trimethylsilylester.
Příklad 17
K míchané směsi 1,75 g (5 mmolů) kyseliny 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové ve 45 ml benzenu se přidá
1,3 ml (10 mmolů) trimethylchlorsilanu a 1,05 ml (5 mmolů) hexamethyldisilazanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 80 °C 5 hodin. Výsledná směs s obsahem žádaného trimethylsilylesteru se přímo užije k výrobě cefalosporinu.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulfenátů obecného vzorce II kde
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 2,2,2-trihalogenethyl, nitrobenzyl nebo zbytek vzorce
VYNALEZU
CH3 \
\
CH3--Si— , z
z
CH3
R3 znamená atom vodíku, a
Rá znamená atom vodíku, fenylacetyl nebo fenoxyacetyl nebo spolu R3 a Rá společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří ftalimidoskupinu, nebo 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-fenylimidazolidin-l-yl, vyznačující se tím, že se zahřívá sulfoxid penicilinu obec' ného vzorce I kde
R2, Rs a Rd mají svrchu uvedený význam, v inertním, bezvodém rozpouštědle na teplotu 75 až 150 °C s vyloučením kyselého prostředí a za přítomnosti silylačního čini14 dla, a to N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, N-trimethylsilylacetamidu, trimethylchlorsilanu, hexamethyldisilazanu nebo směsi těchto činidel.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k jeho provádění užije sulfoxid penicilinu, v němž R4 je atom vodíku, fenylacetyl nebo fenoxyacetyl nebo tvoří R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, ftalimidoskupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije sulfoxidu penicilinu, v němž R3 a R4 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 2,2‘-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-fenylimidazolidin-l-yl.
Severografia, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS773703A CS197218B2 (cs) | 1972-05-10 | 1977-06-06 | Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25207872A | 1972-05-10 | 1972-05-10 | |
| US05/349,876 US3944545A (en) | 1972-05-10 | 1973-04-12 | Process for preparing desacetoxycephalosporins |
| CS733319A CS197217B2 (en) | 1972-05-10 | 1973-05-10 | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same |
| CS773703A CS197218B2 (cs) | 1972-05-10 | 1977-06-06 | Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197218B2 true CS197218B2 (cs) | 1980-04-30 |
Family
ID=27179419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS773703A CS197218B2 (cs) | 1972-05-10 | 1977-06-06 | Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS197218B2 (cs) |
-
1977
- 1977-06-06 CS CS773703A patent/CS197218B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3947465A (en) | 3-Alkylsilyl-2-oxazolidonone compounds and synthesis thereof | |
| GB1583575A (en) | Sulphur analogues of penicillins and cephalosporins | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| EP0129360B1 (en) | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives | |
| FI66387C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penicillin | |
| US3714156A (en) | Lactam process | |
| CS197218B2 (cs) | Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů | |
| EP0246603B1 (en) | 4-halogeno-2-oxyimino-3-oxobutyric acids | |
| JPS585917B2 (ja) | アゼチジン↓−２↓−スルフエネ−トのシリルエステルの製法 | |
| JPH0146516B2 (cs) | ||
| EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| FI73437B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. | |
| US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
| US4159267A (en) | Novel silyl ester azetidine-2-sulfenate intermediates and process for preparing desacetoxycephalosporins | |
| US3962226A (en) | 3-nitrooxycepham compounds and process for preparing desacetoxycephalosporins therefrom | |
| JP2881746B2 (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| US4172078A (en) | Thiazolineazetidinone derivatives | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3932387A (en) | Process for the conversion of 3-methyl-3-hydroxycepham compounds | |
| US4082745A (en) | Process for the preparation of phosphorus derivatives of secondary ammonium salts of penam and cephem compounds | |
| KR790001045B1 (ko) | 6-아미노페니실라닌산을 7-아미노데스아세톡시세팔로스포라닌산으로 전환시키는 방법 | |
| JPS6130679B2 (cs) | ||
| US3968108A (en) | Process for preparing a desacetoxycephalosporin from a penam and/or a cepham compound | |
| JPH043400B2 (cs) | ||
| JPS645598B2 (cs) |